caracteristicas clínicas y sociodemográficas de los pacientes
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CARACTERISTICAS CLÍNICAS Y SOCIODEMOGRÁFICAS DE LOS PACIENTES MAYORES DE 18 AÑOS SOBREANTICOAGULADOS EN TRATAMIENTO CON CUMARINICOS TRATADOS EN EL HOSPITAL MILITAR CENTRAL ENTRE ENERO Y DICIEMBRE DE 2011 TUTOR TEMÁTICO: JAVIER SEGOVIA GOMEZ HEMATOLOGÍA Y ONCOLOGÍA HOSPITAL MILITAR CENTRAL INVESTIGADORES: LILIANA ESPERANZA MEJÍA VIDAL RESIDENTE III DE MEDICINA INTERNA HOSPITAL MILITAR CENTRAL MARGARITA MARÍA REYES SILVA RESIDENTE III DE MEDICINA INTERNA HOSPITAL MILITAR CENTRAL JORGE ENRIQUE SALINAS PERDOMO HEMATOLOGIA Y ONCOLOGIA HOSPITAL MILITAR CENTRAL GLORIA RAMOS RAMOS BACTERIOLOGA DE HEMATOLOGIA ESPECIAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL SERVICIO: HEMATOLOGIA Y ONCOLOGIA CLINICA FILIACION: HOSPITAL MILITAR CENTRAL CODIGO DEL PROYECTO: 2013084 28/10/2014 MINISTERIO DE DEFENSA NACIONAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL DIRECCION GENERAL SUBDRECCIÓN DE DOCENCIA E INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA INFORMACIÓN GENERAL DEL PROYECTO Y AUTORES NOMBRE INVESTIGADOR PRINCIPAL CORREO ELECTRONICO CELULAR LILIANA ESPERANZA MEJIA VIDAL [email protected] 3014231343 NOMBRE INVESTIGADOR PRINCIPAL CORREO ELECTRONICO CELULAR MARGARITA MARIA REYES SILVA [email protected] 3123770602 NOMBRE CO-INVESTIGADOR CORREO ELECTRONICO CELULAR GLORIA RAMOS RAMOS [email protected] 3002530421 NOMBRE CO-INVESTIGADOR CORREO ELECTRONICO CELULAR JORGE ENRIQUE SALINAS PERDOMO [email protected] 3166998832 2 MINISTERIO DE DEFENSA NACIONAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL DIRECCION GENERAL SUBDRECCIÓN DE DOCENCIA E INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA TABLA DE CONTENIDO 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. RESUMEN ……………………………………………………………………………………………….4 MARCO TEORICO …………………………………………………………………………………….5 IDENTIFICACIÓN Y FORMULACIÓN DEL PROBLEMA…………………………………..16 JUSTIFICACIÓN ……………………………………………………………………………………..18 OBJETIVOS ……………………………………………………………………………………………19 METODOLOGÍA ………………………………………………………………………………………20 PLAN DE ANÁLISIS …………………………………………………………………………………24 RESULTADOS PRODUCTOS ESPERADOS Y POTENCIALES BENEFICIARIOS……25 CRONOGRAMA ……………………………………………………………………………………….26 PRESUPUESTO ……………………………………………………………………………………….27 ASPECTOS ETICOS …………………………………………………………………………………28 RESULTADOS………………………………………………………………………………………….29 DISCUSIÓN…………………………………………………………………………………………….40 REFERENCIAS ………………………………………………………………………………………..43 TRAYECTORIA DE LOS INVESTIGADORES ………………………………………………..47 ANEXO …………………………………………………………………………………………………..51 3 MINISTERIO DE DEFENSA NACIONAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL DIRECCION GENERAL SUBDRECCIÓN DE DOCENCIA E INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA 1. RESUMEN Objetivo: Describir las características clínicas y socio-demográficas de los pacientes mayores de 18 años sobreanticoagulados con cumarínicos atendidos en el Hospital Militar Central del 1 de enero 31 de diciembre del año 2011. Metodología: Estudio descriptivo retrospectivo en una cohorte de pacientes anticoagulados con cumarínicos (transitoria/definitiva), monitorizados con INR (International Normalized Ratio) en el Hospital Militar Central durante el año 2011. A partir de los registros de INR del laboratorio de Hematología especial del Hospital Militar Central se seleccionaron pacientes que se encontraban en sobreanticoagulación: INR>3.5 en ≥2 registros. Se revisaron historias clínicas recopilando, a través del instrumento, las variables: edad, género, diagnóstico indicativo de anticoagulación, especialidad tratante, comorbilidades asociadas, número de comorbilidades, fármacos concomitantes, complicaciones hemorrágicas, requerimiento y sitio de hospitalización, tiempo de hospitalización, tratamiento para revertir sobreanticoagulación, mortalidad, rangos de INR. Se tabularon los datos en Excel y se analizaron en STATA. Resultados: 160 pacientes elegibles, se descartaron 81, 79 ingresaron al estudio (Grafica 1). Media de edad 64.47 años; media entre mujeres 64.5 años (64.5 ± 14.93), entre hombres 64.3 años (64.3 ± 14.93). 48.1% (n: 38) son mujeres y 51.9% (n: 41) son hombres. 51 pacientes (64.6%) los seguía Medicina Interna; n: 78 (98.7%) recibían warfarina genérica. Enfermedad trombo embolica venosa fue la indicación de anticoagulación más frecuente n: 24 (30.4%) seguida de válvula cardiaca protésica mecánica n: 21 (26.6%), fibrilación auricular n: 19 (24.1%) y trombofilia n: 13 (16.5%). Tipo de interacción más frecuente fue inhibición enzimática: n: 33 (41.8%) en general y entre los complicados n: 13 (52%). No complicaciones 68.4% (n: 54); n: 25 (31.6%) presentaron sangrado: n: 18 (22.8%) sangrado mayor, n: 14 (17.7%) sangrado menor; el sitio más frecuente fue piel y mucosas n: 11 (13.9%). Fueron hospitalizados n: 31 (39.2%); estancia en unidad de cuidados intensivos n: 5 (6.3%). Promedio de estancia hospitalaria 7.1 días. 21.6% recibieron ≥1 medida para revertir la sobreanticoagulación: n: 23 (29,1%) plasma fresco congelado, n: 15 (19%) vitamina K y n: 1 (1.3%) complejo protrombínico. Se presentó 1 caso de mortalidad. Discusión: La descripción de las características sociodemográficas y clínicas de los pacientes sobreanticoagulados, establece el panorama con respecto a las indicaciones de terapia anticoagulante, especialidades relacionadas con monitorización de warfarina y frecuencia de complicaciones hemorrágicas que llegan a requerir de tratamiento hospitalario. Una tasa de presentación de sangrado de 40.5%, siendo el sangrado mayor el más frecuente con el 22.8%, es un importante hallazgo que debe generar medidas que impacten en la disminución de éstas complicaciones que pueden llevar a consecuencias fatales. La creación de las clínicas de anticoagulación ha mostrado una disminución de hasta el 4,8% en la incidencia de sangrado dado el manejo organizado y sistematizado del tratamiento anticoagulante con un sistema de monitoreo y seguimiento del paciente a intervalos regulares, manteniendo registros de la medicación, condición de salud y valores de laboratorio, que permiten realizar ajustes oportunos a la terapia y así disminuir el riesgo de complicaciones que conllevan costos al sistema de salud. 4 MINISTERIO DE DEFENSA NACIONAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL DIRECCION GENERAL SUBDRECCIÓN DE DOCENCIA E INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA 2. MARCO TEÓRICO TERAPIA ANTICOAGULANTE ORAL El objetivo primordial del tratamiento con medicamentos anticoagulantes es la prevención primaria y secundaria de los eventos trombo embolicos venosos y arteriales (1) para disminuir sus complicaciones y prevenir sus recurrencias. Por muchos años el medicamento oral que se ha utilizado para este tratamiento es la warfarina cuyo mecanismo de acción consiste en impedir la activación de los factores de coagulación dependientes de la vitamina K (2). En la actualidad han sido aprobados, para uso clínico en muchos países, nuevos medicamentos anticoagulantes orales con acción directa sobre la trombina o con bloqueo del factor X activado (1); sin embargo, en países como Colombia el acceso a estos nuevos medicamentos es limitado ya que no están incluidos en el plan obligatorio de salud (3) y por tanto la anticoagulación con warfarina continuará siendo el esquema de tratamiento oral más utilizado. Los polimorfismos genéticos involucrados en el mecanismo de acción, el estrecho margen terapéutico y las múltiples interacciones potenciales hacen que la warfarina sea un fármaco de difícil control, aumentando el riesgo de complicaciones relacionadas con la presencia de sangrado o la insuficiente anticoagulación (4). Por lo anterior, es clave conocer muy bien las características farmacológicas del medicamento, su monitorización de laboratorio, las complicaciones hemorrágicas asociadas y las estrategias de seguimiento ambulatorio para brindar ésta terapia con suficiente seguridad y eficacia. WARFARINA Reseña histórica: En la primera mitad del siglo pasado se relacionó el consumo del trébol dulce por parte del ganado y la aparición de graves hemorragias debidas a lesiones leves o hemorragias internas sin signos de trauma previo. Con estas observaciones en 1922 Schofield describe ésta patología como la “enfermedad del trébol dulce”; y en 1931 Roderick demostró que los animales enfermos presentaban disminución en la concentración plasmática de protrombina. Sin embargo no fue sino hasta 1941 cuando un grupo de químicos de la Universidad de Wisconsin aislaron y caracterizaron el agente hemorrágico contenido en el trébol dulce denominado 3,3’-metilenobis(4-hidroxicumarina), llamado posteriormente dicoumarol o bishidroxicumarina (5) a partir del cual se desarrollaron compuestos sintéticos para uso como rodenticidas (2). En 1948 se comercializo la Warfarina cuyo nombre proviene del acrónimo WARF (Wisconsin Alumni Research Foundation) asociado al sufijo “arina”, por su origen en cumarina; su uso inicial fue también como raticida, sin embargo en 1951 se iniciaron investigaciones para su uso clínico y en 1954 fue aprobada su indicación en humanos (5) para prevenir la enfermedad trombo embolica (2). Farmacocinética: Recordando el mecanismo de la vitamina K, la cual en su forma reducida (hidroquinona), actúa como cofactor en la reacción de carboxilación de los residuos de ácido glutámico de los factores de la coagulación FII, FVII, FIX, PC, PS que tiene lugar en el hígado; reacción realizada por la enzima carboxilasa que a su vez transforma a la vitamina K en su forma epóxido.(6) Estos residuos de ácido glutámico carboxilados presentes en las proteínas vitamina K-dependientes, son necesarios para el establecimiento de puentes de calcio (Ca ++) con los fosfolípidos de las membranas plaquetarias y de otras células sobre las que tienen lugar las reacciones del mecanismo de la coagulación (6). 5 MINISTERIO DE DEFENSA NACIONAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL DIRECCION GENERAL SUBDRECCIÓN DE DOCENCIA E INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA La vitamina K para ser reutilizada en el proceso de carboxilación, debe ser transformada primero en quinona, por una enzima epóxido-reductasa y luego otra vez en hidroquinona por quinonareductasa (6). Los anticoagulantes orales ( ACO) como los cumarínicos actúan inhibiendo a la epóxido-reductasa y a un tipo de quinona-reductasa, lo que impide que se recupere la vitamina K para que participe en otros ciclos de carboxilación del ácido glutámico (6). Las proteínas ACARBOXI, que se sintetizan en ausencia de la vitamina K o bajo la acción de los ACO, disminuye su fijación a las membranas y por tanto su participación en el proceso de coagulación (6). Por otro lado como se inhibe la carboxilación de proteínas C y S también hay un potencial procoagulante (7). Farmacodinamia: La warfarina es una mezcla racémica de dos enantiómeros R y S. tiene una alta biodisponibilidad y alcanza altas concentraciones en sangre a los 90 minutos luego de la administración oral. Tiene una vida media de 36 a 42 horas (warfarina R 45 horas y Warfarina S 29 horas) y el enantiómero S de la warfarina ( 2.7 a 3.8 veces más potente que el enantiómero R) se metaboliza principalmente por la enzima CYP2C9 del sistema del citocromo P450 (7). Interacciones: Hay múltiples factores que interfieren con el logro del rango terapéutico de anticoagulación en pacientes usuarios de warfarina, entre ellos, polimorfismos genéticos, edad, género, factores ambientales como el tabaco y alcohol, contenido alimentario de vitamina K y el uso de medicamentos concomitantes; que pueden interaccionar en la farmacocinética de la warfarina (4), por tanto los discriminaremos a continuación. - Genéticas: Los pacientes con polimorfismos enzimáticos en citocromo P 450 2C9, en el complejo 1 epóxido reductasa de Vitamina K (VKORC1) y en citocromo P450 4F2 (codifica la enzima vitamina K1 oxidasa que degrada la vitamina K1) (2), tienen una mayor sensibilidad al fármaco logrando rangos de sobre anticoagulación con dosis más bajas y llegando a contribuir hasta en el 31.7% en la variabilidad de la dosis requerida (4). Las dos variantes clínicamente más importantes de la citocromo P450 2C9 son la 2C9*2 (R144C) y 2C9*3 (I359L) que generan metabolismo lento de la warfarina exponiendo a un mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas si no se hace el ajuste adecuado de la dosis (5). En el complejo 1 epóxido reductasa el polimorfismo encontrado es VKORC1 C1173T(5). El Colegio Americano de Médicos de Tórax (American College of Chest Physicians ACCP) en la guía basada en evidencia publicada en 2012, recomienda el uso de pruebas farmacogenéticas para guiar la dosis de fármacos antagonistas de la vitamina K (8), sin embargo en nuestro medio no se realizan. Edad y género: Con la edad avanzada (mayores de 60 años) la dosis requerida para obtener rangos terapéuticos con warfarina es menor, posiblemente en relación con la disminución de hasta el 30% en el contenido de citocromo P450 (9), los cambios en la homeostasis asociados al envejecimiento (10), la menor disponibilidad de reservas de vitamina K y las