Revisiones sobre el dolor irruptivo oncologico

VOLUMEN 1 • 2012
DOI: 10.3252/cjh.es.2012.09.05
La Asociación para la Difusión
de la Información en Oncología
publica los trabajos seleccionados
dentro del programa de
Revisiones sobre el
dolor irruptivo oncológico
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Esta información ha sido desarrollada y proporcionada por terceros independientes. Las opiniones expresadas son las de los autores y no representan necesariamente las de Archimedes Pharma. Este material educativo puede contener recomendaciones de uso de PecFent® en patologías aún no aprobadas.
PecFent® está aprobado en las siguientes indicaciones terapéuticas:
Para el tratamiento del dolor irruptivo en los adultos que están recibiendo tratamiento de mantenimiento con opioides para el dolor oncológico crónico. El dolor
irruptivo es una exacerbación transitoria del dolor que se produce sobre un dolor de base persistente, por lo demás, controlado.
Los pacientes que reciben tratamiento de mantenimiento con opioides son aquellos que toman como mínimo 60 mg de morfina por vía oral al día, 25 microgramos de fentanilo por vía transdérmica por hora, 30 mg de oxicodona diarios, 8 mg de hidromorfona diarios o una dosis equianalgésica de otro opioide,
durante una semana o más.
Depósito Legal: M-26977-2012
ISSN: 1888-6221
DOI: 10.3252/cjh.es.2012.09.05
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Revisiones sobre el
dolor irruptivo oncológico
Contenido
1. PECFENT®, eficaz y seguro en el tratamiento del dolor irruptivo oncológico........................................... 6
Díaz Rodríguez, D.; Sanchez Blanco, C.
2. Contextualización del uso del fentanilo intranasal en pectina en la mucositis actínica............................ 12
Molerón Mancebo, R.
3. Eficacia y seguridad del fentanilo intranasal en pectina en el dolor irruptivo oncológico........................ 16
Lescano Nieto, R.; Marco Gómez, C.
4. Revisión acerca de la eficacia y tolerabilidad del fentanilo intranasal en pectina
para tratar el dolor irruptivo........................................................................................................................... 20
Senin Estor, C.; Iglesias Rey, L.
5. Espray intranasal de fentanilo en pectina para dolor irruptivo en pacientes oncológicos.
Factores predisponentes al fracaso terapéutico y reacciones adversas....................................................... 24
Cortiñas Sáenz, M.; Iglesias Cerrillo, J.A.; Arcas Molina, M.Z.; Salmerón Cerezuela, J.; Jerez Collado, F.; Quirante Pizarro, A.; Carricondo Martínez, M.I.; Cano Navarro, G.; Navajas Gómez de Aranda, A.I.; García Villalba, F.J.
6. Eficacia del fentanilo intranasal en paciente de edad avanzada
y mucositis oral secundaria a quimioterapia................................................................................................. 30
Sullivan, I.
7. Revisión de la vía de administración intranasal para el tratamiento
del dolor irruptivo (breakthrough pain)........................................................................................................ 32
Fariñas Madrid, L.
8. Titulación del fentanilo intranasal en pectina en el dolor irruptivo oncologico. ....................................... 36
Salas Salas B.
9. Nuevo enfoque en el tratamiento de la mucositis secundaria a quimiorradioterapia
en el paciente con cáncer de cabeza y cuello................................................................................................ 40
Iglesias Docampo, L.
10. Utilidad del fentanilo intranasal en pectina para pacientes diagnosticados de cáncer de cabeza
y cuello: perspectiva desde la oncología radioterápica................................................................................ 42
Cacicedo Fernández de Bobadilla, J.
11. ¿Qué hay de nuevo en el dolor irruptivo oncológico?
A propósito de un caso y revisión de la literatura....................................................................................... 46
Tovar Martín, M.I.; Vargas Arrabal, M.P.
5
1.
PECFENT®, eficaz y seguro en el tratamiento
del dolor irruptivo oncológico
Díaz Rodríguez, D.1; Sanchez Blanco, C.2
Hospital Universitario Virgen Macarena de Sevilla
Abstract
El Dolor Irruptivo (DI) se trata de una exacerbación transitoria del dolor que se produce en un paciente que tiene un dolor
de base controlado. Cuando afecta a un paciente oncológico
lo denominamos Dolor Irruptivo Oncológico (DIO). Su manejo
consiste en la administración de una dosis de rescate de un
analgésico potente, generalmente un opiáceo, ya que suele
tratarse de un cuadro de dolor con una intensidad alta. Este
opiáceo debe presentar una absorción rápida, duración breve,
administración sencilla y un efecto analgésico suficiente.
Estos cuadros fueron tratados clásicamente con sulfato de
morfina por vía oral de liberación inmediata. La irrupción del
fentanilo y sus presentaciones transmucosas, con rápido inicio
de acción han demostrado la idoneidad y superioridad de este
fármaco para el manejo del DIO.
La posibilidad de utilizar la vía intranasal ha permitido
ofrecer este tratamiento a un gran número de pacientes que
antes no podían beneficiarse del mismo, como son los que
presentan alteraciones mucosas, incapacidad para mantener el
fármaco en el lugar de acción, boca seca, entre otros. Además,
el desarrollo del fentanilo intranasal en pectina (PecFent®) ha
posibilitado una mayor eficiencia a la hora de lograr un más
rápido inicio de acción con una buena eficacia clínica en cuanto
a disminución de la intensidad del DIO, con un buen perfil de
seguridad y unos efectos adversos similares a los del resto
de los opioides potentes; así como una buena tolerancia a la
administración intranasal.
El objetivo de la presente revisión es poner de manifiesto
esta eficacia y seguridad de PecFent® para el manejo del DIO.
Justificación
Se define el Dolor Irruptivo (DI) como una exacerbación transitoria
del dolor que se produce en un paciente que tiene un dolor de base
controlado en relación con un desencadenante conocido o no1. Esta
definición al ser tan amplia, acoge una gran cantidad de situaciones
que no todos los autores incluirían dentro del concepto de DI, como
son el dolor de fin de dosis o el dolor de base mal controlado; lo que
lleva a una gran variabilidad en cuanto a su incidencia. Según las series, se estima que afecta a entre un 33-95 % de los pacientes con dolor
severo 2, 3, 4. Cuando la causa del dolor de base y de los episodios de DI
es una patología oncológica hablamos de Dolor Irruptivo Oncológico
(DIO). En general, la mayor parte de los autores coinciden en caracterizar estos episodios como cuadros dolorosos de inicio brusco, en los
que se alcanza la máxima intensidad en pocos minutos (habitualmente menos de 3 minutos), cuya duración suele ser breve (menos de 45
minutos, 30 minutos de media) e intensidad alta; aunque no existe un
límite establecido, se suele marcar este en torno a una Escala Visual
Analógica (EVA) ≥ 7, sobre un dolor basal controlado (EVA ≤ 4) 3. La
presencia de DIO se asocia con unos peores resultados funcionales5,
una respuesta menos positiva al tratamiento con opioides 6 y a un aumento en los costes sanitarios 7, 8.
Este tipo de dolor ha sido tratado históricamente con las llamadas
“dosis de rescate”, que son suplementos de analgésicos, habitualmente opiáceos debido a la alta intensidad del dolor, que se administran
en aquellos momentos en los que aparece. Las características del fármaco opioide ideal para el tratamiento del DI deben ser:
• Rápida absorción.
• Duración breve.
• Administración sencilla.
• Efecto analgésico suficiente 9.
Las dosis de este fármaco opioide “de rescate” oscilan entre el 10%
y el 20% de la dosis total diaria de opioide que recibe el paciente, aunque la mayoría de los autores recomiendan empezar por la dosis más
baja del producto disponible, y luego ir ajustándola según las necesidades del paciente 10, 11.
Las vías para su administración pueden ser múltiples, la vía intravenosa es la que permite un más rápido inicio del efecto analgésico,
pero solo se puede aplicar a aquellos pacientes ingresados en un centro hospitalario o donde puedan recibir cuidados de personal sanitario; la vía subcutánea es otra vía alternativa, pero existe una gran
variabilidad en la absorción inter e intrapaciente, con unas implicaciones clínicas desconocidas 11. Esta situación ha llevado a que durante
muchos años la vía oral fuese de elección; siendo el primer fármaco
6
utilizado para el tratamiento de estas crisis de DIO el sulfato de morfina de liberación rápida, que requiere más de 30 minutos hasta que
aparece su efecto clínico, y su pico plasmático se alcanza transcurridos
40-60 minutos. Estas propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas alejan a este fármaco y su vía de administración de ser la adecuada
para el manejo del DIO 12, 13, 14.
La aprobación por la FDA (Foods and Drugs Administration) del
citrato de fentanilo oral transmucoso en el año 1998, supuso un gran
avance en el manejo del DIO, ya que se trata de un fármaco opioide
potente (potencia entre 50 y 100 superior a la de la morfina) vehiculizado en una matriz edulcorada que se aplica contra la mucosa yugal,
permitiendo que un 25% del fármaco sufra un proceso de absorción
directo a través de los capilares de esta mucosa. Y el 75% restante sea
deglutido, del cual un 25% se absorberá directamente a través del
tracto digestivo (durante aproximadamente 90 minutos), y un 50% no
se absorbe o se metaboliza 15, 16. Esta farmacocinética nos permite un
rápido inicio del efecto (aproximadamente 5-15 minutos), con un pico
analgésico máximo aproximadamente a los 25 minutos, y una duración del efecto durante aproximadamente 120 minutos 17, 18.
En el año 2009 salen al mercado los comprimidos de fentanilo bucal
y sublingual, con unas características farmacocinéticas y farmacodinámicas ligeramente diferentes al transmucoso, y que le confieren una
serie de ventajas como una mayor capacidad de absorción del fármaco
a través de la mucosa bucal, con el consiguiente menor fenómeno de
primer paso hepático y mayor biodisponibilidad del fármaco a nivel
plasmático en un tiempo menor; lográndose así un más precoz inicio
de acción, y pudiendo reducir en un 30% la exposición sistémica al
fármaco en comparación con la presentación transmucosa 19, 20, 21.
Gracias a todas estas mejoras el DIO puede ser hoy en día mejor
controlado; no obstante existe un grupo de pacientes que no pueden
beneficiarse de este tipo de fármacos, como son aquellos que no tienen capacidad para mantener el fármaco a nivel bucal sin deglutirlo (pacientes demenciados o con trastornos cognitivos entre otros),
o aquellos con problemas de absorción por xerostomía, mucositis u
otras alteraciones a nivel de la mucosa yugo-bucal; así como aquellos
que precisan un más rápido inicio de acción del efecto farmacológico. Buscando soluciones a estas necesidades comenzó a barajarse la
vía intranasal como una posibilidad. Esta vía ha sido ampliamente
utilizada desde antiguo por sus propiedades beneficiosas como son
la facilidad de administración, el rápido inicio de acción, la evitación
del fenómeno de primer paso de metabolismo hepático y la posibilidad de utilizarlo en pacientes con náuseas y vómitos 22. Los fármacos
administrados por esta vía han sido múltiples, desde fármacos con
acción local como los vasoconstrictores hasta otros con acción central
como midazolam 23, ketamina 24, nitroglicerina 25 y fentanilo 26.
Los productos nasales sistémicos autorizados actualmente son,
sobre todo, vehiculizados en soluciones acuosas simples que se utilizan en pulverización; pero está forma de administración no permite
controlar la absorción del fármaco, dificultando la estimación de las
concentraciones plasmáticas, la duración de la absorción o el tiempo necesario para alcanzar concentraciones plasmáticas terapéuticas.
Además parte del fármaco administrado puede perderse por goteos
nasales y/o por un drenaje rápido hacia vías digestivas o respiratorias, con la consiguiente disminución y/o variabilidad de la respuesta
terapéutica 27. Estos inconvenientes han hecho que la industria necesitase desarrollar tecnologías que permitiesen mejorar la biodisponi-
bilidad del fármaco por medio de mecanismos como la bioadhesión
o mediante efectos en el trasporte del fármaco. Así la EMEA (Agencia
Europea del Medicamento) ha aprobado en agosto de 2010 una forma farmacéutica de fentanilo intranasal que utiliza el sistema PecSys®
(PecFent®), basado en una tecnología que aprovecha una pectina (polisacárido de origen vegetal) que se gelifica al contactar con la superficie
mucosa, permitiendo que el fármaco se mantenga durante más tiempo en contacto con la zona de absorción 28. Además en los fármacos
muy lipofílicos como el fentanilo, al tener una gran absorción, tiene
una mayor captación sistémica, mayor biodisponibilidad (cercana al
70% 29), mayores concentraciones plasmáticas máximas, y un tiempo
plasmático máximo corto; lo que además permite una mayor homogeneidad comportamental pudiendo predecirse así la acción interepisódica dentro de un mismo paciente y entre distintos pacientes 27, 30, 31.
Eficacia y seguridad
De todo lo expuesto anteriormente podemos deducir que el fentanilo es el fármaco ideal para el tratamiento del DIO, y la vía transmucosa nasal una de las óptimas para la administración del mismo, en
cuanto a eficacia y seguridad para el paciente; sobre todo si se aprovecha una tecnología como la PecSys®, utilizada en PecFent®. Pero esta
afirmación no es puramente teórica, sino que diferentes estudios así
nos lo demuestran.
En el año 2008 el grupo de trabajo del Doctor Zeppetella publica en
la revista “Journal of Pain and Symptom Management”, una nota clínica en la cual analiza el comportamiento de cinco fármacos distintos
(morfina, oxicodona, hidromorfona, metadona y citrato de fentanilo
oral transmucoso) para el tratamiento del DIO en una muestra de 50
pacientes, que presentaban una media de cuatro episodios de DIO al
día. Los pacientes tenían un diario en el cual registraban el tiempo
medido con un crónometro que tardaban en notar alivio, iniciando
el contaje desde el momento en que se tomaban el fármaco y finalizándolo cuando comenzaban a notar alivio del dolor; y también la
eficacia de esta medicación de rescate, usando para ello una escala
numérica de 11 puntos, en la cual el 0 significaba ausencia de alivio
del dolor y el 10 liberación de dolor completa; para un total de cinco
episodios, separados por al menos 4 horas, por paciente.
Los resultados demostraron que el fármaco más eficaz a la hora de
provocar una mayor liberación de dolor era el fentanilo [8,1 vs 6,4
de media de los otros fármacos, con una diferencia estadísticamente
significativa p < 0,01, y 6,7 de la metadona (p=0,045)]; y también el
fármaco que más rápido actuaba con una diferencia estadísticamente
significativa (p<0,001) (Figura 1). Un dato importante que se puede
sacar de este estudio, es que sólo un 66,7% de todos los episodios del
DIO son tratados por los 50 pacientes del estudio, sin diferencias entre
los cinco grupos. Las razones que los pacientes alegan para explicar
el porqué no quisieron tratar el episodio fueron muy variadas, casi la
mitad (42%) señalaron que fue por miedo a un alivio insuficiente del
dolor, un 38% (19) por preocupación ante la posibilidad de aparición
de efectos secundarios, 10 pacientes (20%) por miedo a una sobredosis, 16% (8 pacientes) por miedo a ver alterada su rutina diaria por la
acción de fármaco, y 4 pacientes (8%) señalaron no haber entendido
adecuadamente las instrucciones para utilizar el fármaco. Este análisis nos lleva una vez más a resaltar la importancia de una valoración
empática estableciendo una buena comunicación que permita educar
adecuadamente al paciente, a su familia o a sus cuidadores acerca del
uso de la medicación de rescate 14, 32.
7
Figura 1: tiempo hasta el alivio del dolor significativo
tras la medicación de rescate14
60
Tiempo (SD) (min)
50
40
30
20
10
0
r
a
fin
mo
d
ico
ox
a
on
a
n
rfo
o
rom
hid
me
tad
a
on
*
FC
OT
*OTFC= citrato de fentanilo transmucoso oral
Lo que este estudio supuso fue de gran importancia por la comparación prospectiva que establecía entre las diferentes opciones para
el tratamiento del DIO en cuanto a fármacos. Aunque son muchos
los defectos que presenta, como el bajo número de participantes entre otras mejoras metodológicas que se podrían realizar, no le restan
valor a los resultados obtenidos. Además ya otros autores, habían demostrado la superioridad del fentanilo oral transmucoso comparado
con sulfato de morfina de liberación rápida; y muchos otros lo siguen
demostrando, como es el caso del reciente trabajo del grupo de Ashburn, en el que se manifiesta la superioridad de los comprimidos de
fentanilo bucal comparado con la oxicodona de liberación rápida en
pacientes con DI no oncológico 33.
La eficacia del fentanilo utilizado por vía intranasal también se conoce desde antiguo. Inicialmente su uso se limitaba al tratamiento del
dolor agudo postoperatorio, con una eficacia similar a la de la morfina intravenosa en cuanto a alivio del dolor y rapidez de inicio de
acción 26, 34, 35, 36. Pero no es hasta el año 2000 en el que el Dr Zeppetella
lleva a cabo un estudio acerca de la seguridad, eficacia y aceptación
del citrato de fentanilo intranasal para el manejo del DIO, en una pequeña muestra de 12 pacientes ingresados en un hospital de enfermos
crónicos diagnosticados de una enfermedad oncológica, en el que se
evidencian sus virtudes. En este estudio, a todos los pacientes se les
administraba un frasco de pulverización nasal que contenía unas dosis de 20 μg de citrato de fentanilo, y se les instruía para que se lo
aplicasen en caso de padecer un episodio de DIO. Si el dolor mejoraba
completamente seguían con este frasco, si el alivio era parcial o no
obtenían alivio se les daba un segundo frasco para aplicarse uno en
cada fosa nasal. Todos podían solicitar las dosis de rescate de morfina
oral que precisasen. Los parámetros analizados fueron la reducción
de la puntuación EVA obtenida por los pacientes, el tiempo en lograr
esta reducción, la aparición de efectos adversos, la satisfacción del paciente, y su opinión acerca de ventajas y desventajas de esta técnica.
De los 12 pacientes, 8 (66,6%) experimentaron una reducción del EVA,
la mitad de estos (8) tardaron 5 minutos en experimentarla y 7 (87,5%)
tardaron 10 minutos en lograrla. El 75% de los pacientes (9) señalaron
que era tan eficaz o mejor que la morfina (uno de los pacientes, en el
que no se había registrado una reducción del EVA, también lo etiquetó
como eficaz). Solo 4 pacientes (33%) señalaron que se sentían moderadamente o nada satisfechos. Dos pacientes necesitaron medicación
8
de rescate. La presencia de efectos adversos locales solo se objetivó en
dos pacientes, que refirieron incomodidad y picazón nasal durante
el primer uso, pero que desapareció con las siguientes dosis. No se
objetivaron efectos adversos por parte de los pacientes ni del personal.
Casi todos los pacientes expresaron ventajas en relación con el tratamiento como facilidad de uso, comodidad y rápido inicio de acción.
Ninguno señaló desventaja alguna; y el 75% (9 pacientes) se mostraron dispuestos a continuar con el tratamiento si fuese posible. Los 3
pacientes restantes estuvieron más descontentos con la eficacia que
con el sistema de administración. Aunque no se trata de un estudio
concluyente, fue el inicio que posibilitó el desarrollo de los siguientes
que pudieron demostrar la eficacia y seguridad del fentanilo intranasal en pectina (PecFent®) 37.
Así en el XI Congreso de la Sociedad Europea de Cuidados Paliativos (EAPC), celebrado en Viena en el año 2009, el grupo de Portenoy presentó un estudio cruzado, multicéntrico, randomizado, doble
ciego, que posteriormente sería publicado en la revista Pain. En este
estudio un total de 113 pacientes diagnosticados de un proceso oncológico y que recibían tratamiento para su dolor basal con opiáceos,
recibieron PecFent® para 7 procesos de DIO, y placebo para tres; tras
haberse realizado un proceso de titulación de dosis. Tras analizarse
los resultados se objetivó que las puntuaciones en cuanto intensidad
del dolor eran menores desde los 10 minutos hasta los 60 minutos
en los casos tratados con PecFent® frente a los tratados con placebo
(reducción del dolor 6,57 frente a 4,45 del grupo placebo), siendo esta
diferencia estadísticamente significativa (p<0,0001) (Figura 2), y clínicamente relevante desde los primeros 5 minutos. Los efectos adversos fueron mayores en el grupo tratado con PecFent®, y sobre todo en
relación con las características farmacológicas del fentanilo (vómitos,
náuseas, discinesia, epistaxis, dolor de cabeza, faringitis, somnolencia, disgeusia, entre otros); y de severidad media a moderada, sin que
su frecuencia o intensidad se incrementase a dosis más altas38, 39. Los
autores concluyen que PecFent® es eficaz, seguro y bien tolerado en el
tratamiento del DIO en una población de pacientes oncológicos que
reciben tratamiento con opioides de acción prolongada para un proceso de dolor crónico asociado al cáncer39 (Figura 2).
Ese mismo año en el XV Congreso de la Organización Europea para
el Cáncer el grupo de Fallon presenta un trabajo, posteriormente publicado en el European Journal of Cancer Support; en el cual comparan la eficacia y seguridad del PecFent® con la morfina de liberación
inmediata en comprimidos, en un grupo de pacientes oncológicos que
recibían también tratamiento para su dolor de base con opiáceos potentes. Se trataba de un estudio multicéntrico, cruzado, doble ciego
simulado, en el que un total de 84 pacientes fueron aleatorizados a
recibir uno u otro de los fármacos para tratar un episodio de DIO,
tras haber superado una fase de titulación de la dosis necesaria. La
disminución de la intensidad del dolor fue mayor en el grupo tratado
con PecFent® 3,02, con respecto a los pacientes que recibieron tratamiento con morfina 2,69 (p =<0,05) a los 5 minutos, disminuyendo
esta diferencia a partir de los 15-30 minutos. Al igual que en el otro
estudio los efectos adversos entre leves y moderados se relacionaron
directamente con el fentanilo. Se produjeron 6 muertes, tres una vez
iniciado el estudio, de las cuales dos fueron durante la fase de titulación y una en la fase de estudio, de las cuales solo una se atribuyó
directamente al fármaco en cuestión. También se estudió la presencia
de síntomas nasales del tipo de nariz taponada, moco, prurito nasal,
estornudos, sequedad nasal, costras, quemazón, incomodidad, hemorragia nasal, tos y/o goteo postnasal, objetivándose un único caso de
Diferencia sumada de la
intensidad del dolor (media ± EE)
Figura 2: Puntuación SPID en todas las mediciones.
