APLICACIÓN FARMACOLÓGICA DE ELEMENTOS TRAZA

APLICACIÓN
FARMACOLÓGICA DE
ELEMENTOS TRAZA
Laura López Benito
M.I.R. 3º año Bioquímica Clínica
Hospital Universitario de Getafe
ÍNDICE
9
LITIO
9
MAGNESIO
9
FLÚOR
9
PLATINO
9
VANADIO
9
PLATA
LITIO
9
Metal alcalino. Nº atómico 3.
Peso atómico 6940.
9
En la naturaleza: SALES.
9
Uso desde hace 30 años.
9
Aplicación:
PSIQUIATRÍA
9
Importante control terapéutico.
9
FARMACOCINÉTICA
Absorción: todas las vías (ORAL).
•
Las sales más comunes en terapéutica: carbonato, citrato,
acetato, sulfato y glutamato.
Absorción completa:8 h post-ingesta.
Máxima concentración a las 2-4 h.
Vida media de eliminación: 20 a 24 h (variabilidad monitorización-)
Máxima concentración en cerebro: 24 h después que en
plasma.
En el LCR alcanza el 50% de la concentración plasmática en
tratamientos crónicos.
9
LITEMIA
Rango terapéutico: 0.7-1.4 mEq/L
Tóxico en torno a 2.0 mEq/L
Potencialmente mortal: > 2.5 mEq/L
ÍNDICE TERAPÉUTICO ESTRECHO
9
ELIMINACIÓN:
RENAL 95% (filtración glomerular) inalterado.
•
4/5 partes se reabsorben en túbulo proximal (competencia
con Na+)
•
el resto se excreta.
En adultos el aclaramiento de Litio varía entre 10 y 50 ml/min.
HECES
SUDOR
SEGURIDAD Y EFICACIA
USOS TERAPÉUTICOS
9
9
9
EPISODIOS MANÍACOS
del síndrome maníacodepresivo.
ESTADOS
HIPOMANÍACOS que no
requieren hospitalización.
DEPRESIÓN de tipo
endógeno/mayor
recurrente, trastorno
unipolar.
9
9
9
TRASTORNO BIPOLAR
TÍPICO, maníacodepresivo recurrente,
como tratamiento
preventivo.
En CICLOTIMIA o
trastorno bipolar tipo 2.
Agresión y descontrol
conductual.
MECANISMO DE ACCIÓN
9
Varias enzimas-bombas y canales iónicos pueden alterar
sus funciones o ser antagonizados por el litio y
desencadenar los efectos sobre el SNC.
Adenilciclasa dependiente de Mg puede estar alterada en
pacientes tratados con litio.
Últimos años: relación litio-fosfoinositoles de las membranas
neuronales interfiriendo con la producción de 2º mensajeros:
IP3 y DAG.
Inhibe la acción del DAG sobre la actividad de proteinkinasas y
la acción del IP3 sobre la movilización del calcio.
OTROS IMPORTANTES MECANISMOS DE ACCIÓN:
Inhibe moderadamente la función de la dopamina cerebral e
incrementa la neurotransmisión GABAérgica (antimaníaco).
Incrementa síntesis y turnover de 5-HT en neuronas
presinápticas (HPC).
Incrementa la concentración cerebral de metabolitos de la 5-HT,
de su captación por las plaquetas, y las respuestas
neuroendocrinas de dicho NT. Las acciones antidepresivas del
litio podrían ser mediadas por sus efectos sobre la 5-HT.
DOSIS Y USO CLÍNICO
OBJETIVO: mantener contenido constante de Litio en los diversos
tejidos (litemia entre 0,7 y 1,3 mEq/L).
Administración: dos tomas diarias, por la mañana y antes de dormir.
Se suele comenzar con unos 15 – 20 mEq/día, y luego se va
decidiendo.
La dosis de litio debe ser encontrada en cada paciente.
Determinación: NO antes de los 5 ó 6 días de tratamiento continuado
y debe ser 12 h después de la última toma. Sangre 5-10 mL sin
anticoagulantes. No se altera por coágulos o hemólisis.
Control de litemia en un tratamiento crónico sólo será necesario
cada 1 o 2 meses para un seguro control terapéutico.
9
CONTROL OBLIGADO SI:
Signos de intoxicación
Crisis maníaca o depresiva durante el tratamiento
A los 7 días de cualquier cambio en la dosificación
Desarrollo de enfermedad cardiaca o renal
Cambio en ingesta de sodio o tratamiento diurético
Enfermedad renal grave
EFECTOS ADVERSOS
9
9
Temblor fino, sobre todo9 Debilidad muscular
en manos (β-bloqueantes)
9 Aumento de peso
Polidipsia y poliuria (DIN-9 Ligera pérdida de memoria o
tiazídicos/amiloride)
embotamiento
9
Náuseas
9
Dolor epigástrico
9
Diarrea escasa o heces
blandas
9
9
Aumento TSH 10-20%
(hipotiroidismo subclínico)
Bocio hipotiroideo
OTROS EFECTOS
9
9
9
Hipertrofia de glándulas
salivales
9
Disminución de la libido
9
Reacciones alérgicas en
la piel
9
9
Caída de cabello
9
Acné
9
Intolerancia al alcohol
9
Cefaleas
9
Convulsiones
9
Ligera o moderada
granulocitosis.
