01. GICOR 2010

ESTUDIO FASE IV OBSERVACIONAL Y MULTICENTRICO
CON RADIOTERAPIA HIPOFRACCIONADA ACELERADA
EN CARCINOMA INFILTRANTE DE MAMA
1
ÍNDICE:
I. Justificación del estudio
II. Tipo de ensayo
III. Objetivos del estudio
IV. Criterios de selección de los sujetos
V. Descripción del tratamiento
VI. Determinación de volúmenes para radioterapia externa
VII. Desarrollo del estudio. Seguimiento
Anexo I: Clasificación y estadiaje del cáncer de mama
Anexo II: Criterios de toxicidad del NCI-CTCAE v4.03
Anexo III: Evaluación cosmética
Anexo IV: Cuestionario de valoración estética para la paciente
Anexo V: Compromiso del investigador
Anexo VI: Hoja de información para la paciente y consentimiento
informado
Anexo VII: Cuaderno de recogida de datos
2
I.
JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO
El cáncer de mama es la neoplasia más frecuente en mujeres y representa el
25% de todos los nuevos cánceres diagnosticados en España en pacientes de
sexo femenino, con una de las incidencias más bajas de Europa (tasa ajustada
mundial estimada en 2002: 51 casos/100.000 h/año) y es responsable del 18%
de las muertes por cáncer en mujeres de nuestro país. 1
Hoy en día se acepta, de manera generalizada, que el tratamiento
conservador adecuado del cáncer de mama debe incluir necesariamente las
realización de radioterapia sobre la mama restante tras la extirpación
completa del tumor y del estudio histopatológico de la axila ipsilateral, bien
mediante un vaciamiento axilar reglado o bien mediante técnica de estudio
del ganglio centinela. Existen numerosas evidencias de nivel I que confirman
que la irradiación de todo el volumen mamario restante disminuye la
incidencia
de
recidivas
locales
y
consigue
tasas
de
supervivencia
perfectamente superponibles a las obtenidas con mastectomía.2-9(Tablas 1,2)
El estudio del NSABP B-06 comparó de forma aleatorizada la incidencia de
recidiva local en 2105 mujeres con cáncer de mama estadios I/II tratadas
mediante
mastectomía
y
linfadenectomía
axilar
o
tumorectomía
y
linfadenectomía axilar con o sin radioterapia postoperatoria. Con un
seguimiento medio de 12 años no se observan diferencias en supervivencia en
los tres brazos del estudio. Sin embargo, la incidencia de recidivas locales es
significativamente menor en aquellas pacientes tratadas con
cirugía
conservadora y radioterapia frente a cirugía conservadora sin radioterapia
(10% vs. 35%, p<0,001) independientemente de cualquier otro factor.2-4 En el
ensayo llevado a cabo por el grupo sueco de Uppsala-Orebro se comparó la
incidencia de recidiva local en 381 mujeres con cáncer de mama T1N0
tratadas con cirugía conservadora con o sin radioterapia. Con un seguimiento
medio de 10 años las recidivas locales fueron significativamente mayores en el
grupo sin radioterapia (24% vs. 8,5%, p=0,0001).10-12 Del mismo modo el estudio
canadiense del Ontario Clinical Oncology Group (OCOG)
demostró una
menor incidencia de recidivas locales en 837 mujeres con cáncer de mama
3
estadios I/II tratadas con cirugía conservadora seguida o no de radioterapia
sobre toda la mama (11% vs. 35%, p<0,001).13,14 Veronessi et al. analizaron el
control local con o sin la adicción de radioterapia tras cirugía conservadora en
567 pacientes con cáncer de mama estadios I/II aleatorizadas a recibir
tratamiento quirúrgico mediante cuadrantectomía con o sin radioterapia
posterior. Con una mediana de seguimiento de 9 años el control local fue
significativamente mayor en las pacientes que recibieron radioterapia (94,2%
vs. 76%, p<0,001).15,16 Igualmente los resultados observados en el Scottish
Cancer Trials Breast Group en 585 mujeres con cáncer de mama estadios I/II
confirman, tras una mediana de seguimiento de 6 años, que la incidencia de
recidivas locales en las mujeres que recibieron radioterapia tras cirugía
conservadora fue del 5,8% frente al 24,5% en las que no la recibieron.17
Finalmente los resultados del estudio finlandés de Holli et al. sobre 152 mujeres
con cáncer de mama T1N0 aleatorizadas a tumorectomía y radioterapia o
tumorectomía y observación confirman los resultados de ensayos previos y
aprecian una tasa de recidivas locales del 7,5% en el brazo irradiado frente al
18,1% en el brazo de tumorectomía sin radioterapia (p=0,03).18
Sin embargo, y a pesar de la equivalencia en cuanto a las tasas de
supervivencia global obtenidas con mastectomía o cirugía conservadora de la
mama cerca del 50% de las pacientes que en EE.UU. son candidatas a
tratamiento conservador continúan siendo tratadas con mastectomía radical
19.
