opciones de tratamiento

 Fundación Internacional de Macroglobulinemia de Waldenstrom Esperanza, Compromiso, Apoyo, Investigación OPCIONES DE TRATAMIENTO Declaración de Nuestra Misión Ofrecer apoyo mutuo y estímulo a la comunidad de Macroglobulinemia de Waldenstrom y a otras con interés en la enfermedad. Proveer información y programas educacionales que aborden las preocupaciones de los pacientes. Promover y apoyar la investigación de liderazgo para mejores tratamientos, y finalmente una cura. Publicado por la Fundación de Macroglobulinemia de Waldenstrom Esta información fue provista por IWMF sin costo para usted. Por favor considere acompañarnos y/o contribuir a IWMF para permitirnos continuar proveyendo materiales como este para soportar investigaciones hacia mejores tratamientos y cura para la macroglobulinemia de Waldenstrom. Usted puede unírsenos y/o contribuir en nuestro sitio web, www.iwmf.com o puede enviar su contribución a: IWMF Business Office 6144 Clark Center Ave. Sarasota, FL 34238 1 PREFACIO El folleto de IWMF, Opciones de Tratamiento de Macroglobulinemia de Waldenstrom, fue inicialmente concebido para los pacientes de macroglobulinemia de Waldenstrom (WM) y sus cuidadores que deseen emprender el estudio necesario para ayudarlos a involucrarse con sus médicos a determinar el mejor curso de acción para sus particulares circunstancias. En los últimos años ha aumentado en gran medida el que muchos médicos, ya sean hematólogos, oncólogos o médicos clínicos, estén utilizando este folleto y otras publicaciones de IWMF como referencia para ellos y como herramienta de educación para sus pacientes de WM. El paciente que quiera participar enteramente en debates complejos (y a veces irresistibles) con sus médicos acerca de esta enfermedad y leer y comprender relevante literatura médica, debe familiarizarse con los términos usados en medicina. En el debate que sigue no se buscó simplificar a la terminología médica, dentro del cuerpo de este folleto. Las palabras que puedan no ser familiares para el lector profano, están definidas en el Glosario. Los términos empleados por primera vez están escritos en bastardilla (italic) para indicar que están en el Glosario. La investigación en cáncer continúa expandiéndose a ritmo creciente; los tratamientos que estaban en etapa de estudio hace unos pocos años, son ahora las principales opciones, y, como siempre, tratamientos hoy desconocidos, pueden ser anunciados mañana. Opciones de Tratamiento, escrito en la primavera de 2004, revisado en el otoño de 2009 y vuelto a revisar ahora en la primavera de 2013, debe ser siempre considerado como una tarea en marcha. IWMF publicará revisiones periódicas asegurando que los pacientes de WM tengan rápido acceso a la nueva información. El cuerpo de cada persona, las características de la enfermedad y la respuesta al tratamiento son diferentes y por lo tanto nadie debe tomar el curso de un tratamiento médico descripto en este folleto sin una consulta formal con su médico. La asistencia de los varios médicos involucrados en proveer información utilizada en este folleto es gratamente reconocida. Especial agradecimiento a Robert Kyle, MD, Morie Gertz, MD, and Steven Treon, MD; ciertamente deseo agradecer y reconocer al Dr. Treon por su revisión de esta última edición. Muchas gracias también a todos los miembros del 2 Consejo de Administración, del Comité de Asesoramiento Científico de IWMF, y a todos los médicos e investigadores dedicados que continúan trabajando asiduamente para beneficio y bienestar de los pacientes de WM de todo el mundo. Mi agradecimiento también para mis colaboradores más cercanos Sue Herms, Alice Riginos, and Sara McKinnie, por su asistencia en la terminación de este folleto. Mucha de la información actualizada contenida este folleto proviene del Séptimo Taller Internacional en Macroglobulinemia de Waldenstrom patrocinado por IWMF, desarrollado en Newport, Rhode Island, USA entre los días 23 al 26 de Agosto de 2012. Por primera vez en la publicación de este folleto, he incluido relevante información y recomendaciones del National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Guidelines, Version 2.2013 en WM/LPL. Este folleto, tal como fue en el caso con las ediciones anteriores de Opciones de Tratamiento, está mencionado para una audiencia internacional, y no todas las opciones de tratamiento podrían estar disponibles para todos los pacientes de WM en todos los países. La otra hermana, publicaciones IWMF, Macroglobulinemia de Waldenstrom ‐ Preguntas y Respuestas, Análisis de Sangre, Macroglobulinemia de Waldenstrom ‐ Análisis Médicos, y Macroglobulinemia de Waldestrom – Inmunología Básica en Macroglobulinemia de Waldenstrom, pueden ser también muy interesantes para el lector profano. Para médicos, recomendamos la publicación Macroglobulinemia de Waldenstrom – Revisión de la Terapia. El website de IWMF www.iwmf.com contiene abundantes recursos. Lecturas sugeridas de notable importancia así como referencias seleccionadas de periódicos científicos, han sido incluídos al final de este folleto. Guy Sherwood, MD Copyright 2013 Guy Sherwood 3 INDICE Introducción……………………………………………………………………………………5 Acerca de Macroglobulinemia de Waldenstrom……………………………..7 Esperando Atentamente……………………………………………………………….10 Opciones de Tratamiento – Tratamientos de Soporte/Paliativos…..11 Plasmaferesis……………………………………………………………….………11 Factores de Crecimiento……………………………………………….……..12 Opciones de Tratamiento – Quimioterapia/Agentes modificadores de la Enfermedad…………………………………………………………………….……14 Agentes Alquilantes……………………………………………………..…………..15 Analogos Nucleosidos (o Purine)……………………………………………….17 Anticuerpos Monoclonales………………………………………………………..19 Inhibidores Proteasome…………………………………………………………….24 Inmunomoduladores/Inmunosupresores…………………………….…….25 Terapias Certeras/Vías de Inhibidores………………………………………..27 Terapias Combinadas…….…………………………………………………………..28 Trasplante de Células Madre……………………………………………………..30 Terapias Emergentes………………………………………………………………….32 Radioinmunoterapia…………………………………………………………………..34 Terapia de Vacuna……………………………………………………………………..35 Recomendaciones de Tratamiento………………………………………………….36 Apéndices 1‐6………………………………………………………………………………….40 Lecturas Sugeridas…………………………………………………………………………..45 Referencias……………………………………………………………………………………..47 Glosario…………………………………………………………………………………………..53 4 INTRODUCCIÓN La macroglobulinemia de Waldenstrom (WM) fue inicialmente descrita en 1944 por el Dr. Jan Gosta Waldenström. A pesar de haber tenido destacados avances en bioquímica, genética e investigación médica la cura permanecía esquiva. Ahora, están disponibles múltiples opciones de tratamiento para el paciente de WM, y la cuidadosa evaluación de todas las opciones en una consulta formal con uno o más de los médicos más conocidos es esencial antes de iniciar cualquier tratamiento. No existe un “estandard de oro” en el tratamiento de WM. Queda entonces claro que las recomendaciones de tratamiento deben ser hechas a medida del paciente, dependiendo de las características de su enfermedad. Las preguntas mas comunes efectuadas por pacientes de WM son probablemente las que tienen que ver con las opciones de tratamiento: Cuándo debe comenzar el tratamiento? Cuál tratamiento es el más efectivo? Qué se sabe acerca de nuevos tratamientos? Estas preguntas reflejan incertidumbre en la mente de los pacientes, y la elección de un tratamiento en particular es ciertamente una intimidante tarea para la mayoría de los pacientes de WM. Claramente continúa siendo una necesidad un entendible documento paciente‐amigable que anticipe y conteste muchas de estas preguntas. En las páginas siguientes se describe la mayor parte de la información actualizada con respecto a tratamientos para WM recomendados por expertos en la enfermedad. Tratamientos más nuevos y terapias emergentes actualmente en pruebas clínicas también son tratadas. Este folleto no contestará todas sus preguntas, y la intención no es desde luego recomendar ningún protocolo específico. Tal decisión debe ser efectuada con su médico. El objetivo primario del folleto es proveer la información necesaria para discutir inteligentemente las opciones de tratamiento y hacer más confiable esta difícil elección. A diferencia de muchos cánceres para los que la detección y el tratamiento son importantes para la supervivencia, WM tiende a ser indolente, pero no siempre ofrece el lujo del tiempo: tiempo para buscar médicos competentes y compatibles y tiempo para una 5 segunda opinión, la cual es seguramente siempre considerada como una buena idea cuando uno no tiene claro o no está decidido con respecto al diagnóstico y el curso de acción futuro. Posiblemente la decisión más importante que un paciente puede hacer en su travesía por WM es la elección del médico para los tratamientos primarios. Su médico tratante debe estar certificado por el comité en hematología‐oncología y preferentemente que haya tenido experiencia en haber tratado un número de pacientes con WM. Dada la relativa rareza de WM, pocos oncólogos tienen tal experiencia; no obstante podrá recibir el mejor consejo de un médico con extenso conocimiento clínico de linfoma, mieloma múltiple, trastorno en células plasmáticas, y posiblemente leucemia. Más allá de esta consideración aparece la necesidad entre el médico y el paciente de compartir una actitud común hacia el tratamiento. Algunos médicos son más agresivos y están deseosos de tomar riesgos ante la posibilidad de obtener mejores resultados. Otros son más conservadores en su aproximación y se inclinan por recomendar tratamientos más antiguos y conocidos. Obviamente, su actitud con respecto a la enfermedad y su deseo de tomar ciertos riesgos debe ser constatada con el nivel de confort de su médico con su elección. Con más de 100 tipos de cáncer, no sería razonable esperar que cada hematólogo‐
oncólogo esté igualmente familiarizado con todos ellos. De hecho, dada la rareza del WM, no sería inusual encontrar médicos que nunca han tratado esta enfermedad. Muchos simplemente no tienen tiempo de hacer la investigación necesaria, debido a las ocupaciones con las responsabilidades clínicas. La oficina de IWMF y la página web de IWMF guarda una lista de centros de cáncer alrededor del mundo que tienen expertos en WM en su staff clínico. Muchos pacientes sienten que bien merece la pena el tiempo y esfuerzo de viajar cientos de millas para una segunda opinión de un experto. Después de recibir una segunda opinión, los pacientes de WM son tratados en su área regional por un oncólogo local quien acepta seguir las recomendaciones del experto consultado. 6 ACERCA DE MACROBULINEMIA DE WALDENSTROM En 1944 el Dr. Jan Gosta Waldenström, un médico sueco, describió una malignidad del glóbulo blanco B‐linfocito (o células B) que distinguía la secreción de cantidades excesivas de una inmunoglobulina (anticuerpo) llamada IgM. Cuando estas células cancerosas se multiplicaban fuera de control y producían cantidades no reguladas de IgM, el resultado era un nivel elevado de IgM en la sangre, que a menudo venía acompañada por una elevada viscosidad sérica. Cuando estas células proliferaban en la médula ósea, la producción de glóbulos rojos podría disminuir, resultando en anemia. A pesar de que WM tiene algunas similitudes con las malignidades mieloma múltiple y leucemia linfocítica crónica, ha sido clasificada en forma separada por la Organización Mundial de la Salud como una forma de linfoma linfoplasmacítico (LPL), de bajo grado o indolente, tipo de linfoma de no‐Hodgkin (NHL).1 Indicios y Sintomas Muchos pacientes a la hora del diagnóstico son asintomáticos, pero otros pueden tener indicios clínicos y síntomas comunmente encontrados en muchos, pero no en todos los pacientes con WM: fatiga, debilidad, dolor de cabeza, transpiración nocturna, y bazo y/o hígado dilatados, síntomas neurológicos tales como neuropatía periférica, pérdida de peso inexplicable, así como hemorragias nasales y disturbios visuales causados por el síndrome de híperviscosidad. Los exámenes clínicos y pruebas de diagnóstico del paciente incluyendo biopsias de médula ósea y escaneos de CT/MRI, pueden revelar recuentos anormales en sangre, nódulos de linfa y/o bazo dilatados, médula ósea invadida, y exámenes funduscópios anormales. Diagnosis Los delegados al Segundo Taller Internacional sobre Macroglobulinemia de Walnström, celebrado en Atenas, Grecia, en Septiembre de 2002, adoptaron el siguiente criterio de diagnóstico: “… la definición de WM debe ser limitada a los pacientes con médula ósea infiltrada con linfomas linfoplasmacítico que tengan una cantidad demostrable de paraproteina IgM.”2 Las Pautas de NCCN para WM/LPL ofrecen una definición de 7 diagnóstico más robusta: “La clave para el diagnóstico de WM/LPL es la demostración de la infiltración en la médula ósea por células linfoplasmacíticas manifestada por pequeños linfocitos con evidencia de diferenciación de células plasmacitoides/plasma.”3 La infiltración de la médula ósea debe ser respaldada por estudios inmunofenotípicos (citometria de flujo y/o inmunohistoquimica) mostrando el siguiente perfil: sIgM+, CD19+, CD20+, CD22+. De acuerdo con la clasificación actual de WHO, los linfocitos en WM son típicamente negativos para CD5, CD10, y CD23.4 No obstante, esto no debe excluir diagnósticos excepcionales. Acerca de un 10‐20% de los casos pueden expresar CD5, CD10, o C23.5 WM es a veces inicialmente confundida con el mieloma múltiple o con la leucemia linfocitica crónica, las que ambas son también células‐B malignas que pueden, sin embargo raramente, expresar un elevado contenido de proteína IgM. Existen desafíos también desde una perspectiva histopatológica como WM podría imitar estrechamente a un linfoma de zona marginal y otros. Simplemente, el diagnóstico debe ser confirmado por una biopsia de la médula ósea, y, si se necesita, por pruebas adicionales sofisticadas como la citometría de flujo o inmunohistoquímica que pueden ser necesarias para establecer claramente el diagnóstico.6 Pronóstico Tal como otras malignidades hematológicas a las que está más relacionado, WM es considerado tratable pero actualmente permanece incurable. A pesar de que WM es visto como un linfoma no‐Hodgkin indolente, las características de enfermedad individual pueden variar de gran manera de un paciente a otro ‐ algunos podrían no requerir intervenciones o terapia por un numero de años después del diagnóstico. Es por esto que índice del pronóstico y la media de supervivencia son muy difíciles de establecer. De todas maneras, la supervivencia en WM ha estado aumentando claramente en forma continua Inicialmente citado como cinco años a partir del diagnóstico, es ahora de por lo menos doce años+, con muchos pacientes viviendo bien por sobre los veinte años. Un estudio reciente publicado en 2006 especifica una media de supervivencia a la enfermedad de 11.2 años en 337 pacientes con WM sintomático.7 Este fue un estudio relativamente antiguo (dado el rápido índice de desarrollo de tratamientos innovadores 8 de hoy en día) aún usando