PecFent® = Espray intranasal de fentanilo en pectina (FPNS)39
16
P < 0,0001
14
12
P < 0,0001
10
P < 0,0001
8
6
P < 0,001
4
2
P < 0,05
0
0
5
10
15
30
45
60
FPNS
placebo
Tiempo (minutos)
nariz taponada, goteo postnasal y alteraciones olfatorias al final del
estudio 40, 41. Muy similar a este estudio es otro del mismo grupo publicado en febrero de 2011, con un total de 110 pacientes comparando
PecFent® con morfina de liberación inmediata; y en el que se objetiva
una mayor reducción del dolor estadísticamente significativa a partir
de los 10 minutos en los pacientes tratados con PecFent®, siendo mejor
aceptado por los pacientes, que además se definen como satisfechos o
muy satisfechos; con buena tolerancia y perfil de seguridad 42.
Tras estos estudios queda ampliamente demostrada la eficacia del
PecFent® en el tratamiento del DIO, así como también la seguridad;
pero el grupo de trabajo de Portenoy fue más allá diseñando un estudio en el cual incluyó a los pacientes que completaron los dos estudios anteriores acerca de la eficacia, así como un grupo de pacientes de características similares que no habían sido incluidos en estos
dos estudios previos. Todos los pacientes, un total de 356, recibieron
la dosis de PecFent® administrada en el estudio anterior, o la correspondiente establecida tras una fase de titulación, en el caso de los pacientes nuevos, durante un periodo de 16 semanas. Solo 110 pacientes
completaron la fase de estudio, y un total de 42.227 episodios de DIO
se incluyeron. No se realizaron análisis de eficacia, solamente evaluaciones acerca de la seguridad y tolerabilidad. Se realizaron evaluaciones nasales objetivas y subjetivas a las semanas 4, 8, 12 y 16, en las
cuales se registró el grado de obstrucción y la inflamación, presencia
de secreciones, el color de la mucosa nasal, y datos clínicos como la
presencia de taponamiento/congestión nasal, rinorrea, picor/escozor,
costras/sequedad nasal, escozor/malestar, epistaxis, tos, goteo postnasal, irritación de garganta y alteraciones del gusto. Un 24,6% de los
pacientes refirieron efectos adversos, siendo los mas frecuentes mareo, vómitos, estreñimiento y somnolencia (Tabla 1). La mayoría de
los efectos adversos fueron leves y moderados, y afectaron sobre todo
a pacientes tratados con la dosis de 800 microgramos. Se notificaron
80 muertes de las cuales 78 se debieron o bien a la progresión de la
enfermedad oncológica de base, o a complicaciones relacionadas con
la misma. Las dos restantes se consideraron una posiblemente relacionada con el fármaco (un paciente que falleció de una peritonitis
complicada con perforación intestinal secundaria a una obstrucción a
causa del estreñimiento crónico inducido por los opioides), y la otra
remotamente relacionada ya que solo se informó que la causa de la
muerte fue un shock séptico. Se documentaron 61 efectos adversos
graves, de los cuales solo cinco se relacionaron con el fármaco, un paciente tuvo disnea intensa, dos nauseas y vómitos, otro estreñimiento,
y otro un episodio de cianosis, pérdida de conocimiento y obstrucción
de las vías respiratorias (paciente este en el que luego se comprobó
que se había cometido un error con la dispensación, que le provocó
una sobredosificación, una vez se recuperó, no experimentó ningún
efecto adverso). En cuanto a la tolerabilidad nasal, la mayoría de los
pacientes tuvieron una exploración nasal normal, solo algunos pacientes refirieron síntomas nasales subjetivos.
Otros datos relevantes que se pudieron sacar a la luz de los resultados arrojados por el presente estudio fueron que más del 90% de los
pacientes del estudio no tuvieron que aumentar la dosis inicialmente
titulada del fármaco, lo que también explica un perfil de seguridad
en cuanto al desarrollo de tolerancia. Los autores de este trabajo concluyen que se trata de un fármaco bien tolerado y que se puede usar
con seguridad y en una dosis estable durante más de 16 semanas; que
se pueden producir efectos adversos graves, y la progresión de la enfermedad puede originar complicaciones médicas o causar la muerte
durante el tratamiento, lo que hace que a semejanza de otros opioides exija una estrecha vigilancia para reducir al mínimo el riesgo de
consecuencias adversas pero que con una administración correcta y
supervisión a lo largo del tiempo se trata de un fármaco seguro y que
tiene efectos clínicos estables 43. (Tabla 1) (Tabla 2)
A pesar de todo lo expuesto, en una encuesta realizada por el grupo de Zeppetella en cuatro países del Norte de Europa, el fármaco
más utilizado para el control del dolor sigue siendo la morfina (40%),
frente al fentanilo que solo ocupa un 9,5% de todos los pacientes encuestados (Tabla 3) 44.
Conclusiones y opinión del autor
A modo de conclusión, se puede decir que PecFent® es un fármaco
eficaz para el tratamiento del DIO, con un perfil farmacocinético que
lo aproxima al fármaco ideal para el tratamiento del mismo, ya que
logra unos efectos clínicos y unas concentraciones plasmáticas terapéuticas en un tiempo próximo al de la instauración del DI, con una
semivida de eliminación acorde a la duración de estos episodios de
DIO. Además de eficaz es seguro, con un perfil de efectos adversos similar al resto de los opiáceos potentes, y con una buena tolerancia por
vía nasal, haciendo que la mayoría de los pacientes tratados se definan
como satisfechos o muy satisfechos con el tratamiento.
9
Tabla 1: Acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento según el tipo (todas las fases), n(%)*43
Tipo de acontecimiento
Mareo
Dosis de espray intranasal de fentanilo en pectina
100 µg (n=276)
200 µg (n=242)
400 µg (n=216)
800 µg (n=144)
Todas (n=403)
5 (1,8)
7 (2,9)
4 (1,9)
7 (4,9)
21 (5,2
Vómitos
3 (1,1)
5 (2,1)
3 (1,4)
4 (2,8)
15 (3,7)
Estreñimiento
4 (1,4)
2 (0,8)
6 (2,8)
2 (1,4)
14 (3,5)
Somnolencia
4 (1,4)
2 (0,8)
4 (1,9)
4 (2,8)
14 (3,5)
Náuseas
2 (0,7)
2 (0,8)
3(1,4)
3 (2,1)
10 (2,5)
Molestias nasales
4 (1,4)
2 (0,8)
4 (1,9)
0 (0)
9 (2,2)
Cefalea
1 (0,4)
2 (0,8)
1 (0,5)
2 (1,4)
5 (1,2)
Rinorrea
4 (1,4)
0 (0)
9 (4,2)
6 (4,2)
5 (1,2)
0 (0)
0 (0)
1 (0,5)
3 (2,1)
4 (1,0)
Prurito
Estado confusional
0 (0)
0 (0)
1 (0,5)
2 (1,4)
3 (0,7)
Estado de ánimo eufórico
0 (0)
0 (0)
0 (0)
2 (1,4)
2 (0,5)
Total (todos los términos)
31 (11,2)
23 (9,5)
29 (13,4)
29 (20,1)
99 (24,6)
* Pacientes que experimentaron al menos un acontecimiento adverso durante el tratamiento
Tabla 2: Tolerabilidad nasal al final del tratamiento, n(%)43
Parámetro*
Ausencia
Leve
Moderado
Grave
Taponamiento/congestión nasal
210 (92,9)
13 (5,8)
3 (1,3)
0 (0)
Rinorrea
200 (88,5)
22 (9,7)
2 (0,9)
2 (0,9)
Picor/estornudos
217 (96,0)
9 (4,0)
0 (0)
0 (0)
Costras/ sequedad nasal
206 (91,2)
18 (8,0)
1 (0,4)
1 (0,4)
Escozor/ malestar
218 (96,5)
5 (2,2)
3 (1,3)
0 (0)
Epistaxis
223 (98,7)
3 (1,3)
0 (0)
0 (0)
Tos
196 (86,7)
29 (12, 8)
1 (0,4)
0 (0)
Goteo postnasal
203 (89,8)
20 (8, 8)
2 (0,9)
1 (0,4)
Irritación de garganta
212 (93,8)
11 (4,9)
2 (0,9)
1 (0,4)
Alteración del gusto
197 (87,2)
26 (11,5)
2 (0,9)
1 (0,4)
*Fin del tratamiento: n= 312. Datos perdidos: n= 86. El porcentaje representa la información evaluable: n=226
Tabla 3: Opioides utilizados por los pacientes para tratar los episodios de dolor irruptivo44
Analgésico opioideª
Morfina
Oxicodona
Fentanilo
Hidromorfona
Cetobemidona
Metadona
Tramadol
Diamorfina
Buprenorfina
Nicomorfina
No declarado
ª El paciente podía estar tomando más de una medicación.
b
Veintinueve con fentanilo transmucoso; uno con fentanilo parenteral.
10
Número de pacientes (n=320)
138 (43,0 %)
128 (40,0 %)
30b (9,5 %)
30 (9,5 %)
6 (2,0 %)
4 (1,0 %)
3 (1,0 %)
2 (0,5 %)
1 (0,5 %)
1 (0,5 %)
5 (1,5 %)
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“El contenido de esta información refleja las conclusiones y hallazgos propios del
autor y no son necesariamente los de Archimedes Pharma y se presenta como un
servicio a la profesión médica”.
11
2.
Contextualización del uso del fentanilo intranasal
en pectina en la mucositis actínica
Molerón Mancebo, R. 1
Hospital Universitario Puerta de Hierro
Abstract
La mucositis es el principal efecto tóxico agudo de la radioterapia combinada o no con quimioterapia en el tratamiento
de los tumores de cabeza y cuello. Este proceso condiciona un
cuadro álgico intenso que implica un importante deterioro en la
calidad de vida de los pacientes y, en algunos casos, interrupciones del tratamiento con la consiguiente pérdida de eficacia
del mismo.
El fentanilo proporciona un control rápido y eficaz del dolor
irruptivo también en los pacientes que presentan mucositis. Las
fosas nasales raramente se incluyen en el volumen irradiado,
por lo que la administración intranasal del fármaco presenta
ventajas adicionales al administrarse sobre mucosa íntegra,
además de las ventajas de esta vía de administración en términos de velocidad de inicio de la acción del fármaco.
Fisiopatología de la mucositis actínica
Los avances en las técnicas de irradiación, particularmente la radioterapia de intensidad modulada (IMRT) y la radioterapia guiada
por imagen (IGRT) han permitido reducir las dosis administradas a
los tejidos sanos, especialmente a las parótidas en el tratamiento de
los tumores de cabeza y cuello lo que se ha correlacionado con una
disminución relativa de la xerostomía y, lo que es más importante,
un aumento de la calidad de vida de estos pacientes. Sin embargo,
las mejoras técnicas no han reducido sustancialmente el porcentaje
de pacientes que presentan mucositis durante el tratamiento. Probablemente, la irradiación de la mucosa a dosis baja es suficiente para
provocar la aparición de mucositis. Este hecho cobra especial relevancia si tenemos en cuenta que las técnicas de irradiación actuales
tienden a limitar las dosis altas recibidas por el tejido sano a costa,
precisamente, de aumentar el volumen del tejido que recibe dosis bajas de radiación. Además, la incursión de esquemas acelerados de radiación como la sobreimpresión simultánea de volúmenes tumorales
mediante técnicas de intensidad modulada (SIB-IMRT) que permite
acortar el tiempo total de tratamiento, también podía aumentar la incidencia de mucositis grave en estos pacientes.
Radiobiología de las mucosas de la vía aerodigestiva
La organización de ciertas mucosas es similar a la de las células de
la piel u otros epitelios: las células se multiplican desde la lámina basal
sufriendo un proceso de diferenciación y migración a la superficie de
la mucosa. La duración de este proceso en las mucosas es más rápido
que en la piel lo que explica que la aparición de toxicidad (mucositis)
también ocurra antes en éstas que en la piel (epitelitis). La depleción
de células de la capa basal se acompaña generalmente de edema y
vasodilatación capilar a nivel de la submucosa. A las tres o cuatro semanas de haber iniciado la irradiación, la regeneración insuficiente
del epitelio puede conducir a procesos de ulceración de la superficie
de la mucosa que aparece en ese momento recubierta por pseudomembranas compuestas de fibrina, leucocitos y detritus necróticos. La
cicatrización se inicia algunas semanas después de la finalización de
la irradiación por un proceso de regeneración a partir de los islotes de
células menos afectadas de la membrana basal y de células situadas en
el borde de los campos de radiación. En este contexto clínico, Fletcher
(1990) definió una clasificación en base a la gravedad de la mucositis:
-
Mucositis eritematosa.
-
Mucositis membranosa no confluente.
-
Mucositis membranosa confluente.
Esta clasificación, coincide en lo sustancial con las clasificaciones
actuales utilizadas más comúnmente en la práctica clínica como la es-
12
cala “NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0”
que divide la mucositis en cinco grados:
• Grado 1: Eritema de la mucosa.
• Grado 2: Ulceración parcheada o pseudomembranas.
• Grado 3: Ulceración confluente o pseudomembranas, con sangrado ante mínimo traumatismo.
•Grado 4: Necrosis tisular, sangrado espontáneo significativo,
amenaza vital.
• Grado 5: Muerte.
Además, la mucosa faríngea no responde de forma uniforme a la
irradiación presentando ciertas regiones más sensibles, como la parte
posterior de la orofaringe y el borde libre de la lengua. La duración
total del tratamiento radioterápico también condiciona la gravedad de
la mucositis. De este modo, una dosis total de 55 Gy administrados en
4-4,5 semanas se acompaña de mucositis con membranas confluentes
(NCI-CTC grado 3) en la mayoría de los pacientes a nivel de la orofaringe. Sin embargo, la misma dosis total administrada en 5,5 semanas
provoca mucositis menos graves que generalmente no sobrepasan el
estadio de membranas no confluentes (NCI-CTC grado 2). El límite
de la tolerancia de la mucosa faríngea se encuentra aproximadamente
en dosis del orden de 62-64 Gy administrados en 3,5 semanas que se
acompaña de un 100% de casos de la mucositis con membranas confluentes que no se recupera hasta transcurridas entre 4-10 semanas
desde el fin de radiación. Como conclusión cabe afirmar que idénticas
dosis totales administradas en tiempos demasiado cortos condicionan
un daño en las células de la membrana basal tan importante que impide la posterior cicatrización dificultando o perpetuando la ulceración.
a) Inflamatoria/vascular.
La fase de iniciación ocurre inmediatamente tras la exposición de
los tejidos al agente citotóxico. El ADN celular sufre daño por la acción directa de la radiación, presentando roturas dobles de cadena y
roturas simples muy próximas entre sí que no pueden ser reparadas
por la célula. Además, la irradiación produce la liberación de radicales
libres y se liberan especies altamente reactivas del oxígeno que también interactúan con el ADN y otras moléculas intracelulares. De esta
forma se produce el daño epitelial, al que hay que unir el daño provocado por los mismos procesos en las células del estroma, al tejido
subyacente al epitelio, particularmente al endotelio y los fibroblastos.
De forma precoz tras la administración de radioterapia, se produce la liberación de citoquinas por parte del tejido epitelial y colectivo
dentro del campo de irradiación. Estas citoquinas, que probablemente
incluyen el factor de TNF-α y la IL-1 causan daño tisular local y pueden además incrementar la vascularización, aumentando la oxigenación de los tejidos y por tanto el daño de la radiación sobre estos.
En la fase de regulación y generación de mensajeros estos fenómenos activan factores de transcripción como el factor nuclear kappa-B
(NF-KB) y NRF2 (factor implicado en la respuesta a agentes oxidantes) que producen una activación de genes que modulan la respuesta
al daño. Los macrófagos producen citoquinas proinflamatorias como
el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la interleuquina 6 (IL-6)
que aumentan la lesión tisular.
b) Epitelial.
La utilización concomitante de fármacos citotóxicos es, en el momento actual, la práctica estándar en el tratamiento de la mayor parte
de los tumores de cabeza y cuello y torácicos (pulmón y esófago) lo
que aumenta la toxicidad sobre las mucosas de la irradiación en grado variable según el tipo de fármaco utilizado. Para ciertos fármacos
(por ejemplo el cisplatino que forma parte de casi todos los esquemas
estándar de radioquimioterapia en las localizaciones mencionadas)
este aumento es moderado, siendo más elevado en fármacos como
el 5-fluorouracilo, el metotrexate o la bleomicina. La combinación de
quimioterápicos con la irradiación aumenta igualmente la toxicidad
tardía como sugieren los resultados de un estudio aleatorizado en pacientes con cáncer de orofaringe.
Biopatología de la mucositis
La toxicidad sobre las mucosas constituye el principal factor limitante de dosis en los tratamientos radicales2. Durante la radioterapia
el daño celular a los elementos del estrato basal de las mucosas lo que
produce un inadecuado reemplazo de los elementos celulares que se
pierden por descamación o inactivación. La mucositis es la inflamación resultante de la mucosa, siendo sus manifestaciones más habituales el eritema y la ulceración del área orofaríngea dentro del campo de
irradiación. Estos fenómenos condicionan la aparición de dolor que
en algunos casos puede ser grave, motivando que gran número de
pacientes requieran tratamiento con opioides para poder completar el
tratamiento radioterápico. Sonis propone un modelo para el desarrollo de la mucositis que también tiene en cuenta el rol de las citoquinas,
la regulación inmune y la microflora oral. Describe cuatro fases en el
desarrollo y evolución de la mucositis:
Durante esta fase el efecto directo de la radioterapia sobre el estrato basal del epitelio comienza a producirse. El efecto citotóxico de
la radiación ionizante sobre los elementos rápidamente proliferantes
del epitelio reduce la renovación celular, produciendo muerte celular,
atrofia y ulceración. El momento de aparición de estos fenómenos viene condicionado por el turnover normal del epitelio basal y comienza
aproximadamente a los 9-16 días del comienzo de la radioterapia. La
acción de las citoquinas continúa durante esta fase y cualquier traumatismo que se produzca sobre la mucosa es susceptible de exacerbar
el daño sobre la misma. La mucosa se muestra eritematosa en este
estadio.
Desde el punto de vista bioquímico, en la fase de amplificación
estas moléculas de señalización actúan en un proceso de estimulación autoalimentado que amplifica esta señal. TNF-α activa en otras
células a NF-kB y esfingomielinasas que inducen la transcripción de
genes con actividad proteinasa, ciclooxigenasa 2 (COX-2) y tirosinquinasa. Esta vía de señalización activa las metaloproteasas de la
matriz (MMT) 1 y 3 que favorecen los procesos de muerte celular
y degradación de la matriz. A todo esto se suma la muerte celular
mitótica epitelial acumulada y la falta de capacidad de renovación
con lo que el epitelio disminuye de grosor y el paciente empieza a
presentar síntomas de mucositis. Sin embargo el papel de NF-kB,
COX-1 y COX-2 en el desarrollo de la mucositis está empezando a
conocerse y su trascendencia terapéutica todavía no ha sido definida.
c) Ulcerativa/bacteriana.
13
Durante esta fase se producen erosiones que afectan a todo el grosor
de la mucosa, lo que motiva alteraciones funcionales de la mucosa
circundante. La respuesta orgánica a esta situación es la formación
de una pseudomembrana de fibrina, en forma de placas blanquecinas
opalescentes que se disponen encima de la mucosa afecta que pueden
ser confundidas con infección candidiásica. La colonización bacteriana de las lesiones provenientes de la compleja microflora oral puede
estimular más la liberación de citoquinas, agravando la mucositis y
causando infecciones secundarias. Cándida spp. y las infecciones por
agentes gram negativos son particularmente comunes en estas circunstancias.
Una vez en la fase de ulceración, 10-14 días del inicio de la radioterapia, el epitelio y la lámina propia se destruyen y las terminaciones
nerviosas subyacentes quedan expuestas con lo que aparece dolor. La
colonización bacteriana y fúngica de la úlcera induce la liberación de
citoquinas al tejido conjuntivo, incrementando el proceso inflamatorio. En pacientes inmunodeprimidos puede dar lugar a una infección
generalizada.
Desafortunadamente estas infecciones son aún más frecuentes en
pacientes con prótesis dentarias, xerostomía secundaria a radioterapia
o que continúan fumando y bebiendo alcohol durante el tratamiento.
da prescripción. Se han utilizado fármacos por vía tópica y sistémica:
antiinflamatorios, esteroides, sucralfato, glutamina, ácido hialurónico,
clorhexidina, pentoxifilina, benzidamida, antifúngicos y antibióticos
con resultados en ningún caso definitivos. Tampoco se ha aclarado en
este sentido el radioprotector amifostina, un aminotiol secuestrador
de radicales libres y reductor de citoquinas proinflamatorias (IL-6 y
TNF-α). Quedan pendientes de publicación los resultados del ensayo
clínico fase III que estudia la respuesta al factor estimulante de los
queratinocitos (palifermin) como tratamiento profiláctico de la mucositis actínica.
Dolor irruptivo y mucositis actínica. Papel del fentanilo
intranasal en pectina
El dolor producido por la mucositis puede ser extremadamente
intenso. Los pacientes con mucositis grave encuentran difícil abrir
la boca, presentan dificultades para hablar, beber o tragar su propia
saliva por miedo al dolor y las molestias que esto les causa. Éste dolor agudo y molestias se intensifican con la xerostomía. Dado que los
tratamientos preventivos se han mostrado como poco eficaces, resulta
de capital importancia el control sintomático de estos pacientes ya que
la dificultad para la deglución impide una correcta alimentación, con
la consiguiente pérdida de peso y deterioro de la situación general,
además del consabido efecto deletéreo sobre la calidad de vida.
d) Curación.
Durante esta fase se reinicia el proceso de proliferación epitelial y
diferenciación y la microflora oral normal es capaz de restablecer la
homeostasis. Es difícil predecir exactamente cuándo va a ocurrir una
vez finalizada la radioterapia, en tanto la dosis total y la dosis por
fracción influyen de forma radical en las posibilidades de resolución
de la mucositis, al igual que las condiciones inherentes al paciente.
Habitualmente la resolución de la mucositis se produce aproximadamente a las tres semanas de la finalización del tratamiento, ya que
las células epiteliales supervivientes son estimuladas acelerándose
su división como resultado del daño por irradiación. En los pacientes
que han recibido quimioterapia de forma concomitante, este proceso
puede prolongarse de forma significativa.