Aún más, entre el 15 y 30% de las mujeres tratadas con cirugía conservadora
de la mama no reciben radioterapia adyuvante.19-21 Diversas razones se han
aducido para ello, incluyendo la duración del tratamiento (5-7 semanas), la
demora en el inicio de la irradiación debida a la escasez de unidades de
tratamiento, así como problemas logísticos entendidos como las dificultades
que muchas pacientes encuentran en el acceso a hospitales que dispongan
de equipos de radioterapia por la excesiva distancia entre el centro y su
domicilio. A modo de ejemplo, Athas et al. observaron que cuando la
distancia entre el domicilio de la paciente y el centro de tratamiento era
inferior a 10 millas, el 82% de las pacientes operadas mediante cirugía
conservadora recibieron radioterapia tras la misma, mientras que si la distancia
era superior a 100 millas, tan sólo el 42% de ellas lo recibieron.22 Este hecho
4
alcanza una considerable importancia cuando se consideran la ganancia en
supervivencia global y causa específica asociadas a la radioterapia. Una
reciente evaluación del metaanaálisis del Early Breast Cancer Trialists’ Group
(EBCTG) realizado sobre más de 7000 mujeres incluidas en 10 ensayos de
radioterapia tras cirugía conservadora ha demostrado no sólo una disminución
de la tasa de recidivas locales a 5 años (7% vs. 23%, p=0,00002) cuando se
compara frente a mujeres que no reciben radioterapia, sino que también, y a
diferencia de anteriores análisis, se ha demostrado un significativo aumento
tanto en la supervivencia global (40,5% vs. 35%, p=0,005) como causa
específica (36% vs. 30,5%, p=0,0002) con una reducción del riesgo de muerte a
15 años superior al 5% en ambos aspectos.23
En añadidura a la más que demostrada utilidad de la radioterapia sobre la
mama restante tras la cirugía conservadora, en los últimos años se ha puesto
de manifiesto el beneficio de administrar una dosis adicional sobre el lecho
tumoral tras la irradiación convencional. La utilidad de esta sobreimpresión del
lecho tumoral en el control local del cáncer de mama ha sido analizado en
varios ensayos aleatorizados. Romestaing et al. aleatorizaron a 1024 pacientes
con tumores menores de tres centímetros tratadas mediante tumorectomía
con márgenes libres y radioterapia (50 Gy) a recibir una dosis adicional de 10
Gy en 4 fracciones con electrones de 9-12 MeV frente a no más radioterapia.
La incidencia de recidivas locales a 5 años fue del 3,6% frente al 4,5% en las
mujeres que no recibieron sobreimpresión (p=0,044).24 Del mismo modo,
Bartelink et al. observaron una menor incidencia de recidivas locales a 5 años
en aquellas pacientes que recibieron una sobreimpresión de 16 Gy con
electrones o implante de Ir-192 tras radioterapia estándar (4,3% vs. 7,3%,
p<0,001). El análisis por subgrupos demostró que el beneficio de la
sobreimpresión era especialmente relevante en las mujeres cuya edad al
diagnóstico estaba comprendida entre 51 a 60 años (3,4 vs. 4,2, p=0,07), 41 a
50 años (5,8 vs. 9,5, p=0,02) e igual o inferior a 40 años (10,2 vs. 19,5, p=0,002).25
También Polgar et al. analizarón los resultados obtenidos en un ensayo que
aleatorios a 207 mujeres con tumores de mama en estadios I ó II tratadas con
cirugía conservadora seguida de radioterapia externa 50 Gy sobre la totalidad
de la mama a recibir una dosis adicional sobre el lecho tumoral de 16 Gy con
5
electrones o 12-14,25 Gy con braquiterapia de alta tasa de dosis. La tasa de
control local a 5 años fue del 93% en el brazo que recibió tratamiento de
sobreimpresión
frente
al
85%
en
el
brazo
tratado
con
radioterapia
convencional sin sobreimpresión (p=0,049).26
La importancia de la irradiación tras cirugía conservadora de la mama tiene
mayor trascendencia después de que varios ensayos clínicos hayan
cuestionado la conveniencia de realizar irradiación en un subgrupo de mujeres
consideradas de bajo riesgo, caracterizadas por ser posmenopáusicas, con
tumores de tamaño inferior a 1cm., con positividad para receptores
estrogénicos y sin afectación ganglionar axilar. Se ha planteado que en estas
mujeres la administración exclusiva de tratamiento hormonal con tamoxifeno
tras la cirugía sería suficiente a la vista de la baja tasa de recidivas locales. Sin
embargo, con un seguimiento superior a los 5 años, ninguno de estos estudios
ha conseguido identificar pacientes que no se beneficien de la administración
de radioterapia, y si bien no existen diferencias en cuanto a las tasas de
supervivencia global, si que es significativa la mejora que se obtiene en el
control local al combinar radioterapia y tamoxifeno frente a tamoxifeno
exclusivo.27-29 (Tabla 3)
Resultados del tratamiento empleando esquemas acelerados
En los seis estudios aleatorizados de radioterapia tras cirugía conservadora que
incluyen pacientes de similares características se encuentra un evidente
beneficio en el brazo que lleva radioterapia pero tan sólo 2 de ellos emplean
un esquema de radioterapia similar. Tradicionalmente se utiliza el esquema
propuesto por el NSABP y otros grupos cooperativos (RTOG, EORTC) en sus
ensayos, consistente en 50 Gy en 25 fracciones de 2 Gy/día, 5 días por semana
durante 35 días.12 Sin embargo, otros esquemas han demostrado, al menos, el
mismo grado de eficacia tras cirugía conservadora (Tabla 2). Un ejemplo de la
disparidad existente en los esquemas de radioterapia empleados en el
tratamiento del cáncer de mama se observa en los resultados comunicados
por Whelan et al. en el análisis realizado sobre los regímenes de radioterapia
6
empleados en la región de Ontario (Canadá) llegando a identificar hasta 48
esquemas diferentes de tratamiento.30
Actualmente, el empleo de radioterapia como parte del tratamiento del
cáncer de mama representa entre el 25-30% de la carga anual de trabajo de
un servicio de Oncología Radioterápica, lo que ha llevado a numerosos
centros, especialmente de Canadá, Reino Unido y otras partes de Europa a
desarrollar esquemas acortados, o acelerados, de radioterapia a fin de
disminuir la demora en el inicio del tratamiento optimizando los recursos
disponibles. 31,32
La relación entre la dosis total administrada, la dosis por fracción y el control
tumoral locorregional en el cáncer de mama fue estudiada con profusión
desde mediados del pasado siglo.33 En la década de los 90, este interés
radiobiológico fue actualizado a la luz del modelo linear cuadrático. A
diferencia de lo observado en carcinomas epidermoides tanto de animales
como humanos, en los que el valor del coeficiente α/β se sitúa en torno a 10
Gy, su valor en tumores de mama se calculó entre 4 y 5 Gy. Este valor era
similar al observado para la respuesta tardía de los tejidos sanos.34,35 Este
hecho, junto con la hipótesis planteada por otros autores acerca del potencial
beneficio del hipofraccionamiento en tumores con coeficiente α/β bajo, como
melanomas, liposarcomas y quizá adenocarcinoma de próstata,36 ha
favorecido el desarrollo de esquemas acelerados en el tratamiento del cáncer
de mama.
