IBUPROFENO

Farmacología del Ibuprofeno
Puesta al Día
IBUPROFENO
– revisión farmacoterapéutica –
El ibuprofeno, analgésico, antipirético
y antiinflamatorio, es uno de los AINE clásicos,
que en los últimos años ha sido redescubierto.
Dr. Juan Pablo García.
Postgrado en Farmacología Clínica
y Farmacoeconomía.
Universidad de Montevideo
Actualmente está viviendo una gran expansión
en su uso, debido a su buena relación
eficacia analgésica/tolerancia, que lo posiciona
como una de las mejores opciones disponibles.(1, 2)
La analgesia
en la práctica clínica
Se estima que el 40% de la población
suele padecer cefaleas tensionales, la
lumbalgia afecta a más de 30 millones,
y el dolor artrítico a otros 20 millones
de personas en el mundo. Millones de
individuos son afectados por dolores
asociados al cáncer, las cardiopatías y
otras enfermedades.
La primera opción en analgesia la constituyen los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) a los cuales "farmacológicamente" se los puede describir como un grupo de fármacos químicamente heterogéneo con un mecanismo de acción compartido y reacciones adversas cualitativamente similares pero con perfiles de seguridad y
actividad antipirética, analgésica y
antiinflamatoria diferentes para cada
integrante.
Se trata de un grupo farmacológico
muy versátil, con utilidad en diversas
situaciones clínicas. Son analgésicos
de alta efectividad en el tratamiento
del dolor leve o moderado de origen
somático, visceral u óseo, usualmente
prescriptos en dosis únicas o regladas y habitualmente por períodos acotados. En ocasiones, para el tratamiento sintomático del dolor y la inflamación articular asociados a enfermedades reumáticas, es necesario su empleo por períodos prolongados a dosis mayores.
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El rápido desarrollo farmacológico de
este grupo y su crecimiento constante ha hecho pasar, en pocos años, de
un número reducido de fármacos a más
de 100 moléculas en todo el mundo.
En Uruguay disponemos de 24 fármacos diferentes, que en conjunto ofrecen más de 343 presentaciones comerciales.
El ibuprofeno
El ibuprofeno es producto de un largo
programa de investigación que durante la década de 1950 y 1960 buscaba
desarrollar una "super aspirina" para
el tratamiento de la artritis reumatoidea con el objetivo de que ésta fuera
tan o más efectiva que la existente
pero fundamentalmente más segura.
En 1964, dentro de un grupo de promisorios compuestos, es seleccionado
para pasar a la fase de experimentación clínica. Dos años después se
aprueba su incorporación al mercado
británico. En 1972 se aprueban formulaciones pediátricas. En Estados Unidos es aprobado su empleo en 1974.
Basados en su eficacia y perfil de seguridad como fármaco de prescripción
y su comparación con los fármacos
hasta el momento disponibles para
venta libre (paracetamol y AAS), en
1983 el ibuprofeno obtiene el status
de venta libre para adultos con una
dosis máxima de 1200 mg/día en el Reino Unido, en 1984 en Estados Unidos
y en 1995 para su empleo sin prescripción médica en niños.(5) En 1996 fue
responsable de cerca de 5.5 millones
de recetas en Inglaterra.
Perfil farmacológico
Es un antiinflamatorio no esteroideo
con fuertes propiedades analgésicas
y antipiréticas. Inhibe de forma no selectiva las enzimas ciclooxigenasa 1, 2
y 3.
Fue el primer derivado del ácido fenilpropiónico y dado su éxito motivó el
desarrollo de naproxeno, fenoprofeno,
ketoprofeno, flurbiprofeno, ácido tiaprofénico, oxaprozina y otros derivados de menor uso clínico.
Los fármacos derivados del ácido propiónico son un grupo de estructuras
químicas relativamente diferentes,
pero bastante homogéneo en sus características farmacológicas y las diferencias entre ellos son fundamentalmente farmacocinéticas. Se los considera en conjunto como antiinflamatorios de eficacia moderada, con una
potencia similar a una dosis de 2-3
g/día de AAS en enfermedades inflamatorias crónicas.
En su mayoría, las formas farmacéuticas son mezclas racémicas de los enantiómeros R (–) y S (+), siendo la forma
S (+) la farmacológicamente activa; en
el caso del ibuprofeno en una alta proporción el enantiómero R (–) es invertido a S (+) a nivel hepático.(5, 6, 7)
Farmacocinética
El ibuprofeno es un fármaco insoluble
en agua. Puede emplearse de forma
pura o en sales tales como el arginato
y el lisinato de ibuprofeno, con lo cual
se mejora su solubilidad y perfil farmacocinético.(7, 8)
En su forma pura presenta por vía oral
una rápida y casi completa absorción,
siendo su biodisponibilidad mayor al
80%. La concentración plasmática máxima, o pico plasmático, se logra entre
los 60 y 120 minutos. Su administración conjunta con alimentos puede reducir su velocidad de absorción, pero
no la cantidad total absorbida.(8) Por
vía rectal su absorción es más lenta e
irregular; su aplicación tópica determina concentraciones en tejidos profundos elevadas y suficientes como para
inhibir las enzimas inflamatorias.(9)
Su unión a proteínas plasmáticas es
mayor al 99,5%. Su vida media plasmática aproximada es de 6 horas, presenta metabolización hepática por hidroxilación y carboxilación vía CYP2C8
y fundamentalmente 2C9, siendo sus
principales metabolitos el 3- y el 2-hidroxiibuprofeno.(10) Su excreción es
por vía urinaria, el 90% de la dosis administrada se excreta de forma inactiva como metabolitos conjugados con
ácido glucurónico y menos del 10% lo
hace de forma inalterada.(7, 11, 45)
En la obesidad el metabolismo oxidativo del ibuprofeno está aumentado
hecho que puede requerir la administración de dosis mayores a las habituales.(12)
Posee una buena difusión, pasa la barrera hemato-encefálica, la barrera placentaria y llega al líquido sinovial en
el cual alcanza concentraciones próximas al 50% de las plasmáticas.