En la fase de resolución-finalización es probable que la secuencia
que lleva a la mucositis sea la que autocontrole el proceso. Las señales
de la matriz extracelular controlan la tasa de migración epitelial y la
diferenciación hacia tejido sano. Estos fenómenos estarán condicionados por el tipo de tratamiento administrado (radioterapia y/o quimioterapia) la intensidad y la dosis total de tratamiento.
Habitualmente no aparecen signos de mucositis hasta que se alcanzan dosis de aproximadamente 10 Gy en la orofaringe. La mayor parte
de los pacientes presentan cierto grado de mucositis desde el día 12
de comenzada la irradiación que puede mantenerse durante por lo
menos 6-8 semanas. Un pequeño estudio mostró que la ulceración de
la mucosa aparece de media a los 28 Gy (o 15 días desde el inicio el tratamiento) y que la aparición de placas de fibrina se observa alrededor
de los 35 Gy (o 19 días de iniciado el tratamiento). La duración de la
mucositis radioinducida difiere significativamente de la quimioinducida, que tiende a mantenerse entre 5 y 14 días.
Farmacológicamente se han utilizado diversas sustancias siempre
con resultados insatisfactorios por lo que hasta el momento actual no
existe tratamiento preventivo eficaz de la mucositis que sea de obliga14
El dolor relacionado con la mucositis tiene un componente incidental preponderante, ya que el dolor basal puede ser escaso o inexistente, coexistiendo con picos de dolor que se producen en el momento
de la ingesta.
Existen escasas evidencias en la literatura sobre el uso de opioides
de acción inmediata en pacientes con mucositis orofaríngea. Dado que
los opioides que actúan de forma más rápida utilizan la vía transmucosa y es la propia mucosa orofaríngea la que se encuentra inflamada,
su absorción podría verse alterada en esta circunstancia.
Shaiova et al. comparan en un estudio cruzado la administración
de dos formulaciones de citrato de fentanilo transmucosa, una combinada con un edulcorante y otra en forma de polvo seco, en 14 pacientes. Los pacientes presentaban mucositis grado 3 o 4. El tratamiento
se administró 45 minutos antes de la sesión diaria de radioterapia. No
se encontraron diferencias significativas entre ambas formulaciones
en cuanto a tolerancia, preferencia por parte del paciente o control del
dolor medida mediante la Escala Visual Analógica. La dosis utilizada
fue de 200 mcg. Los propios investigadores proponen la utilización
de dosis superiores en los estudios que se diseñen. La administración del fármaco en este estudio no se corresponde temporalmente
con ninguna situación que provoque incrementos en el dolor, por lo
que sus conclusiones sólo son informativas de la tolerancia a estas
formulaciones.
Darwich et al. analizan la farmacocinética del fentanilo transmucosa en su formulación en comprimidos orales. Se analizaron 16 pacientes, 8 con mucositis moderada (grados 1-3) y 8 que no presentaban
mucositis. No hubo diferencias significativas ni en el tiempo hasta
concentración máxima (Cmáx), ni en el área bajo la curva a las 8 horas de la administración (AUC8), ni en el área bajo la curva a tiempo
máximo (AUCtmáx) entre los dos grupos analizados. No se produjeron
efectos adversos reseñables, ni sistémicos ni en el lugar de administración de los comprimidos.
La administración intranasal de fentanilo en pectina permite la utilización transmucosa del mismo sin tener que hacerlo a través de la
mucosa oral, donde asienta la mucositis actínica con más frecuencia
en los pacientes con tumores de cabeza y cuello.
La formulación en pectina hace que este polisacárido gelifique en
contacto con los iones Ca++ presentes en la secreción nasal. La absorción del fentanilo se produce desde esta matriz, permitiendo una
adecuada absorción del mismo.
6. Portenoy RK et al. A multicenter, placebo-controlled, double-blind, multiple-crossover study of Fentanyl Pectin Nasal Spray (FPNS) in the treatment of breakthrough
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“El contenido de esta información refleja las conclusiones y hallazgos propios del
autor y no son necesariamente los de Archimedes Pharma y se presenta como un
servicio a la profesión médica”.
Fisher at al. estudiaron la farmacocinética de esta forma de administración en voluntarios sanos sometidos previamente a bloqueo
con naltrexona. Se ensayaron concentraciones de 100 mcg, 200 mcg,
400 mcg y 800 mcg de fentanilo intranasal en pectina y 200 mcg de
fentanilo en comprimidos transmucosa oral. La mediana de tmáx fue
de 15-21 minutos para las distintas dosis de fentanilo intranasal en
pectina, frente a los 90 minutos de los comprimidos de fentanilo en
comprimidos transmucosa oral. La correlación entre los niveles plasmáticos y las dosis administradas mantuvo una correcta proporcionalidad, así con incrementos de dosis hasta 8 veces (100 mcg a 800
mcg), se alcanzaron niveles plasmáticos 8,1 veces mayores de la Cmáx.
Portenoy et al. realizaron el estudio aleatorizado frente a placebo
en el que se incluyeron 114 pacientes con diagnóstico de cáncer de
los que 83 pudieron ser titulados con fentanilo intranasal en pectina. Tres de los 10 frascos que se les proporcionaba a cada paciente
después de la fase de titulación contenía placebo; no habiendo, por
tanto, pacientes que recibieran placebo de forma exclusiva. El criterio de valoración principal fue comparar la diferencia sumada de la
intensidad del dolor 30 min después de la administración (SPID30),
que se definió como la suma acumulativa de la diferencia registrada
de la intensidad del dolor (PI) respecto a la situación basal en cada
medición, desde los 5 minutos hasta los 30 minutos después de la
administración.
Conclusiones
La mucositis es el principal efecto tóxico agudo de la radioterapia
combinada o no con quimioterapia en el tratamiento de los tumores de
cabeza y cuello. Esto condiciona un cuadro álgico intenso con deterioro
en la calidad de vida e interrupciones del tratamiento.
El fentanilo con su administración intranasal presenta ventajas al administrarse sobre mucosa íntegra, además esta vía de administración
aporta otros beneficios como la velocidad de inicio de la acción del
fármaco.
Bibliografía
1. Sonis ST. The pathobiology of mucositis. Nat Rev Cancer. 2004 Apr;4(4):277-84.
2. Trotti A et al. Mucositis incidence, severity and associated outcomes in patients
with head and neck cancer receiving radiotherapy with or without chemotherapy: a
systematic literature review. Radiother Oncol. 2003 Mar;66(3):253-62.
3. Darwish M et al. Absorption of fentanyl from fentanyl buccal tablet in cancer patients
with or without oral mucositis: a pilot study. Clin Drug Investig. 2007;27(9):605-11.
4. Shaiova L et al. Tolerability and effects of two formulations of oral transmucosal
fentanyl citrate (OTFC; ACTIQ) in patients with radiation-induced oralmucositis.
Support Care Cancer. 2004 Apr;12(4):268-73.
5. Fisher A et al. Pharmacokinetics and relative bioavailability of fentanyl pectin nasal spray 100 - 800 µg in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Ther. 2010
Dec;48(12):860-7.
15
3.
Eficacia y seguridad del fentanilo intranasal en pectina
en el dolor irruptivo oncológico
Lescano Nieto, R. 1; Marco Gómez, C. 2
Hospital de Elda
Abstract
El dolor irruptivo oncológico, definido como el incremento
transitorio de la intensidad del dolor de fondo, tiene una elevada prevalencia y gran repercusión sobre la calidad de vida,
por lo que su tratamiento adecuado es una parte fundamental
de las terapias en este grupo de pacientes.
El espray intranasal de fentanilo en pectina consiguió alivio
del dolor en tan solo 5 minutos y produce alivio clínicamente relevante transcurridos 10 minutos desde su aplicación,
además se observa una buena tolerancia y aceptabilidad del
producto por su sencilla administración.
Los reacciones adversas observadas durante el tratamiento son con mayor frecuencia de carácter leve a moderado.
Por lo tanto el producto es eficaz, seguro y bien tolerado
en el tratamiento del dolor irruptivo en pacientes oncológicos.
Justificación
El manejo del dolor es un aspecto fundamental de la enfermedad neoplásica, cuyo abordaje terapéutico debe ser considerado un aspecto tan
importante como el tratamiento subyacente, ya que el dolor y las exacerbaciones del mismo pueden llegar a ser tan devastadoras como la propia
enfermedad.
El dolor irruptivo oncológico también conocido como “dolor intercurrente”, o “dolor episódico”, se define por un aumento transitorio de la intensidad del dolor de fondo; que se presenta ya sea de forma espontánea o
asociado a un desencadenante específico en pacientes cuyo dolor basal es
relativamente estable y está controlado de forma adecuada.
La prevalencia no está clara (variando del 15 al 95%, según los estudios
publicados), aceptándose una prevalencia media en torno al 70% de todos
los casos de dolor oncológico. Si tenemos en cuenta su dramática intensidad
comprenderemos la importancia del problema, especialmente en términos
de alteración de la calidad de vida del paciente y su entorno familiar, incapacidad funcional, alteraciones depresivas y ansiedad.
Se caracteriza por su frecuente asociación con el dolor de fondo. Se inicia
de forma rápida; el tiempo transcurrido hasta la intensidad máxima del dolor generalmente se mide en minutos, y persiste durante un periodo breve
de tiempo (promedio de 30 minutos).
El dolor irruptivo no controlado tiene una gran repercusión sobre la
calidad de vida del paciente y sus familiares. Los pacientes que lo sufren
presentan un deterioro funcional causado por el dolor así como mayor frecuencia de ansiedad y depresión.
Además, puede ocasionar una carga adicional al sistema sanitario, debido a un mayor número de visitas a los servicios de urgencias, incremento de
los ingresos hospitalarios así como estancias más prolongadas.
Tratamiento
Los productos utilizados tradicionalmente para el tratamiento del dolor
irruptivo oncológico (opioide de acción corta vía oral) tienen un inicio de
acción aproximadamente 20 minutos después de la toma y un efecto máximo 1 hora después. Teniendo en cuenta la evolución en el tiempo de un
episodio de dolor irruptivo crónico, las formulaciones utilizadas hasta la
actualidad son poco útiles para obtener un alivio rápido del dolor. Por ello
se planteó la necesidad de desarrollar nuevas fórmulas más potentes, de
inicio más rápido y fácil administración.
La administración intranasal de opioides permite una absorción rápida
debido a la elevada vascularización y permeabilidad de los tejidos nasales.
Esta vía de administración se prefiere a la vía oral, debido a la posibilidad
16
de alteraciones en la cavidad oral que impidan su adecuada ingesta.
La media en la reducción del dolor a los 15 minutos fue significativamente
mayor en los episodios tratados con FPNS respecto al IRMS (3,02 ± 0,21 vs
2,69 ± 0,18) (Figura 1).
Las formulaciones intranasales en soluciones acuosas administradas por
pulverización tienen el inconveniente de las fluctuaciones en la absorción
relacionado con el grado de drenaje de las fosas nasales.
En la Figura 2 se observa que más episodios tratados con FPNS frente a
IRMS muestran un alivio significativo del dolor mayor o igual a 2 puntos
evaluados a los 10 y 15 minutos tras su administración2.
Para reducir el riesgo de fluctuación se desarrolló un espray intranasal de
fentanilo en pectina para controlar el perfil de absorción del fentanilo en la
mucosa nasal. La pectina de cada gotícula de la solución interacciona con
los iones de calcio de la mucosa nasal y forma una capa fina de gel que se
adhiere a la mucosa. Esta capa de gel tiene varias ventajas entre ellas está
disminuir el riesgo de goteo, deglución de la solución y liberación constante
de la dosis.
La mayoría de los pacientes se mostraron más satisfechos con FPNS comparado con IRMS (media aceptación 2,91 vs 2,64, p<0,01).
Con respecto a la seguridad del producto, los efectos adversos con FPNS
fueron más frecuentemente de carácter leve a moderado y no fueron proporcionales al incremento de la dosis.
Se han realizado una serie de investigaciones para determinar la utilidad
del espray intranasal de fentanilo en pectina en este grupo de pacientes.
En un estudio multicéntrico, controlado con placebo, cruzado múltiple
doble ciego, publicado por Portenoy et al, se evaluó la eficacia y tolerabilidad de fentanilo intranasal comparado con placebo en ochenta y tres de un
total de 114 pacientes que presentaban de uno a cuatro episodios de dolor
irruptivo oncológico (DIO) al día, con tratamiento previo regular de opioides ≥ 60 mg/día de morfina oral o su equivalente. Una vez identificada la
dosis efectiva de PecFent®, se trataron 10 episodios de DIO con dicha dosis
efectiva7 o con placebo3.
En el Congreso de la organización Europea del Cáncer del año 2009, Fallon et al presentan un estudio en el que se comparaba espray intranasal
de Fentanilo en pectina (FPNS) frente a morfina de liberación inmediata
vía oral (IRMS) en 372 y 368 episodios de administración respectivamente.
Figura 1: Reducción del dolor a los 15 minutos2
FPNS
Fentanilo intranasal mejoró significativamente la diferencia sumada de
la intensidad del dolor desde los 10 minutos (p< 0,05) hasta los 60 minutos
(p < 0,0001) (Figura 3).
Diferencia en la intensidad del dolor.
Puntuación a los 15 minutos
(media ± EE)
irms
3
Se observó una mejoría significativa en las puntuaciones de intensidad
del dolor desde los 5 minutos (p<0,05) que se mantuvieron e incrementaron
hasta la última medición (60 minutos) (Figura 4).
2
También se observó una marcada reducción en la puntuación de la intensidad del dolor ≥ 2 puntos favorable a los episodios tratados con PecFent®
a los 10 minutos (p<0,0001), a los 15 minutos y en mediciones posteriores
(p<0,0001) (Figura 5).
1
0
FPNS
En este estudio se valoró también la aceptabilidad del producto, observándose que fue significativamente mayor para el espray intranasal de fentanilo en pectina, comparado con placebo a los 30 minutos (2,63 frente a 2,01,
p<0,0001) y 60 minutos de su administración ( 2,73 frente a 2,02; p<0,0001).
irms
*p<0,05; FPNS vs. sulfato de morfina de liberación inmediata
Figura 2: Alivio del dolor clínicamente significativo: porcentaje de episodios con reducción en la intensidad del dolor ≥ 2 puntos
100,0
*
90,0
75,5
80,0
Episodios %
70,0
60,0
52,4
50,0
40,0
30,0
69,3
*
25,3
45,4
22,0
20,0
10,0
0,0
5
*p<0,05; FPNS vs. IRMS
10
Tiempo desde la dosis (minutos)
15
FPNS
irms
17
Figura 3: Puntuaciones de la diferencia sumada de la intensidad del dolor en todas las mediciones.
PecFent®= espray intranasal de fentanilo en pectina
Diferencia sumada de la
intensidad del dolor (media ± EE)
16
PecFent®
Placebo
14
***
12
*P < 0,01
**P < 0,001
***P < 0,0001
***
10
8
***
6
**
4
2
*
P = 0,07
0
0
5
10
15
30
45
60
Tiempo (minutos)
Figura 4: Parámetros de eficacia promedio para cada paciente en todas las mediciones: puntuación de intensidad del dolor (PI)
PecFent® = espray intranasal de fentanilo en pectina
10
Placebo
Diferencia
estadísticamente
significativa
P < 0,05
9
8
PecFent®
7
Intensidad del dolor
6
*
**
5
***
4
***
***
3
***
2
1
0
0
5
10
15
Análisis por intención de tratar
* p< 0,05
** p= 0,01
30
Tiempo (minutos)
*** p< 0,0001
Los acontecimientos adversos fueron más frecuentes con fentanilo intranasal que con placebo, la mayoría de intensidad leve a moderada. No se
observaron cambios con las dosis más altas. Tampoco se observaron cam
Figura 5: Porcentaje de episodios con un relevante
alivio clínico del dolor (reducción mayor o igual
a 2 puntos en la intensidad del dolor)
100
PecFent®
placebo
Episodios %
80
**
76,3
65,8
**
60
50,8
*
40
32,9
32,0
40,0
45,5
13,1
0
*P < 0,01
18
10
**P < 0,0001
15
30
45
bios en la evaluación clínica objetiva de la nariz que sugiriera problemas de
tolerabilidad.
En la misma línea de investigación, este grupo de trabajo desarrolló un estudio para evaluar la seguridad, tolerabilidad y consistencia
de la eficacia a largo plazo del espray intranasal de fentanilo en pectina
para el dolor irruptivo oncológico en pacientes con tolerancia a los opioides.
Se incluyó a 403 pacientes en los análisis de la seguridad. De ellos, 356
se incorporaron a la fase de tratamiento y 110 completaron el estudio. Se
autoadministró el producto en 42.227 episodios.
11,5
5
Gráfica adaptada de la figura 3 del estudio
48,5
24,5
20
60
Los pacientes incluidos en el estudio, se incorporaron a una fase de tratamiento de 16 semanas después de pasar por una fase de titulación de la
dosis con espray intranasal de fentanilo en pectina.
**
**
70,8
45
60
El 24,6 % de los pacientes notificaron acontecimientos adversos relacionados con la medicación, siendo los más frecuentes mareos, vómitos, estreñimiento y somnolencia (Tabla 1).
Tabla 1: Acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento según el tipo (todas las fases), n (%)1
Tipo de acontecimiento
Dosis de espray intranasal de fentanilo en pectina
100 µg (n=276)
200 µg (n=242)
400 µg (n=216)
800 µg (n=144)
Todas (n=403)
Mareo
5 (1,8)
7 (2,9)
4 (1,9)
7 (4,9)
21 (5,2
Vómitos
3 (1,1)
5 (2,1)
3 (1,4)
4 (2,8)
15 (3,7)
Estreñimiento
4 (1,4)
2 (0,8)
6 (2,8)
2 (1,4)
14 (3,5)
Somnolencia
4 (1,4)
2 (0,8)
4 (1,9)
4 (2,8)
14 (3,5)
Náuseas
2 (0,7)
2 (0,8)
3(1,4)
3 (2,1)
10 (2,5)
Molestias nasales
4 (1,4)
2 (0,8)
4 (1,9)
0 (0)
9 (2,2)
Cefalea
1 (0,4)
2 (0,8)
1 (0,5)
2 (1,4)
5 (1,2)
Rinorrea
4 (1,4)
0 (0)
9 (4,2)
6 (4,2)
5 (1,2)
Prurito
0 (0)
0 (0)
1 (0,5)
3 (2,1)
4 (1,0)
Estado confusional
0 (0)
0 (0)
1 (0,5)
2 (1,4)
3 (0,7)
Estado de ánimo eufórico
0 (0)
0 (0)
0 (0)
2 (1,4)
2 (0,5)
Total (todos los términos)
31 (11,2)
23 (9,5)
29 (13,4)
29 (20,1)
99 (24,6)
* Pacientes que experimentaron al menos un acontecimiento adverso durante el tratamiento
Tabla 2: Tolerabilidad nasal al final del tratamiento, n(%)1
*Parámetro
Ausencia
Leve
Moderado
Grave
Taponamiento/congestión nasal
210 (92,9)
13 (5,8)
3 (1,3)
0 (0)
Rinorrea
200 (88,5)
22 (9,7)
2 (0,9)
2 (0,9)
Picor/estornudos
217 (96,0)
9 (4,0)
0 (0)
0 (0)
Costras/ sequedad nasal
206 (91,2)
18 (8,0)
1 (0,4)
1 (0,4)
Escozor/ malestar
218 (96,5)
5 (2,2)
3 (1,3)
0 (0)
Epistaxis
223 (98,7)
3 (1,3)
0 (0)
0 (0)
Tos
196 (86,7)
29 (12, 8)
1 (0,4)
0 (0)
Goteo postnasal
203 (89,8)
20 (8, 8)
2 (0,9)
1 (0,4)
Irritación de garganta
212 (93,8)
11 (4,9)
2 (0,9)
1 (0,4)
Alteración del gusto
197 (87,2)
26 (11,5)
2 (0,9)
1 (0,4)
*Fin del tratamiento: n= 312. Datos perdidos: n= 86. El porcentaje representa la información evaluable: n=226
No se objetivaron alteraciones de la mucosa nasal incluso transcurridos
más de 4 meses de tratamiento, tampoco se observaron patrones constantes
de síntomas nasales subjetivos durante el estudio (Tabla 2).
Conclusiones
El espray intranasal de fentanilo en Pectina tiene una serie de ventajas
comparado con morfina de liberación inmediata vía oral en el tratamiento
del dolor irruptivo oncológico:
• Inicio de acción más rápido, desde los 5 minutos de su administración y un alivio clínicamente relevante del dolor transcurridos 10
minutos de su aplicación.
• Mejor tolerancia y mayor puntuación en satisfacción y aceptabilidad a los 30 y 60 minutos de su aplicación.
Se observaron diferencias estadísticamente significativas de las
puntuaciones del dolor con PecFent® en comparación con placebo en un
plazo de 5 minutos tras la administración, manteniéndose estas diferencias
durante 60 minutos tras la administración.
Un 33% de los episodios obtuvieron una reducción ≥ 2 puntos como indicador de respuesta clínicamente relevante en un plazo de minutos tras
la administración de una dosis de PecFent® y un 51% lo obtuvieron en 15
minutos.
La tolerabilidad nasal durante la administración a largo plazo del espray
intranasal de fentanilo en pectina es satisfactoria, y no hubo alteraciones de
los parámetros de seguridad analíticos o clínicos durante el tratamiento que
planteasen problemas de seguridad.
El perfil de efectos secundarios durante el tratamiento con EIFP son con
mayor frecuencia de carácter leve a moderado .
Bibliografía
1. Portenoy R., Raffaeli W., Torres R. Et al. Seguridad, tolerabilidad y consistencia de
la eficacia a largo plazo del espray intranasal de fentanilo en pectina para el dolor
irruptivo oncológico en pacientes con tolerancia a los opioides. J opioid management. 2010; 6:319-329.
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Tablets in the Treatment of Breakthrough Cancer Pain: A Multicentre, Double-Blind,
Double-Dummy, Multiple-Crossover Study. Poster presented at the joint 15th Congress of the European CanCer Organisation and 34th Congress of the European
Society for Medical Oncology; 20–24 September 2009; Berlin, Germany.
3. Portenoy R, Burton A, Gabrail N. et al. Estudio multicéntrico, controlado con placebo,
cruzado múltiple, doble ciego de PecFent® en el tratamiento del dolor irruptivo
oncológico. Pain 2010; 151: 617-624.