Los resultados obtenidos con estos esquemas de radioterapia tras cirugía
conservadora que emplean dosis por fracción superiores a 2 Gy/día, se
comparan muy favorablemente con los observados empleando esquemas de
tratamiento con fraccionamiento estándar de 2 Gy/día (Tabla 4). Olivotto et
al. encuentran una incidencia de recidiva local del 6% a 5 años en 186 mujeres
con tumores menores de 5 cm y axila negativa tratadas con tumorectomía y
44 Gy en 16 fracciones (2,75 Gy/fracción) y sobreimpresión de 5 Gy si los
márgenes eran menores de 2 mm.37 Magee et al. observan una tasa actuarial
a 8 años de control local del 87% en 355 mujeres con tumores menores de 5
7
cm y axila no estudiada tratadas con 40 Gy en 15 fracciones sobre mama y
áreas ganglionares.38 El ensayo realizado por el OCOG en 416 mujeres con
tumores menores de 4 cm sin afectación ganglionar que recibieron 40 Gy en
16 fracciones y sobreimpresión del lecho de 12,5 Gy en 5 fracciones apreció un
control local del 89% a 8 años.15 Shelley et al. estudiaron 294 mujeres con
cáncer de mama estadios I/II tratadas con 40 Gy en 16 fracciones con o sin
tratamiento sistémico concurrente (CMF/TAM) en función de la afectación
ganglionar y del estatus hormonal. La incidencia de recidiva local fue del 3,5%
a 5 años. El 79% de las pacientes refieren un resultado estético bueno o
excelente.39 El grupo de Yamada et al. realizó un análisis por pares en 118
mujeres con cáncer de mama estadios I/II tratadas con 40 Gy en 16 fracciones
comparándolas con otro grupo de similares características tratadas con 50 Gy
en 25 fracciones. La tasa actuarial de control local a 5 años fue del 88% en el
grupo analizado frente al 93% en el grupo control si bien estas diferencias no
fueron significativas.40 Finalmente Whelan et al. realizaron un estudio
aleatorizado en 1234 mujeres con tumores menores de 5 cm y axila negativa
que recibieron 42,5 Gy en 16 fracciones ó 50 Gy en 25 fracciones. Un 11% de
las pacientes recibieron tratamiento previo con quimioterapia si cumplían al
menos dos de los siguientes requisitos: tumores mayores de 2 cm, G 3 o
receptores hormonales negativos. La incidencia observada de fracaso local a
5 años fue del 2,8% en el grupo de 42,5 Gy y del 3,2% en el de 50 Gy. No se
apreciaron diferencias entre los dos grupos en cuanto a la aparición de
toxicidad cutánea aguda o tardía, si bien el estudio excluía de inicio a
aquellas mujeres con volúmenes grandes de mama (anchura máxima de la
mama mayor de 25 cm.) El resultado estético a los 5 años de seguimiento se
consideró como bueno o muy bueno en el 76,8% de las pacientes que
recibieron 42,5 Gy y en el 77,4% de las que fueron tratadas con 50 Gy.41,42
Recientemente, Whelan y cols. han publicado los resultados a 10 años de este
protocolo. La tasa de fracaso local a 10 años fue del 6,7% en las pacientes
tratadas con 50 Gy y del 6,2% en el grupo de pacientes tratadas con el
esquema hipofraccionado hasta 42,5 Gy. El resultado estético a los 5 años de
seguimiento se consideró como bueno o muy bueno en el 69,8% de las
pacientes que recibieron 42,5 Gy y en el 71,3% de las que fueron tratadas con
50 Gy. No se ha observado un aumento de la toxicidad cardiaca ni de las
8
complicaciones
tardías
en el
grupo
de
pacientes
tratadas
con
un
fraccionamiento de 2,5 Gy/día frente a las que recibieron 2 Gy/día.43
En 2008 se han publicado los resultados del ensayo START (Standardisation of
Breast Radiotherapy) A y B realizado en el Reino Unido, y que pretende
comprobar los beneficios de emplear fracciones diarias superiores a 2 Gy en
términos de control locorregional, toxicidad tardía, calidad de vida y análisis
coste-efectividad. Entre 1999 y 2003 se han incluido a más de 4500 mujeres con
cáncer de mama T1-3 N0-1 M0 al diagnóstico, tratadas con cirugía
conservadora, en dos ensayos: A) 2236 mujeres aleatorizadas a recibir 50 Gy
en 25 fracciones de 2 Gy/día (N=749), 39 Gy en 13 fracciones de 3 Gy/día
(N=750) ó 41,6 Gy en 13 fracciones de 3,2 Gy/día (N=737); B) 2215 pacientes
aleatorizadas a recibir 50 Gy en 25 fracciones de 2 Gy/día (N=1105) frente a 40
Gy en 15 fracciones de 2,66 Gy/día (N=1110). Con una mediana de
seguimiento superior a 5 años en el ensayo A y a 6 años en el B, no se han
observado
diferencias
en
control
locorregional
entre
los
esquemas
hipofraccionados frente al esquema clásico de 50 Gy en 25 fracciones. Del
mismo modo, tampoco existen diferencias significativas en cuanto a la
toxicidad cutánea tardía analizada.44,45
Finalmente, en la reunión de la Sociedad Americana de Oncología
Radioterápica (American Society of Therapeutic Radiation Oncology, ASTRO)
celebrada en 2009, Chadha y cols. presentaron los resultados obtenidos con
un
esquema
de
radioterapia
hipofraccionada
con
sobredosificación
concomitante hasta 40,5 Gy en toda la mama y 45 Gy sobre el lecho de
tumorectomía en 15 fracciones. Con una mediana de seguimiento de 24
meses (rango 6-57 meses), los autores no han observado ninguna recidiva local
y/o regional así como tampoco casos de toxicidad aguda grados 3-4 o de
toxicidad tardía alguna.46 En la misma reunión, Freedman et al. han
comunicado sus resultados empleando un esquema similar de tratamiento con
sobredosificación concomitante hasta 45 Gy en toda la mama y 56 sobre el
lecho quirúrgico empleando un total de 20 fracciones en 75 mujeres con
cáncer de mama tras cirugía conservadora. Con una mediana de
9
seguimiento de 54 meses (rango 40-63 meses), se han objetivado 2 recidivas
locales para una tasa actuarial de recidivas locales a 5 años del 1,4%.47
Toxicidad de los esquemas acelerados en el tratamiento del cáncer de mama
Pese a los resultados observados con el empleo de esquemas de radioterapia