Tras la administración de una dosis
única de 400 mg se obtienen concentraciones plasmáticas pico de 20-40
mcg/mL en aproximadamente 120 minutos, las cuales disminuyen a 5 mcg/
mL tras 6 horas. El fármaco penetra al
tejido sinovial por medio de su vascularización, por lo que es de esperar que
la concentración máxima en el líquido
sinovial se logre de forma más lenta
que la concentración pico plasmática,
y posteriormente sea más alta en el líquido sinovial que en el plasma. El tiempo que toma el equilibrio de las concentraciones entre plasma y líquido
sinovial se correlaciona bien con las
vidas medias de los diferentes AINE.
Tras suministrar dosis múltiples de
1200 mg/día (400 mg c/8 hs) durante
dos días a 15 pacientes con artritis,
las concentraciones medias de ibuprofeno en plasma detectadas fueron de
20 mcg/mL, con una media para la concentración sinovial de 7,5 mcg/mL.(13)
Ibuprofeno
Mecanismo de acción
El ibuprofeno es un AINE con acciones antiinflamatorias, antipiréticas y
analgésicas muy potentes. Los efectos analgésicos se deben a sus efectos periféricos y centrales.
Al igual que los demás AINE, sus acciones principales radican en la inhibición de la síntesis de algunos productos de la vía de la lipooxigenasa.
Es un potente inhibidor de la enzima
ciclooxigenasa y por lo tanto, un potente reductor de la síntesis de prostaglandinas (PG).(1, 7)
La inhibición de la formación de PGE 2
se asocia de forma directa con la disminución de la vascularización y de
la trasudación de fluidos al medio extracelular evitando de esta forma, en
gran medida, dos de las manifestaciones más importantes que la respuesta
inflamatoria implica.(1, 14)
Interacciones
medicamentosas
En pacientes anticoagulados con warfarina no se observaron cambios en
el tiempo de protrombina ni en otros
parámetros de la coagulación.
Con el propósito de evitar efectos gastrolesivos importantes, incremento de
su débil acción antiagregante plaquetaria e interferencia en los mecanismos
de eliminación; debe evitarse la coadministración con otros AINE o dosis
elevadas de AAS.
Al igual que el resto de los AINE, puede determinar un aumento de la concentración plasmática de litio de hasta el 30 al 60% por disminución en su
excreción, así como también aumento
de los niveles séricos de metrotexate
y digoxina. Disminuye, además, la
acción de diuréticos (furosemide y tiazidas), todas estas interacciones son
debidas a la disminución de la síntesis
de prostaglandinas renales que su
mecanismo de acción determina.
A nivel cardiovascular el ibuprofeno,
así como el AAS y todos los antinflamatorios no esteroideos en diferente
grado, inhibe la síntesis y liberación
de prostaglandinas plaquetarias tras su
administración oral; demostrando también "in vitro" un efecto inhibitorio frente a la prostaglandino-sintetasa.
Nombre químico:
2-(4-Isobutylphenyl) propionic acid.
Sinónimos:
Ibuprofen; Ibuprofenum;
RD-13621; U-18573.
Fórmula molecular:
C13H18O2 =206.3
La coadministracion de ibuprofeno a
dosis analgésicas con AAS a dosis de
antiagregación plaquetaria atenúa en
más de un 90% el efecto antiagregante plaquetario de este último. Esta interacción determina una severa disminución de la efectividad del AAS en la
prevención de eventos cardio y cerebrovasculares. La administración de
una dosis única de 400 mg de ibuprofeno debe realizarse al menos 30 minutos después de la ingestión del AAS o
con más de 8 horas de antelación a la
ingestión de ésta.(15, 16, 17)
La coadministración con cafeína a
dosis de 65 a 200 mg puede potenciar
el efecto analgésico de ibuprofeno,
AAS o paracetamol.(18)
No se han observado interacciones
con el uso de antibióticos, benzodiazepinas, corticoides o tiroxina.(1)
Cuadro
Incidencia
de Hemorragia
Digestiva Alta
por AINE
Fármaco
Aceclofenaco
Meloxicam
Naproxeno
Ibuprofeno
Nabumetona
Dexketoprofeno
Ketoprofeno
Diclofenac
Piroxicam
Niflumico
Tenoxicam
Indometacina
Ketorolac
1
Incidencia
/1000hab
1.73
2.17
3.09
3.23
3.82
4.98
5.11
7.00
10.29
11.18
11.22
23.17
25.78
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Puesta al Día
Reacciones adversas
Los AINE a dosis equipotentes presentan una eficacia comparable, por
lo que una diferencia en la seguridad
y tolerabilidad entre ellos puede definir la elección farmacológica.
Las reacciones adversas están, en su
mayor parte relacionadas con la inhibición de la síntesis de prostaglandinas y pueden afectar a diferentes sistemas.