datos antiguos; los nuevos pacientes a quienes se ha diagnosticado WM pueden sentir consuelo en la idea de que los tratamientos que aparecen cuanto más nuevos, más seguros y efectivos, y que se espera que los índices de supervivencia continúen aumentando. No solo los pacientes de WM y sus clínicos deben tener en cuenta tratamientos eficaces, sino la seguridad de estos tratamientos, particularmente en los efectos colaterales en el largo plazo que pueden presentarse años después de la terapia. Afortunadamente, cuando la terapia es necesaria, WM responde a muchos de los agentes de quimioterapia/imunoterapia. Dada la heterogeneidad de la enfermedad entre los pacientes de WM, algunos pueden necesitar tratamientos mas agresivos que otros, y, en forma similar, las remisiones (o preferentemente el término “respuestas”) pueden durar poco en algunos pacientes, quienes necesitarán tratamientos más frecuentes. Una gran cantidad de investigación ha sido dedicada a desarrollar un modelo de pronóstico que permita predecir el grado de respuesta a un tratamiento, duracion de la respuesta/remisión, y de la supervivencia en general. Un estudio completo sobre 587 pacientes de WM, publicado en 2009, identificó cinco factores de pronóstico (llamados también características adversas) que aparentemente impactaron respuesta al tratamiento y supervivencia: edad> 65 años, B2‐microglobulina > 3g/L, M‐proteina > 70g/L, hemoglobina < g/dL, y plaquetas < 100 x 109/L.8 El International Prognostic Scoring System para WM (IPSSWM) es un trabajo en desarrollo. Cuando se desarrolló inicialmente, había una escasez de información acerca de pacientes de WM que habían sido expuestos a muchos de los nuevos agentes identificados. No obstante, IPSSWM identificó a tres tipos de pacientes: bajo riesgo (< 1 características adversas y edad < 65), riesgo intermedio (2 características adversas o > 65 años), y alto riesgo (> 2 características adversas). Los pacientes de bajo riesgo (27% del total) tenían un 87% 5‐yr (años) de tasa de supervivencia; los de riesgo intermedio (38% de los pacientes) tenían un 68% 5‐yr de supervivencia; los pacientes de alto riesgo (35% de los pacientes) tenían un 35% 5‐yr de supervivencia. La estratificación de los pacientes dentro de tres diferentes categorías de riesgo permitirá a los clínicos individualizar terapias a fin de neutralizar factores adversos mientras se minimiza la excesiva exposición a agentes tóxicos. 9 ESPERANDO ATENTAMENTE (OBSERVAR Y ESPERAR) El diagnóstico de WM frecuentemente resulta de un examen físico de rutina a una persona asintomática; el paciente en cuestión se siente bastante normal a pesar que los exámenes pueden revelar la presencia de anemia, un nivel elevado en suero de la inmunoglobulina IgM, y una viscosidad de suero elevada. En este caso, su oncólogo podría aconsejar en contra la necesidad de un tratamiento inmediato, a favor de un período de espera atenta, durante el cual el estado de su salud y enfermedad sean monitoreados regularmente durante ese tiempo hasta que el tratamiento sea indicado. La principal ventaja del periodo de espera atentamente es que, por posponer deliberadamente el tratamiento, se evita temporalmente cualquier efecto potencial colateral relacionado con el tratamiento. Adicionalmente, a diferencia de muchos canceres, el tratamiento temprano no mejora el pronóstico ni la expectativa de vida. De hecho, un estudio de largo plazo de pacientes latentes muestran un tiempo mediano desde el diagnóstico hasta el tratamiento requerido, de 4.6 años, con un riesgo de progreso de 12% por año para los primeros 5 años, y luego 2% de progreso por año en los 5 años subsiguientes.9 Por otro lado, a pesar de no tener algún síntoma notorio, la anemia la que frecuentemente resulta de WM podría agravarse gradualmente y puede minar su energía. Es importante que durante el período de espera se efectúen recuentos de sangre y visitas al consultorio, no sólo al de su hematólogo‐oncólogo, sino también al de médico/internista familiar. “Hacer nada” sabiendo que su cuerpo está albergando una malignidad puede ser muy frustrante para los pacientes que siempre están dispuestos a – hacer algo – para aliviar los sentimientos de desamparo que suele acompañarlos en el periodo de espera con atención. Algunos pacientes optan por medicamentos alternativos y remedios no aprobados disponibles en los locales de alimentos saludables, alguno de los que aún no han demostrado ninguna efectividad en lentificar el proceso del cáncer, menos aún en curarlo. El uso de cualquier sustancia incluyendo mega‐vitaminas y medicamentos de venta libre, deben ser siempre consultados regularmente con su médico. 10 Una de las cosas más importantes que los pacientes pueden hacer es seguir parámetros reconocidos para una óptima salud. Esto incluye una saludable dieta balanceada, alta en frutas y vegetales y baja en carnes rojas y alimentos grasosos; adoptando un régimen regular de ejercicio (después de consultarlo con su médico); y reconociendo el aumento en la suceptibilidad a las infecciones y evitando la exposición a gérmenes y a enfermedades infecciosas. Muchos pacientes encuentran bienestar mediante la actividad en modalidades complementarias tales como tai chi, qigong, yoga, y rezo y meditación. OPCIONES DE TRATAMIENTO TRATAMIENTOS DE APOYO/PALIATIVOS PLASMAFERESIS Plasmaferesis, también conocido como intercambio de plasma, es un tratamiento bien establecido que puede ser de útilidad en el manejo de WM, particularmente para los pacientes con síntomas del síndrome de hiperviscocidad.10,11 El propósito de la plasmaferesis en WM es la remoción de inmunoglobulina IgM de la sangre del paciente. La plasmaferesis es un procedimiento médico en el cual toda la sangre es separada en sus principales componentes, mediante centrifugado o método de membrana en un sistema de circuito cerrado. La IgM pueden ser removida de la circulación y las células de sangre retornan al paciente. La sangre es continuamente removida (y devuelta), usualmente desde venas en ambos brazos mediante agujas intravenosas de grueso calibre. A medida que la sangre entra al centrifugado desde un brazo, es separada en sus componentes, plasma y glóbulos rojos y blancos. Una vez que el plasma que contiene IgM fue separado por centrifugado, el resto de la sangre, incluyendo glóbulos rojos y blancos junto con el necesario reemplazo salino y albumina, es devuelta al paciente a través del otro brazo. Este procedimiento puede ser efectuado tan seguido como sea necesario hasta que el resultado deseado (bajando los niveles de suero IgM) sea conseguido. Este procedimiento es generalmente seguro cuando es efectuado en un establecimiento con experiencia y por técnicos expertos. Cuando un paciente requiere de múltiples plasmaferesis se usan habitualmente catéteres semi‐permanentes (también conocidos como líneas centrales) o cuando las venas periféricas del brazo no tienen el tamaño suficiente para acomodar las agujas que se necesitan para este tratamiento. En algunas 11 ocasiones puede haber sangrado en el lugar de colocación de los catéteres en las venas. El cuidado apropiado y la estricta higiene de los catéteres es indispensable. Los pacientes pueden experimentar mareos ligeros y nauseas inmediatamente después de un proceso. A veces podría haber un cosquilleo en los labios y leves calambres durante el proceso; la administración de extra calcio rápidamente libera estos síntomas. Durante el proceso se controla continuamente la presión sanguínea del paciente a fin de minimizar cualquier episodio de baja presión que pudiera ocurrir. La plasmaferesis es eficiente para remover IgM de la circulación; por consiguiente esto es efectivo en bajar la viscosidad de la sangre y aliviar los síntomas de hiperviscosidad. Como esto no afecta la producción de IgM por la células de WM en la médula ósea sus efectos son solamente temporales en naturaleza. Eventualmente se requiera de terapia más agresiva que mate las células tumorales, a pesar de que muchos pacientes han utilizado plasmaferesis para su enfermedad como única terapia durante muchos años. La plasmaferesis puede ser utilizada por pacientes que no han recibido tratamiento de quimioterapia así como por pacientes que si lo han recibido. Plasmaferesis está siendo utilizada ahora como medida de precaución en pacientes con alto nivel de IgM (usualmente entre 3000‐4000 mg/dL) quienes deben ser tratados con terapia de anticuerpos monoclonales rituximab a fin de mitigar cualquier potencial fenómeno de “recrudecimiento de IgM” (rápido incremento en suero IgM siguiente al tratamiento de rituximab el que puede incrementar notablemente la viscosidad del suero).12,13 FACTORES DE CRECIMIENTO Una frecuente consecuencia clínica del WM es la disminución de la propiedad de la médula ósea de producir cantidades adecuadas de glóbulos sanguíneos, conduciendo a anemias (supresión de glóbulos rojos) y resultando el incremento de fatiga, leucopenia o neutropenia (supresión de glóbulos blancos incrementando la posibilidad de infecciones) o trombocitopenia (supresión de plaquetas aumentando la posibilidad de hemorragias). Estas condiciones pueden ser causadas también por ciertos regímenes quimioterapéuticos. Para combatir la anemia se utilizan frecuentemente tipos de DNA‐recombinante llamados eritripoietina. La drogas mas comunes para combatir la anemia son Procrit 12 (eritripoietina alfa) y Aranesp (darbepoetina alfa). De manera similar, para revertir la neutropenia son utilizados los factores estimulantes de la colonia de granulocitos (G‐CSF) Neupogen (filgrastina) y Neulasta (pegfilgrastina). Estos agentes no son habitualmente prescriptos para un largo plazo a pesar de que pueden ser utilizados por años en ciertos casos. En el caso de la mielosupresion inducida por la quimioterapia, estos agentes ayudan al cuerpo a obtener y mantener niveles apropiados de los componentes de sangre afectados. Eritripoietina Procrit y Aranesp son utilizados para combatir la anemia asociada con cáncer mediante la estimulación de la producción de glóbulos rojos. También son utilizados frecuentemente en pacientes con falla del riñone que están en diálisis. En el caso de WM, la anemia es frecuentemente causada tanto por infiltración de células tumorales en la médula ósea o por quimioterapia. Por lo tanto Procrit y Aranesp pueden ser utilizados como medidas paliativas a la quimioterapia anticipada o para restaurar los glóbulos rojos destruídos por la quimioterapia. Procrit y Aranesp son administrados mediante inyecciones subcutáneas, semanalmente, bi‐semanalmente o mensualmente, y puede ser frecuentemente efectuada en el domicilio por pacientes entrenados o cuidadores. Generalmente son bien toleradas con una mínima molestia por la inyección. Recientemente ha habido mucho debate respecto del uso de estos agentes para propósitos paliativos en pacientes que no recibieron quimioterapia, y algunos médicos, institutos, o compañías de seguros médicos no estarían muy de acuerdo en suministrar esta droga. Factor Estimulante de las Colonia de Granulocitos (G‐CSF) Neupogen y Neulasta son utilizados para tratar la neutropenia, una disminución del número de neutrofilos (glóbulos blancos que combaten infecciones), que frecuentemente resulta de la quimioterapia. También son utilizados en virtualmente todos los protocolos de trasplante de médula ósea y células madre, incluyendo la recolección de células madre de sangre periféricas, y ocasionalmente para la neutropenia resultante de la infiltración de la médula ósea por células malignas (otro asunto polémico más). Estos agentes biológicos pueden suministrarse en el consultorio del médico, clínica 13 u hospital pero también puede administrarse subcutáneamente por un paciente entrenado o su cuidador en casa. Los recuentos de sangre deben ser monitoreados regularmente para mantener niveles apropiados. Neupogen y Neulasta son generalmente bien tolerados; los efectos colaterales son menores y pasajeros pero pueden incluir un leve disconfort por las inyecciones y dolor de huesos. OPCIONES DE TRATANIENTO ‐ QUIMEOTERAPIA/AGENTES MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD A pesar de que existe un número de tratamientos disponibles para WM, ninguno aparece como una clara elección sobre los demas y los pacinetes tienen muchas opciones. Actualmente existen pocos estudios que comparen un tratamiento contra otro en en ensayos clínicos de Fase III, los estudios mas importantes en medicina que dicatn cuales son los mejores tratamientos. La iniciación de una terapia no solo debe estar basada en los niveles de IgM en suero únicamente, y los tratamientos tempranos en pacientes asintomáticos no parecen mejorar en el pronóstico o en la expectativa de vida. No obstante los pacientes asintomáticos deben ser considerados para terapia inmediata si comienzan a desarrollar una o mas de las siguientes condiciones: citopenias relativas a la enfermedad (tales como anemia con un nivel de hemoglobina < 10 g/dL), adenopatía o organomegalía voluminosa síndrome de hiperviscocidad, neuropatía periférica progresiva severa, amiloidosis, crioglobulunemia, enfermedad aglutinante fría, o evidencia de transformación de la enfermedad.14 Posiblemente, la consideración más importante cuando se decide que tratamiento utilizar esté basada en la características de la enfermedad del individuo: la presencia de ciertas citopenias, la necesidad de un rápido control de la enfermedad, la edad y el estado general de la salud, y la posibilidad de ser candidato a un futuro autotransplante. Finalmente, antes que el paciente y el médico tratante seleccionen un plan de tratamiento, los resultados terapéuticos del tratamiento propuesto deben ser evaluados utilizando criterios de respuesta actualizados del Sexto Taller Internacional de Macroglobulinemia de Waldenström.15 Este recientemente revisado criterio de respuesta fue también adoptado en los parámetros del NCCN Version 2.2013 (ver Apéndice 1). 