acelerados, con tasas de control local y supervivencia perfectamente
superponibles a los obtenidos con radioterapia estándar en el tratamiento del
cáncer de mama en estadios iniciales, el empleo de los mismos continúa
siendo debatido por parte de la comunidad de oncólogos radioterápicos. Las
dudas, motivadas por el hecho de aumentar la dosis diaria por fracción y la
repercusión que esto puede tener sobre la toxicidad aguda y tardía o sobre el
resultado estético a largo plazo, siguen condicionando la aceptación de
esquemas acelerados en el tratamiento del cáncer de mama. No obstante, la
hipótesis de que a mayor dosis por fracción, peor resultado estético en cuanto
a fibrosis y edema, mayor cardiotoxicidad y mayor incidencia de plexopatía
braquial no se ha confirmado. Los modelos radiobiológicos predicen que la
toxicidad sobre tejidos sanos no aumenta cuando se producen incrementos
moderados de la dosis por fracción siempre que se reduzca la dosis total
administrada, al igual que confirman que los esquemas de tratamiento
acelerados pueden ser igual de eficaces si la reducción en la dosis total se
acompaña de una disminución en la duración del tratamiento.34,35
La aparición de complicaciones graves, principalmente cardiacas, así como la
repercusión del tratamiento sobre el resultado estético tras la cirugía son los
dos aspectos más discutidos. En primer lugar, el riesgo de complicaciones
cardiovasculares durante el seguimiento a largo plazo de mujeres tratadas por
cáncer de mama es un aspecto ampliamente estudiado en los últimos años.
La administración de radioterapia tras cirugía, la utilización de esquemas de
quimioterapia conteniendo antraciclinas
e incluso la menopausia que el
tratamiento sistémico (quimioterapia, hormonoterapia) induce en numerosas
pacientes son factores que han sido relacionados con un mayor aumento en
la toxicidad cardiaca. Un primer estudio publicado por Rutqvist et al. basado
en más de 55.000 mujeres con cáncer de mama incluidas en el Registro Sueco
10
de Tumores mostró un aumento de un 7% de la mortalidad de origen cardiaco
en aquellas mujeres con tumores de la mama izquierda comparadas con los
de la mama derecha. Este estudio ha sido ampliamente criticado porque no
se especifican los detalles de la cirugía, radioterapia ni del tratamiento
sistémico empleados, ni tan siquiera el porcentaje de pacientes que recibieron
cada modalidad de tratamiento.48 Años después, Gyenes et al. determinaron
en un trabajo realizado sobre 100 mujeres con cáncer de mama izquierda
tratadas con cirugía conservadora, el volumen de corazón incluido en la
isodosis del 50% utilizando técnicas de planificación tridimensional con TAC.
Para las 100 mujeres la mediana de volumen cardiaco que recibía 25 Gy o
más fue del 5,7%. Aplicando los mismos criterios observaron que en el estudio
sueco, que empleaba
técnicas
hoy en día
obsoletas con campos
tangenciales profundos para incluir siempre la cadena ganglionar mamaria
interna, el volumen cardiaco que estaba incluido en la isodosis del 50% (25 Gy)
era del 25%.49
Dos metaanálisis publicados en los años 90 han hecho especial hincapié en la
toxicidad cardiaca.
En el primero de ellos, Cuzick et al. analizaron 10 estudios aleatorizados de
radioterapia post-mastectomía frente a cirugía sola iniciados todos antes de
1975 y que incluían a más de 10.000 mujeres. Las técnicas de tratamiento
utilizadas comprendían tanto campos directos sobre el lecho quirúrgico y
cadenas ganglionares como campos tangenciales profundos con el fin de
incluir la cadena mamaria interna en el volumen tratado. Cinco de estos
estudios emplean ortovoltaje con dosis que oscilan entre 18 a 54 Gy en 10-30
fracciones.
Las
conclusiones
del
metaanálisis
observan
que
con
un
seguimiento superior a los 10 años parece existir un incremento en la
mortalidad de origen cardiovascular en aquellas pacientes que recibieron
radioterapia. Estas diferencias no son significativas debido principalmente a los
4 estudios más recientes incluidos, que emplean técnicas modernas de
planificación y tratamiento con unidades de megavoltaje, y que sí encuentran
un beneficio claro en la supervivencia a largo plazo en mujeres tratadas con
radioterapia post-mastectomía.50
11
El
segundo
metaanálisis,
realizado
por
el
EBCTG
sobre
47
ensayos
aleatorizados, incluyendo a más de 20.000 mujeres que recibieron radioterapia
tras cirugía del cáncer de mama (mastectomía o conservadora), demostró
una disminución de la mortalidad global por cáncer pero, hasta cierto punto,
contrarrestada por un aumento en la mortalidad de causa cardiovascular, lo
que se traducía en una ausencia de beneficio significativo de la radioterapia
adyuvante en el cáncer de mama. Es necesario destacar que un 77% de los
estudios incluidos en el análisis incluía en el volumen de irradiación la pared
torácica o la mama junto con las áreas ganglionares axilar, supraclavicular y
mamaria interna. Tan sólo un 13% de los trabajos (los más modernos) se
limitaba al volumen mamario exclusivamente. 51,52
Recientemente ha sido publicado por Van de Steene et al. un análisis diferente
realizado sobre los datos aportados por el EBCTG que identifica tres factores
que caracterizan a los estudios que demuestran beneficio de la radioterapia
post-cirugía:
o
Año de inicio del estudio: los ensayos comenzados después de 1980
obtenían resultados significativamente mejores que los iniciados antes
de 1970.
o
Número de pacientes incluidos en el estudio: un número superior a 600
pacientes se asociaba con mejores resultados
o
Dosis por fracción: fraccionamientos considerados “seguros”, entre 180250 cGy/día, se asociaban con una mejora en la supervivencia sin
implicar un aumento de la toxicidad.