La incidencia global de efectos adversos atribuibles al ibuprofeno es baja.
Los efectos adversos más frecuentes
son a nivel de la esfera gastrointestinal; náuseas y vómitos los más conspicuos. La diarrea, la constipación, el
ardor y dolor epigástricos son menos
habituales. De forma ocasional, se han
comunicado mareos, inestabilidad y
cefaleas, así como también erupciones
cutáneas y prurito.
Aunque no se ha establecido una relación causal firme se han informado,
en escasos pacientes, episodios de
ambliopía tóxica, afección caracterizada por una disminución brusca de la
agudeza visual con dificultades en la
discriminación de los colores, reversible tras la suspensión del tratamiento.
Los efectos adversos a nivel renal asociados con AINE son poco comunes a
las dosis usualmente prescriptas pero
de ocurrir pueden resultar severas. Los
AINE de vida media corta se asocian a
un riesgo relativo menor de efectos
adversos renales. Se ha reportado que
tratamientos prolongados en ancianos
a dosis de 1200 mg/día no incrementan significativamente el riesgo de
daño renal, el mismo se ha reportado
fundamentalmente en sobredosis.(19)
La administración de dosis de 2400 mg/
día o superiores puede asociarse con
un aumento del riesgo relativo de episodios aterotrombóticos.(20, 21)
Es considerado por la FDA como potencialmente seguro o clase "B" para
su uso durante el embarazo, a excepción del tercer trimestre en el cual pasa,
como todos los AINE, a la clasifica-
Reacciones Adversas por Ibuprofeno
Incidencia > al 1%
pero < al 3%
Relación
causal probable
Gastrointestinal
Náuseas*, dolor epigástrico*, acidez gástrica*. Diarrea, distensión abdominal,
vómitos, cólicos y disconfort abdominal, distensión
abdominal y flatulencias.
SNC
Vértigos y mareos*,
cefalea, ansiedad.
Dermatológicas
Rash*, prurito
Organos de
los Sentidos
Tinitus
Hematológicas
Endocrino /
metabólicas
Anorexia
Cardiovascular
Edema, retención
hidrosalina
Alérgica
Renal
Miscelánea
* Incidencia > al 3% pero < al 9%
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ción "D" debido al potencial efecto
sobre el cierre del ductus arterioso que
presenta el grupo. Es ampliamente
aceptado para su utilización durante
la lactancia, dado que el mismo pasa
en cantidades ínfimas a la leche materna; se estima que el lactante ingiere
menos del 0.0008% de la dosis materna.(7, 8, 11)
No modifica la actividad hormonal tiroidea ni sexual, pero presenta cierto
efecto glucocorticoideo que puede
ponerse de manifiesto por una mínima
reducción de la excreción de agua y
electrolitos.
Puede ocasionar interferencia analítica en las determinaciones de fosfatasa alcalina, bilirrubina, creatinina y
glucosa; e interferencia biológica con
discretos aumentos de las enzimas
hepáticas (sin evidencia de ictericia)
y disminución de la función renal, descenso de la albúmina y el ácido úrico.(7, 8) Puede determinar una coloración de la orina rojizo-amarronada o
rojiza-anaranjada.(22)
Incidencia precisa
desconocida (< al 1%)
Relación
causal probable
Ulcera gastroduodenal con
sangrado y/o perforación.
Hemorragia gastrointestinal,
gastritis, aumento de enzimas
hepáticas, hepatitis, ictericia,
pancreatitis
Depresión, insomnio, confusión,
labilidad emocional,
somnolencia, meningitis aséptica
con fiebre y coma.
Tabla 1
Incidencia precisa
desconocida (< al 1%)
Relación
causal desconocida
Parestesias, alucinaciones,
alteraciones del sueño, Sd.
Pseudomotor cerebral.
Erupción vesiculobullosas,
urticaria, eritema multiforme,
Sd. Stevens-Johnson, alopecia.
Necrolisis epidérmica tóxica,
fotosensibilidad.
Neutropenia, agranulocitosis,
anemia aplásica, anemia
hemolítica, trombocitopenia con
o sin púrpura, eosinofilia.
Hemorragias leves.
Pérdida de la audición,
ambliopía.
Insuf. cardíaca congestiva en
pacientes con función cardíaca
límite, HTA, palpitaciones.
Sd. dolor abdominal, fiebre,
chuchos, náuseas y vómitos,
anafilaxia, broncospasmo
Insuf. renal aguda, disminución
ClCr. Poliuria, cistitis, hematuria
Xerostomía, xeroftalmia, úlceras
gingivales, rinitis.
Conjuntivitis, diplopía,
neuritis óptica, cataratas.
Ginecomastia.
Hipoglucemia. Acidosis
Taquicardia o
bradicardia sinusal
LES. Vasculitis de
Schonlein-Henoch. Angiodema.
Necrosis papilar renal.