“El contenido de esta información refleja las conclusiones y hallazgos propios del
autor y no son necesariamente los de Archimedes Pharma y se presenta como un
servicio a la profesión médica”.
19
4.
Revisión acerca de la eficacia y tolerabilidad del fentanilo
intranasal en pectina para tratar el dolor irruptivo
Senin Estor, C. 1; Iglesias Rey, L. 2
Complexo Hospitalario Universitario de Vigo
Abstract
Tratar el dolor irruptivo oncológico no es fácil; para ello
recurriremos a opioides mayores de inicio de acción rápido
y corta duración, que supondrán entre un 5-15% de la dosis
basal diaria de opioide. El fentanilo supone el fármaco de
elección, del que disponemos de diferentes formulaciones
con diferentes vías de administración, entre las que cabe destacar la transmucosa (en cavidad oral) o la intranasal.
El espray intranasal de fentanilo en pectina ha sido comparado con placebo, observándose una mayor reducción en
la intensidad del dolor, un más rápido inicio de acción y una
menor necesidad de rescates. Asimismo, en la comparativa
realizada con morfina oral, los resultados obtenidos con el
fentanilo intranasal en lo referente a las diferencias en la
intensidad del dolor y el número de episodios que obtuvieron
alivio total del dolor, resultaron superiores.
Entre los efectos secundarios, con la formulación intranasal caben esperarse las reacciones adversas clásicas de
los opioides, como son desorientación, mareos, somnolencia,
vómitos, náuseas y estreñimiento, siendo escasas las molestias nasales. Por todo ello, se podría afirmar que el citrato
de fentanilo en pectina en solución para pulverización se
considera un fármaco eficaz y seguro.
Introducción
El término dolor irruptivo típicamente se refiere a un severo dolor
transitorio en el contexto de un dolor crónico tratado adecuadamente
con opioides1. Dada su alta prevalencia en pacientes con dolor oncológico, y sus consecuencias clínicas negativas, el uso de tratamiento
de “rescate” es ampliamente aceptado. Para estos episodios se ofrecen opioides de inicio de acción rápido y corta duración, sobre un
tratamiento farmacológico de base con una dosis prefijada. La dosis
de rescate debe ser entre el 5-15% de la dosis basal diaria de opioide.
Así, en función del número de “rescates” precisos a lo largo del día, se
pretende titular la dosis basal diaria.
Existen diferentes preparados y vías de administración para el manejo ambulatorio. Morfina, oxicodona y fentanilo, son los principios
activos de los fármacos más comúnmente utilizados como medicación
de rescate. La clásica vía oral en la morfina y oxicodona, contrasta con
la utilización de formulaciones de más rápida absorción en el caso de
fentanilo, y que están específicamente indicadas para el dolor irruptivo oncológico. Entre ellas, destaca la vía oral transmucosa en forma
de comprimido para chupar con aplicador bucal, comprimido sublingual, comprimido bucal y spray nasal.
En el caso del pulverizador nasal, el sistema de liberación del fármaco basado en pectina ha sido diseñado para gelificarse cuando se
aplica sobre la superficie mucosa y optimizar la absorción. Diferentes
estudios han evaluado su eficacia frente a placebo, morfina oral y han
sido diseñados para comprobar su seguridad y tolerabilidad.
Control con placebo
Portenoy y cols.2 recoge la experiencia de 83 pacientes con 1-4 episodios de dolor irruptivo al día, tratados con más de 60 mg/día de
morfina oral o equivalente. Los pacientes que entraron en la fase de
doble ciego recibieron tratamiento para hasta 10 episodios de dolor
irruptivo en cada uno, bien con fentanilo intranasal (7 episodios) o con
placebo (3 episodios) conforme a un orden aleatorio. En lo referente
al grupo tratado con fentanilo intranasal, la suma promedio de la diferencia de la intensidad del dolor a los 30 min de la administración
del fármaco fue significativamente mejor. Lo mismo ocurría a los 10,
15, 45 y 60 min. La intensidad del dolor fue significativamente menor
desde los 5 min (p<0,05) hasta los 60 min (p<0,0001). La diferencia de
la intensidad del dolor fue significativamente mejor desde los 10 min
(p<0,01) hasta los 60 min (p<0,0001) y mostraba tendencia a la significación a los 5 min (p=0,07). La diferencia en la reducción del dolor y
en la reducción del dolor total fueron tambien significativas desde los
10 min hasta los 60 min. El porcentaje de pacientes con reducción de
20
la intensidad del dolor ≥ 1 punto entre el grupo del fentanilo intranasal vs grupo placebo, a los 5 min fue 20,5% vs. 21.9% (p=0,739), a los
10 min 56,2% vs. 38,4% (p<0.01) y a los 15 min 72,6% vs. 52,1%
(p<0,01). El análisis por episodios demostró que comparado con placebo, el 33% de episodios tratados con fentanilo intranasal mostraban
comienzo del efecto (≥1 punto de reducción del dolor) a los 5 min
(p<0,05), 61% a los 10 min (p<0,001) y el 73% a los 15 min (p<0,001).
Reducción clínicamente significativa de la intensidad del dolor (reducción de la intensidad del dolor ≥ 2 puntos) fue significativamente
mejor en el grupo tratado con fentanilo intranasal: 49% a los 15 min
(p<0,001) y 63% a los 30 min. En cuanto al tratamiento de rescate, el
90,6% de los episodios de dolor irruptivo tratados con fentanilo intranasal versus el 80% de los episodios tratados con placebo no necesitaron tratamiento de rescate adicional a los 60 min (p<0,0001).
Comparación con morfina oral
Fallon y cols.3 evaluaron la eficacia y tolerabilidad del pulverizador
nasal de fentanilo en pectina comparado con sulfato de morfina de
liberación inmediata en diez episodios de dolor irruptivo en 84 pacientes tratados con más de 60 mg al día de morfina (o equivalente).
Diez episodios de dolor irruptivo fueron randomizados a ser tratados
con fentanilo intranasal junto con placebo oral (5 episodios) o morfina
de liberación inmediata con spray nasal de placebo (5 episodios). El
objetivo principal fue la diferencia de la intensidad del dolor desde la
situación basal a los 15 minutos. Los objetivos secundarios fueron el
comienzo en la reducción en la intensidad del dolor (≥ 1 punto) y el
tiempo hasta el alivio del dolor clínicamente significativo (≥ 2 puntos
de descenso en la intensidad del dolor).
Los tratados con la formulación intranasal presentaron mayor diferencia en la intensidad del dolor a los 15 minutos del inicio, un 57,5%
presentó mejoría de la intensidad del dolor a los 5 minutos y un 95,7%
a los 30 minutos. En el 52% de los episodios se objetivó alivio del dolor
clínicamente significativo a los 10 minutos. Tan sólo un 2,4% se retiraron del estudio debido a los efectos adversos, sin reportarse efectos
nasales significativos.
Davies y cols.4 Recogieron también 110 pacientes con un fin semejante. Al tratarse de un estudio cruzado, los mismos individuos recibieron durante 5 episodios de dolor irruptivo fentanilo intranasal y
placebo oral, y durante otros 5 episodios recibieron sulfato de morfina
oral y placebo intranasal. En el análisis por episodios de dolor irruptivo, el fentanilo intranasal produjo un alivio de dolor más rápido que
el sulfato de morfina de liberación retardada. A los 10 min hubo diferencias significativas en las diferencias de intensidad del dolor y en los
porcentajes de episodios con alivio del dolor clínicamente significativo. El porcentaje de pacientes que presentó una suma promedio de la
diferencia de la intensidad del dolor de ≥2, ≥3 y ≥4 fue significativamente distinto en ambos grupos a los 10 minutos (p=0,0146, p=0,0348
y p=0,0338 respectivamente). A partir de los 15 minutos, hubo significativamente más episodios tratados con fentanilo que alcanzaron un
alivio total del dolor ≥33%, estas diferencias se mantienen hasta los 60
minutos. A partir de los 30 minutos las diferencias entre los dos tratamientos fueron menores. El porcentaje de pacientes que no precisó
medicación de rescate fue similar en ambos grupos (97,0% en el grupo
de fentanilo y 96,2 en el grupo de sulfato de morfina, p=0,57).
Seguridad y tolerancia
Con el fentanilo intranasal en pectina caben esperarse las reacciones
adversas características de los opioides. Es previsible que las reacciones adversas cesen o se reduzca su intensidad después de ajustar la
dosis del fármaco. Los efectos secundarios más frecuentes (≥ 1/100 a
<1/10)5 son desorientación, disgeusia, mareos, somnolencia, cefalea,
epistaxis, rinorrea, molestias nasales, vómitos, náuseas, estreñimiento, prurito. Las reacciones adversas más graves consisten en depresión
respiratoria, depresión circulatoria, hipotensión y shock.
En el estudio de Davies y cols4 un 4,7% de los pacientes se retiraron en la fase de ajuste de dosis debido a efectos adversos, mientras
que un 2,4% lo hizo en la fase de tratamiento. Los efectos adversos
atribuidos al fentanilo intranasal fueron, principalmente, de leves a
moderados en función de su gravedad, y no aumentó su frecuencia
de aparición o su severidad con el aumento de dosis. En total se registraron 14 reacciones adversas graves (12 después del tratamiento con
fentanilo intranasal y 2 después del tratamiento con sulfato de morfina de liberación inmediata) por 8 pacientes (6 después del tratamiento
con fentanilo intranasal y 2 después del sulfato de morfina). Se produjeron 6 muertes durante todo el periodo de estudio, tres de ellas en la
fase de selección, antes de recibir ningún tratamiento a estudio. Dos
de las muertes se produjeron en la fase de ajuste de dosis, y la última
en la fase de tratamiento. Tan sólo una de las muertes fue considerada
como posiblemente causada por el tratamiento a estudio, y se produjo
insuficiencia circulatoria, hipotensión y anuria. Sin embargo, el corto
periodo de tiempo entre episodios tratados y el tratamiento de base
con opioides de todos los pacientes, hace muy difícil establecer una
relación causa-efecto, lo que constituye una limitación importante en
la evaluación de la seguridad del fármaco en este estudio.
En el ensayo de Portenoy6 diseñado para evaluar la seguridad y
tolerancia a largo plazo del citrato de fentanilo intranasal, las reacciones adversas más frecuentes fueron mareos, vómitos y estreñimiento.
Se consideraron leves en 80 pacientes (19,9%), moderados en 104 pacientes (25,8%) y graves en 126 pacientes (31,3%). Se produjeron 80
fallecimientos a lo largo del estudio, de los cuales 33 fueron atribuidos
directamente a la progresión de la enfermedad, y todos, excepto dos,
fueron causados por complicaciones derivadas del proceso neoplásico. De las dos muertes atribuidas al fármaco de estudio, una se consideró como posiblemente causante y la otra remotamente causante de
la muerte. La primera fue un caso de perforación intestinal relacionada con estreñimiento inducido por el fármaco, y la otra fue un caso de
shock séptico. Se recogieron efectos adversos no fatales en 61 pacientes (15,1%), de los cuales sólo en 5 casos se consideró que estuvieron
relacionados con el fármaco en estudio. El estudio no reveló alteraciones en la mucosa nasal por la administración del fármaco por esa vía.
Finalmente se concluye una buena seguridad y tolerancia atribuible al
tratamiento con fentanilo intranasal.
Conclusiones y discusión
La medicación idónea para el dolor irruptivo debe presentar las
siguientes características: respuesta analgésica rápida, potencia analgésica elevada, corta duración del efecto analgésico, mínimos efectos
secundarios, no invasiva y de fácil manejo.
21
El fentanilo intranasal en pectina parece tener un buen perfil de
seguridad, ser bien tolerado y rápidamente eficaz en caso de dolor
irruptivo oncológico. La vía de administración intranasal, podría ser
una alternativa adecuada para aquellos pacientes en los que existan
impedimentos para utilizar la vía oral, por ejemplo pacientes con mucositis, aunque estaría contraindicado en pacientes con sonda nasogástrica, o alteraciones de la absorción de la mucosa nasal (fármacos,
RTE, etc.).
La pulverización intranasal de fentanilo provee el método más rápido de analgesia para el dolor irruptivo. Se ha demostrado más efectivo que placebo y en estudios comparativos más efectivo que morfina
oral. En cuanto a la relevancia clínica de los resultados, habría que
señalar que las variables del estudio son subjetivas, basadas en la percepción del dolor por parte del paciente, que puede variar mucho de
unos pacientes a otros. En relación a esto, llama la atención los buenos
resultados obtenidos con placebo en algunos de los estudios comentados, como es el caso del estudio de Portenoy y cols.2, en el que el porcentaje de pacientes con reducción de la intensidad del dolor ≥ 1 punto
a los 5 min fue 20,5% para el grupo tratado con fentanilo intranasal vs.
21,9% para los tratados con placebo (p=0,739).
Se sabe que el citrato de fentanilo oral transmucosa es el primer
analgésico con indicación específica en el tratamiento del dolor irruptivo. Sería necesario diseñar en el futuro estudios comparativos que
permitieran establecer diferencias entre la formulación transmucosa
oral y la intranasal.
Bibliografía
1. Russell K. Portenoy, Neil A. Hagen. Breakthrough pain: definition, prevalence and
characteristics. Pain 1999; 81: 129-34.
2. Portenoy RK, Burton AW, Gabrail N, Taylor D; Fentanyl Pectin Nasal Spray 043 Study
Group. A multicenter, placebo-controlled, double-blind, multiple-crossover study of
Fentanyl Pectin Nasal Spray (FPNS) in the treatment of breakthrough cancer pain.
Pain. 2010 Dec;151(3):617-24.
3. Marie Fallon, MB, ChB, MD, FRCP; Carlo Reale, MD; Andrew Davies, MBBS, MSc,
MD, FRCP;A. Eberhard Lux, MD; Kirushna Kumar, MBBS, MD; Andrzej Stachowiak,
MD; and Rafael Galvez, MD; on behalf of the Fentanyl Nasal Spray Study 044 Investigators Group Efficacy and Safety of Fentanyl Pectin Nasal Spray Compared
with Immediate-Release Morphine Sulfate Tablets in the Treatment of Breakthrough
Cancer Pain: A Multicenter, Randomized, Controlled, Double-Blind, Double-Dummy
Multiple-Crossover Study. J Support Oncol 2011;9:224–231.
4. Davies, A. Sitte, T. Elsner, F. Reale, C. Espinosa, J. Brooks, D. Consistency of Efficacy,
Patient Acceptability, and Nasal Tolerability of Fentanyl Pectin Nasal Spray Compared with inmediate-Release Morphine Sulfate in Breakthrough Cancer Pain. J Pain
Symptom Manage. 2011; 41(2):358-366.
5. PecFent® ficha técnica.http://www.ema.europa.eu/
6. Portenoy, R.K. Raffaeli, W. Torres, L.M. Sitte, T. Deka, A.C. Gonzalez Herrera, I. Wallace, M.S. Long-term safety, tolerability, and consistency of effect of fentanyl pectin
nasal spray for breakthrough cancer pain in opioid-tolerant patients. J Opioid Manag. 2010; 6(5):319-328.
22
“El contenido de esta información refleja las conclusiones y hallazgos propios del
autor y no son necesariamente los de Archimedes Pharma y se presenta como un
servicio a la profesión médica”.
5.
Espray intranasal de fentanilo en pectina para dolor irruptivo
en pacientes oncológicos. Factores predisponentes al fracaso
terapéutico y reacciones adversas
Cortiñas Sáenz, M. 1; Iglesias Cerrillo, J.A. 2; Arcas Molina, M.Z. 3; Salmerón Cerezuela, J.4; Jerez Collado, F. 5; Quirante Pizarro, A.6;
Carricondo Martínez, M.I. 7; Cano Navarro, G. 8; Navajas Gómez de Aranda, A.I. 9; García Villalba, F.J.10
Hospital Torrecardenas de Almería. Hospital Ernest Lluch. Calatayud (Zaragoza). Complejo Hospitalario Universitario de Albacete
Abstract
El uso del Espray Intranasal de Fentanilo con Pectina (EIFP)
se asocia a un rápido control del dolor irruptivo oncológico y
una baja incidencia de reacciones adversas. Estudio prospectivo no aleatorizado de los factores predisponentes al fracaso
terapéutico y reacciones adversas de 16 pacientes oncológicos tratados de base con opiáceos mayores y cuadro álgico
controlado. Las diferentes causas que se asocian con inestabilidad clínica del dolor pueden ser causas predisponentes al
fracaso terapéutico. En nuestro medio, la intercambiabilidad
de marcas de los diferentes opiáceos de base es la principal
causa de fallo del fentanilo intranasal.
Introducción
El dolor en el paciente con cáncer es de una alta prevalencia. Las
reagudizaciones transitorias conllevan una importante disminución de
la calidad de vida del paciente y suponen un difícil reto terapéutico
para el clínico. El término “breakthrough pain”1 fue introducido por
Portenoy y Fine, y define a una exacerbación del dolor de forma súbita
y transitoria, que aparece sobre la base de un dolor de fondo persistente, que por otra parte es estable y está adecuadamente controlado
con opioides mayores, en nuestro país se renombró tras un documento
consenso de varias sociedades científicas con el término “dolor irruptivo oncológico (DIO)”. Se expone a continuación una clasificación de
los tipos de DIO. (Figura 1)
Figura 1: Clasificación de los tipos de dio
Nociceptivo
DIO
Neuropático
FIN DOSIS
INCIDENTAL
Predecible
IDIOPÁTICO
No predecible
En una alta proporción de casos (52 - 89 %) según las diversas series
consultadas2,3,4 aún cuando el dolor crónico de base está bien controlado con un tratamiento con analgésicos opioides, se presentan exacerbaciones de dolor de instauración rápida (< 3 minutos), intensidad
elevada y duración relativamente corta (15-30 minutos). El tratamiento de este DIO debe ser multimodal, etiológico e individualizado. Un
correcto abordaje del dolor irruptivo oncológico obliga a diferenciar a
los opioides de corta acción (SAO, Short Acting Opioids) de aquellos
de acción rápida (ROO, Rapid Onset Opioids). Una de las principales
ventajas de los fármacos tipo ROO es su comienzo de acción entre los
5 y 15 minutos post-administración, a diferencia de los SAO que oscilan entre los 30 y 45 minutos. El fentanilo es el único principio activo
dentro de los ROO, y su principal indicación son los episodios de dolor
oncológico impredecible o que se prevea en un tiempo inferior a los 30
minutos. Es importante en todas las situaciones realizar una titulación
de dosis, ya que no existe equivalencia de dosis entre los diferentes
ROO debido a su distinta biodisponibilidad. A continuación se exponen las marcas comerciales, formas de administración, coste por envase
y presentaciones de diferentes fármacos tipo ROO comercializados en
España (Tabla 1).
24
En los últimos años se ha visto un creciente interés en desarrollar formas y vías alternativas para la administración de opioides, las cuales
poseen características farmacocinéticas peculiares.
Figura 3: Características farmacológicas de fentanilo
O
Tabla 1: Marcas comerciales, formas de administración,
coste y presentaciones de los diferentes fármacos
tipo ROO comercializados en España
Marcas
Administración
Presentaciones
Coste
Actiq®
Transmucosa oral
200, 400, 600, 800,
1200 y 1600 µg
6,33 e
Abstral®
Sublingual
100, 200, 300, 400,
600 y 800 µg
5,88 e
Effentora®
Bucal
100, 200, 400,
600 y 800 µg
5,88 e
PecFent®
Intranasal con
pectina
100 y 400 µg
5,39 e
Instanyl®
Intranasal
solución acuosa
50, 100 y 200 µg
6,54 e
La causa fundamental es el hecho de que más del 80% de los pacientes con cáncer y en fases avanzadas de enfermedades crónicas tienen
problemas para recibir medicamentos por vía oral. Por tanto, la vía
intranasal puede ser una de las rutas de administración de fármacos
más recomendables. La absorción nasal de medicamentos se debe a
la extensa superficie de la mucosa nasal y a su abundante vascularización, recubierta de epitelio ciliar pseudoestratificado, secretora de
moco y sometido a un peculiar movimiento mucociliar que determina el tiempo de contacto del fármaco con la mucosa5. Esta vía evita el
fenómeno el primer paso de metabolismo hepático6,7 (Figura 2). En la
Figura 2: Características farmacocinéticas de las
distintas vías de administración de opiáceos
Intranasal Vía intravenosa
Subcutánea
Transdérmica
Inhalatoria
Transmucosa*
Oral
Rectal
Plasma
snc
Intestinal
Hígado
Riñón
Orina
*En la vía transmucosa oral un porcentaje relevante del fentanilo se deglute.
mucosa nasal se han encontrado enzimas como la citocromo P450, con
las subfamilias CYP2C, CYP3A y CYP2A, pero hasta el momento se
desconoce cuál es el papel que cumplen8. Diversos estudios subrayan
un importante potencial de uso en anestesiología y tratamiento del dolor agudo postoperatorio y crónico9,10. Los opioides (fentanilo, alfentanilo, sufentanilo, buprenorfina, butorfanol, oxicodona, hidromorfona y
metadona) son uno de los grupos farmacológicos utilizados con mayor
frecuencia, existen diversos estudios acerca de la seguridad y eficacia
del uso de estos por vía nasal y se han utilizado principalmente para el
manejo de dolor incidental asociado a cáncer11,18.