Excluyendo del análisis aquellos estudios considerados antiguos (previos a
1970) y pequeños (menos de 400 pacientes), en los 7 estudios restantes que
incluyen un total de 7840 pacientes (44,6% del total) se aprecia una mejoría
significativa en la supervivencia global de mujeres con cáncer de mama
tratadas con radioterapia tras cirugía.53
La gran mayoría de los trabajos incluidos en estos grandes metaanálisis
empleaban técnicas de radioterapia hoy en desuso: ortovoltaje, campos
amplios
y
directos,
campos
tangenciales
profundos
o
irradiación
indiscriminada de todas las áreas ganglionares.
12
En una reciente revisión de los ensayos aleatorizados publicados entre 1994 y
2001, Rutqvist et al. analizan 42 estudios que utilizan técnicas más modernas. La
conclusión que se obtiene de esta revisión es que la radioterapia tras cirugía,
bien sea mastectomía o cirugía conservadora, disminuye la incidencia de
recidiva local, aumenta el intervalo libre de enfermedad y la supervivencia
causa-específica, pero que este beneficio no es tan evidente sobre la
supervivencia global debido al incremento en la aparición de fenómenos
cardiovasculares. Sin embargo, 3 de los 4 estudios que específicamente
inciden en este punto de la toxicidad cardiovascular no observan ninguna
diferencia entre aquellas mujeres que reciben radioterapia frente a las que
reciben cirugía exclusiva, ni entre las pacientes irradiadas en la mama
izquierda o derecha.54
Al menos 4 ensayos no aleatorizados han estudiado el riesgo de toxicidad
cardiaca y de muerte por infarto agudo de miocardio (IAM) en mujeres con
cáncer de mama tratadas con cirugía conservadora y radioterapia (Tabla 5).
Rutqvist et al. estudiaron la incidencia de IAM en 684 mujeres que recibieron
radioterapia (50 Gy/2 Gy/Co-60 ó acelerador lineal) tras cirugía conservadora
y lo compararon con una cohorte de 49.896 mujeres tratadas con
mastectomía sin radioterapia posterior. Pese a las diferencias existentes entre
los dos grupos en cuanto al estadio y al empleo de tratamiento sistémico, la
incidencia de IAM fue mayor en el grupo que no recibió radioterapia (4,8% vs.
1,8%). No se apreciaron diferencias entre mama derecha o izquierda.55 Del
mismo modo, Nixon et al. analizaron la mortalidad de causa cardiovascular en
745 mujeres, con tumores de mama estadios I/II tratadas con cirugía
conservadora y radioterapia, encontrando una mortalidad del 2% a los 12
años de seguimiento sin poder establecer diferencias en relación con la mama
irradiada.56 Paszat et al., sin embargo, encuentran diferencias en la mortalidad
por IAM en 3.006 mujeres con cáncer de mama tratadas con radioterapia en
función de si se trataba de la mama izquierda (2%) o derecha (1%). No
obstante, esta diferencia era sólo significativa en el subgrupo de mujeres
mayores de 60 años al diagnóstico sin que se apreciaran diferencias en
mortalidad en mujeres más jóvenes o en función de características del
13
tratamiento como dosis total o dosis por fracción mayor o menor de 2 Gy/día.57
Por otro lado, Vallis et al. analizaron 2.128 pacientes, sin historia previa de
cardiopatía, y con una mediana de seguimiento superior a los 10 años no
observan diferencias en la incidencia de IAM en función del lado irradiado.58
Finalmente, Marhin et al. han publicado recientemente los resultados de un
análisis realizado en la Columbia Británica (Canadá) sobre 7.447 mujeres con
cáncer de mama tratadas con cirugía parcial o mastectomía seguidas de
radioterapia sobre la mama restante o la pared torácica entre los años 19842000. Se identificaron 3.781 mujeres tratadas por tumores en la mama izquierda
y 3.666 mujeres con tumores localizados en la mama derecha. El objetivo del
estudio fue determinar, en pacientes con tumores de mama izquierda, si
esquemas de tratamiento hipofraccionados acelerados empleando dosis por
fracción superiores a 2 Gy/día hasta 40-44 Gy aumentan el riesgo de
mortalidad de causa cardiovascular frente a esquemas que emplean dosis
igual o inferior a 2 Gy/día hasta 46-50 Gy. Con una mediana de seguimiento
de 7,9 años (rango 0,3-20,5 años) no se han encontrado diferencias
significativas en la mortalidad de causa cardiaca ni aumento del riesgo para
la misma al emplear esquemas hipofraccionados. Así mismo, tampoco se
observaron diferencias en mortalidad en relación con la edad (mayor o menor
de 60 años) o con la lateralidad del tumor (derecha vs. izquierda). 59
En todos estos estudios el porcentaje de mujeres que recibían tratamiento
sistémico era bajo. En un intento de evaluar la influencia de la quimioterapia
asociada a la radioterapia en el desarrollo de toxicidad cardiaca a largo
plazo, Valagusa et al. analizaron dicha toxicidad en 1.045 mujeres con cáncer
de mama estadios I/II/III provenientes de tres estudios diferentes que
empleaban cirugía conservadora seguida de radioterapia, con o sin
quimioterapia, incluyendo o no el empleo de esquemas con antraciclinas. Se
observó un aumento de la toxicidad cardiaca en aquellos casos en los que se
asoció la utilización de antraciclinas concomitantemente con la radioterapia.60
Del mismo modo, Shapiro et al. demostraron que el riesgo de toxicidad
cardiaca aumentaba significativamente en aquellas mujeres que recibieron
radioterapia sobre volumen de mama izquierda y/o cadenas ganglionares
14
mamarias internas y que asociaban dosis acumuladas de antraciclinas iguales
o superiores a 450 mg/m2.61
Por otra parte, y dada la equivalencia en cuanto a control local y
supervivencia de la cirugía conservadora seguida de radioterapia frente a la
mastectomía, es importante determinar qué factores pueden influir en el
resultado estético del tratamiento, ya que la ventaja del mismo radica en la
conservación del órgano y de la funcionalidad psico-socio-sexual del mismo
para la mujer. Es obvio que, si después de realizar un tratamiento conservador
el resultado estético es pobre o malo, la ventaja del tratamiento se pierde.