Farmacología del Ibuprofeno
Puesta al Día
Comparación del riesgo
de un evento gastrointestinal
entre ibuprofeno y otros AINE
Ibuprofeno
Fenoprofeno
AAS
Diclofenac
Sulindac
Diflusinal
Naproxeno
Indometacina
Tolmetina
Piroxicam
Ketoprofeno
Azopropazona
Estudio caso-control (27)
1.0
1.6 (1.0 a 2.5)
1.6 (1.3 a 2.0)
1.8 (1.4 a 2.3)
2.1 (1.6 a 2.7)
2.2 (1.2 a 4.1)
2.2 (1.7 a 2.9)
2.4 (1.9 a 3.1)
3.0 (1.8 a 4.9)
3.8 (2.7 a 5.2)
4.2 (2.7 a 6.4)
9.2 (2.0 a 21)
Seguridad de uso
Está ampliamente demostrado que los
distintos AINE no muestran un perfil
de seguridad similar o parecido y presentan importantes diferencias en cuanto a la incidencia de efectos adversos y
complicaciones.(23)
El uso de estos agentes se asocia con
toxicidad gastrointestinal que puede
ir desde dispepsia hasta complicaciones de mayor entidad como ser hemorragia digestiva y perforación entre
otros eventos, por lo que el empleo de
estos agentes es una causa importante de morbi-mortalidad. Se estima que
los pacientes tratados con AINE tienen, por este mero hecho, 3 a 5 veces
más posibilidades de sufrir un sangrado gastrointestinal que quienes no los
consumen y que un 5 a 8% de quienes
habitualmente los consumen desarrollarán una úlcera duodenal.(23) Para obtener una real ponderación del riesgo
individual de cada paciente se debe
sumar el riesgo asociado a factores
mayores tales como edad superior a
65 años, uso concomitante de anticoagulantes, antecedentes de úlcera péptica con o sin complicaciones, hábito
tabáquico.
Algunos autores estiman la ocurrencia
de una complicación gastrointestinal
mayor por cada 10 mil prescripciones
en pacientes mayores de 60 años; lo
cual parece a simple vista algo no muy
llamativo, pero si tenemos presente la
altísima frecuencia con que estos fármacos son indicados, el número de
episodios es también elevado.(24)
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Tabla 1
Estudio cohorte
(28)
1.0
3.1 (0.7 a 13)
1.4 (0.7 a 2.6)
1.4 (0.9 a 2.5)
1.3 (0.7 a 2.3)
2.8 (1.8 a 4.4)
1.3 (0.7 a 2.6)
4.1 (2.5 a 6.7)
En los EE.UU. las internaciones asociadas a complicaciones por el tratamiento con AINE asciende a más de
41.000, y a 3.300 los adultos mayores
que fallecen anualmente.(25)
La presentación más común de estas
complicaciones es el sangrado gastrointestinal el cual es más frecuente
en hombres que en mujeres y su frecuencia se incrementa con la edad.
En los sujetos consumidores habituales de AINE la incidencia base de padecer una complicación por úlcera
péptica aumenta en 4 veces como promedio.(25)
Las complicaciones gastrointestinales están presentes en todos los
AINE; inclusive en aquellos con inhibición preferente para la COX-2
(meloxicam, nabumetona) los cuales
a dosis elevadas (dentro del rango terapéutico aconsejado) perderían su
selectividad y presentan una inciden-
cia de complicaciones similar a los
demás AINE.
De los AINE más comúnmente empleados en la práctica clínica diaria el
ibuprofeno y el diclofenac parecerían ser los fármacos asociados a un
menor riesgo para el desarrollo de
complicaciones gastrointestinales
(GI) severas en tanto que indometacina, naproxeno, sulindac y el AAS
se asocian a un riesgo intermedio para
el desarrollo de estas complicaciones,
azapropazona, tolmetina, ketoprofeno y piroxicam son los que más alto
riesgo asocian.
Algunas de estas diferencias aparentes en la toxicidad podrían estar influenciadas por las dosis usualmente
empleadas.
Para algunos autores, y acorde al resultado de algunos estudios, el bajo
riesgo de complicaciones GI que presenta el ibuprofeno estaría muy relacionado a las dosis relativamente bajas que comúnmente se prescriben
dado que dosis altas se relacionan con
riesgos similares a los observados para
naproxeno e indometacina. La aparente ventaja del ibuprofeno sobre los demás fármacos dejaría de ser tal si la
dosis prescripta fuera mayor a
1.600 mg/día.(26)
Las complicaciones graves (hemorragia grave, perforación, muerte) representan la mayor amenaza, especialmente en las poblaciones de riesgo:
mayores de 75 años, historia de enfermedad ulcerosa, hemorragia gastrointestinal previa). La administración de
ibuprofeno -como todos los AINEpuede producir lesiones gastrointestinales severas, pero se ha demostrado que su administración a largo plazo se correlaciona con una menor incidencia de sangrado intestinal en relación con otros AINE.
Comparación del riesgo
de un evento gastrointestinal
entre AINE y no uso de los mismos
No uso
Ibuprofeno
Diclofenac
Naproxeno
Indometacina
Piroxicam
Ketoprofeno
Ketorolac
Tres estudios publicados a finales de
la década del 90; un meta-análisis de
estudios de caso-control, un estudio
cohorte en Escocia con cerca de 130.000
pacientes mayores a 50 años, y un estudio caso-control en Italia con una
población de 780.000 pacientes, ponen
claramente en evidencia que no todos
los AINE presentan el mismo perfil de
seguridad y que unos se asocian con
más efectos adversos que otros.
A pesar de las variaciones en magnitud, la dirección de las diferencias presenta la misma tendencia a menor riesgo de hemorragia en los tres estudios.