14 AGENTES ALQUILANTES La quimioterapia debe sus orígenes al gas mostaza de la Primera Guerra Mundial; el nitrógeno tipo mostaza mostró un efecto tóxico en los glóbulos blancos y por lo tanto un uso potencial en el tratamiento de la leucemia y de las enfermedades relacionadas, dándole surgimiento a una categoría de químicos conocida como agentes alquilantes. Estos son drogas no específicas de ciclo de células, cuyo objetivo son las células de rápido crecimiento a través de todo el cuerpo. Por lo tanto no sólo afectan a muchas células malignas sino también a la rápida división de las células de la médula ósea, al revestimiento del estómago, y a los folículos del pelo, causando neutropenia, nauseas, y pérdida del pelo. A pesar de que los agentes alquilantes han sido utilizados en el pasado como una terapia de agente simple, las combinaciones con otros agentes es mas popular y mucho mas efectiva. Las combinaciones de drogas designadas con las iniciales CHOP, R‐CHOP, R‐CVP, R‐CD, R‐FC (para nombrar algunas) están descriptas en este folleto más adelante. Clorambucil (Leukeran) El clorambucil (o clorambucilo) es uno de los mas antiguos y mas comúnmente utilizados agentes en el tratamiento en la leucemia linfocitica crónica (CLL), linfomas no‐Hodgkin (NHL), y WM, habiendo estado en uso por mas de cuarenta años. Es relativamente barato, se puede tomar en casa en forma de píldora, tiene una bajo potencial de causar nauseas, y, si bien no es curativo, resulta frecuentemente en prolongadas respuestas. El clorambucil puede ser administrado diariamente o intermitentemente cada seis semanas hasta que el paciente alcance una meseta de síntomas y estabilización en el nivel de la proteína IgM. Luego de esto la terapia es discontinuada hasta una recaída a cuyo momento el tratamiento con clorambucil podría ser reanudado o reemplazado por otro agente. La respuesta del clorambucil es lenta y puede no ser apropiada para pacientes que requieran una rápida reducción de la enfermedad, tal como pacientes con síntomas de hiperviscocidad. Usualmente los pacientes son tratados por al menos seis meses antes que se discontinuar la terapia.16 Para algunos pacientes de WM, particularmente los débiles y ancianos, el clorambucil podría ser bastante aceptable para el control de largo plazo de la enfermedad durante un 15 período de muchos años. Aunque clorambucil generalmente es un tratamiento seguro, en algunos casos ha resultado en el desarrollo de leucemia aguda y/o mielodisplasia.17 También debe utilizarse con moderación en pacientes considerados potenciales para autotransplante de células madre porque puede dañar a las células. El clorambucil es por lo tanto raramente usado en pacientes menores de 65 años. Ciclofosfamida (Cytoxan) Así como el clorambucil, ciclofosfamida ha sido un pilar como un agente alquilante por muchos años, mas frecuentemente como parte de una terapia combinada.18,19 Esta droga debe administrarse tanto oral como intravenosamente, siendo esta última forma mas común. Típicamente es suministrada en un ciclo cada tres semanas por un total de seis a ocho ciclos. El tratamiento extendido rara vez podría resultar en el incremento del riesgo de cáncer de vejiga. La ciclofosfamida tiene un menor riesgo de contraer leucemia aguda y/o mielodisplacia al contrario de lo que sucede con clorambucil. Ciclofosfamida no pone en riesgo a las células madre y puede entonces se utilizada en pacientes que requieren recolectar células madre en anticipo a un trasplante de médula ósea. Bendamustina (Treanda o Levact) Bendamustina es una droga desarrollada en la década de 1960 en la antigua Alemania del Este. No fue sino hasta los 90 que fue formalmente estudiada en pacientes. La estructura química de la bendamustina, le confieren propiedades de agente alquilante, tal como la ciclofosfamida, así como también propiedades de un nucleosido analogo, como lo es la fludarabine=a. A pesar de que está formalmente clasificado como un agente alquilante, se puede decir que esta droga es una potente combinación de agente alquilante con nucleosido análogo. La Administración de Alimentos y Drogas de los Estados Unidos (FDA) aprobaron la bendamustina a fines de 2008 para tratamiento en pacientes con linfoma de células indolentes B no‐Hodgkin (NHL) durante o dentro de 6 meses de tratamiento con rituximab. La bendamustina ha sido utilizada como única terapia y en combinación con otras drogas incluyendo rituximab, prednisone, y fludarabine. Un relevante estudio publicado en 2008 16 evaluó bendamustina más rituximab (BR) versus CHOP‐R en pacientes que no habían sido tratados con anterioridad que tenían linfoma de no‐Hodgkin de crecimiento lento: 42 pacientes con WM fueron incluidos en este estudio. El índice de respuesta total con BR en este estudio fue similar a CHOP‐R (96% vs. 94%). Solo en 2 de 23 pacientes tratados con BR se produjo una recaída, en oposición a 7 de 17 tratados con CHOP‐R. Los pacientes tratados con BR experimentaron muchos menos efectos colaterales.20 La utilización del bendamustina sola o combinada con rituximab (o ofatumumab en pacientes que no toleran rituximab) fue estudiado en 30 pacientes de WM con recaídas/refractarios y reportados en 2011.21 Este estudio demostró de manera convincente que la bendamustina, solo o en combinación con un anticuerpo monoclonal anti‐CD‐20, era bien tolerado y produjo muy buenas y durables respuestas en pacientes de WM previamente tratados. Como resultado de los dos estudios mencionados más arriba, (e incluyendo otros estudios y observaciones así como también uso clínico extenso de bendamustine por médicos tratando pacientes con WM), el uso de bendamustina solo o en combinación con un anticuerpo monoclonal anti‐CD‐20, es ahora recomendado como un tratamiento opcional para WM en terapias principales o de rescate. Aún permanece poco claro si la bendamustina causa toxicidad en células madre y/o riesgo de transformación, y como resultado los regímenes conteniendo bendamustina deben ser utilizados con cuidado en pacientes en los que la recolección de células madre está siendo considerada y en los que han sido fuertemente pre‐tratados. ANALOGOS NUCLEOSIDOS (O PURINA) Los análogos de nucleósidos son parte de una gran clase de dogas anticáncer llamadas antimetabólicas. Mientras que los agentes alquilantes pueden destruir cualquier célula de rápido crecimiento, los análogos purina actúan específicamente en células proliferantes. Dos análogos de las purinaa, el fosfato de fludarabina (Fludara) y la cladribina, también conocida como 2CDA (Leustatin), fueron utilizados frecuentemente en la década de 1990 como alternativas a los agentes alquilantes en el tratamiento de WM. 17 La fludarabina y cladribina son usualmente utilizados en combinación con otros agentes en el tratamiento de WM.22,23 La monoterapia (terapia de un solo agente) es infrecuentemente utilizada por ahora.24,25 Fludarabina fue inicialmente aprobada para el uso en el tratamiento de leucemia linfocitica crónica, y cladribine para el tratamiento de la leucemia de celulas peludas (vellosas). Ambas drogas han demostrado ser muy activas en el tratamiento de WM. La mayoría de los médicos se inclinan hacia la droga con la que están más familiarizados. Otras consideraciones como facilidad en el uso, programas de dosificación más convenientes, y longitud del tratamiento pueden influir en la decisión del tratamiento. Los análogos de los nucleosidos son generalmente bien tolerados, pero han sido implicados en el desarrollo de complicaciones hematológicas e inmunosupresion.26,27 El potencial de la toxicidad en las células madre está bien documentada, y se requiere una paciente y cuidadosa selección debido a que la futura recolección de células madre para futuros autotransplantes podrían ser dificultosos o imposibles. La marcada reducción en glóbulos blancos (particularmente neutrófilos y CD‐4+ células T) inmediatamente después de una terapia con análogos nucleosidos podría resultar en una mayor posibilidad de infecciones. Infecciones como el herpes zoster (culebrilla) son comunes; está entonces muy recomendado la profilaxis con un antiviral durante un periodo extenso después de una terapia con análogos nucleosidos. También se recomienda en algunos casos la profilaxis con antibióticos para prevenir infecciones bacterianas. Reportes recientes han sugerido que existe un incremento en el desarrollo de mielodisplasia y leucemia aguda, así como una incidencia creciente de la transformación de la enfermedad en pacientes con WM tratados con análogos nucleosidos. Debido a que el riesgo está por encima del 15%, se recomienda limitar la exposición en los pacientes de WM más jóvenes. Se ha observado también un leve pero aumentado riesgo de canceres secundarios en paciente tratados con análogos nucleosidos. Fludarabina (Fludara) La fludarabina es típicamente administrada en forma intravenosa por cuatro o cinco días consecutivos en tres o cuatro ciclos semanales. La fludarabina puede ser también suministrada en píldoras – mas comúnmente en países fuera de USA. El número de ciclos 18 se determina de acuerdo a la respuesta del paciente; habitualmente se utilizan cuatro o cinco ciclos, pero de acuerdo a reciente información en el largo plazo de toxicidad de análogos nucleosidos en el tratamiento de WM ha tenido como consecuencia una tendencia a reducir el número de ciclos recibidos por el paciente. Las respuestas tardías son bastante frecuentes con la fludarabina; no es inusual encontrar pacientes en los que el IgM continúa bajando después de 6 a 12 meses de cesada la terapia. La paciencia es por lo tanto muy importante en el momento de evaluar la eficacia de fludarabina. Cladribina (2CDA o Leustatin) La claridibine es normalmente administrada en forma intravenosa, usualmente durante cinco días consecutivos, requiriendo cada tratamiento un tiempo de dos horas. También puede ser administrada mediante una bomba continua portada por el paciente durante un tratamiento de siete días. El tratamiento normal consiste en dos a cuatro o más ciclos espaciados cada cuatro semanas. Como en el caso de la fludarabina, la práctica actual favorece la limitación del número de ciclos al mínimo requerido por el paciente en particular. El uso de cladribina hace bajar más rápidamente el IgM que el fludarabine. ANTICUERPOS MONOCLONALES Los anticuerpos son una parte integral del sistema inmune del cuerpo. Circulan en el torrente sanguíneo adjuntos a antígenos que se encuentran en bacterias u otras substancias foráneas. Los anticuerpos monoclonales son anticuerpos idénticos que son producidos en grandes cantidades en el laboratorio desde una sola célula (“clonada”). Estos anticuerpos reconocen y se adhieren ellos mismos a antígenos específicos que se encuentran en la superficie de las células objetivo. El anticuerpo monoclonal rituximab (Rituxan) fue diseñado para reconocer y adherirse al antígeno CD20 que se encuentra en la células B, y puede, tanto destruir la célula objetivo o activar el sistema inmune para destruirla. A pesar de que actualmente no existe un tratamiento standard para las primeras gestiones de WM, muchos clínicos e investigadores creen que la terapia direccionada al anti‐CD20 debería incluirse como parte del régimen. Otros anticuerpos monoclonales que tienen como objetivo antígenos similares o diferentes en células B están descriptos a continuación. Existe un significado número de nuevos anticuerpos monoclonales que 19 están actualmente siendo investigados en pruebas clínicas y que se muestran prometedores en el tratamiento de linfomas. Rituximab (Rituxan o Mabthera) Rituximab fue el primer anticuerpo monoclonal en recibir la aprobación del FDA para el tratamiento del cáncer. Aprobado en 1998 para tratar las recaídas del linfoma no‐
Hodgkin, rituximab es comúnmente usado como monoterapia de primera línea así como en terapias combinadas y, recientemente, en terapias de mantenimiento.28,29 Los protocolos de tratamiento de la inmunoterapia de rituximab son variables. El protocolo mas común consistente en cuatro semanas de soluciones intravenosas de rituximab ha reportado un índice de respuesta total de 20 a 30%. Una dosis extendida del protocolo de rituximab consistente en cuatro semanas de soluciones intravenosas seguidas de cuatro semanas de soluciones más, ocho semanas más tarde, han reportado un índice de respuesta total del 40 a 50%.30 El aporte genético de un paciente influencia en forma importante los índices de respuesta a una terapia de un único agente como rituximab. Los pacientes con la variante genetica llamada FcγRIIIA‐158 (un polimorfismo) pueden experimentar hasta el cuádruple de índices de respuesta más altos que aquellos pacientes con un perfil genético desfavorable.31 Los análisis de este polimorfismo genético están ahora aprobados por la FDA y es de esperar que sean usados con mayor frecuencia en un futuro cercano. Virtualmente todas la terapias para WM utilizando rituximab en combinación con otros agentes confieren índices de respuesta más altos que la monoterapia de rituximab. Un número de estas terapias combinadas serán descriptas en este folleto más adelante. Los efectos colaterales más comunes del rituximab están relacionados con la infusión. Es muy común que lo pacientes tengan escalofríos, fiebre, y temblores durante el primero de todos los tratamientos con rituximab. A fin de minimizar estos efectos colaterales, se administrarán medicamentos antes de cualquier infusión de rituximab. Normalmente se administran antipiréticos como acetaminofen, antihistamínicos y posiblemente corticoides, incluyendo prednisone. Subsecuentemente las infusiones de rituximab son generalmente mucho mejor toleradas. 20 La terapia con rituximab en pacientes con WM que tienen niveles evelados de la IgM puede causar un aumento paradojico temporal del la IgM por causa del rituximab.32,33 Los pacientes podrían experimentar un marcado aumento en sus niveles de IgM luego de una infusión de rituximab, dirigiéndolo a un incremento en la viscosidad del suero y un subsecuente síndrome de hiperviscocidad, una neuropatía agravada, crioglobulinemia, u otras complicaciones relacionadas con IgM. El “brote de rituximab” (es decir aumento), como comúnmente se conoce, es un fenómeno impredecible y por lo tanto necesita ser monitoreado por el médico tratante. El brote puede durar de unas pocas semanas hasta unos pocos meses y no significa que el tratamiento falló.34 El índice de ocurrencia según los informes es de 40 a 50% en los casos que se utiliza rituximab como monoterapia. En terapias combinadas este fenómeno parece tener menos incidencia pero permanece impredecible. Muchos clínicos recomiendan la utilización de plasmaferesis a fin de reducir los niveles de IgM antes de la terapia con rituximab, en pacientes de alto riesgo. Rituximab causa en general menos mielosupresión que los agentes alquilantes o análogos nucleósidos. A pesar de ser generalmente considerado como uno de los menos tóxicos de los tratamientos de WM, puede resultar en un reductor pasajero de glóbulos B. Terapia de Mantenimiento de Rituximab Hasta ahora no existe cura para WM. Muchos pacientes experimentan respuestas largas y duraderas siguiendo el tratamiento de una terapia en particular, pero el re‐tratamiento es invariablemente necesario a un punto en el tiempo para la mayoría. Los investigadores continúan trabajando en mejorar los actuales estrategias mediante pruebas con nuevas drogas, asi como nuevas combinaciones de drogas. Como las respuestas a nuevos tratamientos continúan mejorando y se convierten duraderas, la cuestión de la terapia de mantenimiento (MR), particularmente la de rituximab, aparece como tomando impulso. MR es la prolongación del tratamiento dado después del curso inicial de quimioterapia (normalmente de terapia combinada de rituximab) ha tenido efecto y ha reducido la carga de la enfermedad. El objetivo de la terapia de mantenimiento es el de prolongar el tiempo antes que el re‐tratamiento sea necesario. Existe alguna controversia respecto del rol exacto de la terapia con rituximab en WM. Recientemente fue agregado en las guias clinical propuetas por el grupo NCCN para 21 WM/LPL como una