Los datos publicados en numerosos estudios confirman que el resultado
estético puede calificarse como “bueno o muy bueno” en aproximadamente
el 70-80% de las mujeres, pero la apreciación del mismo es algo muy subjetivo
y que depende en gran medida de la percepción personal de cada
paciente.62-65 Los resultados del estudio 10801-EORTC llevado a cabo en 902
mujeres con cáncer de mama estadios I/II aleatorizadas a recibir mastectomía
radical o cirugía conservadora y radioterapia demuestran que, tanto la propia
percepción de la imagen corporal como la satisfacción con el tratamiento
recibido, eran significativamente mayores en las mujeres que recibían
tratamiento conservador (69% vs. 39%, p 0,001 y 73% vs. 56%, p 0,001,
respectivamente).66
En general existen una serie de factores que pueden influir en diferente grado
en el resultado estético final del tratamiento:
1.- Factores dependientes de la paciente: edad, estado hormonal, volumen y
anatomía de la mama.
2.-
Factores
dependientes
de
la
radioterapia:
técnica,
volumen
de
tratamiento, energía empleada, dosis total administrada y dosis por fracción.
3.- Factores dependientes del tratamiento quirúrgico: volumen, tipo de cirugía,
alteraciones
de
la
cicatrización,
dehiscencias,
hematomas,
seromas,
infecciones.
4.- Factores dependientes del tratamiento sistémico: fármacos empleados,
esquema de administración (simultáneo vs. secuencial).
15
Clarke et al. 67 analizaron el resultado estético en 78 mujeres tratadas mediante
tumorectomía con o sin linfadenectomía seguida de radioterapia con tres
esquemas de radioterapia externa diferentes [250cGy/día, 4 días/semana, 55
Gy (5p); 200 cGy/día, 5 días/semana, 50 Gy (10p); 180 cGy/día, 5
días/semana, 45-50 Gy (63p)] seguidos en todos los casos de sobreimpresión
hasta 18-25 Gy con electrones, braquiterapia con Ir-192, o supervoltaje. Un 23%
(18 p) desarrollaron fibrosis en la mama siendo severa en 3 pacientes, dos de
los cuales fueron tratados con 250 cGy/día seguidos de una sobreimpresión
superior a 20 Gy. En el análisis realizado el resultado estético estuvo
relacionado con:
1.- Tamaño de la mama (copa “D” peor que “A”), por el mayor contenido en
grasa de la
misma y la mayor separación entre las entradas de los dos
campos tangenciales.
2.- Tamaño del tumor (> ó <de 4 cm).
3.- Peso corporal, por el mayor contenido en grasa de la mama, mayor
inhomogeneidad en la distribución de la dosis en la mama, dificultades para el
reposicionamiento diario.
Dewar et al. estudiaron las complicaciones tardías y el resultado estético en
592 mujeres con cáncer de mama estadios I/II tratadas con tumorectomía o
cuadrantectomía
seguida
de
radioterapia
sobre
mama
y
regiones
ganglionares axilares, supraclaviculares y mamaria interna (45 Gy, 250 cGy/día,
4 días/semana) tratando cada campo a días alternos, seguido de
sobreimpresión sobre el lecho tumoral de 15 Gy con fotones de Co-60. El
resultado estético fue bueno o muy bueno en el 92% de las pacientes a los 5
años y en el 72% a los 10 años. Los factores que influían en un peor resultado
estético, así como en una mayor aparición de fibrosis y telangiectasias, fueron
el tamaño tumoral (mayor de 14 mm), la técnica quirúrgica empleada y la
dosis aplicada por fracción mayor o menor de 350 cGy a los puntos de
referencia.68 También Van Limbergen et al.69 analizaron de forma objetiva, sin
considerar la valoración de las propias pacientes, los resultados estéticos en
142 mujeres tratadas con cirugía conservadora y radioterapia con diferentes
esquemas incluyendo radioterapia postoperatoria, radioterapia preoperatorio
16
en “flash” y realización o no de sobreimpresión, apreciando un resultado malo
o regular en el 48% de las pacientes. Los factores implicados en el resultado
estético fueron:
1.- Localización del tumor: peor en tumores localizados en cuadrantes
inferiores.
2.- Dosis de radioterapia: peor aquellas pacientes que recibían dosis superiores
a 80 Gy en el lecho, en aquellas tratadas con técnica de “flash” preoperatorio
con dosis igual o superior a 4 Gy cuando éste representaba mas de la tercera
parte de la dosis total.
3.- Tipo de cirugía: peor cuando se realiza segmentectomía o en la resección
en bloque del tumor mamario y el contenido axilar.