(Ver Tabla 1 y 2)
Existen diferencias claras entre los
distintos AINE, y algunos se asocian
con un mayor riesgo de hemorragia
gastrointestinal que otros, Melero y
col. reportan una incidencia para ibuprofeno de 3.23 casos/1000 hab.(30)
(Ver Cuadro 1). El estudio italiano
demuestra un mayor riesgo con ketorolac, también demostró el hecho de
que la dispepsia o el uso de fármacos
antiulcerosos, y el diagnóstico de úlcera previa son factores de riesgo
mayores para sangrado gastrointestinal con AINE.(29) (Ver Cuadro 2)
Eficacia
La eficacia de un analgésico frecuentemente es definida de manera indirecta, teniendo en cuenta la proporción de pacientes que al tomarlo experimentan una disminución de su
dolor mayor al 50% en comparación
con placebo. El concepto de Número
Necesario a Tratar (NNT) es particularmente útil para trasmitir este resultado. El NNT hace referencia al número total de pacientes que deben
emplear el tratamiento para que uno
se beneficie.
Por ejemplo cuando se dice para un
fármaco "X" que tienen un NNT de 4
comparado con placebo significa que
cada 4 pacientes que toman el fármaco, en lugar de placebo, uno de ellos
experimentó al menos un 50% de alivio en su dolor, los otros 3 pueden
haber presentado una disminución del
30 o 45% de su dolor pero no se refleja
en el NNT.(31)
Ibuprofeno posee un poder analgésico dosis-dependiente tal como lo
demuestra la variación del NNT a diferentes dosis. Para dolores leves a
moderados la dosis de 400 mg presenta un NNT de 2.7; la dosis de 600
mg un NNT de 2.4 y la dosis de 800
mg un NNT de 1.6. El NNT para la
dosis de 400 mg es el más confiable,
fue obtenido a través de un estudio
con una población de 2898 pacientes, los restantes NNT son productos de estudios más débiles.(32, 33) (Ver
Cuadro 3)
Uso Clínico
En estudios comparativos a doble
ciego entre placebo, paracetamol,
ibuprofeno y ergotamina en pacientes con migraña y cefaleas tensionales se demostró una significativa
superioridad analgésica del ibuprofeno con un alivio del dolor a las 2
horas en más del 50% de los pacientes.(34, 35, 50)
En cefaleas tensionales una dosis única de 200 mg de ibuprofeno resultó
más eficaz que 500 mg de AAS.(36, 37)
En pacientes con osteoartritis estudios a doble ciego demostraron que
1600 mg/día de ibuprofeno presentaban similares efectos terapéuticos que:
• 1000 mg/día de nabumetona,
• 3600 mg/día de AAS,
• 75 a 150 mg/día de indometacina o
• 500 mg/día de naproxeno.(38)
IVAX
DOLPAS
IMPAR
Tabla 2
Estudio Caso-control italiano(29)
1.0
2.1 (0.6 a 7.1)
2.7
4.3
5.4
9.5
3.2
24.7
(1.5 a 4.8)
(1.6 a 11.2)
(1.6 a 18.9)
(6.5 a 13.8)
(0.9 a 11.9)
( 9.6 a 63.5)
• Mayo 2007 •
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Puesta al Día
Los pacientes con artritis reumatoidea generalmente requieren dosis mayores de hasta 1600-3200 mg/día.(46)
La dismenorrea primaria afecta entre
un 40% a 70% de las mujeres en edad
fértil, limitándolas en el normal desarrollo de las actividades cotidianas,
constituyendo una frecuente causa
de absentismo laboral o escolar. En el
tratamiento de esta afección 275 o 550
mg de naproxeno, 400 mg de ibuprofeno y 250 a 500 mg de ácido mefenámico administrados c/6 hs durante 3
días resultaron ser efectivos, con
número necesarios para tratar de 2.4
Bibliografía
Farmacología del Ibuprofeno
(IC: 2.2 a 2.7), 2.6 (IC: 2.2 a 3.2) y 3.0
(IC: 2.4 a 4.0) respectivamente para
conseguir un alivio del dolor en un
50%.(39)
La dosis usual, en adultos, para el
tratamiento de la fiebre y el dolor
agudo de cualquier etiología es de
1.200 a 1.800 mg/día en dosis fraccionadas hasta c/6 hs, la dosis de
mantenimiento es de 600 a 1200 mg/
día. La dosis máxima recomendada
varía dependiendo de la fuente consultada siendo de 2.400 mg/día en el
Reino Unido y de 3.200 mg/día en
los Estados Unidos.
1. Dollery, Churchill. Ibuprofen. Therapeutic Drugs 1991; 1:11-14.
2. Evans AM, Nation RL, Sansom LN, et al. Stereoselective Plasma Protein
Binding of Ibuprofen Enantiomers. European Journal of Clinical Pharmacology 1989; 36: 283-290.
3. Towheed T. Shea B. Wells G. Hochberg M. Analgesic and non aspirin,
non-steroidal antiinflamatory drugs for osteoarthritis of the hip. (Cochrane
review) in: The cochrane library, issue 4, 1999, oxford: Update software.
4. Dolinsky D. Analgesia en reumatología. Tendencias en Medicina. 2001;
19: 71-81.
5. Rainsford, KD. Discovery, mechanisms of action and safety of ibuprofen. Int J. Clin Pract Suppl. 2003 Apr;(135):3-8.
6. Feria, M. Fármacos analgésicos-antitérmicos y antiinflamatorios no
esteroideos. Antiartríticos. En: Florez J, Armijo J, Mediavilla A. Farmacología humana. 3ra Ed. Barcelona. Masson, 1998:pp.355-387.