opción razonable para ser considerada en pacientes que responden a las terapias basadas en rituximab. A pesar de tener un uso generalizado y de tener resultados alentadores, la falta de pruebas clínicas ha obstaculizado la correcta evaluación del rol de mantenimiento en WM. MR ha sido completamente investigado en el mas común de los linfomas llamado linfoma folicular y en algunos estudios se ha encontrado que se puede reducir esencialmente el riesgo de recaída después de tres años por 40 a 65%. Un convincente estudio publicado en uno de los mas importantes revistas medicas, acerca de cáncer ha demostrado que dos años de terapia con rituximab mejora dramáticamente las posibilidades de sobrevida para pacientes que sufren de linfoma de Hodgkin indolente.35 Este estudio confirma que la terapia de mantenimiento con rituximab fue altamente beneficiosa para todos los pacientes, incluso para aquellos que han recibido rituximab como parte de su tratamiento inicial. La terapia de mantenimiento con rituximab fue aplicada como una simple infusión cada tres meses a través de un período de dos años. Los resultados mostraron un triple aumento en la media de sobrevivencia en pacientes tratados con rituximab por encima de pacientes que no recibieron terapia de mantenimiento. Hubo un 60% de reducción en el riesgo de evolución. Un análisis restrospectivo de 248 pacientes de WM que recibieron rituximab mas quimioterapia, y de los cuales el 35% volvieron a recibir mantenimiento con rituximab, demostraron una significativa mejora en la media de sobrevivencia libre de evolución de 56.3 meses en el grupo de mantenimiento versus 28.6 meses en aquellos que no recibieron mantenimiento.36 Un nivel de IgM en suero mas bajo así como una mejora en la durabilidad de respuesta se notaron en el grupo de mantenimiento. Los efectos colaterales mas comunes vistos en MR en pacientes con WM son niveles mas bajos de la inmunoglobulinas normales e infecciones respiratorias mas frecuentes. Muchos expertos en WM sienten ahora que los pacientes de WM que responden a un curso inicial de un solo agente rituximab o de terapia de rituximab combinada, debe ser considerado para mantenimiento de rituximab. En WM el protocolo de rituximab mas comúnmente utilizado es una sola infusión de rituximab cada dos o tres meses por un periodo de dos años. Otros planes para MR están siendo investigados y en un estudio fueron agregados bortezomib y dexametasona cada 22 tres meses a pacientes de rituximab que respondieron a la combinación inicial de bortezomib, dexametasona y rituximab (BDR). Ofatumumab (HuMax‐CD20 o Arzerra) Ofatumumab es un anti‐CD‐20 anticuerpo monoclonal humano con complemento de actividad mayor que rituximab. Fue aprobado en USA para pacientes con leucemia linfocítca refractaria crónica, y está siendo utilizada ahora para otras enfermedades tales como WM, particularmente en instancias en que los pacientes pueden no tolerar las infusiones de rituximab. Una Fase II del ensayo clínico demostró que ofatumumab puede ser administrado con éxito en pacientes con WM, incluyendo a aquellos que hayan sido intolerantes al rituximab.37 El estudio demostró que ofatumumab es clínicamente activo en pacientes con WM y tiene un perfil de toxicidad aceptable. Un recrudecimiento de IgM puede ocurrir con esta droga así como sucede con rituximab. La respuesta total fue de 50%, incluyendo un 50% de respuesta total en pacientes con IgM > 4.0 g/dL. Como resultado de este y otros estudios, ofatumumab fue agregado a los lineamientos de NCCN para WM/LPL, como una recomendación de terapia de rescate para pacientes que son intolerantes al rituximab. Estudios adicionales están en camino con ofatumumab en combinación con bortezomib (Velcade) que ayudará a evaluar la eficacia y seguridad en pacientes con WM. Alemtuzumab (Campath) Alemtuzumab es un anticuerpo monoclonal que acierta el antígeno CD‐52 en los glóbulos B (y en los mastocitos) mas que en el antígeno que acierta rituximab. Como es el caso con todos los anticuerpos monoclonales, su efectividad depende en el contexto en el que la células malignas expresen su antígeno específico. Inicialmente desarrollado como tratamiento para leucemia linfocítica crónica, ha producido para WM una respuesta general en una prueba clínica de 76%.38 Alemtuzumab tiene también una afinidad para el receptor de mastocitos en médula ósea CD‐52, que está incrementado en pacientes de WM y ofrece soporte a células malignas de WM. Una terapia combinada con rituximab esta siendo considerada por investigadores clínicos. Los protocolos de tratamiento son variados, a pesar que la dosificación es mas frecuente que con rituximab. Los efectos 23 colaterales relacionados con la infusión son similares a los de rituximab. Una forma subcutánea de alemtuzumab está disponible y reduce los efectos relacionados con la infusión. Alemtuzumab puede causar una importante toxicidad hematológica e infecciones atípicas por lo que no es considerado como terapia de primeria línea en WM. La reactivación de citomegalovirus en pacientes tratados es una preocupación. INHIBIDORES DEL PROTEASOME Bortezomib (Velcade) Bortezomib es la primeria de una nueva clase de drogas llamadas inhibidores proteasome. Proteasome son grandes complejos proteicos presentes en todas las células que ayudan a regular el crecimiento y la muerte de células. Cuando proteasome son inhibidos con bortezomib, muchos tipos de células cancerosas, incluyendo aquellas comunes a linfoma y mieloma múltiple, resulta en apoptosis (muerte de células). Las células normales, no cancerosas, toleran bortezomib sin dificultades significativas. En una relevante prueba clínica Phase II en WM, bortezomib fue dado como una IV inyección en los días 1, 4, 8, y 11 cada 21 días por ocho ciclos. Una rápida disminución en suero IgM fue notada, y la respuesta general fue de 85%.39 La discordancia ocasional observada entre una disminución en los niveles del suero IgM y una reducción en los tumores en la médula ósea, es de importancia. Pacientes que recibieron bortezomib solo o en combinación pueden necesitar mas biopsias de médula ósea para evaluar apropiadamente la respuesta a la terapia. Algunos efectos colaterales significativos como neuropatía periférica resultaron en reducción de las dosis y en subsecuente modificación de los programas de dosis en pruebas y prácticas clínicas.40 Efectos secundarios menos frecuentes incluyen disfunción del sistema nervioso autónomo (fluctuación de la presión sanguínea, disturbios en el ritmo cardíaco) así como reducción en el conteo de sangre (citopenias). Ajustes en la dosificación (incluyendo desde una semana a dos veces por semana) ha tenido una subsecuente reducción en la neuropatía periférica y en otros efectos colaterales. No existen datos en el uso subcutáneo de bortezomib en pacientes de WM, a pesar de que en pacientes de mieloma ha sido utilizada con una baja incidencia de neuropatía comparada al uso intravenoso. Bortezomib es utilizado ahora en variada 24 combinaciones con rituximab y otros agentes que parecen atenuar el fenómeno de brote de rituximab. Carfilzomib Carfilzomib es un nuevo inhibidor del proteasome que actualmente está siendo evaluado en combinación con rituximab y dexametasona en una prueba clínica Fase II en pacientes con WM. Las combinaciones con rituximab, dexametasona e inhibidores proteasome como carfilzomib muestran altos niveles de actividad en pacientes con WM. En acción similar a bortezomib, carfilzomib es, sin embargo, un inhibidor del proteasome irreversible y aparece por lo tanto como mas efectivo. Los resultados preliminares indican hasta ahora que el tratamiento es bien tolerado, y está asociado con unos pocos efectos colaterales de tipo neuropatía periférica, mejora la cantidad baja de glóbulos rojos (anemia) y reduce rápidamente los niveles de IgM. Los resultados preliminares de un estudio utilizando carfilzomib + rituximab + dexametasona mostraron un indicador de respuesta general del 75% sin reporte de neuropatía severa.41 A pesar de que aún no está aprobada oficialmente para el tratamiento de WM en tratamientos primarios o de recate, se puede anticipar la recomendación de carfilzomib para el tratamiento de WM en relativo cercano futuro. INMUNOMODULADORES/ INMUNOSUPRESORES Inmumoduladores (IMiDs) Originalmente desarrollados y comercializados en Europa en los 60`s como sedantes, la talidomida (Thalomid) fue sacada del mercado cuando fue implicado en defectos en nacimientos cuando fueron usados en mujeres embarazadas. Fue luego descubierta su efectividad en el tratamiento de la lepra, y a fines de los 90 se descubrió que talidomida tenía una actividad significativa en el tratamiento del mieloma múltiple. Los derivados del inmunomodulador talidomida (IMiDs), incluyendo lenalidomida (Revlimid) y pomalidomida (Actimid), matan células tumorales mediante cuatro mecanismos de acción: privan a las células cancerosas de la provisión de sangre que las alimenta (efecto angiogénico); aumentan las propiedades de celulas NK; bloquea algunas de las interacciones células tumorales y otras células (estromales) en el microambiente 25 de la médula ósea; y finalmente los IMiDs parece matar células tumorales mediante un mecanismo que no está aún totalmente entendido. La talidomida ha demostrado ser un agente activo en WM pero no tan exitoso cuanto se utiliza para mieloma múltiple. La talidomida mejora la eficacia de rituximab cuando se utiliza en forma combinada. La combinación de talidomida con rituximab puede ser muy útil en pacientes con WM que tengan una significativa mielosupresión pero que no requieran un inmediato control de la enfermedad. Se pudo observar un indicador de respuesta general del 70% reafirmado por una evolución media de supervivencia de 3 años.42 Efectos colaterales particularmente de neuropatía periférica, constipación y sedación, fueron percibidos cuando la medicina se usa en dosis altas o por periodos prolongados. La utilización de la segunda generación de ImiDs, la lenalidomida en WM está desalentada debido al desarrollo de una marcada, aguda y persistente anemia vista en muchos pacientes de WM.43 La tercera y nueva generación IMiD pomalidomida está actualmente siendo investigada en el laboratorio y en pruebas clínicas para su utilización en WM. Pomalidomida tiene efecto como único agente y con dexametasona para el tratamiento de recaídas/refractarias de mieloma múltiple y se ha notado que tiene pocos efectos colaterales de neuropatías. Un estudio Fase I de pomalidomida en pacientes con recaídas o WM refractario ha sugerido que es bien tolerada.44 La pomalidomida puede también estimular el sistema inmunológico para luchar contra las células cancerosas y posiblemente mejorar la efectividad de la dexametasona y el rituximab. Como resultado un estudio clínico está actualmente evaluando la combinación de pomalidomida, dexametasona, y rituximab en WM. Corticosteroides (Steroids) Los corticosteroides son un grupo de análogos naturales y sintéticos de hormonas secretadas por las glándulas suprarenales. Los corticosteroides están implicados en un 26 amplio rango de procesos fisiológicos, tales como control del stress, control inmunológico, y regulación de la inflamación. Los efectos inmunosupresivos de los corticosteroides (“esteroides”) tales como prednisone y dexametsona están poco comprendidos. A pesar de ser poco utilizados como agentes únicos en tratamientos de WM, son frecuentemente administrados en combinación con otras terapias. La dexametasona es aproximadamente diez veces mas potente que la prednisona (y por eso se usa en dosis mas bajas) y típicamente tiene una acción de duración mas larga. Los esteroides solos o en terapia de combinación pueden ser beneficiosos en pacientes que desarrollan complicaciones hematológicas asociadas con WM tales como crioglobulinemia, enfermedad de constipado aglutinante, y trombocitopenia. Los efectos colaterales son comunes y son proporcionales a la dosis y a la duración de la terapia. Estos pueden incluir efectos excitantes en el sistema nervioso central tales como euforia, psicosis, e insomnio; osteoporosis esteroidea inducida; glaucoma; cataratas; atrofia muscular; un incremento en la susceptibilidad a infecciones y finalmente aumento de peso y estimulación del apetito. A pesar de los potenciales efectos colaterales por una larga terapia con esteroides, la utilización de esteroides en combinación con anticuerpos monoclonales u otros agentes de quimioterapia está generalizado, dado la usual corta duración de la terapia (y los reducidos efectos colaterales) así como también la notable acción sinérgica de los esteroides utilizados en terapias de combinación para WM. TERAPIAS CERTERAS/ VIAS DE INHIBIDORES Everolimus (RAD001 o Afinitor) El everolimus es un tipo de terapia “de precision” que bloquea a al mTOR, una proteína que normalmente promueve el crecimiento y sobrevivencia de células. Es utilizado para tratar el cáncer avanzado de riñón así como también al cáncer de mama avanzado, entre otros, everolimus puede parar el desarrollo de nuevas vasos sanguíneos creados por tumores, lo que ayudará a limitar su crecimiento. Un ensayo clinico de Fase II en WM ha demostrado que everolimus tiene una gran actividad como agente‐único con una respuesta general del 70% y una toxicidad manejable en paciente con recaídas de WM.45 27 Los efectos colaterales pueden incluir citopenias y toxicidad pulmonar. La discordancia de IgM para la médula ósea involucrada subyacente es común, donde reducciones en IgM no acompañan mejoras en la enfermedad subyacente. Biopsias de médula ósea pueden ser necesarias para clarificar la repuesta. Las guias clinicas del NCCN para WM/LPL han agregado everolimus recientemente a los regímenes recomendados de tratamiento para terapias de WM en recaida. Nuevos tratamientos combinados conteniendo everolimus están siendo considerados para estudio en pruebas clínicas en WM en un futuro cercano. TERAPIAS COMBINADAS La combinación de rituximab con otros agentes ha demostrado que resulta en respuestas igual, tan bueno como, o mejor que la monoterapia con cualquiera de los agentes únicos. Indicadores de respuesta general mayores que 90% son comunes, y la media del tiempo de respuesta y la media de la duración de la respuesta fueron significativamente mejoradas. Como resultado, la terapia combinada es utilizada mas seguido en el tratamiento de WM que la monoterapia. Existen muchas combinaciones de drogas utilizadas en el tratamiento de WM; las combinaciones primarias y de rescate están listadas en los Apéndices 4 y 5. La elección de una terapia apropiada debe tomar en cuenta varios factores importantes: la necesidad del control inmediato o no‐inmediato de la enfermedad, la categoría de riesgo de International Prognostic Scoring System para WM (IPSSWM), las especificaciones individuales de las características de la enfermedad del paciente con WM (síndrome de hiperviscocidad, neuropatía, anemia, criglobulinemia, etc.), y finalmente la candidatura del paciente para el autotrasplante de células madre, ya