concentraciones plasmáticas de los factores de coagulación vitamina K dependientes (1). Así mismo, las mujeres requieren menores dosis, independientemente de la edad, en relación a su menor tamaño corporal y por diferencias intrínsecas en el metabolismo hepático que están siendo aún objeto de diversos estudios (9) Tabaquismo: El consumo de tabaco y cigarrillo puede causar interacciones significativas con la warfarina al aumentar su metabolismo hepático, por un efecto inductor sobre citocromo P450 1A2 (1), requiriéndose por tanto dosis mayores para lograr rangos terapéuticos de INR y disminución de la dosis de warfarina al descontinuar el uso de tabaco (1). Alcohol: El abuso crónico de alcohol está relacionado con un aumento en el metabolismo hepático de warfarina, por ende, la abstinencia aumenta el riesgo de sobre anticoagulación. No 6 MINISTERIO DE DEFENSA NACIONAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL DIRECCION GENERAL SUBDRECCIÓN DE DOCENCIA E INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA hay acuerdo con respecto a la interacción entre el consumo ocasional de alcohol y el uso de warfarina (11). Dietarias: Los alimentos con alto contenido en vitamina K como los vegetales de hojas verdes (espinaca, col, col de Bruselas, coliflor, brócoli, perejil, habas, nabo, acelga, berro, alcachofa, endibia, guisante, lechuga, espárrago, apio y tomate verde) crean resistencia adquirida a la warfarina y como consecuencia, se necesitarán dosis más altas para lograr la anticoagulación deseada (5). Así mismo, los multivitamínicos, medicamentos herbales o suplementos dietarios que contengan vitamina K ejercen iguales efectos en pacientes en tratamiento con warfarina (1). Se sugiere aportar entre 60 y 80 μg/día de vitamina K, de forma constante, para evitar las fluctuaciones en las dosis requeridas del anticoagulante; dado que se ha encontrado que dosis superiores de 250 μg de vitamina K en la dieta aumentan el riesgo de trombosis y una dosis muy baja incrementan el riesgo de sangrado (5). - Comorbilidades: Estados hipermetabólicos como fiebre o hipertiroidismo aumentan la respuesta a la warfarina, probablemente por el aumento del catabolismo de los factores de coagulación dependientes de vitamina K. Así mismo, Las exacerbaciones de la insuficiencia cardíaca puede aumentar la respuesta a terapia con warfarina, en respuesta a los efectos de la congestión hepática en el metabolismo de la misma. Por el contrario, en la enfermedad renal terminal se evidencia una reducción de la actividad de citocromo P450 2C9 requiriéndose menores dosis de warfarina en los pacientes (1). Medicamentosas: Son múltiples las interacciones farmacológicas descritas para la warfarina, y aunque no hay total concordancia entre las publicaciones sobre información de medicamentos que interactúan con warfarina (1), mencionaremos a continuación los diferentes mecanismos potenciales y los fármacos de uso común involucrados en cada uno de ellos (Tabla 1). Reducción de la absorción de warfarina. Disminución del efecto terapéutico por inductores enzimáticos de citocromo P450. Aumento del efecto terapéutico por inhibidores enzimáticos de citocromo P450. Desplazan a warfarina de su unión a proteínas plasmáticas. Disminución de disponibilidad de vitamina K. Disminución de la síntesis de factores de coagulación. Aumento síntesis de factores de coagulación. Disminución del metabolismo hepático. Fármacos que son desplazados por warfarina de su unión a proteínas: El glimepiride puede ser desplazado de su unión a proteínas por la warfarina y así aumentar su efecto hipoglicemiante. Aumentan concentración de factores de coagulación: Las tiazidas pueden disminuir el volumen intravascular y así elevar las concentraciones plasmáticas de factores de coagulación, disminuyendo el efecto anticoagulante. Los fármacos que alteran la función plaquetaria (ej. ASA y clopidogrel) usados simultáneamente con warfarina aumentan el riesgo de sangrados por lo cual deben ser estrechamente monitorizados (1). Es fundamental tener en cuenta las potenciales interacciones medicamentosas con warfarina al usar fármacos concomitantes, ya que los estudios muestran que hasta un 25% de las complicaciones hemorrágicas en los pacientes hospitalizados son secundarias a éstas interacciones (5). Por este motivo los pacientes deben ser instruidos acerca del inicio de nuevos medicamentos, productos herbales o suplementos nutricionales cuando se encuentran en terapia con warfarina (1). Por lo anterior, el Colegio Americano de Médicos de Tórax (American College of Chest Physicians ACCP) público en el 2012 una amplia lista de medicamentos, basado en los resultados de una revisión sistemática de la evidencia disponible hasta el año 2005, los cuales tienen efectos sobre 7 MINISTERIO DE DEFENSA NACIONAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL DIRECCION GENERAL SUBDRECCIÓN DE DOCENCIA E INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA la actividad anticoagulante de la warfarina de acuerdo con el tipo de relación encontrada para cada uno de ellos, considerándose como muy probable, probable, posible, y muy improbable (Tabla 2) (1). Tabla 1. Interacciones medicamentosas comunes con warfarina. Interacciones Medicamentosas Mecanismo de interacción con Warfarina Fármacos Efecto inhibido por inductores enzimáticos Disminuyen la síntesis de factores de coagulación Aumento síntesis de factores de coagulación Carbamazepina, griseofulvina, fenobarbital, secobarbital, fenitoína, rifampicina. Sucralfato, ácido ascórbico, vitamina K, ginseng, colestiramina. Alopurinol, tramadol, amiodarona, cefalosporinas 2° y 3°, ciprofloxacino, claritromicina, eritromicina, azitromicina, norfloxacino, ofloxacino, pefloxacino, cloranfenicol, cimetidina, ranitidina, omeprazol, cisaprida, fluvastatina, lovastatina, simvastatina, fluconazol, fluorouracilo, fluoxetina, interferón alfa y beta, isoniazida, itraconazol, miconazol, metronidazol, saquinavir, sertralina, tamoxifeno. Ácido nalidíxico, ASA, amiodarona, diclofenaco, fenilbutazona, ibuprofeno, ketoprofeno, ácido mefenámico, sulindaco, bicalutamida, gemfibrozilo, sulfas, ácido valproico, furosemida, glimepiride. Levotiroxina, neomicina, cefamandol, clofibrato, doxiciclina, tetraciclina. Danazol, paracetamol, quinidina, quinina, vitamina E, etanol Espironolactona. Disminución del metabolismo hepático Propranolol - metoprolol Fármacos desplazados por warfarina de su unión a proteínas Glimepiride. Aumentan concentración de factores de coagulación Hidroclorotiazida. Reducen la absorción Efecto potenciado enzimáticos por inhibidores Desplazan su unión a proteínas plasmáticas Disminución de disponibilidad de vitamina K Factores asociados con la estabilidad del INR: En la práctica clínica se define INR variable o inestable cuando requiere un mínimo de tres cambios de dosis de warfarina o tres INR fuera del rango terapéutico en los últimos 6 meses, o una desviación estándar de INR> 0,5 con al menos tres cambios de dosis de warfarina durante 6 meses (7,12). Las causas de variabilidad del INR ha sido objeto de muchos estudios, dado a que la principal complicación encontrada son la hemorragias más que la trombosis, donde en general la tasa de sangrado mayor es 7.6 -16 · 5 por 100 pacientes/año y hemorragias potencialmente mortales se producen a un ritmo de 1,3 -2 · 7 por 100 pacientes/año (13,14). En un análisis retrospectivo, observacional, Joffe y colaboradores encontraron que los polimorfismos CYP2C9 y vitamina K epóxido reductasa (VKORC1) predecían de forma independiente bajos requerimientos de warfarina después de ajustar por índice de masa corporal, la edad, uso de medicamentos y la etnia (7,12,15–17). Gage desarrolló un algoritmo de dosificación basados en polimorfismos CYP2C9 además de los factores clínicos y demográficos 8 MINISTERIO DE DEFENSA NACIONAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL DIRECCION GENERAL SUBDRECCIÓN DE DOCENCIA E INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA en 369 pacientes en tratamiento con warfarina estable. Se concluyó que la edad mayor, baja superficie corporal, y la presencia de CYP2C9 * 2 y CYP2C9 * 3 alelos están fuertemente asociados con los requerimientos de dosis de warfarina más bajos (p <0,001) (12,16,17). La dosis de mantenimiento se redujo en un 8% por década de edad, un 13% por SD en el área de la superficie corporal, en un 19% por CYP2C9 * 2 alelo, y en un 30% por CYP2C9 * 3 alelo. Estos factores, junto con el género, representaron el 39% de la variación en la dosis de mantenimiento de warfarina (7,12). Dos estudios grandes han evaluado los factores asociados con mayor estabilidad del INR en rango terapéutico en pacientes anticoagulados a 6 y 12 meses (7,12). Los factores asociados a estabilidad encontrados son: - Edad mayor a 70 años Ausencia de enfermedades crónicas Género masculino (en un solo estudio) Los factores asociados a mayor inestabilidad fueron insuficiencia cardiaca, diabetes y un objetivo terapéutico mayor a 3.0, relacionado a INR hasta 3.5 en válvula protésica mecánica (12,14,18). Otros factores asociados descritos han sido inicio súbito de actividad física, factores dietarios y uno de los más frecuentes que es la pobre adherencia a la terapia cuyos factores asociados a la vez son el nivel educativo, estado de empleo, estado mental y deterioro cognoscitivo (12,14,18). Uso clínico: Inicio y mantenimiento de la terapia: Al inicio de la terapia en los primero dos a tres días de uso de la warfarina se debe utilizar una heparina de bajo peso molecular para realizar un efecto anti-trombótico, esperando una reducción significativa del factor II y X , y alcanzar un rango de INR (7). Harrison y Crowther encontraron que en pacientes hospitalizados, en su mayoría ancianos, se comenzó con una dosis de mantenimiento promedio de 5 mg de warfarina para obtener un resultado de INR> 2,0 en 4 o 5 días con anticoagulación menos excesivos en comparación con la de un dosis inicial de 10 mg (7,12). Se encontró que una dosis inicial de ≤ 5 mg puede ser apropiada en pacientes de edad avanzada, en pacientes con alteración de la nutrición, enfermedad hepática, o insuficiencia cardíaca congestiva (ICC); y en pacientes que están en alto riesgo de sangrado, con una evidencia grado 1C (7,12). Monitorización de Laboratorio: La prueba más frecuentemente utilizada para medir el efecto de la warfarina es el tiempo de protrombina (TP). El TP responde a una reducción de tres de los cuatro factores de coagulación dependientes de vitamina K (es decir, II, VII y X), que son disminuidos por la warfarina a una velocidad proporcional a sus respectivas vidas medias; siendo el primero en disminuir el factor VII, ya que su vida media es sólo 6 horas. Posteriormente, la reducción de los factores X y II contribuye a la prolongación del PT (1). El TP se realiza mediante la adición de calcio y tromboplastina al plasma citratado. Las tromboplastinas pueden aislarse de diferentes especies (conejo, bovino y humana) y por tanto su sensibilidad al efecto anticoagulante de warfarina varía (5). 9 MINISTERIO DE DEFENSA NACIONAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL DIRECCION GENERAL SUBDRECCIÓN DE DOCENCIA E INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA Tabla 2. Fármacos, alimentos y suplementos dietarios que interactúan con la warfarina Nivel relación causalidad Antibióticos Fármacos cardiovasculares Analgésicos antiinflamatoriosinmunomoduladores Fármacos sistema nervioso central Fármaco gastrointestinal y alimentos Otros fármacos Potenciación Altamente probable Probable Posible Altamente improbable Altamente probable Ciprofloxacina Cotrimoxazol Eritromicina Fluconazol Isoniazida Metronidazol Miconazol oral o vaginal Amoxicilina/cla vulanato Azitromicina Claritromicina Itraconazol Levofloxacina Ritonavir Tetraciclina Amoxicilina Cloranfenicol Gatifloxacina Miconazol tópico Ácido nalidíxico Norfloxacina Ofloxacina Saquinavir Terbinafina Cefazolina Sulfisoxazol Griseofulvina Nafcilina Ribavirina Rifampicina Amiodarona Clorfibrato Diltiazem Fenofibrato Prapranolol Sulfipirazona ASA Fluvastina Quinidina Simvastatina Amiodarona Disopiramida Genfibrozilo Bezafibrato Heparina Colestiramina Fenilbutazona Piroxicam Alcohol (si hay enfermedad hepática concomitante ) Citalopram Entacapone Sertralina Cimetidina Aceite de pescado Mango Omeprazol ASA Acetaminofén Celecoxib Interferón Tramadol Disulfiram Fluvoxamina Fenitoína Toronja Celecoxib Indometacina Propoxifeno Rofecoxib Salicilatos tópicos Felbamato Levamizol Metilprednisolona Nabumetona Fluoxetina Diazepam Quetiapina Mesalamina Barbitúrico Carbamazepi na Orlistat Esteroides anabólicos Fluoracilo Paclitaxel Tamoxifeno Acarbosa Ciclofosfamida Daptomicina Danazol Isofosfamida Trastuzumab Etopóxido Carboplatino Levonorgestrel Alimentos o suplementos con alto contenido vitamina k Mercaptopurina Inhibición Probable Posible Altamente improbable Dicloxacilina Ritonavir Bosetan Aziatropina Terbinafina Telmisartan Sulfasalazina Cloxacilina Nafcilina, Teicoplanina Furosemida Clordiazepoxi do Leche de soya Sucralfato Sushi Terapia quelación Vacuna de influenza Multivitamínico Raloxifeno Ciclosporina, Etretinato Propofol En 1983 el Comité de Referencia