7. Ibuprofen AHFS monograph. Disponible en: http://www.medscape.com/
druginfo/Druginf?DrugType=1&GeneralStatement=N&id=13723&ClassId=N&MenuId=Usedos&name=Ibuprofen+Oral
8. Mosby's drug consult. (16th Ed). Drug information, "I" Monographs,
Ibuprofen. A. M. Maheswaran, A. (Ed). MOSBY'S DRUG CONSULT. 16th
Ed. St. Louis, Missouri: Mosby, Inc.;2006.
9. McQuay, H. et al. Systematic review of outpatient services for chronic
pain control. Topical NSAIDs in chronic painful conditions. Health
Technology Assessment 1997; 1(6):93.
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• Mayo 2007 •
Las dosis pediátricas para el tratamiento del dolor y la fiebre en niños
es de 10 a 30 mg/kg/día en dosis fraccionadas c/4-6 hs dependiendo de la
severidad de los síntomas y la respuesta obtenida en dosis previas.
Dosis mayores a 40 mg/kg/día pueden
ser empleadas en la artritis juvenil idiopática. En niños de 2 a 3 meses de edad
50 mg resultan de utilidad para el tratamiento de la fiebre y el dolor post
vacunación.
La administración tópica es una innovación analgésica eficaz, que comparada con la vía oral y en dosis repetidas puede lograr concentraciones hasta 4-7 veces mayores en los
meniscos y cartílagos, y hasta cien
veces más en las vainas tendinosas.(23) Resultan así concentraciones
en suero más bajas que por vía oral
(menos del 5% que las plasmáticas)
lo cual explica la ausencia de efectos adversos gastrointestinales por
esta vía.(23, 40)
Sobredosis
y toxicidad
Los únicos requisitos con los que un
fármaco o sustancia debe cumplir para
que exista abuso y sobredosis (intencionales o no) es que éste se encuentre en el mercado y sea de fácil acceso. En el año 2001 en el London Center of the United Kingdom National
Poisons Information Service (NPIS), el
5% de todas las consultas y reportes
recibidos, lo cual equivale a más de
10.200 casos, fueron relacionados al
10. Andersson, T; et al. An evaluation of the in vitro metabolism data for
predicting the clearance and drug-drug interaction potential of cyp2c9
substrates. 2004;DMD 32:715–721.
11. Briggs G, Freeman R, Yaffe S. In Mitchell C. (Ed): Drugs in pregnancy
and lactation: a reference guide to fetal and neonatal risk. 5th ed.
Baltimore: William & Wilkins; 1998; pp: 524-526.
12. Aramillo, J. Factores patológicos que condicionan la respuesta a los
fármacos. En Florez J, Armijo J, Mediavilla A. Farmacología Humana.
3ra ed. España. Barcelona: Masson; 1999; pp: 131-155.
13. Bejarano, P. Ibuprofeno y analgesia. EMB (Ed. Esp.). 2006;(5):39-42.
14. Abramson SB y Weissmann G. The Mechanisms of Action of Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs. Arthritis and Rheumatism 1989; 32(1): 1-9.
15. MacDonald, T. Wei, L. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of
aspirin. Lancet 2003; 361: 573–74.
16. FDA. Ibuprofen and Aspirin Taken Together. 2006, September 8.
Healthcare Professional Sheet disponible en: http://www.fda.gov/cder/
drug/InfoSheets/HCP/ibuprofen_aspirinHCP.htm
17. Catella-Lawson, F., Reilly, M.P., Kapoor, S.C., et al. Cyclooxygenase
inhibitors and the antiplatelet effects of aspirin. N. Engl. J.
Med.,da: 2001, 345:1809-1817.
18. Drugs for Pain. The Medical Letter. 2000: 42 (W1085A);74-79.
analgésicos comúnmente empleados
ninguno de ellos presenta un margen
de seguridad de esta entidad.
Se requieren dosis superiores a los 400
mg/kg para que la entidad de los síntomas sea de moderada a severa.
Los cuadros graves pueden presentar
apnea (particularmente en lactantes e
infantes), insuficiencia respiratoria,
acidosis metabólica, coma, convulsiones, insuficiencia renal aguda, rabdomiolisis, hipotensión, hipotermia.
El inicio de la sintomatología ocurre a
las 4 horas de la ingestión.(51)
manejo de la sobredosificación con
ibuprofeno.(41)
Los efectos tóxicos de la sobredosis
con ibuprofeno se relacionan con su
mecanismo de acción a través de la
inhibición de la síntesis de prostaglandinas y la acumulación de dos metabolitos ácidos 2-hidroxiibuprofeno y
el 2-carboxilibuprofeno.
Lo más contundente de todas las series y reportes de casos de sobredosi-
Bibliografía
ficación intencional o accidental es
que la gran mayoría de los pacientes
pasaron asintomáticos o los síntomas
fueron leves o moderados (dolor abdominal, náuseas y vómitos, letargia,
adormeciemiento, cefaleas, tinnitus, y
ataxia.).(51)
La sobredosis con dosis que superan
10 o 20 veces la dosis máxima determinan efectos leves a moderados. Si comparamos este hecho con los restantes
19. Nonprescription use of ibuprofen and the risk of gastrointestinal toxicity.
International Ibuprofen Foundation. August 2002. disponible en:
http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/02/briefing/
3882B2_06_International%20Ibuprofen%20Foundation
20. Hernandez-Diaz S, Varas-Lorenzo, Garcia Rodriguez LA. Non-steroidal
anti-inflammatory drugs and the risk of acute myocardial infarction.