que el uso prolongado de ambos agentes alquilantes y análogos nucleosidos pueden disminuir las células madre hematopoyéticas. Los acrónimos son utilizados muy seguido cuando se describen combinaciones de agentes únicos. Las abreviaturas mas comunes utilizadas para los agentes únicos están descriptas en el Apéndice 6. Es importante mencionar que una de las mas populares y efectivas terapias de combinación para linfomas y WM en el pasado reciente fueron R‐CHOP.46 Recientemente el valor de los agentes mas tóxicos doxorubicin (H) y vincristine (O) en la terapia para WM 28 R‐CHOP ha sido cuestionada. De hecho, en dos estudios recientes han demostrado igual efectividad tanto en R‐CD o CP‐R a R‐CHOP; además los efectos colaterales y complicaciones relacionados al tratamiento fueron reducidos en gran medida cuando doxorubicin y vincristine fueron omitidos de la terapia de combinación.47 Uno de los tratamientos de combinación mas utilizados es el de cilofosfamida + rituximab + prednisone (o dexametasona). La utilización de estas combinaciones puede ser ventajosa en los pacientes de WM más jóvenes para quienes un trasplante es una futura opción potencial. Con índices de respuesta de 80% y favorables valores de sobrevida durante y después del tratamiento,48 este método comprobado es un favorito de muchos clínicos que tratan WM alrededor del mundo. Bendamustine + rituximab han ciertamente producido un gran impacto en el tratamiento de WM. Nuevas combinaciones de bendamustine y rituximab mas uno o dos agentes más, van a ser seguramente evaluados en el futuro. Para muchos viejos pacientes la combinación de un análogo nucleosido tal como fluradabine y rituximab (+/‐ esteroide o ciclofosfamida) permanece como una opción importante. Estos “viejos” agentes prueban aún ser muy efectivos en el apropiadamente seleccionado paciente. Los problemas de la extracción de células madre deben ser tratados cuando se eligen estas particulares combinaciones. Las combinaciones de bortezomib (Velcade) están volviéndose muy populares entre los investigadores clínicos. A pesar que bortezomib es un tratamiento para WM relativamente nuevo, un estudio clínico recientemente concluido demostró indicadores de respuesta muy favorables con la combinación de bortezomib + dexametasona + rituximab (BDR).49 La neuropatía periférica es una preocupación mayor, pero dosis reducidas de programas de dosis subcutáneas de bortezomib así como el aumento en el uso anticipado de la segunda generación del inhibidor proteasome carfilzomib, debe reducir estas dolorosas complicaciones de la terapia. 29 TRASPLANTE DE CÉLULAS MADRE Entre aquellos tratamientos considerados controversiales para WM hasta ahora, está el trasplante de células madre (SCT – también conocido como “alta dosis de quimioterapia con rescate de células madre o celulas tallo” o simplemente “trasplante de médula ósea”). Existen dos tipos de SCTs: autotrasplante de células madre (ASCT), en el cual el paciente actúa como su propio donante de de células madre hematopoyéticas; y trasplante alogénico en el cual el donante de las células madre es otro individuo, preferentemente pariente (usualmente un hermano o hermana), pero en algunos casos un individuo sin parentesco. Las células madre son células primitivas capaces de auto‐renovarse y diferenciarse dentro de algún otro tejido. En este caso las células son capaces de diferenciarse en la médula ósea y las células del sistema inmune. Normalmente estas células viven en la médula ósea y viajan en pequeñas cantidades en la sangre. Por muchos años fueron obtenidas en la médula ósea; de ahí el término “trasplante de médula ósea”. Mientras esta técnica es efectiva y aún a veces dolorosamente efectuada, ha sido reemplazada en gran medida por la extracción de células madre de sangre. En el ASCT periférico la fuente de células madre es propia sangre del paciente. Las células que residen en la médula ósea son inducidas a migrar dentro de la sangre por medio de un químico biológico llamado factor de crecimiento o citokine (ver en la sección sobre Granulocitos‐Colonia Factor Estimulante). Luego de aproximadamente de cinco a diez días de inyecciones subcutáneas del factor de crecimiento, las células madre son recolectadas del donante por medio de una técnica llamada aféresis, un procedimiento fácilmente ejecutado que es algo parecido a la plasmaferesis. Las células madre recolectadas pueden ser refrigeradas en nitrógeno líquido por más de 20 años. El objetivo del autotrasplante es el de matar le células de WM por medio de la administración de un “acondicionador” o régimen preliminar involucrando altas dosis de quimioterapia + terapia radiante, minimizado daños en otros tejidos, y subsecuentemente reemplazando o “rescatando”, a la médula ósea con las células madre previamente recolectadas del paciente. Siguiendo la infusión de células madre, la colonización de células madre (prendimiento) en la médula ósea es rápido, normalmente 30 en diez días. Puede llegar a tomar aproximadamente de dos a cuatro semanas para las capacidades de la lucha bacteriana del sistema inmunológico a re‐desarrollar, y por un tiempo algo prolongado para que los elementos anti‐virales y anti‐fungicidas del sistema inmunológico, funcionen adecuadamente. Los pacientes recientemente trasplantados deben ser muy cuidadosos de no exponerse a enfermedades infecciosas por algunos meses y deben ser cuidadosamente monitoreados por el equipo clínico de trasplante. En los trasplante alogénicos de células madre, las células son donadas por un individuo (donante) cuyo tipo de tejido (HLA) coincida con el del paciente (receptor). Los donantes alogénicos pueden ser parientes (usualmente con un hermano con un HLA cercanamente coincidente), singénico (un mellizo idéntico del paciente – una perfecta coincidencia), o no emparentado (un donante que a pesar de no ser pariente tiene un muy cercano grado de coincidencia de HLA). Los trasplantes alogénicos están siendo ahora efectuados utilizando sangre del cordón umbilical como fuente de células madre, a pesar que esta técnica ha tenido dificultades y permanece muy raramente utilizada. En trasplantes alogénicos tradicionales el paciente recibe quimioterapia agresiva, y posiblemente terapia de radiación para erradicar su enfermedad. En el caso de WM, la médula ósea muere a consequencia de esto medicamentos (mieloablación) con dosis de quimioterapia que causan daños mínimos en otros tejidos, y luego el paciente recibe una infusión saludable de células donadas sanas. El régimen condicionante no sólo erradica la enfermedad sino también tiene un efecto inmunosupresivo que previene el rechazo de las células madre del donante por el sistema inmunológico del receptor. El curso despues del trasplante a veces incluye una enfermedad llamada de injerto contra huesped (GVHD). Esta enfermedad puede ser aguda (inmediatamente despues del transplante) o cronica (aparece mas tarde y es generalmente permanente). El GVHD puede ser amenazante para la vida y necesita la utilización de potentes medicamentos inmunosupresores. En el caso de WM (y en otras leucemias o linfomas), GVHD puede coincidir con protección contra la recaída de cáncer debido a el injerto vs. efecto tumoral. En esta instancia las células madre donadas no sólo reconstituyen el sistema inmunológico del receptor sino también reconocen cualquier célula residual de WM y las destruyen. Este es un potencial y enormemente potente “efecto colateral” y es considerado como una de las mejores esperanzas para terapia curativa potencial en WM. 31 Históricamente, el trasplante alogénico standard ha sido considerado como muy peligroso para la mayoría de los pacientes de WM. Sin embargo modificaciónes al procedimiento, llamado transplante no‐mieloablativo o mini‐alo es considerablemente menos tóxico para el paciente. En estos trasplantes no‐mieloablativos el régimen condicionante de intensidad reducida sirve no para erradicar completamente la enfermedad del paciente sino mas bien para preparar el sistema inmune del paciente para recibir las células madres del donante. Las células del donante por si mismas constituyen el foco primario de esta terapia. El paciente recibe una dosis menor de quimioterapia que pude ser acompañada con terapia radiante a fin de causar un efecto inmunosupresivo en las células remanente de médula ósea seguido de una infusión de células madres coincidentes del donante. Luego de un periodo de varias semanas, las células madre del donante reponen el sistema inmunológico del paciente y comienzan idealmente a atacar las células de WM (injerto vs. efecto tumoral) y las reemplazan con células normales y sanas. El propósito de este nuevo tipo de trasplante experimental es el de proveer una respuesta completa así como reducir los serios efectos colaterales y la toxicidad de los trasplantes alogénicos standard.50 Los transplantes de células madre han demostrado ser efectivos en el tratamiento de WM para pacientes más jóvenes con recaídas o enfermedad refractaria a varias líneas usuales de terapia.51 El autorasplante de células madre está considerado ser apropiado como terapia de rescate para pacientes seleccionados y está asociado con una muy baja mortalidad relacionada con el tratamiento, y puede ofrecer un largo plazo de control de la enfermedad. Mientras que los trasplantes alogénicos tienen un alto índice de mortalidad relacionada con el tratamiento (reducida en gran medida en los trasplantes mini‐alo), el potencial para una respuesta larga y duradera se ha incrementado. No obstante, los transplantes alogénicos son generalmente recomendados solo en el contexto de pruebas clínicas. Agentes nuevos Ibrutinib Para vivir y multiplicarse las células de WM se sirven de una compleja serie señales moleculares via proteínas (receptores de células‐B) en la superficie. El receptor protegido 32 de célula‐B (BCR) es esencial para la supervivencia de las celulas B malignas, tal como en el WM. Una molécula específica, la kinasa de la tirosina de Bruton (BTK), es crítica para la interaccion con el BCR. Ibrutinib (conocido previamente como PCI‐32765) es una pequeña molécula oral inhibidor BTK que inhibe la señalización BCR en células‐B humanas y conduce a la apoptosis (muerte celular). Una prueba clínica Fase II para determinar la respuesta en 16 pacientes de WM con recaída o enfermedad refractaria demostró una rápida reducción en los niveles de IgM y un correspondiente aumento en los niveles de hemoglobina en los pacientes.52 En el momento de publicación de este folleto, ibrutinib ya había recibido el Avance del Nombramiento de Terapia del FDA para el tratamiento de WM y de recaída de linfoma de células de manto. El Avance en el Nombramiento de la Terapia está destinado a acelerar el desarrollo y el tiempo de revisión para potenciales medicamentos nuevos que puedan tratar enfermedades serias o con amenaza de muerte y que demuestren mejoras sustanciales sobre las terapias existentes. Perifosine y Enzastaurin Las vías PI3K/Akt/mTOR y NF‐ĸB son vías celulares bioquímicas complejas implicadas en la regulación de la muerte celular (apoptosis), en la división de células y en el crecimiento de los tumores de los vasos sanguíneos, y en la proliferación de tumores en WM. Perifosine es un inhibidor Akt, enzastaurin es un inhibidor PI3/Akt y everolimus es un inhibidor mTOR (ver la discusión sobre everolimus en Terapias Certeras/Vías de Inhibidores). Estos agentes biológicos son actualmente el foco de la investigación clínica activa en un número de pruebas clínicas.53,54 Los nuevos agentes perifosine, everolimus y enzastaurin proveen índices de respuesta general de 35‐70%. La mayoría de estos agentes son bien tolerados, a pesar de que algunos pacientes de WM han reportado serios efectos colaterales que justificaron discontinuar la droga en cuestión. La utilización de estos agentes biológicos noveles han mensurablemente avanzado el entendimiento de la biología y la terapia de WM, así como también los mecanismos de la resistencia a las drogas. Las vías celulares son complejas y frecuentemente redundantes; por lo tanto podemos esperar ver en un futuro cercano combinaciones de terapias con estos nuevos agentes asociados con agentes mas comúnmente utilizados tales como rituximab y dexametasona. 33 RADIOINMUNOTERAPIA La radioinmunoterapia (RIT) combina la capacidad de focalización de las células de un anticuerpo monoclonal como rituximab con una partícula radioactiva, o radioisótopo. Con RIT, el anticuerpo se une a un antígeno presente en células cancerosas, entregando una dosis de radiación directamente a la célula enfocada. Esta célula es por lo tanto destruida: sin embargo, no solo la célula enfocada es afectada pero también lo son las células circundantes. A fin de minimizar la inmunosupresión de este “efecto de fuego cruzado” los pacientes que tienen más de un 25% de enfermedad en la médula ósea son excluidos del tratamiento, y esto posiblemente incluya a muchos pacientes de WM. Actualmente se están desarrollando estrategias para resolver este asunto. Dos drogas RIT, Zevalin y Bexxar, han recibido la aprobación del FDA para el tratamiento del linfoma no‐Hodgkin y los tratamientos clínicos están en desarrollo.55 Los efectos colaterales reportados con Zevalin y Bexxar son similares a aquellos asociados con rituximab; síntomas como gripe suave que son controlados por medicamentos tales como Benadryl y Tylenol. La radiación no penetra fuera del cuerpo, sin embargo una pequeña cantidad puede estar presente en fluidos del cuerpo tales como sangre y orina por alrededor de una semana después del tratamiento. Los pacientes son advertidos de evitar a la gente por un corto período de tiempo a fin de limitar una posible exposición a la radiación. Ibritumomab (Zevalin) Zevalin se une al antígeno CD‐20 que se encuentra en la superficie de la células‐B normales y malignas, permitiendo la radiación desde el isotopo adjunto yttrium‐90 para matarlas. Existen varios protocolos para su administración, pero el régimen mas común toma de 7 a 9 días, con dos administraciones de Zevalin utilizando dos radioisótopos diferentes, indium‐111 e yttrium‐90. Cada dosis es precedida por una dosis reducida de rituximab a fin de pre‐disminuir linfocitos‐B y minimizar mielosupresión secundaria. La primer dosis de infusión intravenosa de Zevalin utiliza indium‐111 (esto emite radiación gamma que puede ser detectado por un escaneo) para asegurar que cantidades excesivas no vayan a la médula ósea, hígado, etc. Si el escaneo de gamma es 34 satisfactorio, se suministra una segunda dosis de Zevalin, utilizando yttrium‐90 como el tratamiento real. Yttrium‐90 emite radiación beta mata‐células. Tositumomab (Bexxar) Bexxar es similar a Zevalin pero utiliza el anticuerpo monoclonal tositumomab y radioisótopo iodine‐131 (I‐131). I‐131 tiene una largo registro de monitoreo de experiencias clínicas un excelente y seguro perfil en el tratamiento de condiciones de tiroides. Adicionalmente, I‐131 puede ser utilizado en imágenes y en el tratamiento en virtud del hecho que I‐131 tiene emisiones duales (ambas partícula beta y gamma). El tratamiento terapéutico usual de Bexxar se suministra en dos pasos. Primero los pacientes reciben una dosis de dosimetric a fin de establecer la dosis terapéutica paciente‐específica. Segundo, se le administra una dosis terapéutica única. Con instrucciones apropiadas el paciente puede ser generalmente tratado en forma ambulatoria. Hasta la fecha de publicación de este folleto, la radioinmunoterapia no está oficialmente recomendada para el tratamiento de WM VACUNAS ANTITUMORALES Muchos de nosotros estamos familiarizados con la vacunas con aquellas designadas para prevenir enfermedades tales como el tétanos, polio, sarampión, etc. Esta forma de inmunización pasiva es utilizada para prevenir enfermedades en grandes poblaciones. Las vacunas actualmente desarrolladas para linfomas, difieren de las mas comunes vacunas pasivas en el hecho de que fueron diseñadas para tratar y controlar enfermedades en lugar de prevenirlas. Las vacunas para el tratamiento de linfomas son llamadas activas, o terapéuticas. Esta forma personalizada de inmunoterapia utiliza vacunas que son individualmente hechas de las células tumorales del paciente. Se espera que la vacuna estimulará a las células del sistema inmunológico del paciente, pero también que proveerá una protección larga y durable contra la recurrencia de la enfermedad. Una vacuna de linfoma se crea específicamente para un paciente individual desde las células tumorales del propio paciente. La vacuna está enfocada a un antígeno específico, 35 o idiotipo, encontrado solamente en la superficie de células cancerosas, conservando por consiguiente a las células normales y sanas. El mecanismo específico de enfocar de la vacuna debería tener pocos efectos secundarios que otros tratamientos de cáncer tales como la quimioterapia que destruyen ambas células cancerosas y sanas. La vacuna está administrada siguiendo tratamientos convencionales con rituximab, quimioterapia, o una combinación rituximab + quimioterapia. Una vez que la carga del tumor haya sido reducida de modo significativo y el paciente esté en remisión, la vacuna deberá ser suministrada junto con un sistema inmune relevador como Granulocito Macrofágico‐