de la Comunidad Económica Europea en colaboración con el Comité Internacional para Estandarización en Hematología y la OMS establecieron un modelo basado en la regresión lineal de los logaritmos del TP del paciente/TP de control (P/C) conocida como razón o R. Así mismo, se crearon preparaciones de tromboplastina de referencia internacional y a la relación de sensibilidad entre ésta y la tromboplastina usada en la prueba del paciente, se le llamó Índice de Sensibilidad Internacional (ISI). De esta manera si se eleva la razón P/C al valor de ISI hallado, se calcula el valor que se obtendría de realizar la determinación 10 MINISTERIO DE DEFENSA NACIONAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL DIRECCION GENERAL SUBDRECCIÓN DE DOCENCIA E INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA del TP con la preparación internacional de referencia, y a este valor se le denominó INR (International Normalized Ratio) (5); logrando estandarizar la prueba para el seguimiento anticoagulación con antagonista de la vitamina K independiente de la variabilidad inter-laboratorio del TP. El INR se calcula con la fórmula: INR = (TP del paciente / TP control) ISI El rango óptimo para el INR no es el mismo para todas las indicaciones. Dada la estrecha relación entre la intensidad de la anticoagulación y la presencia de sangrado, se ha establecido el rango terapéutico eficaz más bajo para cada indicación (1). El nivel de anticoagulación objetivo está dentro de un estrecho margen terapéutico, alrededor del cual surgen complicaciones potencialmente mortales. En general; para la prevención primaria y secundaria de accidente cerebrovascular en: fibrilación auricular, enfermedad valvular cardíaca, infarto del miocardio con evidencia de trombos murales, miocardiopatía dilatada con fracción de eyección menor del 25% (5), trastornos trombóticos hereditarios (deficiencia de Antitrombina III, Proteína C, Proteína S, presencia del factor V Leiden)(5) o adquiridos (Síndrome Anti fosfolípido (1), cáncer), embolismo pulmonar o trombosis venosa profunda, el nivel objetivo de la anticoagulación es un INR de 2,0 a 3,0. En pacientes con prótesis valvular mecánica cardiaca y embolismo sistémico recurrente se indica un rango de INR de 2.5 a 3.5 (19). La frecuencia de la monitorización con INR está determinada por el cumplimiento del paciente, los cambios en su estado de salud, la adición o retiro de medicamentos que interactúan con warfarina, cambios en la dieta, la calidad del ajuste de dosis y si el paciente tiene INR estable. Por ejemplo, al inicio de la terapia con warfarina se debe tomar INR cada tercer día para ajuste de dosis y al lograr el rango terapéutico, se tomará semanalmente hasta logar al menos 2 semanas un INR estable. En hospitalizados, la vigilancia de INR se realiza generalmente a diario hasta que se ha alcanzado y mantenido el rango estable durante al menos 2 días consecutivos; y para los pacientes en tratamiento ambulatorio con INR estables se recomienda hace control cada 4 - 6 semanas ( o hasta 12 semanas en pacientes con INR particularmente estables). Si se requieren ajustes a la dosis, entonces el monitoreo debe repetirse en ciclo de mayor frecuencia hasta que se obtenga un rango estable con la nueva dosis (1). Investigaciones realizadas en el mundo entero han demostrado la importancia de la adhesión al tratamiento medicamentoso y a los cambios de estilo de vida de los pacientes en uso de anticoagulante oral además de la calidad del control terapéutico para mantener los niveles ideales de INR. En general, la adhesión a la terapéutica es baja, a causa de la carencia y/o fallas en los protocolos existentes y en razón de la no existencia de equipos de salud especializados para realizar programas educacionales; entre ellos, la correcta forma de tomar las medicaciones, la prevención e identificación de los principales eventos adversos y la interacción entre fármaco y dieta. Contar con un equipo multidisciplinario especializado en el manejo de la terapia anticoagulante lleva al éxito del tratamiento haciendo posible la adhesión y el alcance de los niveles ideales de anticoagulación; reduciendo la morbilidad y mortalidad en pacientes con terapia de largo plazo (20). Lo anterior demuestra el beneficio potencial de implementar clínicas de anticoagulación en sistemas de salud como el nuestro con claro impacto demostrado en disminución de complicaciones y en menores gastos en salud. Seguimiento ambulatorio y clínicas de anticoagulación Los pacientes anticoagulados con warfarina en general tienen diferentes opciones para continuar su seguimiento ambulatorio, dentro de las descritas se encuentran: - Supervisión por consulta médica hospitalaria o de consultorio 11 MINISTERIO DE DEFENSA NACIONAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL DIRECCION GENERAL SUBDRECCIÓN DE DOCENCIA E INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA - Clínicas de anticoagulación Programas de autocuidado y auto-monitorización Sin embargo, independiente de la modalidad de seguimiento los pacientes en anticoagulación oral en general tienen un rango alto de tiempo por fuera de las metas de anticoagulación medidas por INR (12) . Un meta-análisis de 67 estudios realizado por van Walraven en el año 2006, de 50208 pacientes se encontró que en promedio el INR en rango terapéutico se encontró en un 64%, siendo variable esta cifra de acuerdo a la estrategia de seguimiento, así: Programas de auto-monitorización 72%, Clínicas de anticoagulación 66%, Consultorios: 57% (12,21). A pesar que la estrategia de programas de autocuidado es la de mejores resultados, su accesibilidad es muy limitada y además no todos los pacientes son candidatos a ella, por lo tanto en sistemas de salud como el nuestro una opción interesante podría ser las clínicas de anticoagulación. Complicaciones Las complicaciones asociadas al uso de warfarina están relacionadas con el efecto antagonista sobre la activación de los factores de coagulación vitamina K dependientes, que puede desencadenar procesos trombóticos así como hemorragias si no se mantiene un rango terapéutico adecuado; así como con el potencial teratogénico de la molécula. La necrosis cutánea asociada a warfarina se presenta con una incidencia entre 0,01% - 0,1% y es más frecuente en mujeres; generalmente afecta las zonas que contienen abundante cantidad de grasa subcutánea como: mamas, glúteos, muslos, abdomen, brazos y piernas. Éstas lesiones aparecen durante los primeros días de iniciada la terapia en individuos con deficiencia de Proteína C y menos frecuente con déficit de Proteína S, especialmente cuando se inicia la terapia con dosis altas, y en los casos donde se produce un cese prematuro de la heparina antes de haberse logrado la inhibición de los factores procoagulantes vitamina K dependientes (5). El síndrome del dedo del pie púrpura puede ocurrir muy raramente en asociación con el inicio del tratamiento con warfarina, ésta complicación cutánea es debida a émbolos de colesterol y se desarrolla generalmente 3 a 8 semanas después del inicio de la terapia con y se caracteriza por la repentina aparición de lesiones de color púrpura en los dedos del pie y a los lados de los pies que blanquear con la presión (1). Debido a su capacidad de atravesar la barrera placentaria, los derivados cumarínicos deben ser empleados con precaución durante el embarazo, ya que pueden originar alteraciones en el producto de la gestación como son: Embriopatía Warfarínica (6,4% de los nacidos vivos de mujeres que recibieron warfarina), aborto espontáneo (20% - 30% ) o pérdidas fetales en el segundo trimestre; por lo que el uso de warfarina no está indicado en el embarazo (5). La hemorragia es la complicación más grave y frecuente del tratamiento con warfarina. Para cualquier paciente, el beneficio potencial de la prevención de la enfermedad trombo-embolica debe equilibrarse contra el daño potencial de los efectos secundarios hemorrágicos provocados (22). La incidencia anual de hemorragia mayor, está en el rango de 1,2 y 7 episodios por 100 pacientes en diferentes estudios de cohortes; en estudios clínicos con poblaciones de pacientes seleccionadas, este rango está ente 0,5 y 4,2 por 100 pacientes (23) y en general se describe entre el 1% al 3% (8). Los episodios de sangrado menor que no tienen consecuencias ni costos, tienen una incidencia anual de 2 a 24 episodios por 100 pacientes (23). La incidencia anual de mortalidad causada por la administración de warfarina ha sido estimado en 1%, sin embargo la mejora general en el control de la anticoagulación en los últimos 10 a 15 años significa que una cifra más realista es de aproximadamente 0,2% (22). 12 MINISTERIO DE DEFENSA NACIONAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL DIRECCION GENERAL SUBDRECCIÓN DE DOCENCIA E INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA La aparición de eventos hemorrágicos asociados al uso de warfarina está directamente relacionado con el valor en INR; como se demostró en 1996 por Hylek et al., la probabilidad de sangrado entre los que alcanzaron valores de INR superiores a 3,5 fue siete veces mayor con relación al grupo con INR en metas. Así mismo, en este estudio se constató que no se pueden atribuir al uso del anticoagulante oral los sangrados ocurridos cuando los índices de INR estaban en rango terapéutico, pues se encontró la presencia de enfermedades subclínicas que predisponían al sangrado en todos los pacientes con INR entre 2,0 y 3,5.(24). La presencia de sobre anticoagulación en los pacientes en tratamiento con warfarina puede observarse aun en quienes han estado en metas de INR, ya que las interacciones entre la warfarina y otros medicamentos, los cambios en la dieta (anorexia, nutrición parenteral total, aumento o disminución en la ingesta de vitamina K) y las enfermedades concomitantes (por ejemplo, enfermedad hepática, mala absorción) pueden interferir con la ingestión, absorción o el metabolismo de la warfarina. Con respecto a las causas médicas asociadas a la sobre anticoagulación, Penning-van Beest FJ et al. en su estudio publicado en 2001, examinaron 17.000 pacientes ambulatorios tratados con anticoagulantes orales en una clínica de anticoagulación de la Cruz Roja regional encontrando que los factores médicos más frecuentemente asociados con INR ≥ 6.0 incluyen: diarrea, insuficiencia cardíaca descompensada, fiebre, insuficiencia hepática, insuficiencia cardiaca estable (25). Las comorbilidades constituyen factores de riesgo para una mayor incidencia de sangrados en pacientes con terapia anticoagulante. El factor más consistentemente predictivo de hemorragia grave es la historia previa de sangrado (generalmente gastrointestinal), otros factores asociados son la edad avanzada, la presencia de cáncer, insuficiencia renal, enfermedad hepática, hipertensión arterial y accidente cerebrovascular previo (1). Se ha pretendido implementar el uso de modelos de predicción clínica del riesgo de sangrado con el uso de warfarina para las deferentes indicaciones médicas de anticoagulación, sin embargo ninguno ha logrado suficiente precisión predictiva o impacto en la evolución de los pacientes para recomendar su uso generalizado en la evaluación práctica de la terapia anticoagulante con warfarina en la actualidad (1), excepto en los pacientes con fibrilación auricular. Fihn y colaboradores propusieron tres categorías para clasificar el sangrado (26): o Sangrado menor: reportado pero no requiere pruebas adicionales, remisión o visitas. o Sangrado mayor: hemorragia intracraneal o hemorragia que causa muerte o requiere hospitalización o necesita por lo menos dos unidades de sangre o Sangrado que compromete la vida: conduce a paro cardíaco, intervención quirúrgica o angiográfica o secuelas irreversibles. Otros investigadores dividen los eventos adversos en menores y mayores. Los eventos mayores incluyen sangrados fatales o sangrados que comprometen la vida (intracraneal o retroperitoneal) o sangrados menores con descenso en la hemoglobina, con necesidad de transfusión de un número determinado de unidades o necesidad de hospitalización (23,27). Estrategias de reversión de sobre anticoagulación Estrategias para revertir el efecto de la warfarina es necesaria en pacientes que asintomáticos o con manifestaciones hemorrágicas asociados a valores elevados de INR. Las opciones terapéuticas incluyen la interrupción del tratamiento cumarínico, así como la administración de la vitamina K (vitamina K1, fitomenadiona), hemoderivados como el plasma fresco congelado, concentrados de complejo de protrombina o factor VII activado recombinante (1). Como se mencionó en el apartado anterior la presencia de sangrado está relacionada con el nivel de INR, por lo tanto las recomendaciones de tratamiento de reversión están guiadas en la base 13 MINISTERIO DE DEFENSA NACIONAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL DIRECCION GENERAL SUBDRECCIÓN DE DOCENCIA E INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA de la presencia o ausencia de sangrado y el nivel de INR. Se describen a continuación las diferentes estrategias. INR <4.5 sin sangrado: la siguiente dosis de warfarina debe omitirse y / o la dosis de mantenimiento