La farmacocinética de fentanilo se estudió en voluntarios sanos adultos encontrando una biodisponibilidad elevada con un rápido aumen-
n
n
n- (1-(2-feniletil)-4-piperidinil)-n-fenil-propanamida
Fórmula
C22H28N2O5
Peso molecular
336,47 g/mol
Unión proteínas
80-85%
Metabolismo
Hepático. CYP3A4
Vida media
3-12 horas
Excreción
Renal
to de su concentración plasmática tras su administración, y demostraron que este fármaco era adecuado para la administración intranasal
mediante un sistema de titulación a demanda del paciente, evitando
el metabolismo intestinal y hepático, sin efectos adversos locales y con
unos efectos adversos sistémicos similares a los que se producen por
otras vías de administración como la intravenosa6,7. El spray intranasal de fentanilo en pectina (EIFP) evita el riesgo de fluctuaciones al
controlar el perfil de absorción, ya que conlleva una interacción de las
gotículas de pectina con los iones calcio presentes en la mucosa nasal,
la gelificación resultante disminuye el riesgo de goteo y deglución y
favorece la liberación constante de dosis con una relación concentración del fármaco-tiempo diseñada para adaptarse a la evolución temporal de un episodio típico de DIO19. Los beneficios clínicos del EIFP
mimetizan el perfil típico de un episodio de DIO y pudieran resolver
problemas habituales en pacientes que experimentan nauseas, vómitos
y xerostomia. La posibilidad de uso del perfil óptimo del EIFP pudiera
verse afectado por la prescripción por principio activo en los actuales
sistemas informáticos y por la existencia de genéricos de otros opiáceos
potentes de base y en consecuencia a su posible intercambio. Estos últimos han demostrado no ser equivalentes y EIFP es el único que está
dotado de la pectina evitando el riesgo de fluctuaciones y asegurando
en perfil de absorción. En este contexto, la crisis económica global de
las economías occidentales y la existencia de recursos finitos ha contribuido a la aparición con fuerza en la industria farmacéutica de los
medicamentos genéricos. Un fármaco genérico o simplemente genérico es un fármaco que es comercializado sin el rótulo de una marca
comercial, que tiene igual principio activo presentado en similar forma
farmacéutica, composición y bioequivalencia que su similar fármaco
de marca20. En España, se agregan las siglas EFG que significan Equivalente Farmacéutico Genérico. Los fármacos genéricos también deben
ofrecer similar seguridad y eficacia que el fármaco de marca. Los medicamentos aprobados por la autoridad sanitaria del país que tenga
la función de controlar y fiscalizar los fármacos deben de pasar por
similares controles de calidad, seguridad y eficacia que los fármacos de
marca comercial. Así pues, los medicamentos genéricos no son diferentes a los de marca en composición, calidad, eficacia y seguridad, pero,
debido a su menor precio, permiten minimizar costes en el sistema sanitario público. Los fentanilos intranasales no deberían recetarse por
principio activo (EFG) ya que el EIFP es el único que contiene pectina,
en consecuencia el único que minimiza el riesgo de goteo y deglución
del fentanilo.
25
El objetivo del presente trabajo es exponer la tasa de aceptación,
reacciones adversas y situaciones que predisponen al abandono de la
administración de fentanilo intranasal en pectina en una cohorte de pacientes oncológicos.
Material y métodos
Estudio prospectivo, no randomizado y descriptivo realizado en
dos Unidades de Dolor Crónico durante el año 2011. Los criterios de
inclusión fueron aquellos pacientes mayores de edad con diagnóstico
de cáncer confirmado histológicamente y cuadro de dolor oncológico
en tratamiento de las crisis de dolor irruptivo con fentanilo intranasal
con pectina en pacientes que recibían tratamiento de mantenimiento
con opiáceos para dolor crónico en cáncer. Se consideró un tratamiento
de mantenimiento como aquel que la toma de opiáceos fuese al menos
60 mg de morfina oral al día, 25 microgramos de fentanilo transdérmico cada hora, 30 mg de oxicodona al día, 8 mg de hidromorfona al día
o una dosis equianalgésica de otro opiode durante una semana o más.
Los criterios de exclusión fueron pacientes menores de edad, alergia
y/o intolerancia a fentanilo u otros opiáceos, antecedentes de cualquier
tipo de toxicomanías, tratamiento concomitante con inhibidores de la
monoaminooxidasa y aquellos con dolor de base no controlado o que
este aumentase de una forma rápida.
Protocolo de la Unidad.
A todos los pacientes se realizó una fase de titulación de dosis de
EIFP, el cual consistió en un tratamiento inicial con la dosis más baja
de EIFP (100 µg) con un aumento gradual hasta un máximo de 800 µg
por dosis. El éxito del tratamiento se definió como un alivio del dolor
en un plazo de 30 minutos sin efectos adversos significativos de dos
episodios consecutivos de DIO.
Variables.
Se recogieron diversas variables demográficas, comorbilidad asociada, tipo y estadiaje de neoplasia; se agruparon los diagnósticos siguiendo el sistema de codificación de enfermedades ICD-9, existencia
de cirugía previa y tipo de cirugía, efectos adversos locales y sistémicos
(depresión respiratoria, depresión circulatoria, hipotensión, shock, ma-
reos, somnolencia, dolor de cabeza, náuseas, fatiga, reacción vasovagal, hipostasias, parestesias, hiperacusia, anormalidades de la visión,
depresión respiratoria, rinitis, faringitis, vómitos, dolor abdominal,
diarrea, estreñimiento, dispepsia, sequedad de boca, erupción cutánea,
prurito, hipotensión ortostática, rubor, sofocos, astenia, irritación en el
lugar de aplicación, depresión, anorexia, dificultad de concentración
y euforia), medicación analgésica de base, tiempo de inicio del cuadro álgico, intensidad del dolor mediante una escala visual analógica
de 11 puntos (EVA) de 0 a 10 (0 sin dolor y 10 definido como el peor
dolor imaginable), dosis de fentanilo intravenosa, etiología, topografía
y características del dolor. Se evaluó el grado de satisfacción de la administración de fentanilo intranasal (muy satisfecho, satisfecho, poco
satisfecho y nada satisfecho). Posteriormente se realizó entrevista telefónica y/o revisión de historia clínica para evaluar la evolución a 1, 3 y
6 meses del inicio del tratamiento.
Análisis estadístico.
El análisis estadístico se realizó con el programa Stata® 7 (Stata Corporation, Computing Resource Center, College Station, Texas. EEUU).
Se realizó un estudio descriptivo de las variables y se calculó la distribución de frecuencias de estas de forma global. Se testó la distribución
normal mediante el test de kolomogorov-Smirnov, y se comparó la diferente distribución del éxito y fracaso del tratamiento en los pacientes
de la serie entre las variables recogidas y su posible asociación utilizando para las variables cuantitativas el test de la “t” de Student o la
prueba de Kruskall-Wallis, si no existía igualdad de varianzas, y para
las variables cualitativas el test de la Chi-cuadrado (Ji2) con corrección
de Yates o el test de Fischer. Se admitió un nivel de significación de
p < 0,05 para todos los estadísticos utilizados. Se evaluó la eficacia del
fentanilo intranasal en cuadros de dolor oncológico y efectos adversos.
Resultados
El número de pacientes reclutados fue finalmente de 16 casos. La
edad media de la cohorte fue de 60,12 ± 9,84 años, con un claro predominio del sexo masculino. Un 81,25 % (13 casos) fueron tratados en
régimen ambulatorio. El diagrama de flujo de pacientes durante el periodo de seguimiento y las causas de exclusión del trabajo se expone
en la (Figura 4).
Figura 4: Diagrama del flujo de pacientes durante el periodo de seguimiento
EIPF = Espray Intranasal de Fentanilo con Pectina
Pacientes Oncológicos
(23 casos)
Pacientes Oncológicos
(16 casos)
Medicación
dolor de base
OXICODONA
HIDROMORFONA
(5 casos)
(3 casos)
FENTANILO
TRANSDÉRMICO
(8 casos)
5
EIFP Medicación
para dolor irruptivo
Causas de exclusión
1. Retirada tratamiento (3 casos)
2. No seguimiento (3 casos)
3. Exitus precoz (1 caso)
3
3
5
ÉXITO CON eifp
FRACASO CON eifp
(11 casos)
(5 casos)
•En el caso de oxicodona e hidromorfona no existen genéricos, por lo que durante nuestro seguimiento no se produjeron cambios de esta medicación basal.
•En el caso del fentanilo transdérmico la existencia de genéricos permite el cambio de genérico a marca o viceversa.
26
Las principales características demográficas y de la patología oncológica de nuestra cohorte se muestran en la (Figura 5). La neoplasia
más frecuente fue el adenocarcinoma de colon.
Figura 6: Porcentaje de empleo de opioides potentes de larga
duración de acción (LAO) en dolor crónico
55% -Fentanilo transdérmico
18% -Morfina
12% -Hidromorfona
9% -Oxicodona
4% - Otros
2% -Tapentadol
Durante el periodo de estudio el porcentaje de empleo de opioides
potentes de larga duración de acción (LAO) en dolor crónico se expone en la Figura 6, donde se observa que el fentanilo transdermico es
el opiáceo más utilizado en nuestra unidad. El porcentaje de empleo
Figura 5: Características demográficas
y de la patología oncológica
Figura 7: Porcentaje de empleo de SAO
y ROO en la Unidad de Dolor Crónico
Éxito
EIFP
(68,8%)
Fracaso
EIFP
(31,2%)
Valor p
60,2 ± 9,7
59,8 ± 10,1
0,17
7
4
3
2
0,67
11
5
4
1
2
2
2
2
0
1
1
1
11
5
5
4
2
3
2
0
11
5
4,2 ± 1,9
nº DIO
eifp (Dosis media ± DE)
3
5
3
5
0
0
11
5
4
5
2
0
0
1
2
2
11
5
Variable
Edad
(Media ± de)
Sexo n(%)
Varones
Mujeres
Tipo de neoplasia
Digestivas y peritoneo
Genitourinarias
Ósea, piel y mama
Respiratoria y torácicas
Otras
Extensión de la neoplasia
Diseminada
Regional
Localizada
Intensidad dolor basal (EVA)
Uso de opioides dolor basal
Fentanilo transdérmico
Oxicodona
Hidromorfona
Grado de satisfacción
Muy satisfecho
Satisfecho
Poco satisfecho
Nada satisfecho
80% sao
20% roo
por las oficinas de farmacia de diferentes marcas del producto. El dolor
irruptivo por fallo de final de dosis ocurre en cuatro casos tras cambio
de marca del fentanilo transdérmico con un aumento de la necesidad
de medicación analgésica de rescate, no observándose ningún caso de
sobredosificación (Figuras 8 y 9).
0,02
En la Figura 9 se exponen los pacientes en los que EIFP tuvo éxito o
fracaso y las razones de este último.
0,58
Las reacciones adversas fueron leves en su mayoría, y solo se constató un caso de síncope vasovagal con pérdida de conciencia que obligó al ingreso hospitalario, recuperándose posteriormente sin secuelas,
aunque abandonó la medicación tipo ROO. El estreñimiento fue la
reacción adversa más frecuente, a continuación se muestran todos los
eventos acontecidos durante el tratamiento (Figura 10).
4,3 ± 1,9
0,51
Discusión
1,2 ± 1,1
1,8 ± 1,3
0,04
190 ± 113
160 ± 54
0,29
0,13
0,05
EIPF = Espray Intranasal de Fentanilo con Pectina
de medicamentos tipo SAO y ROO en la Unidad de Dolor Crónico se
muestra en la (Figura 7).
En un 93,75 % de los casos el inicio de analgesia del fármaco EIFP
fue inferior a 10 minutos. La tasa de éxito del empleo de EIFP fue del
68,8%. Durante el periodo de seguimiento todos los casos con fentanilo
transdérmico para dolor basal presentaron cambios en la dispensación
El principal hallazgo de nuestra serie es que el empleo de EIFP es
una adecuada opción analgésica en el control del DIO. El uso del EIFP
se asocia a un rápido control del DIO y una baja incidencia de efectos
adversos. Nuestros resultados de éxito terapéutico con este fármaco
son inferiores a los reportados por otros trabajos randomizados y multicéntricos, de un amplio tamaño muestral. El estudio de Radbruch et
al21 muestra hasta un 94% de éxito con EIFP, estos resultados se hallan en discordancia con los reportados en el presente trabajo, donde
el éxito del EIFP fue de un 68,8%. La posible explicación a esta amplia
diferencia respecto a los resultados pudiera atribuirse en primer lugar
el pequeño tamaño muestral de nuestra serie y/o la falta de experiencia en el manejo de esta nueva presentación, pues nuestra cohorte está
constituida por los primeros pacientes tratados con EIFP. No obstante,
observando el diagrama de flujo, comprobamos que los casos de retirada del EIFP han coincidido con el uso de LAO tipo fentanilo transdermico y variaciones diversas de las marcas con la dispensación de
diferentes genéricos en pacientes con dolor anteriormente controlado,
y aparición del efecto de fin de dosis a las 36-48 horas. El efecto fin de
dosis se debe a una infradosificación del analgésico de base y no se
debe considerar un episodio de DIO, pues su etiología es consecuencia
de un ajuste incorrecto de la pauta para el dolor persistente de base que
ocurre habitualmente en el periodo de titulación de dosis, o porque
hay una prescripción de intervalos demasiado largos entre las dosis.
27
Figura 8: Control del dolor basal tras
el cambio del parche transdermico
8
Nº de pacientes
7
6
5
4
3
50%
50%
n=4
n=4
Dosis basal
insuficiente
Dosis basal
adecuada
2
1
0
0%
Exceso
dosis basal
El 100% de los parches transdérmicos se cambiaron de marca durante el seguimiento
Figura 9: Éxito o fracaso con EIFP
12
11
10
68,8%
n=11
9
8
Nº de pacientes
7
6
5
25%
4
n=4
3
2
6%
1
0
n=1
Éxito de EIFP
Fracaso de eifp
Fracaso de eifp
(por cambio fentanilo
(por otras causas)
transdérmico para dolor basal)
eifp tuvo éxito en el 68,8 % de los pacientes. La causa principal de fracaso con EIFP
fue la dosis basal insuficiente por la intercambiabilidad del fentanilo transdérmico
EIPF = Espray Intranasal de Fentanilo con Pectina
Figura 10: Reacciones adversas
Variable
Efectos adversos:
Mareo
Somnolencia
Síncope vasovagal
Vómitos
Estreñimiento
Cefalea
Rinorrea
Molestias nasales
Irritación garganta
Tos
Epistaxis
Disgausia
Éxito EIFP
n=11
Fracaso EIFP
n=5
2
2
1
3
6
0
0
0
0
0
0
0
14*
1
0
0
2
2
0
0
0
0
0
0
0
5
Valor P
0,95
* Un paciente puede presentar más de una reacción adversa
EIPF = Espray Intranasal de Fentanilo con Pectina
Esta situación se suele resolver aumentando la dosis del opiáceo de
base (LAO) o disminuyendo los intervalos de administración. Probablemente por el pequeño tamaño muestral, no hallamos diferencias estadísticamente significativas entre los intercambios entre los diferentes
fentanilos de base y el abandono de la medicación con fármacos tipo
ROO. En nuestro medio hemos constatado que la intercambiabilidad
de las diversas presentaciones de fentanilo transdermico han conllevado una reducción de la calidad de la analgesia con un importante efecto
de fin de dosis en algunos pacientes, del mismo modo que han repor28
tado los trabajos de Torres et al22 y Alamo17. En el caso de los parches
genéricos de fentanilo, las cantidades del principio activo, así como la
superficie adhesiva del parche, pueden modificarse en aras de facilitar
la bioequivalencia de los parámetros farmacocinéticos exigibles legalmente (ABC, Cmáx, Tmáx). El estudio de Marier et al23 halla que el cambio
en la composición de la matriz del fentanilo transdermico permite que
hayan diferencias en la cantidad de fentanilo disuelta, que pueden ser
de hasta un 35-50% inferiores a las contenidas en otras formulaciones
matriciales. En el presente trabajo, nosotros no hemos encontrado ningún caso de sobredosificación, y en los cuatro casos la infradosificación
se ha evidenciado en el tercer día tras administración del parche matricial. En este sentido, el Sistema Británico de Salud recomienda un ajuste
de dosis individualizado y la no intercambiabilidad, y exponen la conveniencia de prescripción por marca de las preparaciones de opiáceos
potentes de liberación retardada24. No cuestionamos la calidad técnica
del medicamento genérico, avalada por las autoridades sanitarias, pero
consideramos que con aquellos pacientes con dolor controlado de cualquier etiología con un opiáceo potente bien genérico o por marca comercial, pudiera ser conveniente seguir en las prescripciones repetidas
con la misma marca y limitar la posibilidad de intercambio en la oficina
de farmacia.
Por otra parte, la observación clínica nos muestra que una mayoría
de pacientes oncológicos se benefician de las pautas de medicación de
rescate con opiáceos. Los resultados aportados por el Servicio de Farmacia de nuestros centros parecen indicar que el empleo de fármacos
tipo SAO en nuestras unidades, respecto a fármacos tipo ROO pudiera
ser excesiva. La introducción en la práctica médica de las distintas formulaciones de opioides de rápido inicio con efectos máximos de una
forma precoz y potencialmente con una breve duración de acción, y
con una disminución de episodios de sedación residual es una opción
interesante. Por tanto, en nuestro medio la realización de programas de
formación centrados en la evolución temporal de los episodios de DIO
y las peculiares características farmacocinéticas de los diversos fármacos tipo ROO podría ser una estrategia de mejora de la calidad asistencial del paciente oncológico. El fentanilo es un fármaco muy estudiado
por sus propiedades lipófilas, adecuado para la administración nasal.
La vía intranasal posee como ventaja su facilidad de administración y
su aceptabilidad por el paciente25, y así en nuestro medio comprobamos una alta satisfacción con el empleo de EIFP (83%) si exceptuamos
los casos de infradosificación de fármacos tipo LAO. La ausencia de
metabolismo intestinal y hepático conlleva con EIFP un inicio de acción
rápido y una biodisponibilidad cercana a la vía intravenosa. Así, en
nuestra serie de casos la administración de EIFP se asoció con un excelente control de los episodios de DIO. Nuestras observaciones se hallan
en concordancia con una serie de estudios epidemiológicos que indican
que los fármacos tipo ROO es la estrategia más adecuada para tratar los
episodios de DIO. Dos ensayos controlados han demostrado la eficacia
del espray nasal de EIFP, con un inicio de acción rápido, y una óptima
tolerabilidad a nivel local y sistémico26,27.
Por otra parte, en nuestro estudio se puede constatar que a pesar que
la morfina es considerada el analgésico opioide de primera elección
frente a otros opioides, otras opciones analgésicas son empleadas de
forma más habitual, aunque una posible explicación pudiese ser la alta
proporción de neoplasias gastrointestinales de nuestro estudio. Diversos trabajos concluyen que el empleo de morfina produce más efectos
secundarios y, por lo tanto, más abandonos del tratamiento con el consecuente fracaso terapéutico. En este sentido, el metaanálisis de Noble
et al28 indica que la retirada es por efectos secundarios en un 32% para
la vía oral, frente al 12 % de la vía transdermica.
La administración intranasal de opioides puede producir efectos
secundarios a nivel nasal por la vía de administración y sistémicos
relacionados al medicamento. Los efectos sistémicos son los mismos
efectos que cuando los opiáceos se administran por otras vías convencionales (nauseas, vómitos, constipación, sedación, hipotensión, depresión respiratoria, etc). Los efectos que se producen sobre la superficie
nasal a largo plazo son congestión nasal en un 13% y con epistaxis,
rinitis, faringitis, infección de tracto respiratorio superior y congestión
nasal en el 3-9% de los pacientes, vale la pena aclarar que este estudio fue realizado con butorfanol10. Las reacciones adversas más frecuentes en las distintas series fueron náuseas, vómitos, somnolencia y
cefalea 25,26,27, en consonancia con nuestros datos aportados. Solo se registró un efecto adverso grave (6,25 %) en un caso de DIO predecible
y fue un caso de síncope vasovagal y/o hipotensión ortostática en la
primera semana de inicio del tratamiento tras la administración de una
dosis de EIFP que condujo a la suspensión del tratamiento. El trabajo
de Portenoy el al29 nos muestra que probablemente dos de las ochenta
muertes y cinco de los 61 efectos adversos graves estaban posiblemente
relacionados con la medicación tipo EIFP. De estos acontecimientos adversos registrados, un estudio a posteriori caso por caso concluyó que
uno estaba probablemente relacionado, cuatro posiblemente relacionados y dos, remotamente relacionados. Existió en la serie de Portenoy
un caso de depresión respiratoria no mortal en un sobredosis involuntaria, y para minimizar este riesgo el dispositivo de EIFP produce un
clic audible con cada pulverización y está equipado con un contador de
dosis, de todas formas es fundamental en el momento de la prescripción una explicación al paciente y a la familia sencilla pero detallada
del dispositivo con unas instrucciones oportunas, y posteriormente
una vigilancia adecuada a lo largo del tiempo con seguimientos periódicos en nuestras unidades.
Los efectos adversos graves con fentanilo son infrecuentes30, pero
existe una serie de circunstancias donde pueden existir unas alteraciones de su farmacocinética. Fentanilo se metaboliza principalmente
por medio del sistema isoenzimático citocromo CYP3A4, y pueden
existir interacciones con fármacos que afectan a la actividad de dicha
isoenzima, con un aumento de las concentraciones plasmáticas de fentanilo y la aparición de reacciones adversas graves. Se debe realizar
un seguimiento especial en aquellos pacientes tras la prescripción de
inhibidores potentes de CYP3A4 (ritonavir, ketoconazol, intraconazol, trolendomicina, claritromicina y nelfinavir) o inhibidores moderados de CYP3A4 (amprenavir, aprepitant, diltiazem, eritromicina,
fluconazol, fosamprenavir y verapamilo). La secreción de moco y el
movimiento mucociliar determinan el tiempo de contacto del fármaco
con la mucosa y por lo tanto determinan el tiempo disponible para la
absorción. Diversas situaciones patológicas como infecciones agudas,
diabetes mellitus, etc., y fármacos (simpaticolíticos, etc.) interfieren con
el movimiento mucociliar y por lo tanto también con la absorción de
fármacos10.
Conclusiones
El EIFP es una excelente opción analgésica en aquellos pacientes con
dolor oncológico de base bien controlado que presentan dolor irruptivo
y con una adecuada tolerabilidad. Las diferentes causas que se asocian
con inestabilidad clínica del control del dolor basal pueden predisponer al fracaso terapéutico, y así en nuestro medio la intercambiabilidad
de marcas de los diferentes opiáceos de base (LAO), y en concreto el
cambio del parche transdérmico, ha sido la principal causa de fallo de
EIFP.
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30. Lyseng-Williamson KA. Fentanyl pectin nasal spray: in breakthrough pain in opioidtolerant adults with cancer. CNS Drugs 2011; 25:511-22.
“El contenido de esta información refleja las conclusiones y hallazgos propios del
autor y no son necesariamente los de Archimedes Pharma y se presenta como un
servicio a la profesión médica”.
29
6.
Eficacia del fentanilo intranasal en paciente de edad avanzada
y mucositis oral secundaria a quimioterapia
Sullivan, I 1
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
Abstract
La mucositis oral es uno de los efectos secundarios que
puede desencadenarse tras el uso de algunos de los agentes
quimioterápicos, siendo la prevalencia para el grupo de los alcaloides de la vinca (Vinorelbina en el caso clínico que se presenta) de hasta un 9%. En muchas ocasiones es suficiente un
tratamiento tópico mediante enjuagues (preparados farmacéuticos que asocian corticoides, anestésicos y antibióticos),
pero la mayoría de los pacientes acaban precisando analgesia
sistémica para control del dolor basal, así como medicación
“de rescate” en los momentos de las ingestas.