Factor Estimulante de Colonias (GM‐CSF), mensualmente por un período de seis meses. Los efectos secundarios son menores, involucrando mialgias en el lugar de la inyección y, a veces, un bajo grado de fiebre, dolor de huesos y articulaciones, o síntomas como de gripe que desaparecen típicamente en unos pocos días. Las pruebas clínicas de tumores sin dolor o de bajo‐grado están actualmente en marcha, y los resultados hasta ahora han dado un cauto optimismo en que las vacunas van a probar de ser un tratamiento efectivo para los linfomas incluyendo WM. El IWMF ha financiado proyecto de investigación sobre vacunas para WM, y se espera que en un futuro cercano se hagan ensayos clinicos para probar la vacuna contra el WM RECOMENDACIONES DE TRATAMIENTOS En el Séptimo Taller Internacional sobre Macroglubulinemia de Waldenstrom, que tuvo lugar en Newport, Rhode Island, USA, en Agosto de 2012, un panel de consenso de expertos internacionales en WM actualizaron las recomendaciones para ambos primario (primera‐línea) y terapia de rescate (luego de la primera recaída). Estas recomendaciones fueron desarrolladas luego de una extensa revisión y debate de pruebas clínicas publicadas y en desarrollo en WM. Como se destacó mas arriba, estas recomendaciones actualizadas fueron también adoptadas por Las Pautas del NCCN Versión 2.2013 (ver apéndices 2, 3, 4, y 5). La categorías de drogas actualmente disponibles incluyen: agentes alquilantes, análogos nucleosidos, anticuerpos monoclonales, inhibidores proteasome, agentes inmunomoduladores, así como también los nuevos inhibidores de vías especificas. Algunas de estas drogas pueden utilizarse como agentes únicos para terapias de primera 36 línea; sin embargo, las combinaciones son virtualmente siempre utilizadas, como fue ya demostrado por la mejora en las respuestas generales a los tratamientos, particularmente en las terapias de rescate. Como se dijo mas arriba, el tratamiento es requerido solamente cuando los pacientes de WM se vuelven sintomáticos. Los pacientes de WM son considerados sintomáticos si comienzan a desarrollar síndrome de hiperviscocidad, neuropatía progresiva severa, adenopatía sintomática u organomegalía, amiloidosis, crioglobulinemia, enfermedad de aglutinina fría, citopenias (particularmente anemias), o evidencia de transformación de la enfermedad. Dado esto, WM permanece como una enfermedad heterogénea y no existen dos pacientes parecidos, los médicos y los pacientes deben decidir que tratamiento utilizar basados en las características individuales de la enfermedad del paciente. Esto puede incluir la particular citopenia en cuestión; el rápido control de la agresividad de la enfermedad vs. la no‐inmediata necesidad; edad; co‐morbilidad y el estado general de la salud; y candidatura para un futuro autotrasplante. Lo que sigue es una rápida y sucinta revisión de opciones de tratamiento para el paciente de WM que exhibe ciertas características clave. Los Apéndices 2, 3, 4, y 5 son referencias adicionales rápidas. Una vez más, clínicos competentes y una relación sincera paciente‐
médico es primordial para cualquier plan de tratamiento exitoso. Muchos pacientes de WM que se están sometiendo a terapia primaria van a ser probablemente considerados primero para un tratamiento con un agente único rituximab o a un régimen que contenga rituximab. Se debe prestar atención a la posibilidad del fenómeno del brote de IgM de rituximab, y debe utilizarse la plasmaferesis cuando sea conveniente antes de la terapia conteniendo rituximab o durante el tratamiento, de ser necesario. En ocasiones se puede ver un brote en un paciente susceptible de neuropatía, crioglobulinemia, u otro síntoma relacionado con IgM. El uso sensato de plasmaferesis puede ser capaz de mitigar estas indeseadas complicaciones. Las neuropatías pueden ser un serio efecto colateral de los regímenes de tratamiento conteniendo bortezomib. Una cuidadosa evaluación de los pacientes por el desarrollo o agravamiento de neuropatías, incluyendo neuropatías autónomas, es por lo tanto 37 enfatizado. Los pacientes con riesgo de complicaciones de neuropatías pueden querer considerar ciclofosfamida o terapias basadas en bendamustine debido a que estas combinaciones han probado ser muy efectivas. La terapia basada en bendamustine se mantiene como un régimen comúnmente utilizado para WM. Es muy efectivo, conservador de células madre, y tiene la ventaja de ser muy familiar para muchos hematólogos‐oncólogos. Estudios recientes han lanzado dudas en la importancia de doxorubicin y vincristine en R‐CHOP; la escasa mejora en los índices generales de respuesta no merecen la pena de los efectos colaterales agregados de estos dos agentes. Muchos clínicos optarán ahora por la terapia R‐CD (rituximab/ciclofosfamida/dexametasona) o terapia R‐CP rituximab/ciclofosfamida/prednisone), que también es efectiva y conservadora de células madre. Taladomida se ha mantenido como una opción para los pacientes de WM que deseen evitar daños en células madre. El riesgo de neuropatía está presente, pero reducciones en dosis pueden aliviar este este efecto colateral común de la terapia. Las terapias mencionadas mas arriba son todas seguras para pacientes que puedan ser candidatos a la extracción de células madre y posible autotrasplante de las mismas en el futuro. Muchos pacientes de WM están incrementando la extracción de células madre para una potencial utilización en el futuro. Los análogos nucleósidos la fluradabina y la cladribina son muy efectivas para un rápido control de la enfermedad cuando son utilizados en combinación con rituximab y otros agentes. Sin embargo, informes acerca de inmunosupresión prolongada, toxicidad de la células madre, transformación de la enfermedad, y futuras malignidades secundarias ha limitado su utilización en pacientes mas jóvenes que podrían ser candidatos potenciales para la extracción de células madre. Similarmente, clorambucil es muy efectivo como agente único y bien tolerado, particularmente en pacientes más viejos, pero también está asociado con riesgo de daño en células madre y transformación de la enfermedad cuando es utilizado por un largo periodo. La combinación de la bendamustina y el rituximab ha probado ser muy efectiva. No obstante la información de seguridad de largo plazo es limitada, y los clínicos no están 38 seguros en este punto en el tiempo con respecto al perfil de seguridad de la bendamustina respecto de las células madre, así como también de la incidencia de mielodisplacia secundaria, leucemia aguda, transformación de la enfermedad, etc. Las opciones de tratamiento para terapias de rescate de WM son comparables con las opciones de tratamiento primarias, aparte del agregado de unos pocos agentes innovadores así como también la opción del trasplante de células madre. Existen similares consideraciones para terapias de rescate como para terapia primaria: toxicidad en las células madre, preocupación de neuropatías, riesgo de transformación de la enfermedad, etc. Las nuevas terapias enfocadas están emergiendo lentamente y están siendo lentamente agregadas a la lista de opciones de tratamiento recomendadas‐
everolimus es el primero de estos nuevos agentes a ser propuesto como terapia de rescate. El anticuerpo monoclonal alemtuzumab (Campath) se mantiene como una opción; el anticuerpo mas nuevo ofatumumab puede ser utilizado en los individuos intolerantes al rituximab, pero el fenomeno de brote de IgM debe ser aun considerado en pacientes con síndrome de hiperviscocidad. Finalmente la opción del autotrasplante de células madre en terapias de rescate se mantiene como una importante opción para el paciente seleccionado. Han sido observados altos índices de respuesta y remisiones durables y pueden compararse muy favorablemente con otras opciones de tratamiento de rescate. La utilización de trasplantes alogénicos mieloablativos y no‐mieloablativos se mantienen menos atractivos dados los perfiles de toxicidad de tratamiento. Los trasplantes alogénicos de células madre deben ser considerados de manera preferencial en la configuración de un ensayo clínico. 39 APÉNDICES APÉNDICE 1 Criterios de Respuesta del Sexto Taller Internacional sobre Macroglobulinemia de Waldenstrom (IWWM6); y Las Pautas de NCCN Versión 2.2013 Criterios de Respuesta para WM/LPL:  Respuesta Completa (CR): IgM en rango normal y desaparición de proteína monoclonal por inmunofijación; no hay evidencia de histológica de involucramiento de médula ósea y resolución de cualquier adenopatía/organomegalía (si estuviera presente en el punto de referencia), junto con ningún signo o síntoma atribuible a WM. La reconfirmación del estado de CR se requiere por repetir estudios de inmunofijación.  Respuesta Parcial Muy Buena (VGPR): Una reducción >90% del IgM en suero y una disminución en adenopatía/organomegalía (si estuviera presente en el punto de referencia) en exámenes físicos o en el escaneo de CT. No hay nuevos síntomas o signos de enfermedad activa.  Respuesta Parcial (PR): Una reducción >50% del IgM en suero y una disminución en adenopatía/organomegalía (si estuviera presente en el punto de referencia) en exámenes físicos o en el escaneo de CT. No hay nuevos síntomas o signos de enfermedad activa.  Respuesta Menor (MR): Una reducción >25% pero <50% del IgM en suero. No hay nuevos síntomas o signos de enfermedad activa.  Enfermedad Estable (SD): Una reducción <25% o <25% de aumento en IgM en suero sin evolución de adenopatía/organomegalía, citopenias o síntomas clínicos significativos o señales debidas a la enfermedad. 40  Enfermedad Progresiva (PD): Un incremento >25% en IgM en suero por proteína, confirmado por electroforesis por una segunda medición o por significativos hallazgos clínicos debidos a la enfermedad (i.e., anemia, trombocitopenia, leucopenia, adenopatía/organomegalía voluminosa) o síntomas (una inexplicable recurrente fiebre >38.4ºC, sudores mojados nocturnos, >10% de pérdida de peso corporal, hiperviscocidad, neuropatía, crioglobulinemia sintomática o o amiloidosis) atribuibles a WM. APÉNDICE 2 Recomendaciones Generales de Las Pautas de NCCN Versión 2.2013 para la Gestión de los Nuevos Pacientes de WM Diagnosticados Sintomaticamente:  Plasmaféresis para hiperviscocidad sintomática (incluyendo el antes y después del tratamiento conteniendo rituximab en pacientes con IgM > 5000 mg/dL)  Terapia primaria: o Terapia de Combinación o o Agente único (tal como rituximab) o o Ensayo Clínico  Respuesta completa: o Observar hasta la enfermedad progresiva o o Considerar a rituximab como terapia de mantenimiento  Respuesta parcial: o Asintomático: Observar hasta la enfermedad progresiva o o Considerar a rituximab como terapia de mantenimiento  Sin respuesta/Enfermedad progresiva: o Elegir terapia alternativa (ver Terapia de Rescate en Apéndice 5) 41 APÉNDICE 3 Recomendaciones Generales de Las Pautas de NCCN Versión 2.2013 para la Gestión de Pacientes con Recaídas Siguiendo el Siguiente Tratamiento Primario para WM/PL:  Recaída < 12 meses: o Elegir terapia alternativa  Recaída > 12 meses: o Se puede utilizar el tratamiento previo o considerar una terapia alternativa  No hay respuesta de la tarapia primaria inicial: o Elegir tratamiento alternativo  Transformación de la enfermedad: ; o Seguir las pautas de NCCN para el linfoma no‐Hodgkin APÉNDICE 4 Las Pautas de NCCN Version 2.2013 Regímenes de Tratamiento Sugeridos para Terapia Primaria de WM/LPL – actualizado de las recomendaciones iniciales del Cuarto Taller Internacional sobre WM:  Células madre no tóxicas: o Bortezomib + rituximab (BR) o Bortezomib/dexametasona (BD) o Bortezomib/dexametasona/rituximab o Ciclofosfamida/doxorubicin/vincristine/prednisone/rituximab (CHOP‐R; R‐
CHOP) o Rituximab (R) o Rituximab/ciclofosfamida/prednisone (RCP; CPR) o Rituximab/ciclofosfamida/dexametasona (RCD) o Taladomida + rituximab (TR)  Posible toxicidad en células madre y/o riesgo de transformación (o desconocido): o Bendamustine + rituximab (R‐Benda) o Cladribine + rituximab (2CdA‐R) o Clorambucil 42 o Fluradabine + rituximab(FR) o Fluradabine/ciclofosfamida/rituximab (FCR) APÉNDICE 5 Las Pautas de NCCN Version 2.2013 Regímenes de Tratamiento Sugeridos para Terapia de rescate de WM/LPL – actualizado de las recomendaciones iniciales del Cuarto Taller Internacional sobre WM:  Células madre no tóxicas o Alemtuzumab (Campath) o Bortezomib + rituximab (BR) o Bortezomib/dexametasona (BD) o Bortezomib/dexametasona/rituximab (BDR) o Ciclofosfamida/doxorubicin/vincristine/prednisone/rituximab (CHOP‐R; R‐