de warfarina se reduce. No hay necesidad de reducir la dosis de warfarina si el INR es sólo mínimamente prolongada (28). INR 4.5 a 10 sin sangrado: Hay dos opciones disponibles para la corrección de este grado de elevación del INR: solo suspensión temporal de la terapia, o detener temporalmente la warfarina más la adición de una pequeña dosis de vitamina K oral. El uso de la vitamina K puede revertir más rápidamente pero no hay evidencia de beneficio para los resultados importante para los pacientes (trombo embolismo o sangrado mayor) (8) - Suspensión de dosis: La interrupción de la warfarina puede ser suficiente en pacientes con INR elevado y son asintomáticos o con bajo riesgo de sangrado. Se necesita alrededor de 2,5 días para un INR entre 6,0 y 10,0 disminuya a 4.0 y se reiniciara la terapia anticoagulante con una dosis menor a la previa (1). - Suspensión de dosis más vitamina K1 oral: en un meta-análisis realizado en el 2006 (29) en el que se comparó la vía de administración oral, subcutánea y endovenosa de la fitomenadiona, los autores llegaron a la conclusión que la vía subcutánea para la vitamina K no era mejor para la reversión que el placebo, y por tanto no debe ser empleadas. Dado que las vías oral e intravenosa fueron igualmente eficaces, y hay un riesgo de anafilaxis con la vía intravenosa, la vía oral es preferible. Aunque no se logró establecer en esta revisión la dosis optima, se recomienda que la dosis indicada es 2,5mg (teniendo en cuenta la presentación en tabletas de 5 mg) (29). INR> 10 sin sangrado: Se debe suspender la warfarina y administrar 2,5 a 5 mg vitamina K1 oral, lo que produce una reducción sustancial en el INR dentro de las 24 a 48 horas. Continuar vigilancia estrecha del INR y repetir el tratamiento cuando sea necesario. Se debe reiniciar la warfarina a una dosis menor cuando el INR cae en el rango terapéutico (8). Es de anotar que cuando no se cuenta con la presentación de vitamina K1 oral se pueden administrar la presentación parenteral en la dosis señalada por vía oral (30). Paciente con manifestaciones hemorrágicas: Cuando los pacientes presentan hemorragias graves debido a la sobre anticoagulación, se debe revertir rápidamente, sobre todo si el sangrado es potencialmente mortal. Varios productos están disponibles para ayudar con el tratamiento, a menudo la combinación de vitamina K con complejo concentrado de protrombina (CCP), fresco congelado de plasma (PFC), o el factor VIIa recombinante (8). En situaciones de emergencia se indica la vitamina K 10 mg IV en lugar de por vía oral porque su inicio de acción es más rápido pero se debe mezclar mínimo con 50cc de líquidos endovenosos y administrarse en no menos de 20 minutos para reducir el riesgo de anafilaxia, su administración se puede repetir a las 12 horas si el INR está persistentemente elevado (1). El plasma fresco congelado es el más ampliamente utilizado, sin embargo tiene las desventajas de la potencial transmisión de agentes infecciosos, mayor riesgo de sobrecarga de volumen, requiere una prueba de compatibilidad y necesita un período prolongado de tiempo para ser descongelado; además, de las posibles reacciones inmunológicas como urticaria, anafilaxis (1:20000 transfusiones) y lesión pulmonar aguda relacionada con la transfusión que se estima ocurre en aproximadamente 1:5.000 transfusiones (1). 14 MINISTERIO DE DEFENSA NACIONAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL DIRECCION GENERAL SUBDRECCIÓN DE DOCENCIA E INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA El complejo concentrado de protrombina está disponible como concentrado de tres factores (con nivel adecuado de los factores II, IX, X, y niveles bajos del factor VII) o de cuatro factores (nivel adecuado de los factores II, VII, IX y X, así como Proteína C y S). Actualmente son complementados con heparina y antitrombina para reducir al mínimo el riesgo de trombosis; no requieren prueba de compatibilidad, son viralmente inactivado, no representan un riesgo de sobrecarga de volumen, y puede ser infundido en 15 a 30 min (1). En los pacientes con hemorragia potencialmente mortal, el factor VII activado recombinante se ha utilizado para controlar el sangrado, sin embargo, la evidencia actual limita su uso sólo en caso de sangrado que amenaza la vida cuando los agentes más eficaces no están disponibles(1), ya que por su potente efecto pro-coagulante puede causar trombosis. El Colegio Americano de Médicos de Tórax recomienda, en su guía basada en la evidencia del 2012, que en los pacientes con hemorragia mayor asociada a sobre anticoagulación con cumarínicos se administre complejo concentrado de protrombina de cuatro factores y el uso adicional de la vitamina K de 5 - 10 mg vía endovenosa lenta en lugar de reversión con los factores de coagulación por sí solos o plasma (8). Clínicas de Anticoagulación: En 1949 con el Dr. Jordan en Noruega, surgen las primeras clínicas de anticoagulación en Europa y en los años 50, Asked y Cherry, introdujeron las clínicas de anticoagulación en América, en la Universidad de Michigan, pero sólo adquirieron su mayor auge hacia los años 70, y en los 90 se estableció el Consenso Nacional de Anticoagulación (Anticoagulation Forum), órgano encargado de brindar educación, establecer estándares profesionales y emitir comunicados acerca de las mismas (23). En el 2002 se realizó el Sixth Consensus Conference on Antitrombotic Therapy donde favorecen las clínicas de anticoagulación especialmente por el aspecto del costo-beneficio por el promedio de ahorro que oscila entre 860 a 4.072 dólares paciente/año, con un grado de evidencia 1C que muestra que el trabajo coordinado de un equipo de salud, ofrece mejores resultados en términos de lograr rangos terapéuticos con una disminución de las complicaciones de la anticoagulación (23). Dos estudios recientes randomizados han demostrado que el seguimiento de los pacientes en anticoagulación oral en clínicas de anticoagulación es tan bueno, como el seguimiento rutinario hospitalario y marginalmente mejor que el seguimiento en consultorios médicos. De igual forma un estudio randomizado multicéntrico demostró que los programas de seguimiento manual son igual de efectivos en lograr rangos adecuados de anticoagulación a los programas de seguimiento asistidos por computador, aunque con un número mayor de eventos adversos sin diferencia estadísticamente significativa (7,12). Independiente del método utilizado manual o sistematizado para el ajuste de warfarina en estas clínicas, se ha demostrado que si el paciente está adecuadamente educado respecto al manejo de la warfarina hay un impacto significativo al reducir en 60% la tasa de recurrencia de sangrado mayor en los siguientes 2 años al evento inicial (7,12). Lo anterior demuestra el beneficio potencial de implementar clínicas de anticoagulación en sistemas de salud como el nuestro con claro impacto demostrado en disminución de complicaciones y en menores gastos en salud. 15 MINISTERIO DE DEFENSA NACIONAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL DIRECCION GENERAL SUBDRECCIÓN DE DOCENCIA E INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA 3. IDENTIFICACIÓN Y FORMULACIÓN DEL PROBLEMA: La terapia anticoagulante con antagonistas de la vitamina K se ha empleado para el tratamiento y la profilaxis de la enfermedad trombo- embolica en diferentes entidades hematológicas, cardiovasculares y neurológicas; su indiscutible eficacia ha convertido a estos agentes en terapia inexcusable, sin embargo encontramos que éste tratamiento conlleva un riesgo hemorrágico evidente, presenta múltiples interacciones farmacológicas y exige un costoso y complejo control que convierte a los pacientes anticoagulados en un grupo especial para todos los profesionales encargados de su manejo(31). A diferencia de otros medicamentos, los cumarínicos requieren ajustar su dosis para mantener rangos terapéuticos y así cumplir el objetivo terapéutico, teniendo en cuenta los múltiples factores que impactan en la farmacodinamia y farmacocinética del medicamento entre los que se encuentran variables ambientales, genéticas, dietarias, interacciones farmacológicas, adherencia al tratamiento y patologías preexistentes (32,33). Lo anterior descrito en dos estudios, un ensayo clínico aleatorizado de Witt D.M. en el año 2009 con dos grupos uno de 2.504 pacientes que registraron valores de INR (International Normalized Ratio) dentro del rango terapéutico durante 6 meses comparados con otro grupo de 3569 pacientes con al menos un valor de INR fuera del rango, y otro ensayo clínico en el año 2010, también de Witt D. M., con dos brazos, uno de 533 pacientes con valores de INR en rango terapéutico durante 12 meses comparado con otro de 2555 sujetos control (32,33). A pesar de haber transcurrido casi 50 años de manejo clínico de los anticoagulantes orales, siguen presentándose complicaciones hemorrágicas; y se ha asociado con un riesgo anual de sangrados mayores de 0.3% a 0.5%, y un incremento de 2 a 3 veces de sangrados menores y hemorragia intracraneal en los ancianos (27,34,35). En el Hospital Militar Central el seguimiento de los pacientes en terapia anticoagulante oral con antagonistas de vitamina K se realiza en forma ambulatoria y por diferentes especialidades, lo cual dificulta tener una base de datos consolidada que permita evaluar el cumplimiento de metas en dichos pacientes. El tratamiento anticoagulante con cumarínicos es una indicación frecuente en la práctica clínica. La warfarina tiene interacción con innumerables medicamentos de uso común, con procesos patológicos y fisiológicos intercurrentes e incluso dieta; factores que son aditivos y la mayoría no modificables (36–38). Se ha observado que las interacciones medicamentosas con warfarina pueden ser responsables de hasta el 25% de las complicaciones hemorrágicas y que hasta el 33% de los fármacos prescritos puede tener interacción que pueden ir desde alteraciones en la absorción de la warfarina, cambios en el metabolismo por inducción- inhibición en citocromo P450, alteración en la unión a proteínas plasmáticas o cambios en las concentraciones de factores de la coagulación; entre otros (5). Es tarea de cada centro identificar en su población anti coagulada los factores de riesgo para sangrado mayor optimizando así la prevención cardioembólica y disminuyendo la ocurrencia de complicaciones hemorrágicas; lo que es un verdadero reto institucional ya que incluso con niveles adecuados de anticoagulación se pueden presentar eventos isquémicos y hemorrágicos. La adecuada consideración de los factores individuales que influencian el equilibrio riesgo/ beneficio de la terapia, hará que el médico optimice su indicación de tratamiento anticoagulante. De esta forma aprovechará al máximo sus beneficios y reducirá sus riesgos al mínimo tolerable. Una alternativa para el adecuado control y seguimiento de estos pacientes se ha establecido con las clínicas de anticoagulación. Estudios recientes, comparando el beneficio de las clínicas de anticoagulación, confirmaron una disminución absoluta de la incidencia de trombo embolismo y de sangrado, del 4,8% y 4,6% respectivamente, con una reducción en costos entre los 876 a 1.735 dólares/ paciente/año. Las clínicas de anticoagulación proporcionan un manejo organizado y sistematizado del tratamiento 16 MINISTERIO DE DEFENSA NACIONAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL DIRECCION GENERAL SUBDRECCIÓN DE DOCENCIA E INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA anticoagulante y una de sus fortalezas radica en disponer de un sistema de monitoreo y seguimiento del paciente con intervalos regulares, manteniendo registros de la medicación y condición de salud y de los valores de laboratorio, que permitan realizar ajustes oportunos a la terapia (39). El impacto de las clínicas de anticoagulación, su importancia y los beneficios en búsqueda de la excelencia en el cuidado de los pacientes sometidos a terapia anticoagulante se traduce en una mejor calidad de vida y una menor morbilidad. Su orientación está enfocada en cómo tratar a un paciente sometido a terapia anticoagulante con un manejo interdisciplinario que involucre a servicios de Medicina Interna, Hematología, Nutrición y farmacia. En un metanálisis realizado por van Walraven en el año 2006, evalúo 50208 pacientes encontrando que en promedio el 64% de las mediciones de INR durante un año estaban en rango terapéutico, sin embargo, este porcentaje fue variable dependiendo de la estrategia, siendo en programas de auto monitorización de un 72%, en clínicas de anticoagulación de un 66% y en consultorios del 57% (40). A pesar de la evidencia de un mejor resultado en la estrategia de programas de auto- monitorización, su accesibilidad es muy limitada y no todos los pacientes son candidatos a ella, por lo tanto en sistemas de salud como el nuestro una opción interesante podrían ser las clínicas de anticoagulación. Por lo anterior es importante describir las características clínicas, socio-demográficas y la aparición de complicaciones asociadas de los pacientes sobre anticoagulados con cumarínicos tratados en el Hospital Militar Central. 