Aunque en el pasado se ha recomendado que el tratamiento de rescate para el dolor irruptivo debía hacerse con
el mismo opioide utilizado como medicación de base, no hay
razones de peso que nos indiquen que siempre debamos usar
el mismo compuesto; de hecho, se recomienda utilizar un
fármaco u otro en base a su perfil farmacocinético más que a
sus características farmacodinámicas.
El fentanilo intranasal en pectina (PecFent®) ha demostrado ser un tratamiento eficaz, seguro y cómodo, cumpliendo
los requisitos necesarios para el tratamiento del dolor irruptivo de tipo incidental en un paciente de edad avanzada y con
mucositis secundaria al tratamiento quimioterápico.
Caso clínico
Varón de 77 años, fumador de 1 paquete/día durante más de 50
años, con antecedentes de hipertensión arterial en tratamiento médico, diabetes mellitus insulino-dependiente de 25 años de evolución y
dislipemia en tratamiento médico; es diagnosticado en agosto de 2011,
a raíz de un cuadro de disfonía, disnea y esputos hemoptoicos, de
una neoplasia de pulmón, subtipo histológico Adenocarcinoma, categoría cT4N3M0 (estadio IIIB según la clasificación TNM), por la que
se considera tributario de recibir tratamiento con Quimioterapia (QT)
y Radioterapia (RT) de un modo secuencial y con intención radical.
En septiembre de 2011 inicia el primer ciclo de QT según el esquema de Carboplatino AUC5 (CBDCA) + Vinorelbina (VNR) 25 mg/m2
(días 1 y 8), cada 21 días. Tras el segundo ciclo desarrolla una mucositis oral que alcanza un grado 3 según la escala de CTCAE (v 4.0)1,
que desencadena un dolor continuo de tipo somático que puntúa 7/10
según la escala visual analógica (EVA), motivo por el que se inicia
analgesia de tercer escalón con hidromorfona 8 mg/día (Jurnista®) con
buen control del dolor basal, pautándose además rescates de fentanilo
intranasal en pectina (PecFent®), a dosis de 100 mcg, ante la presencia
de dolor irruptivo incidental desencadenado con la ingesta de alimentos sólidos (EVA 9/10), siendo administrados escasos minutos antes
de las comidas con excelente control del mismo.
Previo al tercer ciclo, el paciente continuaba con signos de mucositis, siendo ésta de grado 1. Tras el tercer ciclo, ingresa por fiebre neutropénica de foco respiratorio, constatándose nuevamente una mucositis grado 3 con signos de sobreinfección fúngica (muguet oral). Ante
esta situación, si bien el dolor basal permanecía controlado, el dolor
irruptivo se desencadenaba incluso con la ingesta de líquidos, motivo
por el que se aumenta la dosis de los rescates a 200 mcg consiguiendo
el efecto deseado. Para el tratamiento del muguet se pautaron enjuagues con nistatina, evitando el uso de fluconazol, dado que utiliza la
misma vía de metabolización hepática que el fentanilo intranasal en
pectina, lo que podría aumentar las concentraciones plasmáticas de
fentanilo y causar reacciones farmacológicas graves. Así, el paciente
completó los tres ciclos de QT, estando actualmente en curso de RT.
Continúa con la misma dosis de hidromorfona, siendo los rescates de
fentanilo en pectina efectivos a dosis de 100 mcg.
Revisión
La mucositis oral es uno de los efectos secundarios que puede desencadenarse tras el uso de algunos de los agentes quimioterápicos,
siendo la prevalencia para el grupo de los alcaloides de la vinca de
hasta un 9%. En muchas ocasiones es suficiente un tratamiento tópico
mediante enjuagues (preparados farmacéuticos que asocian corticoi30
des, anestésicos y antibióticos), pero la mayoría de los pacientes acaban precisando analgesia sistémica para el control del dolor basal, así
como medicación “de rescate” en los momentos de ingesta.
Se utiliza el término de dolor irruptivo para definir una exacerbación del dolor de forma súbita y transitoria, que aparece sobre la base
de un dolor de fondo persistente, que por otra parte es estable y está
adecuadamente controlado2. La mayoría de los autores han adoptado como criterios diagnósticos del dolor irruptivo, aquellos ya empleados por Portenoy y Hagen en 19903. De forma general se puede
clasificar al dolor irruptivo en tres tipos: incidental, que es aquel desencadenado por un factor causal conocido y previsible, que puede ser
voluntario o involuntario; idiopático o espontáneo, es aquel que no
presenta una relación causal y es imprevisible y por último, el conocido como “por fallo de final de dosis”, que más que a dolor irruptivo
correspondería a un ajuste incorrecto de la pauta analgésica basal. El
manejo adecuado del dolor irruptivo se basa en tres aspectos: la prevención, anticipación y el uso de medicación adecuada.
Aunque en el pasado se ha recomendado que el tratamiento de
rescate para el dolor irruptivo debía hacerse con el mismo opioide
utilizado como medicación de base, no hay razones de peso que nos
indiquen que siempre debamos usar el mismo compuesto; de hecho,
se recomienda utilizar un fármaco u otro en base a su perfil farmacocinético más que a sus características farmacodinámicas4.
Muchos de los fármacos vía oral que se utilizan hasta la fecha, tienen un comienzo de acción lento (20-30 minutos la mayoría de ellos),
con lo cual su acción no coincide con el pico de dolor irruptivo.
Teniendo en cuenta que cuando estamos tratando el dolor irruptivo
necesitamos que el opioide utilizado sea potente, de acción rápida y
de corta duración del efecto, fácil de administrar y no invasivo para el
paciente, la vía transmucosa (nasal, oral, sublingual) es la que más se
acerca a lo expuesto. En los últimos años se han desarrollado diferentes formulaciones que utilizan el fentanilo como principio activo. Éste
es un opioide sintético, derivado de la fenilpiperidina, agonista puro µ
y con una potencia 100 veces superior a la morfina. Debido a su alta
liposolubilidad se distribuye ampliamente por los tejidos y tiene un
rápido inicio de acción.
el gel y se absorbe a través de la mucosa nasal6. Un estudio farmacocinético de comparación entre PecFent® (100, 200, 400 y 800 mcg) con
citrato de fentanilo oral transmucosa (CFOT 200 mcg), demostró que
el fentanilo se absorbe rápidamente después de la administración de
una dosis única de PecFent®, con una mediana de tiempo de máxima
concentración de 15 a 21 minutos, frente a 90 minutos para CFOT7.
Con esta vía de administración se evitan algunas de las complicaciones de la vía oral, como son las náuseas o vómitos, y además es más
segura y eficaz en aquellos pacientes con xerostomía, mucositis u otra
patología de la cavidad oral.
Conclusión
El fentanilo intranasal en pectina (PecFent®) ha demostrado ser un
tratamiento eficaz, seguro y cómodo, cumpliendo los requisitos necesarios para el tratamiento del dolor irruptivo de tipo incidental en
un paciente de edad avanzada y mucositis secundaria al tratamiento
quimioterápico.
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“El contenido de esta información refleja las conclusiones y hallazgos propios del
autor y no son necesariamente los de Archimedes Pharma y se presenta como un
servicio a la profesión médica”.
Existen preparados para la administración transmucosa (oral y sublingual), que si bien es una vía cómoda para el paciente, tiene el inconveniente de que hay ciertos factores como, un cambio en el pH de
la cavidad, la presencia de xerostomía (muy común en pacientes con
tratamiento opioide) o de patología mucosa, como es el caso de las
mucositis, que alterarían la absorción del compuesto. Es por esto que
en los últimos años ha aparecido una nueva vía de administración,
la nasal, también transmucosa pero con ciertas ventajas respecto a la
oral. De acuerdo a los conocimientos que se tienen sobre esta vía de
administración, se conoce que fármacos lipofílicos como el fentanilo
en este caso, son absorbidos rápida y efectivamente desde la mucosa
nasal al torrente sanguíneo, evitando así el efecto de primer paso en
el hígado.
El fentanilo intranasal del que disponemos en España utiliza la tecnología patentada PecSys®5. Este sistema permite pulverizar el producto en la zona frontal de la cavidad nasal como una vaporización
fina de microgotas, que se gelifican al entrar en contacto con los iones
de calcio presentes en la mucosa nasal. El fentanilo se difunde desde
31
7.
Revisión de la vía de administración intranasal para el
tratamiento del dolor irruptivo (breakthrough pain)
Fariñas Madrid, L.1
Hospital Vall d’Hebron. Barcelona
Abstract
El fentanilo es un analgésico de tercer escalón (escala del
dolor de la OMS) que se utiliza con mucha frecuencia en el
tratamiento del dolor oncológico crónico o irruptivo.
El Espray Intranasal de Fentanilo en Pectina (EIFP,
PecFent®) se aplica a través de un sistema de administración
de fármacos creado a base de pectina (sistema PecSys®).
Gracias a este sistema el fentanilo gelifica al ponerse en
contacto con la mucosa nasal, modificando su perfil farmacocinético y su absorción en comparación con fármacos de
administración intranasal que no utilizan este proceso de
gelificación. Se han realizado diversos estudios en los que se
observa que el fentanilo intranasal en pectina presenta una
buena tolerabilidad y un inicio de acción rápido en comparación con el Citrato de Fentanilo Oral Transmucoso (CFOT).
El EIFP ha alcanzado con éxito el objetivo primario en un
estudio pivotal de Fase III.
Introducción
En 1990 se acuñó en Estados Unidos el término “breakthrough pain“
(dolor irruptivo) para definir las exacerbaciones del dolor de forma súbita y transitoria de gran intensidad (EVA > 7) y de corta duración que
aparece sobre la base del dolor persistente. El tratamiento de este tipo
de dolor se basa en tres aspectos: prevención, anticipación y uso de
la medicación adecuada. La European Association for Paliative Care
(EAPC) aconseja dejar prevista una dosis de rescate equivalente entre
1/6 -1/10 de la dosis total diaria del tratamiento de base.
El fentanilo, derivado de la fenilpiperidina, es un analgésico opioide sintético con propiedades lipofílicas y que tiene efecto sobre las
vías centrales y periféricas del dolor (Figura 1). El fentanilo se metaboliza en el hígado (vía citocromo P450 3A4) y se elimina por la orina.
Las vías de administración disponibles actualmente son la vía transdérmica, endovenosa, transmucosa oral o la intranasal.
Figura 1: Molécula de fentanilo
N- (1-(2-feniletil)-4-piperidinil)-N-fenil-propanamida
La vía intranasal presenta una vascularización importante con buena permeabilidad y evita el metabolismo de primer paso a nivel hepático. La absorción intranasal depende de la lipofilia y la ionización de
los fármacos. Actualmente, esta vía es utilizada para la administración
de fármacos como el sumatriptan, dihidroergotamina, cianocobalamina, desmopresina, calcitonina entre otros.
Actualmente se ha desarrollado PecFent®, una solución de citrato
de fentanilo a base de pectina que se administra por vía intranasal
(EIFP). La pectina es un polisacárido de origen vegetal que tiene la
propiedad de gelificar sustancias acuosas. El proceso de gelificación
consiste en modificar la estructura de una sustancia líquida para formar un gel. El sistema PecSys® utiliza la pectina como sustancia para
formar un gel a partir del citrato de fentanilo. La formación del gel se
produce gracias a la interacción de la pectina con los iones de calcio
presentes en la mucosa nasal (Figura 2).
32
Figura 2: Proceso de gelificación de la
pectina en presencia de iones de calcio
La gelificación del citrato de fentanilo permitirá que el fármaco se
mantenga más tiempo en la zona de aplicación, optimizando el perfil
de absorción del fentanilo en la mucosa nasal. La difusión conseguida
modulará el perfil farmacocinético produciendo una absorción rápida
y un corto período de tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática máxima (Cmáx) con la finalidad de optimizar el tratamiento del
dolor irruptivo.
Las gotículas del gel se eliminan por la acción de los cilios de la
mucosa nasal con una semivida de 30-40 minutos. Las reacciones adversas del fentanilo intranasal a nivel local son leves y se basan fundamentalmente en los efectos sistémicos del fármaco, siendo los más
frecuentes la somnolencia, las náuseas y el estreñimiento.
En Manchester se realizó un estudio de Fase I que se llevó a cabo
en ICON, desde enero 2006 a abril de 2006 cuyo objetivo primario
era comparar los perfiles farmacocinéticos de 4 dosis (100, 200, 400 y
800 mcg) del espray intranasal de fentanilo en pectina (EIFP) en comparación con una dosis (200 mcg) de citrato de fentanilo oral transmucoso (CFOT). Fue un estudio abierto, cruzado, de dosis única y
de cinco periodos. Se analizaron un total de 16 participantes, de los
cuales completaron el estudio un total de 12. Se observó que el Tmáx
para las 4 dosis de EIFP fue independiente de la dosis, con una mediana de 15-21 minutos respecto a 90 minutos con CFOT. La Cmáx media con EIFP 200 mcg fue 2,3 veces mayor que con CFOT 200 mcg
(781 pg/ml y 317 pg/ml respectivamente). Con respecto a la absorción de las cuatro dosis de EIFP, se observó que la Cmáx del fentanilo
aumentaba de manera proporcional a la dosis administrada, con un IC
del 90% para la pendiente (0,8820-1,1947). Respecto a la tolerabilidad
del fármaco no se objetivaron diferencias con respecto al aumento de
la dosis de EIFP, únicamente se observó un eritema leve en la mucosa
nasal en 12 de los sujetos (Figura 3).
Se realizó un estudio de diseño de grupos cruzados con 18 voluntarios sanos. Este estudio comparaba fentanilo intranasal con
sistema de gelificación PecSys® (EIFP, PecFent®) frente a fentanilo
intranasal sin sistema de gelificación y frente a fentanilo transmucoso oral (CFOT). Las dosis de fentanilo fueron de 100 mcg para las
dos formas intranasales y 200 mcg para la forma transmucosa oral
(Tabla 1). Se observó que la Cmáx era mayor en la forma intranasal sin
sistema de gelificación (647 ng/ml) frente a 337 ng/ml con el sistema PecSys® y 264 ng/ml con la forma transmucosa oral. No obstante,
las formulaciones no gelificantes presentan un amplio coeficiente de
variación que hace que la eficacia y la tolerabilidad del fármaco sean
imprevisibles. Con respecto al Tmáx se observó que el fentanilo intranasal era superior al fentanilo transmucoso oral (con valores de 10-20
minutos y 90 minutos respectivamente).
Tabla 1: Parámetros farmacocinéticos después
de la administración a voluntarios sanos de tres
formas farmacéuticas que contienen fentanilo
100 mcg de
fentanilo
con sistemas nasales
diferentes a
PecSys®
100 mcg de
fentanilo
con el
sistema
nasal
PecSys®
200 mcg de
fentanilo
transmucoso
oral (CFOT)
Cmáx
(pg/ml)
647
337
264
Tmáx(min)
10
20
90
AUC
(pg x h/ml)
1927
1130
1544
Frel * (%)
168
146
N/D
Parámetros
Figura 3. Concentraciones plasmáticas de fentanilo (media + EE) tras la administración del espray intranasal de fentanilo en
pectina (EIFP, PecFent®) en dosis de 100,200,400 y 800 mcg y citrato de fentanilo oral transmucoso (CFOT) de 200 mcg
33
Actualmente se ha completado con éxito un estudio clínico Fase III basado en el espray intranasal de fentanilo en pectina
(PecFent®, Archimedes) que fue registrado a principios de 2009
y aprobado por la EMEA el 31 de Agosto de 2010. El estudio tenía un diseño multicéntrico controlado con placebo, cruzado doble ciego que comparó el uso de fentanilo intranasal, en dosis de
100, 200, 400 y 800 mcg, para el tratamiento del dolor irruptivo. Se
analizaron un total de 114 pacientes, de las cuales 73 completaron el estudio. EIFP mejoró de forma significativa las puntuaciones
de Intensidad del Dolor (PI) desde los 5 min de su administración
(p <0,05) (Figura 4). Asimismo, el análisis por episodios de dolor
irruptivo puso de manifiesto que en comparación con placebo, EIFP
produjo un mayor alivio del dolor (reducción de PI ≥ 1 punto), en el
61% de los episodios a los 10 minutos (p <0,0001) y en el 73% de los 15
minutos (p <0,0001) de la administración del fármaco.
Conclusiones
La administración intranasal de fentanilo es una alternativa a las
vías de administración tradicionales para el tratamiento del dolor
irruptivo (breaktrought pain) en el paciente oncológico.
El fentanilo intranasal basado en el proceso de gelificación (EIFP,
PecFent®) cuyo componente principal es la pectina, mejora el perfil
farmacocinético en comparación con la administración intranasal de
fentanilo sin propiedades gelificantes. Las formulaciones nasales no
gelificantes muestran una Cmáx muy elevada (647 ng/ml con dosis de
100 mcg) y suelen tener un amplio coeficiente de variación, lo que
se traduce en una eficacia y una tolerabilidad imprevisibles. El perfil plasmático de EIFP se caracteriza por un rápido inicio de acción
(Tmáx 15-20 minutos) y una Cmáx mayor (Cmáx 781ng/ml con dosis de
200 mcg) que el citrato de fentanilo oral transmucoso (CFOT).
La administración de fentanilo intranasal en pectina no produce
efectos significativos a nivel local. Por lo tanto la no tolerabilidad del
fármaco se puede basar en los efectos sistémicos del uso de opioides.
Figura 4: Puntuaciones promedio de intensidad del dolor para cada paciente en todas las mediciones (PI)
PecFent® = espray intranasal de fentanilo en pectina
10
9
8
7
6
Intensidad del dolor
Placebo
Diferencia
estadísticamente
significativa
P < 0,05
*
5
PecFent®
**
***
4
***
***
3
***
2
1
0
0
5
Análisis por intención de tratar
* p< 0,05
** p= 0,01
34
10
15
*** p< 0,0001
30
Tiempo (minutos)
45
60
Grafica adaptada de la figura 3 del estudio
Bibliografía
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“El contenido de esta información refleja las conclusiones y hallazgos propios del
autor y no son necesariamente los de Archimedes Pharma y se presenta como un
servicio a la profesión médica”.
35
8.
Titulación del fentanilo intranasal en pectina en el dolor
irruptivo oncologico
Salas Salas B1
Hospital General Universitario Gregorio Marañón
Abstract
Titulación recomendada
Dosis inicial: 100 microgramos/pulverización.
El manejo del dolor debe formar parte de la atención global del paciente oncológico. En la mayoría de estos pacientes
el dolor basal se encuentra controlado por altas dosis de
opiáceos, sin embargo, este suele complicarse con episodios
exacerbados y transitorios de Dolor irruptivo (DI).
Ante el DI es necesario un abordaje efectivo y rápido, utilizando medicamentos y dosis seguras que minimicen la posibilidad de reacciones adversas y efectos secundarios. Existen
nuevas formulaciones de opioides de liberación inmediata
(Rapid Onset Opioids: ROO), con un efecto analgésico más
rápido, que se adaptan mejor al comportamiento típico del DI.
A este grupo de fármacos pertenece el fentanilo intranasal en
pectina (PecFent®).
La titulación de Pecfent® no depende de la necesidad de
hacer cálculos basados en el opiáceo de base, ni tampoco de
equivalencias entre las múltiples presentaciones de fentanilo
transmucosa, por lo que consideramos su titulación sencilla.
Las dosis y titulación recomendada vienen dadas por los
resultados de estudios y ensayos clínicos con fase abierta de
titulación, en los cuales se considera dosis “efectiva” si dos
episodios de DI son tratados con éxito con la misma dosis de
PecFent®. El objetivo de la presente revisión es dar a conocer
la posología, ajuste y titulación del fentanilo intranasal en
pectina para su uso seguro en el manejo del DI.
36
- Si no hay control del DI con la dosis inicial a los 30 minutos
de la administración, entonces en el siguiente episodio de DI
se usarán 200 microgramos (100 microgramos en cada fosa
nasal), con una espera mínima de 4 h para la próxima dosis.
- Si la dosis 200 microgramos no es satisfactoria se debe subir
dosis a 400 microgramos en la próxima crisis. (Utilizando la
presentación de 400 microgramos/pulverización en una fosa
nasal).
- Si el nuevo ascenso de dosis no controla DI, se aumenta la
dosis a 2 pulverizaciones de 400 microgramos (una en cada
fosa nasal) con una dosis máxima total de 800 microgramos.
- Si las reacciones adversas son intolerables o persistentes, la
dosis debe reducirse o el tratamiento debe reemplazarse por
otro analgésico.
- Si ocurren más de 4 episodios de DI en 24 h a pesar de rescates, valorar ajuste de opiáceo de base.
- Si no hay control del DI con dosis máxima y con ajuste de opiáceo de base, el tratamiento de rescate debe reemplazarse por
otro.
Conclusiones
El fentanilo intranasal en pectina (PecFent®) es una opción
segura y efectiva en el tratamiento de DI en pacientes oncológicos; su titulación se considera sencilla al no depender su
dosis de inicio de cálculos en función de la dosis de opiáceos
de base. Su titulación viene determinada por las necesidades
del paciente, quien establece según las indicaciones médicas
basadas en ficha técnica, la dosis tolerable y efectiva, lo que
se puede traducir en ahorro de gasto farmacéutico y de recursos sanitarios durante la titulación.
Introducción
Los pacientes oncológicos frecuentemente experimentan dolor
con la enfermedad, siendo éste el síntoma más temido, con una prevalencia del 30-40% en estadios iniciales, y de un 70-90% en etapas
avanzadas1, 2. Estos datos son ratificados por el estudio Pain Europe
que concluye que más de 2/3 de los pacientes con cáncer atribuyen el
dolor a dicho proceso 3, 4, siendo de intensidad moderada a severa en
un tercio de los casos 2, 3, 4, 5.
El manejo del dolor debe formar parte de la atención global del paciente oncológico, utilizándose el gran arsenal terapéutico disponible
que puede controlar el síntoma hasta en el 85% de los casos6. En el dolor oncológico moderado a severo, los opiáceos son la piedra angular
del tratamiento9 siendo parte de la lista de medicamentos esenciales
de la International Association for Hospices and Palliative Care10. A
pesar de controlarse con tratamientos analgésicos de base o de mantenimiento, que en la mayoría de los casos son opiáceos mayores en
dosis altas, algunos pacientes experimentan episodios transitorios de
dolor exacerbado conocidos como dolor irruptivo (DI)5, 7.