CHOP) o Everolimus (RAD001) o Ofatumumab (para individuos intolerantes al rituximab) o Rituximab (R) o Rituximab/ciclofosfamida/prednisone (RCP; CPR) o Rituximab/ciclofosfamida/dexametasona (RCD) o Taladomida + rituximab (TR)  Posible toxicidad en células madre y/o riesgo de transformación (o desconocido): o Bendamustine + rituximab (R‐Benda) o Cladribine + rituximab (2CdA‐R) o Clorambucil o Fluradabine + rituximab(FR) o FLudarabine/ciclofosfamida/rituximab (FCR)  Trasplante de células madre: o En casos seleccionados el trasplante de células madre puede ser adecuado con ambos: 43  Trasplante Autólogo de células madre (ASCT) – Terapia de alta dosis con rescate de células madre  Trasplante alogénico de células madre (ablativo o no ablativo) idealmente en el contexto de una prueba clínica APÉNDICE 6 Abreviaturas comúnmente utilizadas para agentes únicos: 2CdA – cladribine (Leustatin) B – bortezomib (Velcade) Benda – bendamustine (Treanda o Levact) C – ciclofosfamida (Cytoxan) D‐ dexametasona F – fludarabine (Fludara) H ‐ hidroxidaunorubicin o doxorubicin O – oncovin (vincristine) P – prednisone RAD001 – everolimus (Afinitor) R – rituximab (Rituxan o Mabthera) T – talidomida (Thalomid) V – Velcade (bortezomib) 44 LECTURAS SUGERIDAS La IWMF ofrece numerosos servicios para personas diagnosticadas con macroglobulinemia de Waldenstrom, que incluyen grupos de apoyo, difusión de información, y promoción sobre investigaciones. La IWMF distribuye información a sus miembros a través de boletines informativos, folletos, conferencias anuales, y por Internet. Los folletos de IWMF están disponibles on‐line en www.iwmf.com:  Macroglobulinemia de Waldenstrom – Preguntas y Respuestas revisado por Suzanne Herms y Guy Sherwood, MD, 2009.  Macroglobulinemia de Waldenstrom – Revisión de la Terapia por Morie A. Gertz, MD, revisado 2011.  Macroglobulinemia de Waldenstrom – Pruebas Médicas y Glosario de Términos Médicos en WM por Guy Sherwood, MD, 2007.  Macroglobulinemia de Waldenstrom – Inmunología Básica en Macroglobulinemia de Waldenstrom por Guy Sherwood, MD, 2007 (edición revisada anticipada en 2013).  Exámenes de Sangre compilado y editado por Barb Hauser.  Artículos de Miembros de IWMF disponibles on‐line en www.iwmf.com:  Explicación sobre la Inmunoglobulina.  Suero Beta‐2 Explicación de Microglobulina.  Sumario de lecturas y posters científicos del Quinto, Sexto, y Séptimo taller internacional sobre Macroglobulinemia de Waldenstrom (Estocolmo 2008, Venecia 2010, Newport 2012) . 45 Artículos de diarios recomendados:  Treon SP. How I treat Waldenstrom’s macroglobulinemia. Blood 2009; 114:2375‐2385.  Gertz, MA. Waldenström macroglobulinemia: 2012 update on diagnosis, risk stratification, and management. American Journal of Hematology 2012; 87(5):503‐510.  Vijay A, Gertz M.A. Waldenstrom’s macroglobulinemia. Blood 2007; 109:5096‐5103. 46 REFERENCIAS 1. Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, et al. The World Health Organization classification of neoplastics diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: Report of the Clinical Advisory Committee meeting, Airlie House, Virginia November, 1977, J Clin Oncol 1999: 155(1):257‐265. 2. Owen RG, Treon SP, Al‐Katib A, et al. Clinicopathological definition of Waldenstrom’s macroglobulinemia; consensus panel recommendations from the Second international Workshop on Waldenström’s Macroglobulinemia, Semin Oncol 2000; 30:110‐115. 3. Anderson, KC, et al. Waldenström’s Macroglobulinemia/Lymphoplasmacytic Lymphoma, Version 2.2013, Journal of the National Comprehensive Cancer Network; 2012; 10:1211‐1219. 4. Swerdlow S. Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues: Lion France: IARC Press; 2008:194. 5. Hunter ZR, Branagan AR, Manning R, et al. CD5, CD10, and CD23 expression in Waldenström’s Macroglobulinemia. Clin Limphoma 2005; 5:246‐249. 6. Konoplev S, Medeiros LJ, Buesco‐Ramos CE, et al. Immunophenotypic profile of lymphoplasmacytic Lymphoma/Waldenström’s Macroglobulinemia. AM J Clin Pathol 2005; 14:414‐420. 7. Ghobrial IM, Fonseca R, Gertz MA, et al. Prognostic model for disease‐specific and overall mortality in newly diagnosed symptomatic patients with Waldenström’s macroglobulinemia. Br J Haematol 2006; 133:158‐164. 8. Morel P. Duhamel A, Gobbi P, Dimopoulos M, et al. International prognostic scoring system for Waldenström’s macroglobulinemia. Blood 2009; 113:4163‐4170. 9. Kyle RA, Benson JT, Larson DR, Thernau TM, et al. Progression in smoldering Waldenström’s macroglobulinemia: long‐term results. Blood 2012 May 10; 119 (19):6662‐6. 47 10. Buskard NA, Galton DA, Goldman JM et al. Plasma Exchange in the long‐term management of Waldenström’s macroglobulinemia. Can Med Assoc J 1977; 117:135‐
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Agente alquilante: Compuesto quimioterapéutico como por ejemplo el clorambucil o la ciclofosfamida, que bloquea la división celular e inhibe el crecimiento de células cancerosas. Albumina: Es la proteína más abundante que se encuentra en la circulación de la sangre. La albumina es necesaria para mantener la presión osmótica dentro de los vasos sanguíneos, sin la cual los fluidos se filtrarían fuera de la circulación; también se encuentra en huevos blancos, leche y en otras substancias. Alogenico: Disimilitud genética dentro de una misma especie (por ejemplo tomado de diferentes individuos de la misma especie). Amiloidosis: Es un grupo de condiciones de diversas etiologías caracterizadas por la acumulación de proteínas fibrilares insolubles (amiloide) en varios órganos y tejidos del cuerpo de forma tal que su función se ve comprometida. Los estados asociados de la enfermedad pueden ser inflamatorios, hereditarios, o neoplásicos, y la acumulación puede ser local, generalizada o sistémica. La amiloidosis en WM es usualmente causada por fragmentos de cadenas livianas y afecta predominantemente a los riñones y al corazón. Análogos nucleósidos (purina analógica): Parte de una gran clase de drogas anti‐cáncer llamados antimetabolitos, los que, a diferencia de los agentes alquilantes, actúan específicamente en células que se propagan. Fludarabine (Fludara) and cladribine (2CdA o Leustatin) son dos nucleósidos o purina análogos comúnmente utilizados en el tratamiento de WM. 53 Anemia: Es una condición en la cual el número de glóbulos rojos y la cantidad de hemoglobina en la sangre son anormalmente bajos. Anemia hemolítica: Es una condición en la cual existe una prematura destrucción de glóbulos rojos, y la médula ósea es incapaz de incrementar la producción para compensar la pérdida de glóbulos rojos. Existen varios tipos de anemias hemolíticas; las relacionadas con WM “anemia hemolítica inmune” donde los glóbulos rojos son destruidos por el sistema inmune (generalmente debido al IgM adherido a los glóbulos rojos). De igual manera la “anemia hemolítica idiopática autoinmune” es una enfermedad adquirida que ocurre cuando se forman anticuerpos en contra de los glóbulos rojos de una persona. En oposición a la anemia hemolítica inmune relacionada a WM, la causa de la anemia hemolítica idiopática autoinmune es desconocida (de ahí el término “idiopática”). La anemia hemolítica idiopática autoinmune es la mitad de todas las anemias hemolíticas inmunes. Anticuerpos: Son proteínas producidas por ciertos glóbulos blancos en respuesta a una substancia extraña (antígeno). Cada anticuerpo puede ligarse solamente a un antígeno específico. Su propósito es destruir el antígeno. Los anticuerpos son también conocidos como hemoglobinas. Anticuerpos monoclonales: Producidos en laboratorio anticuerpos idénticos de una cultura de células idénticas cultivadas desde un único clon que puede lograr un antígeno específico; un anticuerpo monoclonal es una inmunoglobulina dirigida contra un antígeno específico (e.g. CD‐20 en células‐B). Antígeno: Se denomina así a cualquier substancia que activa al sistema inmunológico. Antimetabolito: Es una substancia que reemplaza e inhibe a los metabolitos. Un metabolito es una substancia que toma parte en las reacciones químicas en el cuerpo tales como DNA, reproducción y reparación (entre otras). Antipirético: Es una droga utilizada para reducir la temperatura del cuerpo; referida principalmente a la reducción de fiebre. Apoptosis: Es un proceso celular normal involucrando a una serie de eventos genéticos programados dirigidos a la muerte de una célula. 54 Asintomático: Sin síntomas. Autólogo: Derivado del mismo individuo, “de sí mismo”; como en los trasplantes autólogos cuando son utilizadas las células madre del propio paciente. Bazo (esplin): Es la estructura mas grande en el sistema linfático, el bazo es un órgano que parece una glándula y está situado a la izquierda y arriba en el abdomen. Sirve como reservorio de sangre, produce linfocitos y células de plasma, y funciona como un “filtro” de sangre removiendo los glóbulos rojos dañados de la circulación. Beta2‐microglobulina: Proteína encontrada en todas las células con núcleo; es frecuentemente elevada en personas con mieloma múltiple y linfoma. Biopsia de médula ósea: Una biopsia de médula ósea puede ser efectuada para establecer un diagnóstico; para evaluar el estado de una enfermedad hematológica conocida; para determinar si es necesario un tratamiento; para determinar si el tratamiento para un problema conocido requiere modificaciones; o simplemente para evaluar el resultado de un tratamiento en particular (e.g. después de la quimioterapia). Una aguja perforante grande (trocar) es insertada en la médula ósea, una especie de fluído es aspirado, y un núcleo sólido de células de médula acompañadas por células de hueso es removida. CD‐4 + Células‐T: Las Células‐T son glóbulos blancos especiales que tienen un importante rol en sistema inmune del cuerpo. Estas células tienen moléculas llamadas CD‐4 en sus superficies. Estas células “ayudantes” inician la respuesta del cuerpo a las invasiones de microorganismos tales como viruses. Cateter: Es un tubo fino y flexible a través del cual los fluidos entran o salen del cuerpo. Una línea central es un catéter que pasa a través de una vena para terminar en la porción torácica de la vena cava (la vena mas grande que retorna la sangre al corazón). Las líneas centrales tienen un número de diferentes usos; algunas tienen dos vías permitiendo la remoción y la infusión de fluidos en forma simultánea. Células‐B: Linfocitos que se desarrollan en la médula ósea. En respuesta a antígenos, la células‐B producen anticuerpos; son también conocidos como Linfocitos‐B. 55 Células‐T: También conocidas como linfocitos‐T, las células‐T son un tipo de glóbulo blanco involucrado en el rechazo de tejido foráneo, regulando la inmunidad, y controlando la producción de anticuerpos para luchar contra las infecciones. Células Madre: Células no especializadas que tienen la capacidad de auto‐renovarse y de diferenciarse en mas células maduras. Células madre de sangre perfiéricas: Son células madre hematopoyéticas que circulan en la sangre. Ver Células madre hematopoyéticas y Células madre. Células madre hematopoyéticas: Residentes en la médula ósea las HsCs son el único ancestro común a todas las células funcionales que se encuentran en la sangre y en el sistema inmune. Las células madre representan menos del 0.01% de las células de la médula ósea en adultos y provocan a una gran población intermedia y diferenciada de células progenitoras. Estas células progenitoras se dividen por turno y además se diferencian a través de varias etapas a células maduras responsables por tareas específicas. Las células madre son también capaces de re‐crearse a sí mismas a través de la auto‐renovación: este potencial para un periodo de vida ilimitado y proliferación futura son sus más importantes propiedades definitorias. Células plasmáticas: Son células blancas de sangre del linaje de las células‐B que producen anticuerpos para luchar contra las infecciones. En mieloma múltiple las células plamásticas se vuelven malignas y en muchos casos producen grandes cantidades de anticuerpos IgG. En WM las células malignas de plasma producen gran cantidad de anticuerpos IgM. Citomegalovirus (CMV): Virus que puede ser portado en un estado inactivo de por vida por individuos saludables. Es una de las causas de neumonía severa y otras complicaciones serias en personas con su sistema inmune suprimido, como en aquellos sometidos a trasplante de médula ósea o en aquellos con leucemia o linfoma. Citometria de flujo: Proceso en el cual un instrumento utiliza rayo laser para dispersar luz entre células mientras pasan a través de un líquido en la cámara del instrumento; la luz del rayo laser se refleja en cada célula, son tomadas por detectores, y proveen información de las características de las células, tales como su tamaño y su estructura 56 interna. Citómetros de flujo pueden utilizar también anticuerpos marcados con colorantes fluorescentes que atados a antígenos específicos en la superficie de las células‐en el caso de leucemias y linfomas, estos anticuerpos marcados fluorescentes atados con marcadores identificadores de superficie de proteína sobre células inmunes. Citopenia: Condición en las que hay una mas baja cantidad de células en sangre que lo normal. Citoquinas (linfoquinas): Término genérico para proteínas no‐anticuerpos liberadas por una población de células que actúan como mediadores intercelulares, como en la generación de una respuesta inmune. Complemento: Grupo de proteínas de suero involucradas en el control de inflamación y de la destrucción de patógenos; es activado por la interacción con anticuerpos del sistema inmune. Crioglobulinas: Proteínas anormales detectadas en el laboratorio mediante enfriando suero por debajo de 32 grados Celsius donde se transforma en insoluble. A la temperatura normal del cuerpo de 37 grados Celsius, las crioglobulnas son solubles. Las muestras de pacientes con crioglobulinas deben mantenerse tibias hasta ser examinadas. Crioglobulinemia: Enfermedad clínica caracterizada por crioglobulinas en el suero; frecuentemente asociada con antígeno‐anticuerpo inmune complejo (crioprecipitable inmunocomplejo) con depósitos en los riñones y en otros tejidos. Se han descripto tres tipos de crioglobulinemia: Tipo I (crioglobulinemia monoclonal); Tipo II (crioglobulinemia mezclada) fue la pimera notada en WM y puede ser vista también en desordenes autoinmunes. Tipo III (crioglobulinemia policlonal‐policlonal mezclada) puede verse con enfermedades autoinmunes, infecciones y otras enfermedades. CT o CAT (Tomografía Computarizada Axial): Sistema radiológico que utiliza haces de rayos‐X estrechos para examinar una sección del cuerpo de diferentes ángulos y produce una imagen precisa de es área. El CT escaneo no es invasivo y puede ser realizado con o sin medios de contraste (tinte rayos X). Los materiales de contraste IV ayudan a delinear los vasos sanguíneos y las funciones de los riñones, mientras que el contraste oral ayuda a definir mejor a los órganos huecos tales como el estómago y los intestinos. 