17 MINISTERIO DE DEFENSA NACIONAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL DIRECCION GENERAL SUBDRECCIÓN DE DOCENCIA E INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA 4. JUSTIFICACIÓN La anticoagulación transitoria o definitiva con fármacos cumarínicos es una indicación terapéutica muy frecuente en la práctica clínica para el tratamiento y prevención de eventos trombóticos y embólicos en el marco de diversas patologías que involucran el actuar de especialistas en Medicina Interna, Cardiología, Hematología, Neurología, Cirugía Vascular, entre otras. Ésta terapia requiere una supervisión óptima para lograr el objetivo terapéutico concerniente con la reducción del riesgo de eventos trombo-embolicos, ya que sin un adecuado seguimiento se favorece la aparición de complicaciones relacionadas con la falta de permanencia en metas de rangos de anticoagulación, conllevando al favorecimiento de eventos que aumentan la morbimortalidad de los pacientes, en su mayoría adultos mayores. La descripción de las características sociodemográficas y clínicas de los pacientes sobreanticoagulados, permite establecer el panorama real con respecto a las indicaciones más frecuentes de terapia anticoagulante, las especialidades relacionadas con la monitorización de la warfarina y la frecuencia de complicaciones hemorrágicas que llegan a requerir de tratamiento hospitalario de éstos pacientes. De ésta manera es posible establecer si el control que están llevando los pacientes en tratamiento con warfarina atendidos en el Hospital Militar Central durante el año 2011, se realiza de una manera adecuada o si, al contrario, estamos fuera de la frecuencia descrita en la literatura con respecto al riesgo de hemorragia relacionadas con ésta terapia. Así mismo, se crea una imagen que refleje las fortalezas y debilidades del manejo brindado en nuestra institución, para plantear las medidas necesarias que promuevan la optimización de la atención a los pacientes. Entre las estrategias que existen para mejorar el control y monitorización de los pacientes en tratamiento con warfarina se encuentra la implementación de una Clínica de Anticoagulación que ofrezca un manejo interdisciplinario, oportuno y efectivo que reduzca al mínimo posible la aparición de efectos adversos relacionados con la terapia anticoagulante con cumarínicos. 18 MINISTERIO DE DEFENSA NACIONAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL DIRECCION GENERAL SUBDRECCIÓN DE DOCENCIA E INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA 5. OBJETIVOS E HIPÓTESIS a.) Objetivo principal -General: Describir las características clínicas y socio-demográficas de los pacientes mayores de 18 años sobre anticoagulados con cumarínicos atendidos en el Hospital Militar Central del 1 de enero al 31 de diciembre en el año 2011. b.) Objetivos Secundarios (Específicos): Determinar la edad promedio de los pacientes sobreanticoagulados en tratamiento con cumarínicos, tomando los datos de las historias clínicas durante el periodo de estudio. Discriminar el número de pacientes sobreanticoagulados según el género registrado en la historia clínica. Establecer las indicaciones de tratamiento cumarínico registradas en la historia clínica de los pacientes sobreanticoagulados. Identificar el número de pacientes mayores de 18 años sobreanticoagulados con cumarínicos atendidos en cada uno de los servicios tratantes (Medicina Interna, Hematología, Cardiología, Neurología, Neumología y otros a establecer). Describir las comorbilidades en los pacientes sobreanticoagulados, mediante la información obtenida de la historia clínica. Clasificar los medicamentos que se usaron simultáneamente con el cumarínico, según el tipo de interacción farmacológica, tomando los registros de la historia clínica Determinar a través de los registros en la historia clínica, la presencia de hemorragia intracraneal, gastrointestinal, hematoma retroperitoneal, sangrado de piel y mucosas, hematuria y otros sangrados menores en pacientes sobreanticoagulados en el período de estudio. Identificar los pacientes sobreanticoagulados que requirieron hospitalización, el tiempo y lugar de estancia hospitalaria documentado en la historia clínica. Establecer el tipo de tratamiento requerido para revertir la sobre-anticoagulación, según los registros de la historia clínica. Determinar la mortalidad asociada a sobre-anticoagulación secundaria a la terapia con cumarínicos, a través de la información suministrada de la historia clínica. 19 MINISTERIO DE DEFENSA NACIONAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL DIRECCION GENERAL SUBDRECCIÓN DE DOCENCIA E INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA 6. METODOLOGÍA a) Tipo y diseño general Estudio descriptivo tipo revisión de historias clínicas Estudio descriptivo retrospectivo en una cohorte de pacientes anticoagulados con cumarínicos de manera transitoria o definitiva y monitorizados con INR (International Normalized Ratio) en el Hospital Militar Central durante el año 2011. A partir de los registros de reportes de INR del laboratorio de Hematología especial del Hospital Militar Central durante el año 2011 se seleccionó a aquellos pacientes que se encontraban en sobre anticoagulación, es decir INR>3.5 en 2 o más registros. Se realizó una revisión de las historias clínicas para identificar y recopilar a través de un instrumento, los datos de las variables pertinentes para alcanzar los objetivos. b) Lugar donde se realizara la investigación Hospital Militar Central c) Población blanco Pacientes mayores de 18 años en terapia anticoagulante con cumarínicos. d) Población accesible Pacientes mayores de 18 años en terapia anticoagulante con cumarínicos, usuarios del subsistema de salud de las Fuerzas Militares y tratados en el Hospital Militar Central durante el año 2011. e) Población elegible Pacientes mayores de 18 años usuarios de subsistemas de salud de las Fuerzas Militares y tratados en el Hospital Militar Central durante el año 2011, en terapia anticoagulante con cumarínicos con reporte de INR>3.5 en 2 o más registros. f) Selección y tamaño de muestra No probabilística, toda la población elegible se incluyo en el estudio g) i. ii. h) - Criterios de inclusión y exclusión Criterios de inclusión Pacientes mayores de 18 años. Pacientes anticoagulados con cumarínicos atendidos en el Hospital Militar Central durante el año 2011. Pacientes con seguimiento de INR en el laboratorio de Hematología Especial del Hospital Militar Central. Pacientes con reporte de INR>3.5 en 2 o más registros. Criterios de exclusión Pacientes con datos incompletos de seguimiento. Pacientes anticoagulados con fármacos diferentes a cumarínicos. Pacientes con causas no farmacológicas de prolongación de INR. Pacientes en seguimiento en instituciones diferentes al Hospital Militar central. Pacientes con historias clínicas no disponibles en el archivo del Hospital Militar Central. Variables Características socio-demográficas: edad, género. 20 MINISTERIO DE DEFENSA NACIONAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL DIRECCION GENERAL SUBDRECCIÓN DE DOCENCIA E INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA - Diagnóstico indicativo de anticoagulación Tipo de warfarina usada (Coumadin® , genérico) Especialidad tratante Comorbilidades asociadas Número de comorbilidades Terapia farmacológica concomitante Complicaciones hemorrágicas asociadas a sobreanticoagulacion Requerimiento y sitio de hospitalización derivada de la sobreanticoagulación Tiempo de hospitalización Tratamiento requerido para revertir sobreanticoagulacion Mortalidad Rangos de INR DEFINICIÓN DE VARIABLES Nombre Variable de la Definición Operativa Relación Naturaleza y Nivel de Medición Cuantitativa continua Nivel Operativo Número de años cumplidos registrados en la historia clínica Género registrado en la historia clínica Independiente Independiente Cualitativa nominal 1.Femenino 2.Masculino Diagnóstico indicativo de anticoagulación Diagnóstico reportado en la historia clínica por la que se encuentra anticoagulado el paciente Independiente Cualitativa nominal 1. Fibrilación auricular 2. Trombofilia 3. Enfermedad Trombo embolica venosa 4. Válvula protésica 5. ECV cardioembolico sin FA Tipo de warfarina que está recibiendo Tipo de warfarina que el paciente utiliza Independiente Cualitativa nominal 1. Coumadin ® 2. Warfarina genérica Especialidad tratante Especialidad médica que controla la anticoagulación Independiente Cualitativa nominal Comorbilidades asociadas Descripción de enfermedades asociadas a los pacientes sobreanticoagulación Independiente Cualitativa nominal 1. Medicina Interna 2. Cardiología 3. Hematología 4. Neurología 5. Neumología 6. Cirugía cardiovascular 7. Cirugía vascular 1. Hipertensión arterial 2. Diabetes mellitus 3. Cardiopatía (Enfermedad coronaria e Insuficiencia cardiaca congestiva) 4. Endocrinológicas (Hipotiroidismo, Dislipidemia) Edad Género 21 Número de años MINISTERIO DE DEFENSA NACIONAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL DIRECCION GENERAL SUBDRECCIÓN DE DOCENCIA E INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA Número de comorbilidades Número de comorbilidades totales de cada paciente Independiente Cualitativa nominal Terapia farmacológica concomitante Fármacos recibidos concomitanteme nte con cumarínico, agrupados por interacción farmacológica Independiente Cualitativa nominal Complicaciones hemorrágicas asociadas a sobreanticoagulación Presencia o ausencia de complicaciones hemorrágicas Dependiente Cualitativa nominal 22 5. Cáncer 6. Enfermedad renal crónica 7. Enfermedad cerebrovascular 8. Neurológicas (Epilepsia, Enfermedad de Parkinson, Miastenia gravis) 9. Gastritis 10. Hepatopatía 11. Arritmias (Enfermedad del nodo, Bloqueo aurículoventricular) 12. Colitis Ulcerativa 13. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) 14. Reumatológicas (Artritis reumatoide, Lupus eritematoso sistémico) 15. Ninguna 0. Ninguna comorbilidad 1-2. Una a dos comorbilidades 3-4. Tres a cuatro comorbilidades ≥ 5. Cinco o más comorbilidades. 1. Inductores enzimáticos 2. Inhibidores enzimáticos 3. Disminución de la absorción 4. Desplazamiento de su unión a proteínas 5. Disminución de disponibilidad de vitamina K 6. Disminución de síntesis de factores de coagulación 7. Aumento síntesis de factores de coagulación 8. Disminución metabolismo hepático 9. Desplazados por warfarina de su unión a proteínas. 10. Aumento de concentración de factores de coagulación 11. Ninguno o sin interacción 1. No complicación 2. Hemorragia intraparenquimatosa cerebral 3. Sangrado Gastrointestinal MINISTERIO DE DEFENSA NACIONAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL DIRECCION GENERAL SUBDRECCIÓN DE DOCENCIA E INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA Requerimiento y sitio de hospitalización Tiempo de hospitalización Tratamiento requerido para revertir sobreanticoagulación Mortalidad Rango de INR 0 Indicación y sitio de hospitalización para tratamiento de sobreanticoagulación Días de estancia hospitalaria Terapia usada para revertir sobreanticoagulación Dependiente Cualitativa nominal Dependiente Cuantitativa continua Cualitativa nominal Mortalidad asociada a sobreanticoagulación Distribución de los valores de INR, agrupados en intervalos. Dependiente Cualitativa nominal Independiente Cualitativa nominal Dependiente 4. Hematoma retroperitoneal 5. Sangrado de piel y mucosas 6. Hematuria 7. Otros sangrados 1. No hospitalización 2. Si hospitalización 3. Observación/sala general 4. UCI Número de días 1. Suspensión de dosis 2. Vitamina K 3. Plasma Fresco Congelado 4. Complejo concentrado de protrombina. 1. Si 2. No 1. < 4.5 2. 4.5 – 10 3. > 10 Estrategias para suprimir las amenazas a la validez de los resultados: _ Para evitar sesgos en la obtención de datos se revisaron dos veces las historias clínicas por dos investigadores diferentes. _ Cuando hubo datos insuficientes en las historias clínicas en físico se revisaron las historias clínicas del sistema. 1 Cálculos de tamaño de muestra: A partir de la base de datos de registros de INR del laboratorio de hematología del Hospital Militar Central, se tomó como muestra a todos los pacientes con INR >3.5 con al menos 2 registros durante el año 2011. Muestreo no probabilístico. 2 Mediciones e instrumentos a utilizar Se revisaron las historias clínicas para obtener los datos de las variables correspondientes y se tabularon en el programa Excel en un instrumento determinado para tal fin. 23 MINISTERIO DE DEFENSA NACIONAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL DIRECCION GENERAL SUBDRECCIÓN DE DOCENCIA E INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA 7. PLAN DE ANÁLISIS PROCEDIMIENTO PARA LA RECOLECCION DE LA INFORMACION 1. Revisión de la base de datos del laboratorio de Hematología del Hospital Militar Central para obtener los pacientes con resultados de INR > 3.5 en el periodo 1 de enero a 31 de diciembre de 2011. 2. Tabulación de pacientes con reporte de INR>3.5 en 2 o más registros en una base de datos en el programa Excel. 3. Revisión en el archivo de historias clínicas de las historias de estos pacientes para toma de datos clínicos según las variables definidas a través del instrumento de recolección. 