Basic Clin Pharmacol Toxicol 2006; 93:266-74.
21. McGettigan P andHenry D. Cardiovascular Risk and Inhibition of Cyclooxygenase: A Systematic Review of the Observational Studies of Selective
and Nonselective Inhibitors of Cyclooxygenase 2. JAMA 2006 0:
296.13.jrv60011 (Published online: September 12, 2006).
22. Goldfrank's Toxicologic Emergencies - 8th Ed. (New York): The McGrawHill Companies, Inc. 2006. Chu, J. Genitourinary Principles. En Flomenbaum, N (Ed.): Goldfrank's Toxicologic Emergencies - 8th Ed.
(2006). New York: The McGraw-Hill Companies, Inc.;2006:table 28.6.
23. García Rodríguez LA, Walker AM, Pérez Gutthann, S. Nonsteroidal
antiinflammathory drugs and gastrointestinal hospitalizations in Saskatchewan: a cohort study. Epidemiology 1992; 3: 337-342.
24. Langman M, Weil J, et al. Risks of bleeding peptic ulcer associated with
individual non-steroidal anti-inflamatory drugs. Lancet 1994; 343:
1075-1078.
25. Griffin, M. Epidemiology of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug-Associated Gastrointestinal Injury. The American Journal of Medicine 1998;
104(3ª):23S-29S.
Sintomatología
de la sobredosis
Gastrointestinales: náuseas, vómitos
y disconfort abdominal con una incidencia aproximada de 4 a 6%. No se
han reportado casos de úlcera, colitis
o hemorragia gastrointestinal ocurridos “de novo”.
Renales: en la teoría, dado el mecanismo de acción del fármaco, la insuficiencia renal ante sobredosis es un
hecho esperable pero en la práctica la
disfunción renal es mínima o indetectable. Los reportes de insuficiencia
renal severa, con oliguria y acidosis
metabólica asociada, sobrevienen con
concentraciones sanguíneas de ibuprofeno mayores a 280 mg/L. Factores
agravantes son deshidratación, insuficiencia renal previa y tratamientos
prolongados.
Alteraciones del medio interno: la
acidosis metabólica es infrecuente,
26. García Rodríguez, L. Variability in risk of gastrointestinal complications
with different nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Am J Med.
1998;104(3A):30S–34S.
27. D Henry, L Lim, L García Rodríguez et al. Variability in risk of gastrointestinal complications with individual nonsteroidal anti-inflammatory
drugs: results of a collaborative meta-analysis. BMJ1996;312:1563-6.
28. TM MacDonald, SV Morant, GC Robinson et al. Association of upper
gastrointestinal toxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs with
continued exposure: cohort study. BMJ 1997;315:1333-7.
29. LA García Rodríguez et al. Risk of hospitalization for upper gastrointestinal tract bleeding associated with ketorolac, other nonsteroidal antiinflammatory drugs, calcium antagonists, and other antihypertensive
drugs. Arch Int Med 1998;158:33-39.
30. Melero MJL, Burillo JMT, Marcet AZ, et al. Comparative incidence of
upper gastrointestinal bleeding associated with individual non-steroidal
anti-inflammatory drugs. Rev Esp Enferm Dig. 2002; 94(1):13-18.
31. Sachs, C. Oral Analgesics for Acute Nonspecific Pain. American Family
Physician. 2005;71(5):913-8.
32. Gavillero Martín, A. Zalacaín, A. Estudio de aplicaciones de los AINE para
el dolor leve-moderado. El Peu 2004;24(1):22-31.
33. Tramer MR, Williams JE, Carroll D, Wiffen PJ, Moore RA, McQuay HJ.
Comparing analgesic efficacy of non-steroidal anti-inflammatory drugs
given by different routes in acute and chronic pain: a qualitative
systematic review. Acta Anaesthesiol Scand.1998;42:71-9.
• Mayo 2007 •
57
Puesta al Día
Comparación de dosis equianalgésicas
de ibuprofeno con otros AINE(47,48)
Ibuprofeno
“
“
“
“
“
“
“
“
200
400
400
400
400
400
400
400
400
mg
mg
mg
mg
mg
mg
mg
mg
mg
=
≥
>
=
=
=
=
=
>
AAS 650 mg
Paracetamol 1000 mg
analgesia y duración que AAS 650 mg
Paracetamol/Codeína
Ketorolac 20 mg v/o
Ketoprofeno 25 mg
analgesia pero > duración que Naproxeno 440 mg
Rofecoxib 50 mg (cirugía odontológica)
Celecoxib 200 mg (cirugía odontológica)
ocurre a dosis masivas con concentraciones plasmáticas de 600 a 1000 mg/
L. La toxicidad del ibuprofeno aumenta con la coadministración de otros
fármacos o sustancias, o insuficiencia
renal preexistente.
Sistema nervioso central: visión borrosa, nistagmo, tinitus, vértigos y cefalea. A dosis mayores adormecimiento, depresión sensorial o coma leve
pueden ocurrir. El coma profundo se
asocia a acidosis metabólica.
Otros: Se han reportado casos aislados de disnea y arritmias de breve
duración.
Tratamiento
de la sobredosis
Tanto para adultos como en niños este
es sintomático, con control y apoyo de
las funciones vitales, manteniendo una
buena hidratación y control del volumen urinario. Administración de carbón
activado (1 g/kg) a fin de disminuir la
Bibliografía
absorción del fármaco cuando esta sea
factible.