Teratogénesis en el
primer trimestre.
No desarrolla tolerancia
en tratamientos
prolongados.
No adicción ni síntomas
de abstinencia tras la
supresión del mismo.
INTOXICACIÓN
9
AGUDA:
9
CRÓNICA
pérdida de conciencia
Mal control terapéutico
coma
Desarrollo de enfermedad
renal
gruesos
temblores
9 ACTUACIÓN:
Cambio en la ingesta inicial
fasciculaciones,
rigidez
e
Ingreso en hospital y aplicación de medidas generales
de sodio
hipertonía
muscular
(mantener funciones vitales)
Aparición de síntomas de
convulsiones,
depresión
Litemia cada 4 horas
forma progresiva y gradual
respiratoria y muerte.
Intoxicación severa (4-5 mEq/L): hemodiálisis o diálisis
• Pródromos
peritoneal.
FLÚOR
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9
9
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Grupo de halógenos
Bajo peso atómico y gran
electronegatividad
Naturaleza: combinado
en forma de fluoruros
Desde 1909 se conoce la
relación entre el flúor y la
prevención de la CARIES
DENTAL.
9
Absorción oral 90-97% sin alimentos, del 53,7% junto
con lácteos.
9
Distribución sin unión a proteínas plasmáticas.
9
Vm eliminación de 1 hora.
9
Depósito en dientes y tejido óseo.
9
Eliminación renal fundamentalmente.
MECANISMO DE ACCIÓN
1.
Incorporación al esmalte, transformando la
hidroxiapatita en fluoroapatita, resistente a la
descalcificación.
2.
Inhibición de la glucólisis bacteriana de la placa dental,
que disminuye la formación de ácidos (butírico y
acético), indispensables para la descomposición de la
hidroxiapatita en iones fosfato, calcio y agua.
DOSIS Y USO CLÍNICO en
prevención de la CD
FLÚOR SISTÉMICO
Uso colectivo
Uso individual
Agua potable
(0,6-0,8 mg/L)
Suplementos gotas
/comprimidos
Agua de
Escuelas
Alimentos
Sal común
(200 mg F/Kg)
Agua embotellada
FLÚOR TÓPICO
Geles y
barnices
Pastas
dentífricas
Colutorios
( a.p. 5 años)
Uso diario
Uso semanal
No justificado emplear a la vez >1 forma de aplicación sistémica
Recomendable F sistémico + F tópico CDR
TABLA 1: SUPLEMENTO F EN FUNCIÓN DE SU CONTENIDO EN AGUA POTABLE*
Edad
Flúor agua
Flúor agua
Flúor agua
<0,3 ppm
0,3-0,6 ppm
>0,6 ppm
6 meses-3 años
0,25 mg
0
0
3-6 años
0,50 mg
0,25 mg
0
6-16 años
1,00 mg
0,50 mg
0
*A.D.A. y A.A.P.
TABLA 2: SUPLEMENTOS
Fluoran
0,25 mg
F Lacer comp.
5=0,25 mg
F Lacer gotas
1 mg
F Kin comp.
5=0,25 mg
F Kin gotas
0,25 y 1 mg
Edad
Ing. Ad
IMT mg/d
♂/♀ mg/d
0-6 ms
0,01
0,7
6-12 m
0,50
0,9
1-3 a
0,70
1,3
4-8 a
1,10
2,2
9-13 a
2,00
10
14-18 a
3,2/2,9
10
C.D.R.
CONCLUSIÓN
9
9
9
9
La fluoración de las aguas de consumo público es eficaz
y eficiente en la prevención colectiva de la caries.
La suplementación individual es eficaz si se mantiene en
el tiempo, pero es una medida de baja efectividad por el
frecuente abandono en el tratamiento.
Importancia del tratamiento tópico domiciliario.
(Educación sanitaria )
Actualmente preocupación ante la posibilidad de que su
exceso pueda provocar FLUOROSIS.
FLUOROSIS
9
9
9
9
Enfermedad ocasionada por exposición prolongada al
flúor.
Ocasiona daños en los dientes y graves problemas
esqueléticos.
ENDÉMICA EN 22 PAÍSES
Aguas de zonas montañosas con sedimentos marinos,
rocas volcánicas y metamórficas.
Niveles x5 mayores que los que recomienda la OMS.
9
FLUOROSIS DENTAL:
9
FLUOROSIS ESQUELÉTICA:
Dientes jaspeados y
descoloridos
Versión más grave e
invalidante.
1º manchas blancas, que
se ponen marrones y
finalmente negras, hasta
que se caen.
Huesos frágiles y
quebradizos.
Exposición al HUMO por la
combustión del carbón
(ppal combustible zonas
rurales). Otra fuente: TÉ
MUY COMPACTO.