4. Registro de los resultados en el instrumento de recolección en el programa Excel, que incluye datos demográficos y clínicos (ver anexo No 1) 5. Análisis estadístico de los datos a través del programa STATA obteniendo resultados en medidas de tendencia central, frecuencias y porcentajes. 6. Interpretación de los datos 24 MINISTERIO DE DEFENSA NACIONAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL DIRECCION GENERAL SUBDRECCIÓN DE DOCENCIA E INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA 8. RESULTADOS/PRODUCTOS ESPERADOS Y POTENCIALES BENEFICIARIOS: Resultado esperado o producto Indicador Beneficiario Relacionados con la generación de conocimiento y/o nuevos desarrollos Conocer los factores asociados a sobreanticoagulación y desenlaces clínicos en la población a estudio Los servicios involucrados en el manejo de anticoagulación para intervenir en los factores modificables Conducente a la capacidad científica del Hospital Militar Central Socialización de los resultados en el HMC y Plantear la formación de la clínica de anticoagulación. El Hospital Militar Central y los pacientes anticoagulados, por la reducción de complicación y disminución de costos. Dirigidos a la apropiación social del conocimiento Realizar publicación del estudio en revista colombiana de hematología y oncología y asociación colombiana de hematología y oncología. Consolidación en el aspecto científico del Hospital Militar Central. 25 MINISTERIO DE DEFENSA NACIONAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL DIRECCION GENERAL SUBDRECCIÓN DE DOCENCIA E INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA 9. CRONOGRAMA MESES ACTIVIDAD 1 Realización Anteproyecto X 2 3 4 5 6 X Realización de Protocolo Consideración del protocolo en el comité de ética del HMC X X Recolección de la información X Análisis de la información Presentación de resultados X Socialización y Publicación X . 26 MINISTERIO DE DEFENSA NACIONAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL DIRECCION GENERAL SUBDRECCIÓN DE DOCENCIA E INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA 10. PRESUPUESTO Los rubros del presupuesto serán asumidos por los investigadores. RUBROS PERSONAL NOMBRE FUENTE Personal EQUIPO 0 MATERIALES SALIDAS CAMPO BIBLIOGRAFÍA DE LA TOTAL 200.000 0 Impresión, papelería, 150.000 internet DE Personal 0 Personal 100.000 PUBLICACIONES Personal difusión de resultados SERVICIOS Personal TÉCNICOS 5.000.000 TOTAL 5.650.000 200.000 27 MINISTERIO DE DEFENSA NACIONAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL DIRECCION GENERAL SUBDRECCIÓN DE DOCENCIA E INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA 11. ASPECTOS ÉTICOS Este estudio se desarrollara bajo los principios consignados en la declaración de Helsinki, según los principios básicos de la investigación de la ley 8430 de la Asociación Médica Mundial sobre los principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos sometido al criterio de selección del comité de ética de investigaciones médicas del Hospital Militar Central. Se considera que al ser un estudio retrospectivo no requiere consentimiento informado, y que es un estudio sin riesgo y el que además no causa daño ecológico. 28 MINISTERIO DE DEFENSA NACIONAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL DIRECCION GENERAL SUBDRECCIÓN DE DOCENCIA E INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA 12. RESULTADOS A partir de la base de datos del laboratorio de coagulación del Hospital Militar Central se tomaron los pacientes que presentaban ≥ 2 reportes de INR ≥ 3.5; obteniendo un total de 160 pacientes de los cuales no cumplieron los criterios de inclusión 19 pacientes. Al realizar la búsqueda de las historias clínicas se descartaron 62 pacientes de los cuales no fue posible acceder a los registros de los datos requeridos para diligenciar el instrumento de recolección; por lo tanto, los pacientes que ingresaron finalmente al estudio son en total 79. 160 pacientes con ≥ 2 reportes de INR ≥ 3.5 62 pacientes excluidos por no acceso a registros de historia clínica 19 paciente excluidos por no cumplir criterios de inclusión 79 pacientes cumplieron criterios de inclusion e ingresaron al estudio. Las características demográficas y clínicas de los 79 pacientes incluidos en el estudio se resumen en la Tabla 1. Tabla 1. Características demográficas y clínicas de los pacientes Variable Número de pacientes (n:79) 64.47± 14.93 Edad ( ± DS) Género n (%) Hombre 41(51.9) Mujer 38 (48.1) Diagnóstico indicativo de anticoagulación n (%) Fibrilación auricular 19 (24.1) 29 MINISTERIO DE DEFENSA NACIONAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL DIRECCION GENERAL SUBDRECCIÓN DE DOCENCIA E INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA Trombofilia 13 (16.5) Trombo embolica venosa 24 (30.4) Válvula protésica 21 (26.6) Trombo intracardiaco 2 (2.5) ECV cardioembolico sin FA 1 (1.3) Tipo de warfarina que está recibiendo n (%) Coumadin ® 1 (1.3) Warfarina genérica 78 (98.7) Especialidad tratante n (%) Medicina Interna 51 (64.6) Cardiología 15 (19) Hematología 9 (11.4) Neurología 0 (0) Neumología 0 (0) Cirugía cardiovascular 1 (1.3) Cirugía vascular 3 (3.8) Comorbilidades asociadas n (%) Hipertensión arterial (HTA) 50 (63.3) Diabetes mellitus 14 (17.7) Cardiopatía (Enfermedad coronaria e Insuficiencia cardiaca congestiva) Endocrinológicas (Hipotiroidismo, Dislipidemia) 12 (15.2) Cáncer ( incluido Mieloma múltiple) 5 (6.4) Enfermedad renal crónica (ERC) 5 (6.4) Enfermedad cerebro-vascular (ECV) 3 (3.8) Neurológicas (Epilepsia, Enfermedad de Parkinson, Miastenia gravis) Gastritis 4 (5.1) Hepatopatía 2 (2.6) Arritmias (Enfermedad del nodo, Bloqueo aurículoventricular) Colitis Ulcerativa 2 (2.6) Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) 4 (5.1) Reumatológica (Artritis reumatoide, Lupus eritematoso sistémico) Ninguna 2 (2.6) 9 (11.4) 4 (5.1) 1 (1.3) 18 (22.8) Número de comorbilidades n (%) 0. Ninguna comorbilidad 18 (22.7) 1-2. Una a dos comorbilidades. 47 (59.5) 3-4. Tres a cuatro comorbilidades 13 (16.5) ≥ 5. Cinco o más comorbilidades. 1 (1.3) 30 MINISTERIO DE DEFENSA NACIONAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL DIRECCION GENERAL SUBDRECCIÓN DE DOCENCIA E INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA Uso de fármacos concomitantes n (%) Inductores enzimáticos 2 (2.5) Inhibidores enzimáticos 33 (41.8) Disminución de la absorción 2 (2.5) Desplazamiento de su unión a proteínas 23 (29.1) Disminución de disponibilidad de vitamina K 15 (19) Disminución de síntesis de factores de coagulación 9 (11.4) Aumento síntesis de factores de coagulación 5 (6.3) Disminución metabolismo hepático 23 (29.1) Desplazados por warfarina de su unión a proteínas 0 (0) Aumento de concentración de factores de coagulación 9 (11.4) Ninguno o sin interacción 18 (22) Complicaciones asociadas a la sobre anticoagulación n (%) Ninguna 54 (68.4) Sangrado Mayor 18 (22.8) Hemorragia cerebral intraparenquimatosa 1 (1.3) Sangrado gastrointestinal 8 (10.1) Hematoma retroperitoneal 1 (1.3) Hematuria Sangrado Menor Sangrado piel y mucosas 8 (10.1) 14 (17.7) 11 (13.9) Otros sangrados 3 (3.8) Hospitalización n (%) No Hospitalización 48 (60,8) Si hospitalización 31 (39.2) Observación/sala general 28 (35.4) Unidad de cuidados intensivos 5 (6.3) Tiempo de hospitalización n (%) 1 – 7 días 21 (67.74) 8 – 14 días 2 (6.45) 15 – 21 días 3 (9.67) >22 días 5 (16.12) Tratamiento para revertir sobre anticoagulación n (%) Suspensión de dosis 57 (72.2) Vitamina k 15 (19) Plasma fresco congelado 23 (29.1) Complejo concentrado de protrombina 1 (1.3) 31 MINISTERIO DE DEFENSA NACIONAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL DIRECCION GENERAL SUBDRECCIÓN DE DOCENCIA E INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA Mortalidad asociada a la sobre anticoagulación n (%) Si No Rango de INR ( ± DS) < 4.5 1 (1.3) 78 (98.7) 12 4.5 – 10 42 >10 25 Características demográficas: La media de edad de todos los pacientes es 64.47 años con una distribución no normal (rango de edad 20 a 85 años); entre las mujeres la media de edad fue 64.5 años (64.5 ± 14.93) y entre los hombres de 64.3 años (64.3 ± 14.93) (Grafico 1). El 48.1% (n: 38) de los pacientes son mujeres y el 51.9% (n: 41) son hombres (Tabla 1). Los pacientes del estudio en seguimiento por el servicio de Medicina interna fueron n: 51 (64.6%); Cardiología n: 15 (19%) y Hematología n: 9 (11.4%). Los pacientes anti coagulados con cumarínicos del estudio recibían warfarina n: 78 (98.7%) y solo n: 1 (1.3%) estaba medicado con Coumadin ®. Grafico 1. Distribución por edad Teniendo en cuenta los diagnósticos indicativos de anticoagulación, la enfermedad trombo embolica venosa (TVP/TEP) fue la más frecuente con n: 24 (30.4%) seguida de válvula cardiaca protésica mecánica n: 21 (26.6%), fibrilación auricular n: 19 (24.1%) y trombofilia n: 13 (16.5%); mientras que la presencia de trombo intracardiaco y ACV cardioembólico sin fibrilación auricular tuvieron una frecuencia menor del 5% (Grafico 2). 32 MINISTERIO DE DEFENSA NACIONAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL DIRECCION GENERAL SUBDRECCIÓN DE DOCENCIA E INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA Grafico 2. Indicación de anticoagulación 35 30,4 30 26,6 24,1 25 20 16,5 15 10 2,5 1,3 Trombo intracardíaco ACV cardioembólico sin FA 5 0 Fibrilación auricular Trombofilia TVP/TEP Válvula protesica Indicación de anticoagulación (%) Características clínicas: n: 61 (77.22%) de los pacientes presentaron comorbilidad asociada a su patología indicativa de anticoagulación: Hipertensión arterial n: 50 (63.3%), Diabetes mellitus n: 14 (17.7%), Cardiopatía n: 12 (15.2%), Endocrinológicas n: 9 (11.4%); Cáncer y Enfermedad renal crónica n: 5 (6.4%); alcanzaron un n: 4 (5.1%) Gastritis, Enfermedad pulmonar obstructiva crónica y Neurológicas; y con menos del 4% de frecuencia encontramos los otros diagnósticos incluidos en la Tabla 1 (Grafica 3). Así mismo, n: 18 (22.7%) no presentaron comorbilidades concomitantes y n: 47 (59.5%) presentaban entre 1 – 2 comorbilidades (Grafico 4). Grafico 3. Comorbilidades concomitantes (%) 70 63,3 60 50 40 30 20 22,7 17,7 15,2 11,4 10 6,4 6,4 3,8 5,1 0 33 5,1 2,6 2,6 5,1 1,3 2,6 MINISTERIO DE DEFENSA NACIONAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL DIRECCION GENERAL SUBDRECCIÓN DE DOCENCIA E INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA Grafico 4. Número de comorbilidades concomitantes 70 59,5 60 47 50 40 30 22,7 18 16,5 20 10 13 1,3 1 0 Porcentaje (%) Sin comorbilidad Total pacientes (n) 1-2 comorbilidades 3-4 comorbilidades 5 o más comorbilidades En cuanto a los fármacos usados concomitantemente con la anticoagulación, los tipos de interacción más frecuente encontrada fueron los inhibidores enzimáticos n: 33 (41.8%), los que desplazan al cumarínico de su unión a proteínas y los que disminuyen el metabolismo hepático cada uno con n:23 (29.1%). Las frecuencias de los otros tipos de interacción fueron: los que disminuyen la disponibilidad de vitamina K n: 15 (19%), los que aumentan la concentración de factores de coagulación y aquellos que disminuyen la síntesis de los mismos con n: 9 (11.4%). Aquellos medicamentos incluidos en los otros grupos de interacciones tenían n ≤ 5 (7%), sin embargo vale la pena anotar que n: 18 (22%) no tenían terapéutica usada simultáneamente al tratamiento cumarínico o ésta no presentaba interacción (Grafico 5). Ninguno de los pacientes del estudio estaba bajo tratamiento con medicamentos incluidos en el grupo de los que son desplazados por warfarina de su unión a proteínas (ejemplo, glimepirida). Grafico 5. Fármacos concomitantes (%) 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 41,8 29,1 29,1 22 19 11,4 11,4 6,3 2,5 2,5 34 MINISTERIO DE DEFENSA NACIONAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL DIRECCION GENERAL SUBDRECCIÓN DE DOCENCIA E INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA Los pacientes sobre anticoagulados con cumarínicos no presentaron complicaciones secundarias en un 68.4% (n: 54); sin embargo entre los que presentaron sangrado asociado, n: 18 (22.8%) presentaron sangrado mayor y n: 14 (17.7%) sangrado menor; los sitios más frecuentemente encontrados fueron sangrado de piel y mucosas con n: 11 (13.9%), seguidos de hemorragia gastrointestinal y hematuria cada una un n: 8 (10.1%). La hemorragia cerebral parenquimatosa y la presencia de hematoma retroperitoneal se presentaron cada una en un solo paciente (1.3% cada una) (Grafica 6). Grafica 6. Complicaciones (%) 3,8 10,1 13,9 1,3 10,1 68,4 1,3 Ninguna Hemorragia cerebral parenquimatosa Sangrado gastrointestinal Hematoma retroperitoneal Sangrado de piel y mucosas Hematuria En cuanto al sitio de tratamiento, n: 48 pacientes (60.8%) no requirieron hospitalización y n: 31 (39.2%) fueron hospitalizados; dentro de éste último grupo n: 5 (6.3%) requirieron estancia en unidad de cuidados intensivos (Grafico 7). Grafico 7. Requerimiento de hospitalización (%) 6,3 35,4 60,8 No hospitalizados Hospitalización general 35 Unidad de cuidados intensivos MINISTERIO DE DEFENSA NACIONAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL DIRECCION GENERAL SUBDRECCIÓN DE DOCENCIA E INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA La estancia promedio de los pacientes hospitalizados fue de 7.1 días, permaneciendo entre 1 a 7 días n: 21 (67.74%), entre 8 a 14 días n: 2 (6.45%) y entre 15 a 21 días de hospitalización n: 3 (9.67%); así mismo, cinco pacientes que constituyen el 16.12% de los ingresados a tratamiento hospitalario requirieron más de 22 días de estancia secundario a las complicaciones presentadas (Grafica 8). Grafica 8. Estancia hospitalaria 80 70 67,74 60 50 40 30 21 16,12 20 9,67 6,45 10 3 2 5 0 1 a 7 días 8 a 14 días Porcentaje (%) 15 a 21 días >22 días Total pacientes (n) De acuerdo con las características de presencia de complicaciones y necesidad de hospitalización, n: 57 (72.2%) de los pacientes fueron tratados con la suspensión de dosis para revertir el episodio de sobre anticoagulación. Sin embargo, el 49.4% de los pacientes requirieron administración de medidas farmacológicas especificas distribuidos de la siguiente manera: n: 23 (29,1%) recibieron plasma fresco congelado, n: 15 (19%) vitamina K y a un paciente (1.3%) se le aplico complejo protrombínico (Grafica 9). Por lo tanto se establece que el 21.6% de los pacientes del estudio recibieron más de una medida terapéuticas específicas para revertir el efecto del cumarínico además de la sola suspensión de la dosis correspondiente del anticoagulante. 