57 Dosimetría: Medida de la dosis de radiación emitida por una fuente radiactiva. Enfermedad de la aglutinina fría: Una anemia hemolítica causada por auto‐anticuerpos que se amarran a glóbulos rojos a bajas temperaturas se encuentran en los capilares de la piel y en tejidos subcutáneos, causando la destrucción de los glóbulos rojos. Los anticuerpos IgM son originalmente monoclonales, y tienen tanto cadenas livianas kappa o lambda pero no ambas, y se encuentran en algunos pacientes con WM. Enfermedad injerto vs. huésped: Es una seria condición que resulta cuando las células inmunes de un trasplante (el injerto usualmente de médula ósea) reacciona contra los tejidos de la persona que recibe el trasplante (el huésped). El rango de síntomas puede ir de un simple sarpullido en la piel a problemas mas serios que resultan en una amenaza para la vida. Eritropoyetina: Hormona producida principalmente por los riñones que es requerida para la producción normal de glóbulos rojos (RBCs). Epoetina alfa (Epogen, Procrit) y darbepoetina alfa (Aranesp) son formas hechas en laboratorio desde la hormona humana que puede ser utilizada para tratar la anemia. Factores de crecimiento: Familia compleja de hormonas o factores biológicos que son producidos por el cuerpo para controlar el crecimiento, la división y maduración de células de sangre mediante la médula ósea. Factores estimulantes de colonias: Las proteínas que estimulan el desarrollo de células en la médula ósea; también conocidos como factores de crecimiento. Funduscopio u oftalmoscopio (examen): El examen del fondo de ojo (fundus) con un oftalmoscopio, que es parte de la rutina del examen de ojo de un paciente; permite una evaluación magnificada de los vasos sanguíneos, nervios y retina. Hemorragias retinales, desprendimiento de retina, vasos sanguíneos hinchados (frecuentemente en pacientes con elevada viscosidad en el suero), y otras anormalidades, se pueden ver fácilmente utilizando esta técnica. Ganglios linfáticos: Son órganos pequeños con forma de aveja, y son parte del sistema inmunológico y linfático; se encuentras en las axilas, ingle y abdomen; actúan como filtros del fluido linfático. Los ganglios linfáticos son los mayores lugares de captura de 58 antígenos por linfocitos, los que pueden activar una respuesta inmune. Los ganglios linfáticos están poblados por B‐, T‐, y por otros tipos de células inmunológicas. Granulocitos: Un tipo de glóbulo blanco del sistema inmune lleno de gránulos de químicos tóxicos que le permiten digerir microorganismos. Hemoglobina (Hb): Es una proteína existente en los glóbulos rojos que llevan oxigeno desde los pulmones a todas las células del cuerpo. Hiperviscocidad: Es la excesiva viscosidad de la sangre. Cuando hay un exceso de ciertas proteínas, la sangre puede tornarse mas espesa que como normalmente debe ser. En WM, la hiperviscocidad es causada por el excesivo IgM en circulación. Cuanto mas espesa es la sangre, mas dificultoso que fluya por los vasos sanguíneos. Idiotipo: Es el único grupo de antígenos determinantes de la porción variable de un anticuerpo o molécula de superficie de una célula que puede ser utilizado para identificar a una célula en particular. Indicios: Evidencia objetiva de la enfermedad, generalmente observada por el médico; comparar con Síntomas. Indolente: De crecimiento lento. Efecto injerto vs. tumor: En trasplantes alogénicos, las células inmunes del donante (el injerto) pueden reconocer células tumorales residuales como diferentes y destruirlas. Inmunoglobulina (Ig): Alguna de las moléculas estructuralmente relacionadas formadas por células‐B que se forman como anticuerpos divididos en cinco clases básicas o isotipos (IgM, IgG, IgE, IgD) en base a estructura y actividad bilógica. Un exceso de IgM caracteriza a WM. Ver Anticuerpos. Inmunohistoquimica: Se refiere a tintes especiales para identificar antígenos (proteínas) en células de un sector de un tejido para propósito de identificación, utilizando el principio que anticuerpos marcados enlazados específicamente a antígenos. La tinción en inmunohistoquímica está ampliamente utilizado en el diagnóstico de células anormales tales como aquellas que se encuentran en tumores cancerosos. 59 Inmunosupresores: Son utilizados para disminuir la respuesta inmune normal a la invasión por substancias foráneas. Inyección subcutánea: Debajo de la piel – como opuesta a la intravenosa (IV) o a la intramuscular (IM). Leucemia: Cáncer que comienza en el tejido de formación de la sangre, médula ósea, y que produce un gran número de glóbulos anormales que entran en el torrente sanguíneo. Leucemia linfocítica crónica (CLL): Un indolente cáncer (de bajo crecimiento) en el cual demasiados linfocitos (un tipo de glóbulo blanco) se encuentra principalmente en la sangre y en la médula ósea. A veces, en etapas mas tardías de la enfermedad, las células cancerosas se encuentran en los ganglios linfáticos, y la enfermedad es entonces denominada pequeño linfoma linfocítico. Leucopenia: Es una condición en la que existe una menor cantidad que la normal de glóbulos blancos en la sangre. Linfocitos: Cualquiera de un grupo de glóbulos blancos de importancia crucial a la parte adaptable del sistema inmunológico del cuerpo. Los linfocitos tienen dos formas: Linfocitos‐B, que producen anticuerpos, y linfocitos‐T que participan en la mediación de las células en la respuesta inmune. Linfoma: Es un cáncer que comienza en las células del sistema inmune. Existen dos categorías básicas de linfomas: Una clase es el linfoma de Hodgkin, el que está señalado por la presencia de un tipo de célula llamada Célula de Reed‐Sternberg. La otra categoría es el linfoma no‐Hodgkin, que incluye un gran grupo diverso de canceres de células del sistema inmune. Los linfomas no‐Hodgkin pueden ser divididos además en cánceres que tienen un curso indolente (de lento crecimiento) y en aquellos que tienen un curso agresivo (de rápido crecimiento). Linfoma linfoplasmacítico (LPL): Linfoma no‐Hodgkin de tipo indolente (de lento crecimiento) marcado por la presencia de células linfoplasmaciticas en la médula ósea y, a veces, un hígado agrandado, bazo, o ganglios linfáticos; WM es un tipo de LPL que produce IgM monoclonal. 60 Linfoma de la zona marginal (MZL): Es un tipo indolente de linfoma de célula‐B que puede ser difícil de diferenciar de WM. Existen tres tipos de MZL: esplénico (se encuentra en el bazo); ganglionar (se encuentra en los ganglios linfáticos) y extraganglionar (encontrado en tracto gastrointestinal, glándula tiroides o en la piel). Mastocitos: Células inmóviles distribuidas cerca de los vasos sanguíneos en varios tejidos, incluyendo el de la médula ósea; estas células están llenas de gránulos conteniendo mediadores inflamatorios y estás frecuentemente asociados con reacciones alérgicas. Los mastocitos en la médula ósea de pacientes de WM están aumentados y se cree que ofrecen soporte a las células maligna de WM. Médula ósea: La médula ósea es el tejido blando que se encuentra en el centro de ciertos huesos (cadera y pelvis, esternón, espina vertebral, entre otros) y es el sitio donde se producen los glóbulos rojos, los glóbulos blancos y las plaquetas. Microambiente de la médula ósea: El microambiente de la médula ósea es el vecindario inmediato de las células en la médula ósea y se compone de células que facilitan la supervivencia, diferenciación, y proliferación de células hematopoyéticas. Este ambiente sirve como un buen puerto, no solo para las normales sino también para las células hematopoyéticas malignas, en algunos casos ofreciendo protección de agentes quimioterapéuticos. Mieloablación: Es la severa o completa reducción de las células de la médula ósea. Mielodisplasia: Alguna de las varias condiciones caracterizadas por la falta o por la producción inadecuada de médula ósea o células de sangre y por el riesgo de transformación a leucemia mielogena aguda (AML). Mielodisplasia es un diagnóstico que incluye varias subcategorías con muy diferentes descubrimientos y diferentes pronósticos. Mieloma múltiple (MM): Es un cáncer en células de plasma de la médula ósea. Mielosupresión: Es una condición de la médula ósea que resulta en una merma de plaquetas, glóbulos rojos y blancos. 61 Monoclonal: Perteneciente a células idénticas o productos celulares que son derivados de un única célula. En el caso de WM, la proteína IgM excesiva que se produce, es monoclonal. MRI: (resonancia magnética) escaneos: También conocida como resonancia magnética nuclear o tomografía por resonancia magnética. MRI es una técnica médica por imágenes utilizada en radiología para visualizar estructuras internas en detalle. Las imágenes son producidas mediante el paso del paciente a través de una estructura tubular que genera un poderoso campo electromagnético. Los iones de hidrógeno del cuerpo responden emitiendo una señal de radiofrecuencia que luego es procesada por una computadora para producir una imagen. Neuropatía periférica: Insensibilidad, hormigueo o dolor en nervios periféricos, usualmente en manos y pies. Neutrófilos: Un tipo de glóbulo blanco que es uno de los primeros tipos de células que viajan al sitio de una infección. Los neutrófilos luchan contra las infecciones ingiriendo microorganismos y liberando enzimas que matan a los microorganismos. Neutropenia: Es una condición donde hay una cantidad de neutrófilos (un tipo de glóbulo blanco) menor que la normal. No‐Hodgkin linfoma (NHL): Alguno de los grandes grupos de cánceres de glóbulos blancos (linfocitos). Los linfomas no‐Hodgkin pueden ocurrir a cualquier edad y están frecuentemente señalados por ganglios linfáticos que son mas grandes que lo normal, fiebre y pérdida de peso. No existen muchos tipos de linfoma no‐Hodgkin. Estos tipos pueden dividirse en agresivos (de rápido crecimiento) e indolentes (de lento crecimiento), y pueden ser formados por tanto células‐B o células‐T. Los linfomas de células‐B no‐Hodgkin incluyen leucemia linfocítica crónica (CLL) y un menor linfoma linfocítico, linfoma difuso de células‐B grandes, linfoma folicular, linfoma de células del manto, WM, and other. Linfomas no‐Hodgkin de células‐T son mucho más raros. Organomegalía: El agrandamiento anormal de un órgano, particularmente de un órgano de la cavidad abdominal. En WM es mas frecuente referirse a un bazo agrandado 62 (esplenomegalia), hígado (hepatoesplenomegalía). agrandado (hepatomegalia), o a ambos Paliativo: Cuidado médico que se especializa en el alivio del dolor, síntomas, y stress de una seria enfermedad. Paraproteína: Proteinas anormales del plasma, tales como macroglobulina (IgM), crioglobulina, o proteína de mieloma. PET (Tomografía por Emisión de Positrones) escaneos: La tomografía por emisión de positrones es un examen de imágenes utilizado para diagnosticar y monitorear cáncer y otras condiciones. Este examen radiológico ayuda a los médicos a detectar cambios bioquímicos que pueden sugerir la presencia de cáncer u otra enfermedad. Los cambios en un escaneo PET pueden aparecer antes que el paciente exhiba síntomas visibles. Los escaneos PET pueden identificar cuán agresivo puede ser un cáncer y la extensión de sus metástasis (propagación) a otras partes del cuerpo. Plaquetas (trombocitos): Células formadas en la médula ósea desde células madre hematopoyéticas que circulan en la sangre y son necesarias para ayudar a la sangre a coagular y controlar el sangrado. Plasma: Es el fluido incoloro y acuoso en el cual están suspendidas las células de la sangre. Plasmaferesis: Es el proceso de remover el plasma de un paciente para extraer un componente específico (IgM en el caso de WM) y retornar el remanente al paciente usualmente con solución salina y albúmina. Con una circulación continua de sangra del paciente a través de un aparato y vuelta al paciente, este proceso hace posible la remoción de elementos específicos en grandes volúmenes de plasma. La aféresis es un procedimiento similar con el cual se pueden remover separadamente plaquetas, glóbulos rojos, glóbulos blancos, células madre o plasma. Polimorfismo: Término genérico que significa “muchas formas” y se refiere a una forma de variación genética en plantas y especies animales en el cual distintas formas existen juntas en la misma población aún las mas raras de ellas siendo demasiado comunes para 63 ser mantenidas solamente por mutación. Los grupos de sangre humanos (ABO) son ejemplos de polimorfismo. Profilaxis: Medidas que se toman para prevenir problemas en la salud. Pronóstico: Predicción del curso de una enfermedad y su resultado. Protocolo: Plan detallado de un experimento científico o médico o tratamiento o procedimiento. Radiosótopo: Forma de un elemento que produce radiación. Signos: Evidencia objetiva de una enfermedad, usualmente observada por el médico; comparar con Síntomas. Síndrome de hiperviscocidad: Es un grupo de síntomas desencadenado por el incremento de la viscosidad de la sangre. Los síntomas de elevada viscosidad incluyen sangrado espontáneo de las membranas mucosas, disturbios en la visión debido a retinopatías, y síntomas neurológicos desde dolor de cabeza, mareos, y vértigo a convulsiones y coma. Solapado, latente (smoldering): En el contexto de WM, se refiere a una enfermedad asintomática que no requiere tratamiento. Supervivencia libre de progresión: Longitud del tiempo durante y después de un tratamiento de una enfermedad en el que el paciente vive con la enfermedad pero no empeora. Tiempo medio de supervivencia: Término utilizado para denotar cuanto sobreviven los pacientes en general con una enfermedad o luego de cierto tratamiento. Es el tiempo (expresado en meses o años) cuando se espera que la mitad de los pacientes estén vivos, y eso quiere decir que, estadísticamente, que la posibilidad de sobrevivir mas allá de ese tiempo, es del 50%. Esto da una indicación aproximada de la supervivencia así como también del pronóstico de un grupo de pacientes. Transformación de enfermedad: Evento biológico donde en un bajo porcentaje de pacientes, las células de WM se transforman en un nuevo tipo de cáncer agresivo de 64 sangre llamado linfoma difundido de células‐B grandes (DLBCL), que puede ser espontáneo o como resultado de un tratamiento, particularmente con agentes alquilantes o con análogos nucleosidos. Trasplantes mini‐alo: Ver Trasplante no‐mieloablativo de células madre. Trasplante no‐mieloablativo de células madre: Los trasplantes alogénicos no mieloablativos de células madre (trasplantes mini‐alo, trasplantes de intensidad reducida) son trasplantes alogénicos donde bajas dosis de quimioterapia o radioterapia son utilizadas para preparar al paciente para el trasplante. El trasplante no‐mieloablativo aspira justamente a suprimir al sistema inmune del paciente lo suficiente como para permitir el injerto de las células del donante en lugar de destruir toda la médula ósea. Trombocitopenia: Número anormalmente bajo de plaquetas en sangre. Viscocidad sérica: La propiedad física del suero relativa a su “espesor”. El término “viscosidad” describe el grado de fluidez de los líquidos. La sangre es mas espesa y mas viscosa que el agua. La viscosidad en el suero está afectada por la concentración de constituyentes en el suero; a mayor número de moléculas solubles en el suero, mayor será la viscosidad. La viscosidad normal de la sangre es 1.8 cp. En WM la gran cantidad de moléculas de IgM son la causa del aumento en la viscosidad. 65