Infancia < o = 8 a.
Inicio aumenta masa ósea:
rigidez y dolor en las
articulaciones y la espalda.
+ grave: ligamentos se
calcifican, se pierde masa
ósea y surgen problemas
neurológicos por
compresión medular.
OTROS USOS
DEL FLÚOR
CITOSTÁTICO: 5-FU, Gemcitabina
9
Pertenece al grupo de ANTIMETABOLITOS (inhiben
biosíntesis de los ácidos nucleicos).
9
Estructuralmente se parecen a los sustratos naturales
para síntesis de nucleósidos y nucleótidos.
9
Funcionan como “falsos precursores”.
Grupo de ANÁLOGOS DE PIRIMIDINA.
5- FLUOROURACILO
9
9
Bloquea la síntesis del
ácido timidílico y para la
síntesis de ADN.
Uso:
tumores sólidos (carcinoma
colorrectal)
tumores cutáneos
(aplicación local)
tumores hepáticos
(aplicación intra-arterial)
GEMCITABINA
(difluorodeoxicitidina)
9
USO CLÍNICO:
Cáncer de páncreas
Cáncer de mama
Cáncer de ovario
Cáncer de pulmón
VANADIO
9
9
9
Elemento metálico de color
gris, nº atómico 23 y peso
atómico 50,942.
Descubierto en 1830 por el
químico sueco Nils
Sefstrom.
Nombrado así en honor de
la diosa escandinava de la
belleza y la juventud:
FREYA o VANADIS.
9
Volvió a ser objeto de interés cuando se descubrió que
era un elemento esencial para varias especies marinas.
La comida es la principal fuente de exposición para la
población general (cereales, pescados, frutas y
verduras).
Considerado un elemento tóxico y
carcinógeno en el pasado, en las
últimas décadas está emergiendo
como un importante agente
anticancerígeno.
9
METABOLISMO
9
Sólo un 10% de absorción g-i.
VANADYL / VANADATO
En el torrente circulatorio
coexisten ambas formas.
9
Se incorpora a hígado, riñón,
cerebro, corazón, músculos y
hueso.
9
Efectos persisten varios días
después del cese de su
administración.
MODULACIÓN GENÉTICA
9
9
MIP-2 ARNm y NF-kB
Induce la expresión de genes
que codifican para TNFα, IL-8,
AP-1.
9
niveles de ras, c-raf-1,
MAPK… en células que
sobreexpresan el receptor de
insulina.
9
Induce activación de p53, que
se requiere para la apoptosis
inducida por vanadato.
9
Todo ello revela su
importancia, junto con su
creciente aplicación en el
tratamiento de la
diabetes .
IMPORTANCIA FÁRMACOTERAPÉUTICA
colesterol, TG y glucosa. 9 Disminución del apetito y
ANTIDIABÉTICO. ?¿
del peso (expresión
1.mecanismo.
MODULACIÓN ENZIMAS (6-PPK,
ARNm de un
GK, F-2,6P- bifosfatasa).
neuropéptido HT) ¿tto
MEJORA CAPTACIÓN
HEPÁTICA
9 2.Diurético
y natriurético.
DE GLC (+ glucógeno sintasa fosfa-obesidad?
9 Anticarcinógeno.
9
tasa) .
3. ESTIMULA ACTIVIDAD TyrK de
9 VC
subunidad β del receptor de insulina.
PI3-K/ras/ERK:
9 4. ESTIMULACIÓN
la afinidad de
la Hb y
parece clave en el efecto insulinomiméMb
el O
ticopor
de las
sales
2. de V inorgánico.
9
9
Hace 20 años: Y. Shechter, dpto. Química Biológica del
Instituto Weizman, descubrió que el vanadio imita los
efectos de la insulina (ensayos en ratones diabéticos).
Desde entonces varios estudios surgen tratando de
usarlo como sustituto artificial de aquélla.
Ej. 1
Ej. 2
Ej. 3
9
INCONVENIENTE:
TOXICIDAD en grandes concentraciones, o por lo
menos en las que el vanadio presenta sus efectos
beneficiosos.
9
META:
FAMILIA DE ANÁLOGOS DE CIERTOS
Desarrollar un compuesto menos tóxico y con efecto
AMINOÁCIDOS
antidiabético más potente
+ que el vanadio en sí
mismo.
VANADIO
MÁS POTENTES INSULINOMIMÉTICOS
TOXICIDAD
9
9
9
9
CITOTOXICIDAD:
fosfatasas.
ATPasas, PKasas, ribonuclasas y
Estimulan o inhiben la actividad de enzimas de ADN y
ARN
MUTAGENICIDAD-GENOTOXICIDAD.
DOSIS LETAL depende en gran medida de la especie,
dieta y edad. Aumenta con la valencia.
Sin embargo parece que la mayoría de los efectos
tóxicos del vanadio resultan en irritación ocular y
respiratoria, más que cualquier manifestación sistémica.
Muchas gracias por
vuestra paciencia