36 MINISTERIO DE DEFENSA NACIONAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL DIRECCION GENERAL SUBDRECCIÓN DE DOCENCIA E INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA Grafica 9. Tratamiento requerido (%) 1,3 29,1 72,2 19 Suspensión de dosis Vitamina K Plasma fresco congelado Complejo protrombínico Terminando con las características clínicas de los 79 pacientes, n: 42 (53.2%) de los casos de sobre anticoagulación tenían un INR (International Normalized Ratio) entre 4,5 y 10, ubicándose en segundo lugar de frecuencia el INR >10 con n: 25 (31.6%) y por último 12 pacientes presentaron INR < 4,5 equivaliendo al 15,2% (Grafica 10). Se presentó solo un caso de mortalidad asociada a la sobre anticoagulación, de un paciente con sangrado cerebral intraparenquimatoso quien recibió plasma fresco congelado y requirió 39 días de estancia en unidad de cuidados intensivos. Grafica 10. Rangos de INR 15,2 31,6 53,2 < 4.5 4.5 a 10 37 >10 MINISTERIO DE DEFENSA NACIONAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL DIRECCION GENERAL SUBDRECCIÓN DE DOCENCIA E INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA Resultados de variables asociadas Las complicaciones asociadas a sobre anticoagulación presentaron una distribución similar entre mujeres y hombres, n: 10 (12.6%) y n: 15 (18.9%) respectivamente. (Grafica 11) Grafica 11. Complicaciones por sobre anticoagulación según el género (%) 40 36 33 35 30 25 19 20 15 13 10 5 0 Mujer Hombre Género complicación % Si complicación % No En la relación entre complicaciones y tipo de medicación, no se pudo establecer diferencias entre Warfarina y Coumadin ®, dado a que durante las recolección de datos solo un paciente se encontró con Coumadin ®, así que todas las complicaciones corresponden a Warfarina. La hipertensión arterial fue la comorbilidad más frecuente entre los 25 pacientes que presentaron complicaciones, con una frecuencia de n: 21 (84%). Las otras comorbilidades entre los paciente con sangrado tenían las siguientes frecuencias: n: 6 (24%) para Diabetes Mellitus, n: 6 (24%) Enfermedad Coronaria, n: 2 (8%) para EPOC y resto de comorbilidades mencionadas previamente con una representación de 4% cada una, es decir un paciente. Otras enfermedades concomitantes como epilepsia, dislipidemia y hepatopatía no presentaron complicaciones relacionadas con la sobre anticoagulación. Dentro de los pacientes que no tuvieron comorbilidades, dos pacientes presentaron sangrado: uno con sangrado mayor, hematuria, anticoagulación indicada por enfermedad trombo embolica y otro con sangrado menor, hematoma muscular, en anticoagulación por presencia de válvula cardíaca protésica. Según los rangos de INR establecidos para el tratamiento específico con presencia de sangrado o no, los 25 pacientes que presentaron complicaciones, n: 13 (52%) tenían INR entre 4,5 – 10, n: 7 (28%) tenían INR mayor a 10 y n: 5 (20%) INR menor de 4.5 (Grafica 12). 38 MINISTERIO DE DEFENSA NACIONAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL DIRECCION GENERAL SUBDRECCIÓN DE DOCENCIA E INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA Grafica 12. Pacientes sobreanticoagulados que presentaron complicaciones y relación con INR (%) 20 28 52 INR < 4.5 INR 4.5-10 INR > 10 Al realizar el análisis de la presencia de complicaciones y uso de fármacos concomitantes: n: 13 (52%) recibían medicamentos inhibidores enzimáticos, n: 10 (40%) asociados a desplazamiento de su unión a proteínas, n: 5 (20%) del grupo de disminución del metabolismo hepático y en menor cantidad medicamentos relacionados con disminución de síntesis de factores y aumento en la concentración de factores cada uno con n: 3 (12%), disminución de la disponibilidad de vitamina k n: 2 (8%) y disminución de la absorción y aumento en la síntesis de factores cada uno con n: 1 (4%). Resalta que n: 6 (24%) pacientes presentaron complicaciones sin interacciones farmacológicas con la warfarina y ningún paciente que presentó complicación asociada a la sobre anticoagulación era usuario de fármacos que realizaran inducción enzimática. En el tratamiento para la sobre anticoagulación en los pacientes que presentaron complicaciones, la medida más frecuente fue la aplicación de plasma fresco congelado en n: 16 (64%) seguido de la suspensión de dosis y administración de vitamina k con n: 10 (40%) y solo un paciente recibió complejo protrombínico n: 1 (4%). 39 MINISTERIO DE DEFENSA NACIONAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL DIRECCION GENERAL SUBDRECCIÓN DE DOCENCIA E INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA 13. DISCUSIÓN Dentro de las características sociodemográficas de los pacientes sobre anticoagulados del estudio se encontró que la media de edad de pacientes sobre anticoagulados es de 64.4 años y en el subgrupo de los que presentaron complicaciones tenían una media de 70.3 años, similar al resultado obtenido en el estudio realizado por la Universidad de la Sabana cuya edad media fue de 67.2 años y 77.23 años en los que presentaron sangrado(41) y menor a las cifras reportadas en la población costarricense(10); siendo la edad avanzada (mayores de 60 años) un factor de riesgo para encontrar INR mayores al rango terapéutico dada la disminución del 30% del contenido del citocromo p450 (9) y los cambios de homeostasis asociada al envejecimiento (11) y además la edad avanzada también se considera uno de los factores predictivos de hemorragia grave (1,43). En la distribución por género de los pacientes sobre anticoagulados, no se encontró predominancia estadísticamente significativa en ninguno de los dos grupos (48,1% mujer y 51.9% hombre), continuándose esa misma tendencia en el subgrupo de paciente sobre anticoagulados con presencia de complicación; por lo que teniendo en cuenta la descripción de la literatura que uno de los factores de estabilidad del INR en estudios anteriores fue el ser hombre (1,7), no se encontró representación de esos datos en éste estudio. Dentro de los antecedentes tóxicos, el cigarrillo y alcohol no fueron evaluados, pues al tener un diseño descriptivo retrospectivo la dificultad de encontrar este tipo de información en todas las historias clínicas limitaba la evaluación de estos factores de riesgo que proporcionan aumento del metabolismo hepático de la warfarina por un efecto inductor sobre el citocromo P450, requiriéndose dosis mayores del fármaco para lograr rangos terapéuticos de INR y disminución de la dosis del mismo al discontinuarse el tóxico ante la labilidad subsecuente del INR y el riesgo de sobre anticoagulación (1,13). Los principales diagnósticos indicativos de anticoagulación encontrados en el estudio fueron enfermedad trombo embolica venosa con 30,4%, la presencia de válvula protésica cardiaca 26,6%, fibrilación auricular 24,1% y trombofilia 16,5%; a diferencia del estudio publicado éste año en una Clínica de Chía-Colombia (41) y el realizado en Perú (43) en los que el diagnóstico más frecuente para anticoagulación fue la presencia de válvula cardíaca protésica (41). Sin embargo, éstos diagnósticos evidencian la importancia del tratamiento multidisciplinario de éste tipo de pacientes ya que las indicaciones están relacionadas con patologías de manejo médico y quirúrgico, y éste tipo de enfoque terapéutico conlleva el éxito del tratamiento haciendo posible la adhesión y el alcance de los niveles ideales de anticoagulación; reduciendo la morbilidad y mortalidad en pacientes con terapia de largo plazo (20). Dados los diagnósticos mencionados anteriormente que indican la necesidad de anticoagulación, las especialidades responsables del control de éstos pacientes que encontramos en el estudio son Medicina Interna en el 64,6% de los casos, en segundo lugar Cardiología en el 19% y Hematología en el 11,4% de pacientes; por tanto deben ser las especialidades encargadas de realizar programas educacionales a los pacientes enfatizando en la correcta forma de tomar las medicaciones, la prevención e identificación de los principales eventos adversos y la interacción entre fármaco y dieta que son indispensables para mantener la adherencia y las metas terapéuticas (20). Evaluando las características clínicas de los pacientes del estudio se pone en evidencia que el 59,5% presentaban una o más comorbilidades asociadas, de las cuales la más frecuente fue la hipertensión arterial en un 63.3%, siendo esto relacionado probablemente con la prevalencia de esta enfermedad en la población en general, que para Colombia se encuentra en 18% (44) encontrándose una predominancia de ésta comorbilidad con frecuencia similar del 73.3% en el estudio de la Universidad 40 MINISTERIO DE DEFENSA NACIONAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL DIRECCION GENERAL SUBDRECCIÓN DE DOCENCIA E INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA de la Sabana (41), el 62.5% en el estudio peruano (43) y 37.6% en el reporte de Costa Rica (10). Así mismo el 17.7% de los pacientes presentaba diabetes mellitus la cual se ha visto asociada como factor de inestabilidad del INR y por ende con mayor riesgo de sangrado (1,14,18). En un no despreciable tercer lugar se encuentra la presencia de enfermedad coronaria que está asociada al uso de fármacos que alteran la función plaquetaria los cuales son fundamentales como prevención secundaria pero que tienen importantes interacciones con los cumarínicos. Otros factores predictores de hemorragia grave son la presencia de otras comorbilidades como cáncer e insuficiencia renal que en nuestro estudio alcanzaron 6.4%, enfermedad hepática con un 2.6% y accidente cerebrovascular previo con 3,8% (1). Es de anotar que solo 2 pacientes que presentaron complicación asociada a la sobre anticoagulación no presentaban comorbilidades asociadas, reforzando aún más que la presencia de comorbilidades está asociada con una mayor labilidad del INR y por ende mayor riesgo de sangrado (1,14,18). El 77.2% de los pacientes del estudio presentaban alguna interacción farmacológica con warfarina y el tipo de interacción más frecuente corresponde al grupo de los inhibidores enzimáticos con una frecuencia del 41.8%; en este grupo de interacciones medicamentosas se encuentran antimicrobianos como macrólidos, azoles, fluoroquinolonas y otros de frecuente en pacientes clínicos como son omeprazol y estatinas (1). Éstos resultados se correlacionan con estudios previos que muestran que hasta un 25% de las complicaciones hemorrágicas están asociadas a la presencia de interacciones farmacológicas (5) y al número de fármacos usados concomitantemente como es el caso del estudio de Costa Rica en que 80.9% de pacientes usaron ≥ 5 medicamentos (10). En nuestro estudio se encontraron 6 pacientes sin interacciones farmacológicas y de los cuales dos no tenían comorbilidades, pero presentaron complicaciones hemorrágicas, lo cual sugiere que existen otras variables no medidas como el tipo de dieta o el objetivo terapéutico de INR mayor a 3, relacionado a una meta de INR hasta 3.5 en válvula protésica, como es el caso de uno de estos pacientes (1,14,18). Se ha encontrado que alimentos con alto contenido en vitamina k como los vegetales de hojas verdes (espinaca, col, col de Bruselas, coliflor, brócoli, perejil, habas, nabo, acelga, berro, alcachofa, endibia, guisante, lechuga, espárrago, apio y tomate verde) y suplementos dietarios que contengan vitamina k crean resistencia adquirida a la warfarina y como consecuencia, se necesitarán dosis más altas para lograr la anticoagulación deseada y la suspensión este tipo de alimentos crea labilidad del INR y riesgo de sobre anticoagulación (1,5). Se encontró una tasa de presentación de sangrado como complicación de la sobre anticoagulación en el 40.5% de los pacientes, siendo el sangrado mayor el más frecuente con el 22.8% y principalmente el sangrado cerebral intraparenquimatoso y el hematoma retroperitoneal considerado sangrado mayor que amenaza la vida - obtuvieron el 2,6%, que si bien está dentro del rango de la frecuencia anual de éste tipo de complicaciones registradas en la literatura (8); es un importante hallazgo que debe generar medidas que impacten en la disminución de éstas complicaciones que pueden llevar a consecuencias fatales. El sitio más frecuente de sangrado en términos generales fue de piel y mucosas con 13.9% que ha mostrado frecuencias similares haciendo parte del sangrado menor que predominó en estudios similares (41,43). Dentro de las medidas de impacto, la creación de las clínicas de anticoagulación ha mostrado una disminución de hasta el 4,8% en la incidencia de sangrado dado el manejo organizado y sistematizado del tratamiento anticoagulante con un sistema de monitoreo y seguimiento del paciente a intervalos regulares, manteniendo registros de la medicación y condición de salud y de los valores de laboratorio, que permiten realizar ajustes oportunos a la terapia (9,30) y de ésta manera disminuir el riesgo de complicaciones que conllevan costos al sistema de salud (41). El requerimiento de hospitalización asociada a la presencia de complicación se presentó en el 41.7% de los pacientes y de éstos el 54.83% requirieron atención intra-institucional entre 1 a 5 días, por tanto la presencia de sangrado menor que esta descrita en hasta el 24% de los pacientes (23) se 41 MINISTERIO DE DEFENSA NACIONAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL DIRECCION GENERAL SUBDRECCIÓN DE DOCENCIA E INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA estima en un porcentaje mucho menor en nuestra serie dado el importante número de pacientes que requirieron hospitalización y; teniendo en cuenta la clasificación de Fihn y col. (26) en la que la necesidad de hospitalización hace parte de la definición de sangrado mayor, el número de pacientes que se clasificarían en el grupo de sangrado mayor llega a 18 pacientes que equivalen al 22.8% que estaría muy por encima del promedio mencionado en la literatura (8). Con respecto al tratamiento requerido para revertir la sobre anticoagulación, el 72,2% de los pacientes fueron indicados con suspensión de la dosis, el 19% se les administro vitamina K, porcentaje similar al encontrado en el estudio de la Universidad de la Sabana (41), y al 29,1% se le transfundió plasma fresco congelado, por ende se infiere que los pacientes con complicaciones hemorrágicas recibieron más de una medida terapéutica como se indica en las guías de tratamiento. El 53.2% de los pacientes tenían un INR entre 4.5 – 10 en los que está indicada la suspensión de dosis y administración de vitamina K si no hay sangrado, pero si éste se presenta se indica el uso de plasma fresco congelado o complejo concentrado de protrombina (1,8). En el caso del paciente que presento sangrado intraparenquimatoso cerebral se administró complejo concentrado de protrombina como se indica en la literatura (1,8). La mortalidad evidenciada en el trabajo es de 1,2% correspondiente a un paciente con hemorragia cerebral intraparenquimatosa, que si bien está en relación con la frecuencia mencionada en algunos reportes; es importante enfatizar que en algunos centros la mejora general en el control de la anticoagulación en los últimos 10 a 15 años ha significado que una cifra más realista actualmente debería estar en aproximadamente 0,2% (22). 42 MINISTERIO DE DEFENSA NACIONAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL DIRECCION GENERAL SUBDRECCIÓN DE DOCENCIA E INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA 14. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS: 1. Ageno W, Gallus AS, Wittkowsky A, Crowther M, Hylek EM, Palareti G. Oral anticoagulant therapy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012 Feb;141(2 Suppl):44S–88S. 2. Isaza C, Henao J. RESISTANCE AND SENSIBILITY TO WARFARINA. Pediatr Blood Cancer. 2013 May 17;12(20):30–40. 3. 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Se encuentra trabajando en este protocolo de investigación del servicio de hematóloga y oncología, con el objeto de generar conocimiento permitiendo la optimización de recursos y mejoría de la salud de los pacientes de esta institución. HOJA DE VIDA DATOS DE IDENTIFICACIÓN: Nombres y Apellidos Liliana Esperanza Mejía Vidal Documento de Tipo N° Identificación: Cédula de ciudadanía 1075217814 Fecha de Nacimiento 20 de Agosto de1986 Nacionalidad: Colombiana Entidad donde labora Hospital Militar Central Cargo o posición actual Residente de Medicina Interna Correo electrónico: [email protected] Tel/fax 3128930241 TÍTULOS ACADÉMICOS OBTENIDOS (área/disciplina, universidad, año): Médico y Cirujano – Universidad Surcolombiana - 2009 CARGOS DESEMPEÑADOS (tipo de posición, institución, fecha) EN LOS ÚLTIMOS 2 AÑOS: Médica Hospitalaria – Clínica Saludcoop IPS Neiva – 2011 Residente Medicina Interna – Hospital Militar Central – 2012 y 2013 POR FAVOR RELACIONE LAS INVESTIGACIONES INICIADAS EN LOS ÚLTIMOS DOS (2) AÑOS: Ninguno POR FAVOR RELACIONE LAS PUBLICACIONES EN REVISTAS CIENTÍFICAS QUE HAYA REALIZADO EN LOS ÚLTIMOS DOS (2) AÑOS: Ninguno PATENTES, PROTOTIPOS U OTRO TIPO DE PRODUCTOS TECNOLÓGICOS O DE INVESTIGACIÓN OBTENIDOS EN LOS ÚLTIMOS DOS (2) AÑOS: Ninguno 47 MINISTERIO DE DEFENSA NACIONAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL DIRECCION GENERAL SUBDRECCIÓN DE DOCENCIA E INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA Margarita María Reyes Silva: Residente de medicina interna del hospital militar central de segundo año, perteneciente al grupo de investigación de coagulación y hemostasia de la línea de investigación de enfermedades crónicas. Se encuentra trabajando en este protocolo de investigación del servicio de hematóloga y oncología, con el objeto de generar conocimiento permitiendo la optimización de recursos y mejoría de la salud de los pacientes de esta institución. HOJA DE VIDA DATOS DE IDENTIFICACIÓN: Nombres y Apellidos Margarita María Reyes Silva Documento de Tipo N° Identificación: Cédula de ciudadanía 26428516 Fecha de Nacimiento 04 de Julio de 1978 Nacionalidad: Colombiana Entidad donde labora Hospital Militar Central Cargo o posición actual Residente Medicina Interna Correo electrónico: [email protected] Tel/fax 3123770602 TÍTULOS ACADÉMICOS OBTENIDOS (área/disciplina, universidad, año): Médico y Cirujano – Universidad Surcolombiana - 2001 CARGOS DESEMPEÑADOS (tipo de posición, institución, fecha) EN LOS ÚLTIMOS 2 AÑOS: Médico General – Unidad Médica Central IPS – Villeta 2011 Residente Medicina Interna – Hospital Militar Central – 2012 - 2013 POR FAVOR RELACIONE LAS INVESTIGACIONES INICIADAS EN LOS ÚLTIMOS DOS (2) AÑOS: Ninguno POR FAVOR RELACIONE LAS PUBLICACIONES EN REVISTAS CIENTÍFICAS QUE HAYA REALIZADO EN LOS ÚLTIMOS DOS (2) AÑOS: Ninguno PATENTES, PROTOTIPOS U OTRO TIPO DE PRODUCTOS TECNOLÓGICOS O DE INVESTIGACIÓN OBTENIDOS EN LOS ÚLTIMOS DOS (2) AÑOS: Ninguno 48 MINISTERIO DE DEFENSA NACIONAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL DIRECCION GENERAL SUBDRECCIÓN DE DOCENCIA E INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA HOJA DE VIDA DATOS DE IDENTIFICACIÓN: Gloria Ramos Ramos Nombres y Apellidos Documento de Tipo N° Identificación: Cédula. 59.819.156 Fecha de Nacimiento 14 octubre de 1972 Nacionalidad: Colombiana Entidad donde labora Hospital Militar Central Cargo o posición actual Bacterióloga Hematología Especial Correo electrónico: [email protected] Tel/fax Celular: 3002530421 TÍTULOS ACADÉMICOS OBTENIDOS (área/disciplina, universidad, año): Bacterióloga y Laboratorista Clínica. Universidad Colegio Mayor de Cundinamarca. 1995 Especialista en Epidemiología Clínica. Universidad del Rosario. 1999. CARGOS DESEMPEÑADOS (tipo de posición, institución, fecha) EN LOS ÚLTIMOS 2 AÑOS: Bacterióloga En coagulación Hospital Militar Central, desde 1997 hasta la fecha. Directora Científica de laboratorio de referencia de Hemostasia. 2010 a la fecha. Docente Universidad Militar Nueva Granada, Hematología área de Coagulación. 2001 a la fecha. POR FAVOR RELACIONE LAS INVESTIGACIONES INICIADAS EN LOS ÚLTIMOS DOS (2) AÑOS: Alta sensibilidad del tiempo parcial de tromboplastina para detectar disminución de factores de la coagulación. Hospital Militar Central, 2011. Validación del PFA100 en una población Colombiana como método de tamizaje en trastornos plaquetarios hereditarios. Hospital Militar Central, 2011. Enfoque del paciente con anticuerpos anti-fosfolípidos y disminución de factores de la coagulación. Hospital Militar Central, 2011. POR FAVOR RELACIONE LAS PUBLICACIONES EN REVISTAS CIENTÍFICAS QUE HAYA REALIZADO EN LOS ÚLTIMOS DOS (2) AÑOS: No. PATENTES, PROTOTIPOS U OTRO TIPO DE PRODUCTOS TECNOLÓGICOS O DE INVESTIGACIÓN OBTENIDOS EN LOS ÚLTIMOS DOS (2) AÑOS: Ninguno. 49 MINISTERIO DE DEFENSA NACIONAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL DIRECCION GENERAL SUBDRECCIÓN DE DOCENCIA E INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA HOJA DE VIDA DATOS DE IDENTIFICACIÓN: Jorge Enrique Salinas Perdomo Nombres y Apellidos Documento de Tipo N° Identificación: Cédula. 7.715.793 Fecha de Nacimiento 13 octubre de 1980 Nacionalidad: Colombiana Entidad donde labora Hospital Militar Central Cargo o posición actual Especialista en Medicina Interna, Fellow de Hematología y Oncología III año. Correo electrónico: [email protected] Tel/fax Celular: 3166998832 TÍTULOS ACADÉMICOS OBTENIDOS (área/disciplina, universidad, año): Médico y Cirujano - Jun de 2005-Universidad Surcolombiana. Medicina Interna-Febrero de 2011-Universidad Militar Nueva Granada. CARGOS DESEMPEÑADOS (tipo de posición, institución, fecha) EN LOS ÚLTIMOS 2 AÑOS: Medicina Interna-Urgencias-Pisos, Hospital Militar Central, Bogotá D.C. POR FAVOR RELACIONE LAS INVESTIGACIONES INICIADAS EN LOS ÚLTIMOS DOS (3) AÑOS: Miopericarditis por Toxoplasma gondii en un paciente inmunocompetente. Reclutamiento de pacientes inmunocompetentes con toxoplasmosis aguda diseminada. POR FAVOR RELACIONE LAS PUBLICACIONES EN REVISTAS CIENTÍFICAS QUE HAYA REALIZADO EN LOS ÚLTIMOS DOS (2) AÑOS: Miopericarditis por Toxoplasma gondii en un paciente inmunocompetente: reporte de un caso. Revista Colombiana de Cardiología. Vol. 17. Suplemento 2. Feb 2010. Déficit de proteína c y s concomitante con enfermedad aterosclerótica coronaria en un individuo joven con IAM de pared inferior. Revista Colombiana de Cardiología. Vol. 17. Suplemento 2. Feb 2010. p. 46. PATENTES, PROTOTIPOS U OTRO TIPO DE PRODUCTOS TECNOLÓGICOS O DE INVESTIGACIÓN OBTENIDOS EN LOS ÚLTIMOS DOS (2) AÑOS: Ninguno. 50 MINISTERIO DE DEFENSA NACIONAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL DIRECCION GENERAL SUBDRECCIÓN DE DOCENCIA E INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA ANEXO No1. INSTRUMENTO DE RECOLECCION DE DATOS DEL PROYECTO DE INVESTIGACIÓN CARACTERISTICAS CLÍNICAS Y SOCIODEMOGRAFICAS DE LOS PACIENTES MAYORES DE 18 AÑOS SOBREANTICOAGULADOS EN TRATAMIENTO CON CUMARINICOS TRATADOS EN EL HOSPITAL MILITAR CENTRAL ENTRE ENERO Y DICIEMBRE DE 2011 Características sociodemográficas Edad: _____ Sexo: ____ Indicación de anticoagulación: Fibrilación auricular Trombofilia Trombosis venosas profunda y/o tromboembolismo pulmonar Válvula protésica Trombo intramural cardiaco Accidente cerebrovascular cardioembólico Medicamento utilizado Coumadin Warfarina Especialidad tratante Medicina interna Cardiología Hematología Neurología Neumología Cirugía cardiovascular Cirugía vascular Comorbilidades asociadas Hipertensión arterial Diabetes mellitus Cardiopatía (Enfermedad coronaria e Insuficiencia cardiaca congestiva) Endocrinológicas (Hipotiroidismo, Dislipidemia) Cáncer Enfermedad renal crónica Enfermedad cerebro-vascular Neurológicas (Epilepsia, Enfermedad de Parkinson, Miastenia gravis) Gastritis Hepatopatía Arritmias (Enfermedad del nodo, Bloqueo aurículo-ventricular) Colitis Ulcerativa Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) Reumatológicas (Artritis reumatoide, Lupus eritematoso sistémico) Ninguna 51 MINISTERIO DE DEFENSA NACIONAL HOSPITAL MILITAR CENTRAL DIRECCION GENERAL SUBDRECCIÓN DE DOCENCIA E INVESTIGACIÓN CIENTÍFICA Número de comorbilidades Ninguna comorbilidad 1 -2 comorbilidades 3 -4 comorbilidades ≥ 5 comorbilidades Uso de fármacos concomitantes Inductores enzimáticos Inhibidores enzimáticos Disminución de la absorción Desplazamiento de su unión a proteínas Disminución de disponibilidad de vitamina K Disminución de síntesis de factores de coagulación Aumento síntesis de factores de coagulación Disminución metabolismo hepático Desplazados por warfarina de su unión a proteínas. Aumento de concentración de factores de coagulación Ninguno o sin interacción Complicaciones asociadas a la sobreanticoagulación Ninguna Hemorragia intraparenquimatosa cerebral Hematoma retroperitoneal Sangrado gastrointestinal Sangrado piel y mucosas Hematuria Otros sangrados Sitio de hospitalización No hospitalización Si hospitalización Observación/sala general Unidad de cuidados intensivos Tiempo de hospitalización: ____ días Tratamiento para revertir sobreanticoagulación Suspensión de dosis Vitamina k Plasma fresco congelado Complejo concentrado de protrombina Mortalidad asociada a la sobreanticoagulación Si No Rango de INR < 4.5 4.5 – 10 >10 52