Podemos definir el DI como la “exacerbación transitoria del dolor
que aparece, ya sea de forma espontánea o bien relacionada con un
desencadenante concreto, predecible o impredecible, a pesar de existir
un dolor basal estable y adecuadamente controlado “8 (Figura 1).
Figura 1: Perfil Temporal del Dolor Irruptivo.
1. Dolor Irruptivo
Analgesia de Base
or
2. Dol
tente
persis
o
p
Tiem
Según publicaciones, entre el 35-95% de los pacientes con dolor oncológico presentan DI11, 12, con una frecuencia de 3 a 4 episodios por
día, alcanzando su máxima intensidad en pocos minutos y persistiendo durante un periodo de tiempo breve (habitualmente < 45 min) 13, 14.
Por otro lado estudios han demostrado su impacto socioeconómico,
con disminución de la calidad de vida de los pacientes y de los familiares, aumentando los costes del tratamiento, con el incremento del
número de consultas a urgencias y de hospitalizaciones16. Ante este
tipo de dolor es necesario un abordaje efectivo y rápido, utilizando
medicamentos y dosis seguras que minimicen la posibilidad de reacciones adversas y efectos secundarios.
Retrospectivamente, el DI se ha tratado con opiáceos orales de liberación rápida (Short Acting Opioids: SAO), que se proporcionan a
demanda del paciente, con objeto de complementar el tratamiento de
base de opiáceos 13, 14, 15. Sin embargo dichas formulaciones tienen una
duración del efecto analgésico de 4 a 6 h con una acción inicial de
30-40 min17.
Existen nuevas formulaciones de opioides de liberación inmediata
(Rapid Onset Opioids: ROO), con un efecto analgésico de 2 h. y un
inicio de acción de 3 -15 min17. En este grupo se incluyen las formulaciones de fentanilo transmucosa. Estas características se corresponden
mejor con el comportamiento típico del DI.
Todo esto ha motivado el desarrollo de fármacos y sistemas de administración alternativos para un efectivo control del dolor. Uno de
los sistemas de administración transmucosa de fentanilo para el DI es
la vía intranasal (PecFent®), que proporciona una absorción especialmente rápida debido a la elevada vascularización y permeabilidad de
los tejidos nasales18. Con la siguiente revisión se busca dar a conocer la
posología, ajustes y titulación del fentanilo intranasal en pectina para
su uso seguro en el manejo del DI.
Dosis y titulación del fentanilo intranasal en pectina
(Pecfent®)
Con respecto al tratamiento del DI con fentanilo intranasal en pectina (PecFent®), no existen dosis de inicio que se puedan calcular en
función de la dosis del opiáceo de base; tampoco existen equivalencias para cambios entre las múltiples presentaciones y formulas de
fentanilo transmucosa existentes. Esto se debe a las diferencias entre
la velocidad de absorción y la biodisponibilidad absoluta de cada fármaco. Por lo anterior, podemos considerar que su administración y su
titulación es sencilla. Las dosis y titulación recomendada del PecFent®,
vienen dadas por los resultados obtenidos en el estudio multicéntrico,
aleatorizado y doble ciego, realizado por R.K. Portenoy y cols. en el
Fentanyl Pectin Nasal Spray Study Group13.
En dicho estudio se utilizó una fase abierta de titulación de dosis,
para identificar la dosis tolerable y efectiva. Se consideró que una
dosis era “efectiva” si 2 episodios de DI eran tratados con éxito con
la misma dosis de PecFent®. Si el alivio del dolor era inaceptable 30
minutos después de la administración del fármaco, el paciente podía
utilizar su medicación de rescate habitual.
Durante esta fase abierta, se titularon las dosis de PecFent® empezando con una dosis inicial de 100 microgramos. Las dosis se aumentaron de forma secuencial hasta 200 microgramos, 400 microgramos
y luego 800 microgramos, en caso de ser necesario. Si la dosis de 800
microgramos no era efectiva, el paciente era apartado del estudio. Solamente se consideraron aptos para la fase doble ciego a los pacientes
en los que se identificó una dosis efectiva13.
Las dosis de los pacientes se ajustaron para obtener el mejor resultado posible. En las 3/4 partes de los pacientes (72,8%) fue posible
determinar una dosis efectiva durante la fase abierta de titulación13.
Según datos del estudio realizado por Portenoy et al, el 94% de los
episodios tratados con PecFent® (42.227 episodios) no necesitaron medicación de rescate adicional y el 90% de los pacientes no necesitaron
incrementar la dosis inicial titulada durante las 16 semanas de duración del estudio22. Todo esto puede traducirse a un gran ahorro del
gasto farmacéutico durante la titulación.
Se recomienda ajustar a una dosis “eficaz” que proporcione una
analgesia adecuada y minimice las reacciones adversas, sin causar
reacciones excesivas o intolerables. La eficacia de una dosis determi37
nada debe evaluarse durante el siguiente período de 30 minutos. La
titulación si no existe control del dolor se realizará durante dos episodios de dolor irruptivo tratados consecutivamente19.
Una dosis de PecFent® puede administrarse en una pulverización
(dosis de 100 microgramos o 400 microgramos) o 2 pulverizaciones
(dosis de 200 microgramos o 800 microgramos) de la misma concentración de dosis (concentración de 100 microgramos o 400 microgramos).
Los pacientes no deben tomar más de 4 dosis/día y deben esperar
por lo menos 4 horas después de dosis previa, antes de tratar otro
episodio de dolor irruptivo con el mismo fármaco19.
Presentaciones
PecFent® sólo tiene dos presentaciones (100µg, 400µg cada una de
Tabla 1: Esquema de titulación según las dosis
recomendadas en ficha técnica (Sept. 2010)
Dosis
Concentración
requerida
del producto
(miligra(microgramos)
mos)
Cantidad
100
100
Una pulverización administrada
en una fosa nasal
200
100
Una pulverización administrada
en cada fosa nasal
400
400
Una pulverización administrada
en una fosa nasal
800
400
Una pulverización administrada
en cada fosa nasal
ellas con 8 pulverizaciones).
Titulación recomendada
Dosis inicial: 100 microgramos/pulverización.
- Si no hay control del DI con dosis inicial de 100 microgramos
a los 30 minutos de la administración, entonces en el siguiente
episodio de DI se usarán 100 microgramos adicionales en la
fosa nasal contralateral (total 200 microgramos), con una espera mínima de 4 h para la próxima dosis.
- Si esta dosis no es satisfactoria se debe subir la dosis a 400 microgramos/pulverización en la próxima crisis de DI, utilizando la presentación de 400 microgramos/pulverización.
- Si la dosis no es satisfactoria, se puede aumentar la dosis a 2
pulverizaciones de 400 microgramos (una en cada fosa nasal)
con una dosis máxima total de 800 microgramos (Tabla 1).
Tratamiento de mantenimiento
- Una vez establecida una dosis eficaz durante la titulación, los
pacientes deben seguir tomando esta dosis, hasta un máximo
de 4 dosis al día.
Reajuste de la dosis
- La dosis de mantenimiento debe aumentarse sólo si la dosis
actual no controla el DI durante varios episodios consecutivos.
- Si el paciente presenta de manera constante más de 4 episodios
38
de DI en 24 horas, puede que necesite ajustarse la dosis basal
de opiáceos.
- Si las reacciones adversas son intolerables o persistentes, la dosis debe reducirse o el tratamiento debe reemplazarse por otro
analgésico.
- Si no hay control del DI con la dosis máxima y con el ajuste
de opiáceo de base el tratamiento debe reemplazarse por otro
fármaco.
Suspensión definitiva del tratamiento
- Debe interrumpirse definitivamente y de inmediato si el paciente ya no sufre episodios de DI, manteniendo el tratamiento
de base.
- Si es necesaria la suspensión definitiva de todo el tratamiento
con opioides, se debe hacer de forma gradual y con un seguimiento estrecho del paciente, para evitar efectos por abstinencia.
Conclusiones
• El fentanilo intranasal en pectina (PecFent®) es una opción segura y efectiva en el tratamiento de DI en pacientes oncológicos.
• La titulación se considera sencilla al no depender su dosis de
inicio de realizar cálculos en función de la dosis del opiáceo de
base.
•La titulación abierta de PecFent®, facilita su adaptación a las
necesidades del paciente, quien determina según las indicaciones médicas, la dosis tolerable y efectiva; lo que se puede traducir en reducción de gastos farmacéuticos y costes sanitarios
(tiempo personal sanitario y hospitalización para titulación).
• La dosis de PecFent® es “efectiva” si dos episodios de DI son
tratados con éxito utilizando la misma dosis.
• No existen equivalencias para cambios entre las múltiples presentaciones y fórmulas de fentanilo transmucosa existentes,
por lo que la titulación se debe realizar según las recomendaciones de ficha técnica.
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“El contenido de esta información refleja las conclusiones y hallazgos propios del
autor y no son necesariamente los de Archimedes Pharma y se presenta como un
servicio a la profesión médica”.
39
9.
Nuevo enfoque en el tratamiento de la mucositis secundaria
a quimiorradioterapia en el paciente con cáncer de cabeza y
cuello.
Iglesias Docampo, L.1
Hospital 12 de octubre
Abstract
El dolor secundario a mucositis producida por quimiorradioterapia presenta una incidencia elevada y puede llevar a
complicaciones severas o a interrupción del tratamiento con
las consiguientes implicaciones pronósticas. Estudios recientes nos muestran las complejas características de este dolor
que dificultan su control. A pesar de la falta de resultados
de los ensayos con protectores de mucosas, el desarrollo de
nuevos fármacos analgésicos y de nuevas vías de administración de los mismos, nos han llevado a desarrollar nuevas
pautas de tratamiento para mejorar la calidad de vida de los
pacientes con cáncer de cabeza y cuello.
La causa más importante de dolor durante el tratamiento es la mucositis, que se define como el conjunto de alteraciones de las mucosas
corporales, desde el eritema leve al edema y las úlceras profundas y
dolorosas, que impiden la ingesta y pueden asociar sobreinfecciones.
En los pacientes con carcinoma de cabeza y cuello la mucositis orofaríngea ocurre durante la radiación en un 85% de casos en cualquier
grado y, con la quimiorradioterapia, llegan a producirse entre un
43-75% de mucositis severas (grado 3-4).
Los factores predisponentes para padecer mayor grado de mucositis son la edad avanzada, el sexo femenino, el mal estado nutricional,
la mala higiene previa de la cavidad oral, la existencia de comorbilidad y los hábitos tóxicos2.
La mucositis oral produce dolor local, dificultad para la ingesta y
para la comunicación (fonación). Además puede asociar insomnio,
desnutrición y deshidratación, deteriora en general la calidad de vida
del sujeto y de cara al pronóstico, puede ser motivo de interrupciones
en el tratamiento que disminuyan su eficacia. La mucositis inducida
por la quimioterapia comienza a los pocos días del tratamiento, alcanzando su mayor severidad a los 7-10 días con su eventual resolución
a las 2 semanas. La mucositis secundaria a radioterapia comienza más
tardíamente y alcanza su punto álgido a las 4 semanas.
El dolor por mucositis es de tipo mixto porque presenta tanto un
componente nociceptivo como neuropático. En un estudio realizado
por la Universidad de Illinois sobre 142 pacientes en tratamiento las
descripciones del dolor neuropático más comunes fueron ardor (22%)
y quemazón (27%), mientras las palabras escogidas para el nociceptivo fueron sordo (22%), llaga (32%) y pulsátil (23%). El 57% de los
pacientes reportaron dolor continuo, y el dolor combinado continuo e
intermitente se informó en un 79% de los pacientes3.
Revisión de la literatura
En los últimos 10 años, gracias al desarrollo de la quimio y radioterapia y a las mejoras en los cuidados de soporte, se ha logrado aumentar la supervivencia de los pacientes diagnosticados de cáncer de
cabeza y cuello. El reto actual consiste en equilibrar la intensidad necesaria del tratamiento con el mantenimiento de una buena calidad de
vida (preservar funciones y disminuir secuelas físicas y psicosociales).
La importancia del dolor en esta patología se refleja en una revisión
reciente de 39 estudios que describe que, en el momento del diagnóstico lo padecen más del 50% de los sujetos, aumentando hasta un 81%
durante el tratamiento. Un 70% presenta dolor al finalizar la terapia y,
en el 36%, persiste todavía 6 meses después¹. Estos datos evidencian
la necesidad de mejorar nuestro abordaje analgésico durante todo el
proceso.
40
El tratamiento de la mucositis debe comenzar con la educación del
paciente en el uso de medidas físicas (optimizar la higiene oral: lavados frecuentes con agua con bicarbonato y si hay lesiones costrosas
con soluciones de agua oxigenada o clorhexidina) y en los hábitos dietéticos, evitando alimentos ácidos, picantes, salados, ásperos o secos y
utilizando purés, líquidos, huevos batidos, gelatinas, flanes, batidos,
frutas no ácidas y de textura blanda (plátanos, sandías, melocotones,
zumo de manzana). Se pueden utilizar fármacos tópicos que recubran
la mucosa oral como el sucralfato (ha demostrado su utilidad en diversos estudios) o las fórmulas magistrales: mezcla de hidróxido de
magnesio con difenhidramina y lidocaína viscosa. Los anestésicos
tópicos se recomiendan en enjuagues si las lesiones son difusas, mientras que si son localizadas, suelen aplicarse tópicamente.
En cuanto al tratamiento analgésico, se sabe que debe ser pautado,
ya que las estrategias de analgesia a demanda han demostrado poca
efectividad en este tipo de dolor. Debe asociarse analgesia basal para
el dolor crónico con fármacos de 2º o 3º escalón de la OMS con la
forma de administración más sencilla posible: oral o transdérmica, y
cubrir los episodios de dolor irruptivo debidos a la ingesta.
• Control del dolor crónico: Varios trabajos demuestran mejoría con el empleo de opioides desde los síntomas iniciales
(mucositis grado 1 ó desde la segunda semana de radiación).
Un estudio con 43 pacientes tratados con radioterapia del
Hospital Universitario de Fukuoka demostró mejor control del
dolor, precisando menos dosis de oxicodona y consiguiendo
mejor ingesta durante todo el tratamiento en aquellos que comenzaban analgesia con dolor leve que los que iniciaban con
dolor moderado4. Otro estudio realizado en Taiwan con fentanilo transdérmico consiguió una tasa de reducción de dolor del
55% según los pacientes y del 65% según los investigadores.
Los principales efectos secundarios fueron náuseas y vómitos
(hasta el 24%)5. Oncólogos de la Universidad de Pennsylvania
realizaron un análisis retrospectivo de 42 pacientes tratados
con gabapentina de manera precoz (en la 2ª semana de tratamiento) y tan solo se asoció opioides si existía dolor. La dosis
mediana de gabapentina fue de 2700 mg/d y disminuyó las
necesidades de opioides. Solo el 71% de los pacientes con mucositis grado ≥ 2 precisó narcóticos6.
• Control del dolor irruptivo: Ocurre ante un estímulo conocido
como es la ingesta. El fármaco ideal para su tratamiento es el
fentanilo en alguna de sus formas de liberación rápida por el
pronto inicio de acción y su lavado7. Existen pocos estudios al
respecto pero sí series de práctica clínica. A diferencia de los
rescates clásicos, la dosis de inicio es fija, independientemente
de la dosis pautada de opioide basal, individualizado la escalada de dosis si no hay respuesta. Además el paciente no precisa
la deglución ni la vía parenteral, lo que aumenta su autonomía. Puede administrarse fentanilo vía sublingual o transmucosa o intranasal. No existen comparaciones directas entre los
distintos fármacos, todos ellos son superiores a placebo. Tan
sólo se definen sus distintas características farmacocinéticas
o sus potenciales efectos adversos (lesiones locales en transmucosos o aumento de caries por su contenido en azúcar,...)
(Tabla 1). Todos ellos pueden ser eficaces en el tratamiento del
dolor irruptivo por mucositis.
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“El contenido de esta información refleja las conclusiones y hallazgos propios del
autor y no son necesariamente los de Archimedes Pharma y se presenta como un
servicio a la profesión médica”.
Tabla 1: Características de los distintos fentanilos1-4
Fentanilo
Actiq®
Aplicador
Forma
transmucoso
administración
oral
Effentora®
PecFent®
Abstral®
Comprimido
transmucoso
bucal
Espray
Comprimido
Intranasal
Sublingual
con Pectina
Inmediato Inmediato
Tiempo
aplicación
15´
15´
Inicio analgesia
15´
10´ - 15´
5´
15´
Tmáx(minutos)
20´ - 40´
46,8´
15´- 21´
22,5´- 240´
Dosis inicio
(200 µg)
(100 µg)
(100 µg)
(100 µg)
50%
65%
85%
70%
Sí
No
No
No
Necesidad
titulación
Sí
Sí
Sí
Sí
Necesidad
saliva
Sí
Sí
No
Sí
Irritación local
Sí
Sí
Sí
Sí
Biodisponibilidad
Autorregulable
Conclusiones desde la experiencia clínica
En la práctica clínica habitual de nuestro servicio, tras la introducción de nuevos fármacos y una revisión bibliográfica del manejo
de mucositis, se decidió cambiar nuestro protocolo de actuación. El
esquema aconsejado desde julio de 2011 es el inicio temprano de parche transdérmico matricial de fentanilo (generalmente a dosis de 25 mcg/h, dosis de 12mcg/h en pacientes ancianos) desde la aparición de los primeros síntomas de mucositis
(2ª semana de irradiación o mucositis grado 1-2, lo que antes ocurra).
Para el control de dolor irruptivo se decidió comenzar con la administración de fentanilo intranasal ya que ofrece el inicio de acción más
rápido, se administra la dosis completa y evita el contacto con la zona
irradiada. Así, cuando empieza la odinofagia se pautan al paciente
rescates intranasales de 100 mcg previo a ingesta (inicialmente sólo
comida y cena). Si la analgesia no es suficiente, se aumenta dosis a 200
mcg y 400 mcg.
Se sugiere la posibilidad de añadir adyuvantes como AINEs o gabapentina, si no se logra buena respuesta. Tras 6 meses, se han tratado más de 10 pacientes, con buena tolerancia en su mayoría a ambos opioides. Las dosis de fentanilo transdérmico se elevaron hasta
100 mcg en un paciente, 75 mcg en otro, permaneciendo entre 50 y
25 mcg para el resto. La dosis de fentanilo intranasal se subió a 200
mcg en 2 pacientes y 400 mcg en un solo caso. No se encontraron efectos tóxicos locales y tan solo un paciente refirió ausencia de analgesia
a pesar de tratamiento, por lo que se rotó el opioide y se asoció gabapentina, sin lograrse un adecuado control hasta el fin de la quimiorradioterapia.
En conclusión, es muy importante conocer que para el tratamiento analgésico de la mucositis, aunque continúa siendo complejo, han
aparecido nuevas opciones terapéuticas que debemos ir incorporando
a nuestra práctica clínica. Es conveniente definir un protocolo de actuación del equipo multidisciplinar o definir un responsable del control analgésico, para alcanzar un mejor manejo de los nuevos fármacos, y reevaluar y optimizar siempre nuestros cuidados del paciente.
41
10.
Utilidad del fentanilo intranasal en pectina para pacientes
diagnosticados de cáncer de cabeza y cuello: perspectiva desde
la oncología radioterápica
Cacicedo Fernández de Bobadilla, J.1
Hospital de Cruces
Abstract
En el presente artículo se ha realizado una revisión de la
importancia de la vía de administración de la analgesia en
función de las necesidades generadas por la toxicidad del
tratamiento radioterápico. El fentanilo se puede administrar
para el tratamiento del dolor irruptivo entre otras, por vía
transmucosa o sublingual. Recientemente se ha evaluado la
eficacia de fentanilo por vía intranasal. El fentanilo intranasal
en espray se nos presenta como una nueva alternativa para
el control del dolor irruptivo oncológico. Se ha realizado una
valoración acerca de las posibles ventajas e inconvenientes
de la vía intranasal y su aportación clínica en el manejo del
dolor irruptivo desde el punto de vista de la oncología radioterápica. Se ha realizado un análisis centrado específicamente
en el marco de pacientes diagnosticados de carcinoma de
cabeza y cuello sometidos a tratamiento con radioterapia que
habitualmente presentan un compromiso a nivel de la vía
oral, tanto para la ingesta de alimentos como para la toma de
medicación, debido a la toxicidad radioinducida. El objetivo
de esta revisión es examinar el papel de la vía intranasal y su
evidencia para el uso en pacientes diagnosticados de cáncer
de cabeza y cuello en el curso del tratamiento radioterápico.
Alternativas terapéuticas en dolor irruptivo
La prevalencia del dolor irruptivo es variable dentro de la literatura médica, no obstante se trata de una entidad que afecta aproximadamente al 80% de los pacientes con cáncer, y que frecuentemente
se manifiesta con una alta intensidad de dolor y con deterioro de la
calidad de vida1,2. A pesar de que los pacientes siempre han presentado exacerbaciones transitorias de su dolor, el reconocimiento de
este concepto no fue publicado por Portenoy hasta 19903. Los criterios
inicialmente establecidos por este autor han sido más recientemente
adaptados por la Asociación de Medicina Paliativa4.
El sulfato de morfina oral de liberación inmediata es uno de los
tratamientos más utilizados para el dolor irruptivo5. Sin embargo, el
dolor irruptivo viene definido por un rápido inicio (1-3 min), una alta
intensidad y una duración media de 30 minutos3. Por tanto, la morfina de liberación rápida comunmente administrada en estos episodios
puede tener una eficacia limitada teniendo en cuenta que su inicio de
acción es más lenta y el tiempo de duración del efecto analgésico más
largo, comparado con el perfil de duración de un episodio de dolor
irruptivo6.
El opioide ideal sería aquel capaz de mimetizar las características
clínicas de un episodio de dolor irruptivo mediante un rápido inicio
de acción y una duración de acción breve7. Habiendo considerado
la posible limitación del perfil de la morfina de liberación inmediata
para el control del dolor irruptivo, se puede recurrir a la administración de fentanilo, existiendo en el mercado diferentes fórmulas disponibles como por ejemplo el comprimido sublingual, la tableta bucal
de fentanilo, el fentanilo por vía transmucosa oral o el fentanilo intranasal en pectina.