Conclusión
Las reacciones adversas gastrointestinales graves de los antiinflamatorios
no esteroideos representan un importante problema de salud pública. Estas complicaciones podrían ser evitadas con una utilización racional de
estos medicamentos.(49)
Se debe tomar real conciencia de que
al recetar cualquier AINE como analgésico o antiinflamatorio en pacientes
mayores de 75 años con antecedentes
de úlcera gastroduodenal (con o sin
sangrado) o enfermedad cardiovascular estamos aumentando de forma significativa (acorde al fármaco y la dosis prescripta) el riesgo absoluto de
complicaciones gastrointestinales graves.
En el tratamiento con AINE interesa
no sólo las características y dosis del
34. Havanka-Kanniainen H. Treatment of acute migraine attack: ibuprofen
and placebo compared. Headache 1989; 29:507-9.
35. Pearce I, Frank GJ, Pearce JMS. lbuprofen compared with paracetamol
in migraine. Practitioner 1983; 227: 465-7.
36. Lance, J. W., Tension-type headache. In Lance IW ed. Mechanism and
management of headache. Butterworth-Heinemann. Oxford 1993; 1:144-162.
37. Kellstein DE, Lipton RB, Geetha R, Koronkiewicz K, Evans FT, Stewart
WF, et al. Evaluation of a novel solubilized formulation of ibuprofen in the
treatment of migraine headache: a randomized, double-blind, placebocontrolled, dose-ranging study. Cephalalgia 2000; 20: 233-43.
38. Anónimo. Nabumetone - A new NSAID. The Medical Letter. 1992:
34(868);38-40.
39. Zhang WY, Li Wan Po A.Efficacy of minor analgesics in primary dysmenorrhoea: a systematic review. Br J Obstet Gynaecol. 1998; 1O5: 780-9.
40. Skeith KJ, Wright M, Davis P. Differences in NSAID Tolerability Profiles.
Fact or Fiction?. Drug Safety 1994: 10(3): 183-195.
41. Volans, G., Monaghan, Jj., Colbridge, M. Ibuprofen overdose. IJCP
2003;135:54-60
42. Fung HB, Kirschenbaund HL. Selective Ciclooxygenase-2 Inhibitors to
the treatment of Artritis. Clin Therm 1999; 21:1131-1157.
43. Silverstein FE,Graham DY, Senior JR, Davies HW, Struthers BJ, Bittman
RM Geis GS. Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving non-steroidal anti-
58
• Mayo 2007 •
fármaco a administrar, sino también
la duración del tratamiento y tener en
cuenta al momento de plantear el balance riesgo/beneficio factores tales
como la edad del paciente, su patología de base o terreno, sus antecedentes personales y en especial lo que
respecta a la esfera gastrointestinal
si presenta antecedentes de úlcera
péptica o sangrado gastrointestinal.(42, 43)
Siendo uno de los AINE más estudiado,
el ibuprofeno es un referente de eficacia
y perfil de seguridad dentro de su grupo, gracias a la información proveniente
de las ciencias básicas y clínicas. La
aplicación adecuada de esta información
será la base de una terapia racional y
segura.(13)
La realidad dista, hasta el momento,
bastante de la teoría. La presunta mayor selectividad de algunos AINE no
se ha traducido en una disminución
de los efectos adversos graves. La
medida de la selectividad por la COX2 es diferente según los distintos ensayos e incluso difiere según el animal donde se han realizado los mismos. Es curioso ver como el ibuprofeno, que en principio es poco selectivo
de la COX-2, aparece en todas las series y trabajos como uno de los AINE
más seguros.
No hay que olvidar la complejidad del
proceso inflamatorio y del ser vivo en
general y no confundir hipótesis seductoras con demostraciones clínicas.(44)
inflammatory drugs: a randomized, double-bllind, placebo-controlled
trial. Ann Intern Med 1995; 123(4):241-9.
44. López, A. Antiinflamatorios no esteroideos y efectos adversos gastrointestinales. Un problema sin resolver. Boletín de información farmacoterapéutica de Navarra. 1999;2(22). Disponible online en: http://
www.cfnavarra.es/salud/anales/textos/vol22/n2/revis2a.html.
45. Anónimo. DRUG INTERACTIONS. The Medical Letter on Drugs and
Therapeutics. 2003;45 (W1158B):46-48.
46. Anónimo. Drugs for Rheumatoid Arthritis. Treatment Guidelines from
The Medical Letter.2005; 3(40):83-90.
47. Anónimo. Drugs for Pain. Treatment Guidelines from The Medical Letter.
July 2004; 2(23):47-53.
48. Anónimo. Drugs for pain. The Medical Letter on Drugs and Therapeutics.
2000; 42(W1085A):73-79.
49. Boletín terapéutico andaluz. Utilización de Medicamentos. Prevención
de las lesiones gastrointestinales por AINES: utilización de antiulcerosos. 1997;13(2). Disponible en: www.easp.es/web/documentos/BTA/
00001243documento.pdf
50. Anónimo. Drugs for migarine. Treatment Guidelines from The Medical
Letter. 2004; 2(25):63-66.
51. Toll LL, Hurlbut KM (Eds). Poisindex® System. Greenwood Village,
Colorado: 1974?2007. Micromedex® Healthcare Series acesso online:
20/02/2007.
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