Sarin et al. observaron que el resultado estético en 252 pacientes con cáncer
de mama tratadas con radioterapia era significativamente peor en aquellas
pacientes tratadas con un fraccionamiento de 250 cGy/día hasta 45-50 Gy
frente a un fraccionamiento de 200-180 cGy/día. Sin embargo, hay que
destacar que todas las pacientes tratadas con 250 cGy/día lo fueron en
unidades de Co-60 a distancia fuente-piel fija de 60 cm, sin cuñas y
posteriormente recibieron una sobreimpresión con Ir-192 sobre todo el
cuadrante afecto de entre 20-30 Gy. Mientras, el resto de pacientes fueron
tratadas en acelerador lineal con fotones de 6 MV y técnicas modernas y
recibieron un tratamiento de sobreimpresión restringido al lecho tumoral con 2
cm de margen y con dosis siempre inferiores a 20 Gy.70 Igualmente, Taylor et
al.71 en 458 pacientes con cáncer de mama tratadas con cirugía
conservadora y radioterapia, identificaron como factores pronósticos para un
peor resultado estético los siguientes: edad superior a 60 años, en probable
relación con la mayor cantidad de grasa en la mama de pacientes ancianas;
volumen de mama y anchura máxima de la mama mayor de 22 cm.; tipo de
cirugía (cuadrantectomía peor que tumorectomía) y el tratamiento sistémico
concurrente tanto con esquema CMF como con CAF.
Olivotto et al. en 186 pacientes tratadas exclusivamente con 44 Gy en 16
fracciones con o sin sobreimpresión tras cirugía conservadora observaron un
resultado estético bueno o muy bueno, en apreciación objetiva o subjetiva, en
17
el 89% y 96% de las pacientes respectivamente. Así mismo, describen una
incidencia de fibrosis y telangiectasias de moderada-severa intensidad del 12% a 5 años relacionadas más con la extensión y complicaciones de la cirugía
que con la radioterapia.37
Taher et al. han estudiado la incidencia de epitelitis en pacientes tratadas con
radioterapia tras cirugía conservadora de la mama en 30 pacientes
consecutivas. Quince pacientes fueron tratadas con un esquema de 50 Gy en
25 fracciones observándose una epitelitis grado 2-3 en 9 de ellas (60%) frente al
40% (6/15) en las quince pacientes tratadas con un esquema de 42,5 Gy en 16
fracciones (p=0,47).72
Osako et al. analizaron la incidencia de epitelitis postradioterapia en 66
mujeres con cáncer de mama tratadas tras cirugía conservadora con
un
esquema hipofraccionado de 40 Gy en 16 fracciones frente a 377 pacientes
tratadas con un esquema de 50 Gy en 25 fracciones. La incidencia de epitelitis
grados 2-3 fue del 8% en las mujeres tratadas con el esquema hipofraccionado
frente al 22% en aquellas que recibieron 50 Gy en 25 fracciones (p=0,016).73
En conclusión, el empleo de esquemas de radioterapia acelerados tras la
cirugía conservadora del cáncer de mama, caracterizados por un modesto
aumento de la dosis por fracción y una disminución en la dosis final
administrada acompañados de una reducción en el tiempo total de
tratamiento ha demostrado una eficacia similar a la de los esquemas más
habituales de tratamiento, principalmente en los estadios iniciales. La
presumible aparición de complicaciones cardiovasculares, así como de un
peor resultado estético a largo plazo, han sido argumentos tradicionalmente
invocados para rechazar el hipofraccionamiento en el tratamiento del cáncer
de mama. Sin embargo, ninguno de los estudios que específicamente analizan
cualquiera de estos aspectos desde una perspectiva de tratamiento moderna,
han sido capaces de establecer peores resultados con esquemas acelerados.
Reducir el tiempo total de tratamiento puede ser de gran interés en el caso de
pacientes de edad avanzada o con dificultades para el acceso al centro
hospitalario. Por otro lado, el empleo de esquemas de tratamiento que
18
reduzcan la duración total del mismo de 5 ó más semanas a poco más de 3
supone, sin lugar a dudas, un aspecto muy a tener en cuenta tanto por la
sobrecarga asistencial existente en la mayoría de Servicios de Oncología
Radioterápica como por la mejoría en la calidad de vida de las pacientes al
disminuir de manera significativa la duración del tratamiento. Por tanto, los
esquemas acelerados son una alternativa muy atractiva para el tratamiento
de numerosas pacientes con tumores de mama en estadios iniciales ya que
permite optimizar los recursos disponibles sin perder la eficacia de la
radioterapia. No obstante, requiere, como cualquier procedimiento de
radioterapia que se realice actualmente, de la utilización de técnicas
modernas de simulación virtual, planificación tridimensional y tratamiento
conformado con el fin de minimizar la posible aparición de complicaciones.
19
Tabla 1: Estudios aleatorizados de radioterapia tras cirugía conservadora frente
a mastectomía.
Autor
Tratamiento
Seguimiento (años)
n
SG (%)
Veronessi 19817
Cuadrantectomía+ RT (50 Gy/25fx+”boost”)
Mastectomía
7
349
352
83
83,5
Sarrazin 19899
Tumorectomía+RT (45 Gy/18fx+”boost”)
Mastectomía
10
88
91
80
79
Van Dongen 19925
Cirugía Conservadora+RT (50 Gy/25fx+”boost”)
Mastectomía
8
456
526
77
79
Blichert-Toft 19926
Cirugía Conservadora+RT (50 Gy/25fx+”boost”)
Mastectomia
6
450
455
82
79
Strauss 19928
Tumorectomía+RT (48,6 Gy/27fx+”boost”)
Mastectomía
5
121
116
85
89
Fisher 19952,3
Tumorectomía+RT (50 Gy/25fx)
Mastectomía
12
714
682
62
62
RT: radioterapia; SG: supervivencia global; fx: nº de fracciones
Tabla 2: Estudios aleatorizados de radioterapia tras cirugía conservadora frente
a cirugía sola.