El uso de un opiode lipofílico como el fentanilo ha demostrado su
utilidad por vías de administración como la transmucosa2 o en forma
de tableta bucal8 en estudios randomizados. Del mismo modo, recientemente se ha demostrado la eficacia del espray intranasal de fentanilo en pectina para el tratamiento del dolor irruptivo9. De hecho, Coluzzi y colaboradores, demostraron que el fentanilo transmucoso era
superior en el tratamiento del dolor irruptivo frente a la morfina de
liberación inmediata2. Más recientemente, se han publicado los resultados de un estudio multicéntrico randomizado y doble ciego (estudio
044 del grupo de trabajo espray intranasal de fentanilo) que ha demostrado la superioridad del fentanilo intranasal frente a la morfina de liberación inmediata en el tratamiento del dolor irruptivo oncológico10.
Estos estudios han puesto de manifiesto la superioridad en el alivio
del dolor irruptivo utilizando las vías de administración transmucosa
y transnasal frente a la vía oral, que clásicamente se ha venido utilizando para la administración de morfina de liberación inmediata.
42
Mercadante y cols. han presentado los resultados de un estudio
multicéntrico randomizado en el que se comparaba la eficacia del fentanilo intranasal frente al fentanilo transmucoso, mostrando superioridad de la vía nasal especialmente en lo referente a la velocidad de
instauración del alivio sintomático11.
Valoración de la vía de administración en pacientes tratados
con radioterapia
Los pacientes diagnosticados de cáncer de cabeza y cuello habitualmente presentan una clínica de dolor y disfagia que condicionan un
bajo estado nutricional asociado tanto a la propia enfermedad de base
como a los hábitos tóxicos y comorbilidades asociadas12. No debemos
olvidar que todos los pacientes sometidos a tratamiento radioterápico
desarrollarán en mayor o menor medida clínica de mucositis y/o disfagia en relación con las propias características del paciente así como
por factores que vienen determinados por el tratamiento, como son:
la dosis total, el fraccionamiento, el uso de quimioterapia concomitante y los antecedentes de cirugía previa13. Estudios realizados por
la RTOG y EORTC muestran cifras de mucositis grado 3-4 durante el
tratamiento con radioterapia que oscilan entre el 25-50% en función
de los diferentes esquemas de tratamiento14, 15. Tanto la cirugía como
la radioterapia tienen sus efectos tóxicos, y en muchas ocasiones los
pacientes deben realizar un tratamiento combinado con ambas modalidades terapéuticas, aumentando aún más los efectos secundarios.
Durante el tratamiento radioterápico el dolor es uno de los síntomas
predominantes, frecuentemente causado por la mucositis radioinducida. Estos pacientes habitualmente precisan un tratamiento opiáceo
para el control del dolor basal, con el fin de minimizar la sintomatología y facilitar la ingesta durante el tratamiento. Además, frecuentemente se asocian episodios de dolor irruptivo bien de forma espontánea o desencadenados por la deglución. La vía de administración del
tratamiento analgésico es un factor importante a tener en cuenta dada
la toxicidad de mucosas inducida por el tratamiento radioterápico.
Dicha toxicidad se asocia a una disminución de la tolerancia de la vía
oral. En este contexto, generalmente se recurre a la vía transdérmica
para la administración de la analgesia de base o a la solución oral de
morfina en pacientes portadores de sonda de alimentación.
La duración del tratamiento de aquellos pacientes que reciben radioterapia, bien sea a título radical o postoperatorio, es aproximadamente de seis a siete semanas. Durante este periodo de tiempo, los
efectos secundarios radioinducidos (mucositis, dermatitis, odinodisfagia) son dinámicos, es decir, que van aumentando a medida que
pasan las semanas y son máximos una vez finalizado el tratamiento.
Debido al dinamismo de la toxicidad nos vemos obligados a revalorar
durante el tratamiento la analgesia de base en función de la sintomatología y necesidades individuales de cada paciente. Igualmente, si
fuese necesario, se deberá reevaluar la dosis de rescate necesaria para
el dolor irruptivo. De lo contrario, podríamos encontrarnos con un paciente cuya prescripción inicial para el dolor basal resulte insuficiente
precisando mayor número de rescates diarios por dolor irruptivo, correspondiendo en realidad a un dolor de base mal controlado. Respecto a la necesidad de titulación del dolor irruptivo, existen estudios
en los que la administración de una dosis fija de rescate, siendo esta
proporcional a la dosis total diaria de base se considera como una estrategia segura, efectiva y bien tolerada16. Sin embargo, la mayoría de
los estudios realizados en dolor irruptivo con fentanilo transmucoso
oral, sublingual o intranasal realizaban una fase de titulación inicial
no encontrando una relación directa entre la dosis de rescate satisfactoria y la dosis de analgesia de base durante 24h10, 17, 18. Como resultado de esto, actualmente se recomienda una titulación individualizada
con el fin de utilizar la mínima dosis efectiva que ocasione una mejor
adherencia al tratamiento con el menor número de efectos adversos
posibles1,19.
Así como la vía de administración transdérmica se adapta bien para
el manejo de la analgesia de base de este tipo de pacientes, existen
distintas vías alternativas de administración de fentanilo a las que
recurrir para el tratamiento del dolor irruptivo tal y como se han
mencionado previamente. A la hora de escoger entre las distintas opciones disponibles, no existe clara evidencia científica de las ventajas
de administración de fentanilo de rescate según sus distintas vías de
administración. Esto es debido fundamentalmente a la ausencia de
estudios randomizados en pacientes con cáncer de cabeza y cuello en
curso de tratamiento radioterápico que hayan comparado y demostrado una clara superioridad de unas vías de administración frente
a otras, ni en términos de eficacia ni en calidad de vida del paciente.
Para demostrar un mayor beneficio de una vía frente a otra en este
tipo de pacientes deberían de diseñarse estudios prospectivos, randomizados con una clara definición de la localización tumoral, el tipo de
toxicidad y grado que presentan los pacientes en los que se hace uso
de la medicación de rescate.
Uno de los aspectos a tener en cuenta con la vía de administración
es la xerostomía, que ocurre como resultado del daño de las glándulas salivares causado por la radioterapia20, 21. En los casos de empleo
de la vía sublingual y transmucosa ciertos autores sugieren la posible
dificultad para la absorción en casos de disminución de la producción
salivar22. En principio, la vía intranasal parece una alternativa apropiada para estos casos. No obstante, actualmente no existe suficiente
evidencia científica en el colectivo de pacientes con cáncer de cabeza y
cuello con xerostomía inducida por la radioterapia en los que se haya
demostrado una clara disminución de la eficacia de fentanilo por otras
vías debido a este factor.
Existen otras situaciones clínicas que pueden hacer dudar al facultativo acerca de posibles limitaciones del uso de fentanilo intranasal
en pacientes con cáncer de cabeza y cuello, como pueden ser la irradiación de tumores nasosinusales o en tal caso de pacientes portadores de sonda nasogástrica (hecho relativamente frecuente en este tipo
de pacientes especialmente cuando presentan toxicidad de mucosas
GIII). En el primer caso por la situación de deterioro de la mucosa que
pueda condicionar una alteración en el perfil de absorción del fentanilo a través de dicha superficie lesionada y en el segundo debido a
la posible limitación de administración del fármaco en una fosa nasal
ocupada por la sonda.
Otra situación aparentemente conflictiva a la hora de decidir la vía
de administración de la medicación de rescate para el dolor irruptivo
es la frecuente presencia de mucositis en pacientes en tratamiento con
radioterapia. En este caso, la vía intranasal evita el problema del daño
de las mucosas. No obstante, también se ha descrito la eficacia del fentanilo transmucoso en pacientes con mucositis sin alterar la tolerancia
ni la eficacia de la medicación23.
La disfagia, en ocasiones severa, es un problema frecuente de difícil manejo que dificulta la alimentación de los pacientes provocan43
do pérdida de peso y desnutrición con el consiguiente deterioro del
estado general y disminución de la calidad de vida y tolerancia al
tratamiento radioterápico 24, 25. Generalmente, el paciente con disfagia
refiere un dolor de características incidentales y desencadenado por
la deglución. Habitualmente, como mecanismo para evitar el dolor
el paciente disminuye la ingesta con la consiguiente pérdida de peso.
Sería útil el uso de medicación previo a las comidas con intención de
disminuir la percepción de dolor y facilitar la ingesta. Aunque esta
estrategia se usa en la práctica clínica habitual, desgraciadamente no
existen datos concluyentes de que el empleo de fentanilo intranasal
en este tipo de pacientes evite la pérdida de peso y la calidad de vida
durante el tratamiento.
Finalmente, ¿qué factor determina cual es la vía óptima de administración?
Esta pregunta podría responderse de forma individual según las
preferencias de cada facultativo, pero lo ideal debería ser decidir en
función de la situación clínica del paciente. Además esta decisión individual debería basarse en la evidencia comparativa de los diferentes vías de administración del fentanilo para el tratamiento del dolor
irruptivo, no solo en términos de eficacia sino de facilidad de empleo
y a ser posible dentro del contexto específico de pacientes diagnosticados de tumores de cabeza y cuello en curso de radioterapia. No
debemos olvidar la necesidad de argumentar el beneficio del tratamiento de rescate para el dolor irruptivo con estudios donde esté bien
reflejada la toxicidad, estado nutricional y su evolución durante el tratamiento así como realizar test calidad de vida asociados donde quede
reflejada la subjetividad del paciente.
Conclusión
Actualmente existe evidencia para recomendar la administración
de fentanilo intranasal, transmucoso o sublingual frente a la morfina
de liberación inmediata para el control del dolor irruptivo oncológico.
Los pacientes diagnosticados de tumores de cabeza y cuello en tratamiento con radioterapia podrían beneficiarse de la administración
de fentanilo por vía intranasal en espray por su rápido inicio de acción. No obstante, la información respecto a las ventajas o inconvenientes de fentanilo intranasal frente a otras vías de administración en
pacientes en curso de tratamiento radioterápico es todavía escasa. Se
precisan nuevas líneas de estudio que en un futuro próximo ayuden a
optimizar las indicaciones de las distintas vías de administración para
mejorar el control del dolor y la calidad de vida en estos pacientes.
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cancer patients undergoing radiotherapy? Radiother Oncol 2003 May;67(2):21320.
“El contenido de esta información refleja las conclusiones y hallazgos propios del
autor y no son necesariamente los de Archimedes Pharma y se presenta como un
servicio a la profesión médica”.
11.
¿Qué hay de nuevo en el dolor irruptivo oncológico?
A propósito de un caso y revisión de la literatura
Tovar Martín, M.I.1; Vargas Arrabal, M.P. 2
Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada
Abstract
El Espray Intranasal de Fentanilo en Pectina (EIFP) es un
fármaco que se adapta “como un dedo de guante” al dolor
irruptivo (DI). El uso del fentanilo (opioide lipofílico), la vía de
administración nasal que favorece una rápida absorción, el
evitar el efecto de “primer paso”, su administración cómoda
y no invasiva y la incorporación de la pectina que modula su
liberación, hacen de este fármaco una herramienta eficaz
para el tratamiento del DI, con un perfil de seguridad y aceptación excelentes en los pacientes donde se ha testado su
uso, la mayoría de los cuales han quedado satisfechos o muy
satisfechos con este medicamento.
El caso clínico presentado es un claro ejemplo de DI,
frecuente en nuestros pacientes oncológicos, donde el uso
de este fármaco no defraudó. También es de destacar la necesidad de un tratamiento multimodal para el tratamiento del
dolor, donde todos hemos de conocer las herramientas que
tenemos a nuestra disposición para poder ofrecer a nuestros
pacientes un alivio eficaz de un síntoma tan frecuente e
invalidante como es el dolor.
Hemos intentado recopilar información de estudios bien
diseñados con conclusiones bien fundamentadas, y en base
a autores con una gran experiencia en el control del dolor.
La mayoría de los artículos referidos han sido publicados en
revistas especializadas en el dolor.
Introducción y objetivos
El dolor es un síntoma frecuente e invalidante en el paciente oncológico. Dentro de los componentes del dolor oncológico se encuentra
el dolor irruptivo (DI), caracterizado por un inicio rápido, corta duración e intensidad moderada - severa. El DI se asocia a un empeoramiento de la calidad de vida y a un incremento del coste sanitario. Se
han desarrollado múltiples fármacos e investigado diferentes vías de
administración para lograr su control. Nuestro objetivo es presentar
un caso de DI, en base al cual analizamos las diferentes formas de
abordaje, destacando las bondades de un nuevo fármaco recientemente incorporado en la práctica clínica.
Material y métodos
Caso clínico y revisión de la literatura de artículos relacionados con
fentanilo intranasal y dolor irruptivo a través del buscador “Pubmed”.
Resultados
La Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP) define
el dolor como una desagradable experiencia sensitiva y emocional que
se asocia a una lesión real o potencial de los tejidos. Dicha experiencia es
siempre “subjetiva”1,2. Así pues, el dolor es lo que el paciente refiere que
es3. En el terreno de la oncología el dolor constituye el síntoma principal
y más frecuente, afecta a un 20-25% de los enfermos, en el 35-50% de
los pacientes en tratamiento y entre el 75-90% con enfermedad avanzada4,5. El dolor puede clasificarse según su origen, duración, etc (Tabla 1).
Dentro del dolor oncológico podemos distinguir dos componentes: el
dolor basal y el dolor irruptivo (DI)6,7,8 (Tabla 2, Figura 1). Nosotros nos
centraremos en éste último. Existen varias escalas y medidas para la correcta valoración del dolor. Podemos emplear el acrónimo “ALICIAS” y
la “Escala Visual Analógica (EVA)” del dolor (Tabla 3)9,10. Es de destacar
que, si se conocen y utilizan los recursos de los que disponemos actualmente, la mayoría de los casos de dolor oncológico son controlables.
A nuestra consulta acudió una paciente de 76 años, diagnosticada
de cáncer de recto con metástasis hepáticas, para administración de
radioterapia de curso corto. Presentaba un dolor a nivel anal de semanas de evolución, no irradiado, difuso, continuo, con una puntuación
EVA = 6, sin sensación de quemazón ni parestesias, junto con rectorragias y deposiciones diarreicas (4-5 deposiciones al día), refería leve
alivio con medicación analgésica pautada (antiinflamatorios). Además
presentaba crisis de dolor, principalmente asociados a la defecación de
características similares al anterior con una puntuación EVA = 8, de rápida aparición (minutos) y de corta duración (unos 20 minutos). Estamos ante un dolor nociceptivo visceral basal de moderada intensidad
asociado a un DI incidental, también nociceptivo, de elevada intensidad.
46
Tabla 1: Clasificación del dolor
Mecanismo
fisiopatológico
Duración
Nociceptivo: Respuesta del
sistema nervioso al estímulo
nocivo.
•Somático: Por activación de
nociceptores en tejido cutáneo
y músculo esquelético. Localizado, sordo, continuo.
•Visceral: Activación de nociceptores en víscera. Difuso,
cólico, profundo.
Agudo:
< 3 meses
Neuropático: Por daño o disfunción del sistema nervioso.
Quemazón, alodinia, hiperalgesia, parestesia.
Crónico:
> 3meses
Síndromes
dolorosos
Carcinomatosis
meníngea, compresión medular, HTIC...
¿De qué herramientas disponemos para su tratamiento y cuál es la
más apropiada? Dadas las características del DI el fármaco de elección
debe ser un opioide lipofílico, con un inicio de acción rápido, que se
adapte como un guante a este tipo de dolor (Figura 2) y con una vía de
administración que facilite su absorción de forma cómoda y familiar
para el paciente.
Vías de administración11,12:
• De todas las vías de administración disponibles: oral, subcutánea, intravenosa, rectal y transmucosa (sublingual, oral, intranasal) ésta última ofrece la ventaja de alcanzar el nivel de analgesia de forma rápida, mimetizando mejor el DI, es una vía
de administración cómoda (no invasiva, permite la administración del fármaco en pacientes con complicaciones de la vía
oral) y elimina o reduce el efecto del “primer paso” hepático.
Figura 1: Dolor basal y dolor irruptivo
Mixto: Características de los
dos anteriores.
Dolor irruptivo
Psicosocial o “dolor total”:
Dolor crónico, sin mejoría tras
aumento del analgésico.
Dolor basal
Tabla 2: Componentes del dolor oncológico
Dolor basal
DI, transitorio o episódico
Concepto: Persistente, constante
Concepto: Exacerbación transitoria de la
intensidad del dolor sobre un dolor basal
estable y controlado.
Tratamiento:
Dosificación
pautada de medicación antiálgica,
a intervalos fijos.
Con ajustes en
función de la
intensidad del
mismo
Clasificación:
Incidental: Inducido por el movimiento u
otras actividades voluntarias.
- Predecible
- No predecible
Espontáneo/idiopático: Sin precipitante ni
relación con la cronología de la medicación.
Fin de dosis: No considerado como subtipo
de DI por algunos expertos. Ocurre por una
inadecuada duración del tratamiento del
dolor basal.
Según fisiopatología: Nociceptivo (el más
frecuente), neuropático o mixto
Prevalencia: 33-95%. Rango amplio por las
distinta definiciones empleadas, métodos
de estudio y poblaciones analizadas.
Características:
Intensidad: moderada/elevada
Inicio: rápido 3-5 minutos
Duración: corta 15-30 minutos. El 90% dura
menos de 60 minutos
Frecuencia: 1-4 episodios por día
Tratamientos: Necesidad de fármacos que
se adapten al perfil descrito
Tabla 3: Herramientas para valoración del dolor
Evaluación del dolor
EVA
Acrónimo ALICIAS
Sin dolor 0
Intensidad leve 1-4
Intensidad moderado 5-6
Intensidad elevada 7-10
A aparición
L localización
I intensidad
C características
I irradiación
A alivio
S síntomas asociados
Figura 2: Dolor irruptivo, analgesia adaptada
Dolor irruptivo
Analgesia adaptada
Dolor basal
47
• Vía Intranasal: la mucosa nasal está altamente vascularizada.
Evita la deglución involuntaria del fármaco, sobre todo con las
nuevas tecnologías que modulan la liberación del fármaco y
reducen el goteo nasal.
- Principios activos13,14:
• De los diferentes fármacos de liberación rápida disponibles
(oxicodona, morfina y fentanilo) éste último es el más lipofílico, lo que conlleva una absorción más rápida y además posee
una vida media más corta que la morfina. Su perfil de seguridad es similar a otros analgésicos opioides. Una herramienta
en el control del dolor es el uso de la “escalera analgésica de
la OMS”15, sin embargo, en determinadas circunstancias y ante
cuadros intensos de dolor se permite el “ascensor terapéutico”,
pudiendo saltar de un escalón a otro o comenzar directamente
desde el segundo escalón (Figura 3).
Durante la radioterapia, a nuestra paciente, se le ajustó el tratamiento analgésico, añadiendo un parche de fentanilo de 12,5 mcg cada 72
horas (la paciente rechazó la dosis de 25 mcg que se le prescribió) y se
optó por el espray (aerosol) intranasal de fentanilo en pectina (EIFP)
de 100 mcg como medicación de rescate ante un dolor exacerbado,
indicándole también que lo utilizara unos 5 minutos antes de la defecación. Así mismo, se le indicó que tomara una segunda dosis de
100 mcg de EIFP en caso de no obtener un alivio suficiente del dolor.
A las 24 horas se evaluó nuevamente el dolor. La paciente refirió
disminución leve del mismo, precisando más de 4 rescates al día, que
eran efectivos en el control del dolor. No necesitó más de una dosis de
EIFP de 100 mcg para el control de un episodio de dolor exacerbado y
dicho episodio fue controlado en cuestión de pocos minutos desde la
administración del fármaco.
Muchos expertos en el manejo del dolor destacan la importancia
del control del dolor basal para un correcto manejo del DI. Dado
que la dosis administrada de EIFP era suficiente en el dolor episódico, realizamos un nuevo ajuste aumentando el parche de fentanilo a
25 mcg cada 72 horas.
en unos 2 puntos de la EVA, necesitó 2 rescates al día, ocasionalmente 3 ó 4 (principalmente relacionado con el número de deposiciones).
La dosis de 100 mcg de EIFP fue suficiente para el control del dolor
episódico, a los pocos minutos de la administración del fármaco, no
precisó de una segunda administración en ninguno de los episodios.
La paciente no comentó efectos secundarios, ni los típicamente relacionados con fentanilo, ni con la vía de administración nasal, encontrándose muy satisfecha con el fármaco y cómoda con la vía de
administración.
Tras la finalización de la radioterapia (con una mayor normalización de las deposiciones), la paciente fue operada, mediante una resección anterior baja, lo cual colaboró en el control del dolor. Actualmente se encuentra pendiente de la administración de quimioterapia.
Nuestra decisión de administrar EIFP para el DI se basó en algunos
aspectos claves de este fármaco y en su vía de administración:
• Evitar el primer paso hepático. La paciente presentaba metástasis a dicho nivel, y aunque la función hepática estaba conservada, preferimos evitarla.
•Eficacia del fármaco y mecanismo de acción más rápido. El
EIFP ha sido evaluado en ensayos aleatorizados, doble ciego
y controlados con placebo12, 16. Estos estudios demuestran un
alivio del dolor desde los 5 minutos y una diferencia significativa del descenso de la intensidad del dolor a favor del EIFP,
desde los 10 minutos y mantenida durante el episodio. Otros
estudios han analizado el uso de EIFP frente a morfina de liberación rápida14, 17, destacando un alivio de dolor significativamente más rápido (a los 10 minutos), y mayor alivio global del
dolor (a los 15 minutos y mantenido hasta los 60 minutos), a
favor del EIFP.
•Tolerabilidad, seguridad y consistencia. Todos los estudios
anteriores12,14,16,17 destacan que el fármaco es bien tolerado con
un buen perfil de seguridad. En un estudio donde se trataron
42.227 episodios de DI18, los pacientes presentaron los efectos
adversos típicos de los opioides, pero apenas refirieron efectos
adversos nasales, con una elevada aceptación (90-97%) y sin
requerir medicación adicional o aumento de dosis (90%).
En la segunda evaluación, la paciente refirió un descenso del dolor
Bibliografía
Figura 3: Escalera analgésica y ascensor terapéutico
4. Opioides espinales, bombas de infusión
subcutáneas, otras maniobras invasivas
3. Opioides mayores ± No opioides
± coadyuvantes
2. Opioides menores ± No opioides
± coadyuvantes
1. No opioides ± coadyuvantes
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“El contenido de esta información refleja las conclusiones y hallazgos propios del
autor y no son necesariamente los de Archimedes Pharma y se presenta como un
servicio a la profesión médica”.
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