Autor
Cirugía
Seguimiento (años)
Fisher 19952,3
Tumorectomía
12
Clark 199613,14
Tumorectomía
Forrest 199617
n
Rec Loc(%)
SG (%)
50 Gy (2 Gy)
no RT
567
570
10
35
64
61
7,6
40 Gy (2,5 Gy)+”“boost”” 12,5 Gy
no RT
416
421
11
35
79
76
Tumorectomía
5,7
50 Gy (2-2,5 Gy)
no RT
291
294
5,8
24,5
83
83
Liljegren 199911,12
Resección amplia
9
54 Gy (2 Gy)
no RT
184
197
8,5
24
77,5
78
Veronesi 200116
Cuadrantectomía
9
50 Gy (2 Gy)+”“boost”” 10 Gy
no RT
294
273
5,8
23,5
82,4
76,9
Tumorectomía
6,7
50 Gy (2 Gy)
no RT
80
72
7,5
18,1
97,1
98,6
Holli 200118
Dosis RT (d/fx)
RT: radioterapia; Rec. Loc: recidiva loca; SG: supervivencia global; d/fx: dosis por fracción
20
Tabla 3: Estudios aleatorizados de cirugía conservadora con o sin radioterapia
posterior.
Autor
n
NSABP27
Estadio
1009 T1<1cm N0
NICC28
761
T1-2 N0; >50 años
CALG-B29
636
T1 N0; ≥70 años
Tratamiento
Rec. Loc
RT±“boost”+TAM
2.8%
RT
9.3%
TAM
16.5%
RT+”boost”+TAM
0.6%
TAM
7.7%
RT+”boost”+TAM
1%
TAM
4%
p<0.01
p<0.001
p<0.001
Rec. Loc: recidiva local; RT: radioterapia; TAM: tamoxifeno
Tabla 4: Resultados de estudios que emplean fraccionamientos alternativos a 2
Gy/día tras cirugía conservadora
Autor
n
Estadio
Dosis RT (nº fx)(días totales)
Olivotto 199637
186
T1-2 N0
44 Gy (16)(22)+”boost” 5 Gy
Magee 199638
355
353
T1-2 Nx
Clark 199615
416
Shelley 199939
Tratamiento sistémico
Rec Loc (%)*
SG (%)*
No
6
92
40 Gy (15)(19) mama+axiloclavicular
No
40-42,5 Gy (8) lecho tumoral
13
24
72
72
T≤4cm N0
40 Gy (16)(22)+”boost” 12,5 Gy (5)
No
11
79
294
T1-2 N-/+
40 Gy (16)(22)
CMF/TAM en N+
3,5
88
Yamada 199940
118
118
T1-3 N-/+
40 Gy (16)(22)
50 Gy (25)(33)
CMF/TAM en N+
12
7
84
84
START A 2008 44
750
749
737
T1-3 N0-1
50 Gy (25)(33)
41,6 Gy (13)(33)
39 Gy (13)(33)
QT/TAM
3,6
3,5
5,2
89,9
89,7
90,3
START B 200845
1105
110
T1-3 N0-1
50 Gy (25)(33)
40 Gy (15((19)
QT/TAM
3,3
2,2
89
92
Whelan 201043
622
612
T1-2 N0
42,5 Gy (16)(22)
50 Gy (25)(33)
QT en T2/N+/RH- //TAM en RH+
6,2§
6,7§
ND
RT: radioterapia; nºfx: número de fracciones; Rec. Loc: recidiva loca; SG: supervivencia global; TAM: tamoxifeno; QT: quimioterapia; RH: receptores
hormonales; ND: no diferencias; *: tasas actuariales a 5 años; §: tasas actuariales a 10 años
21
Tabla 5: Incidencia de toxicidad cardiaca severa largo plazo en pacientes con
cáncer de mama tratadas con cirugía conservadora y radioterapia
Autor
n
Estadio
Rutqvist 199855
684
4996
T1-2 N0
T1-2 N0
Nixon 199856
745
Paszat 199957
Seguimiento
(años)
Dosis RT (d/fx)
Energía
Tratamiento
sistémico
IAM
9
50 Gy (2)
No RT
I/II
12
3006
NE
Vallis 200258
2128
Marhin 200761
7447
Lateralida
d
Co-60/4 MV
CMF 3% TAM 15%
CMF 14% TAM 21%
1,8%
4,8%
ND
45-50 Gy (1,8)+”boost”
4-8 MV
CMF 25% TAM 2%
2%
ND
10
40 Gy (2,5)+”boost” 12,5 Gy
Co-60/AL
NE
2% I
1% D
I>D*
I/II/III
10
40 Gy (2,5)±”boost” 12,5 Gy
Co-60/6 MV
CMF 19%
Adriamicina 3%
TAM 22%
2%
ND
0/I/II
7,9
44 Gy (2,75)=85%
50 Gy (1,8-2)=15%
Co-60/6 MV
QT 21%
TAM 35%
2,82 %I
2,74% D
ND
RT: radioterapia; d/fx: dosis por fracción; IAM: Infarto agudo de miocardio; QT: quimioterapia; TAM: tamoxifeno; ND: no diferencias; NE: no especificado; *En mujeres>60 años al
diagnóstico; I: izquierda; D: derecha
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27
II. TIPO DE ENSAYO CLÍNICO
Estudio fase IV observacional, prospectivo, abierto y multicéntrico.
Promotor del estudio:
Grupo de Investigación Clínica en Oncología Radioterápica (G.I.C.O.R.)
Secretaría técnica: Serini3, S.L. C/ Chile, 10. Oficina 37.
28290 Las Rozas (Madrid)
Tel. 618.176.450
Fax: 916.309.09
[email protected]
Coordinadores del estudio:
Dr. Ferran Moreno Sala
Oncología Radioterápica
H. Duran i Reynals
L’Hospitalet-Barcelona
[email protected]
Dr. Angel Montero Luis
Oncología Radioterápica
H.U. Ramón y Cajal
Madrid
[email protected]
Periodo de inclusión y reclutamiento del estudio:
El periodo de reclutamiento se extenderá durante 2 años, entre Abril de 2010 a
Mayo de 2012.
Al tratarse tan sólo de una recogida prospectiva de datos, y considerando
tanto la incidencia del cáncer de mama, su importancia en los servicios de
Oncología Radioterápica (donde llega a representar el 25-30% de la actividad
clínica diaria), así como el carácter multicéntrico del estudio, y que está
previsto incluir en el análisis a todas aquellas pacientes candidatas de los
28
centros participantes durante el periodo de reclutamiento marcado, se ha
realizado una estimación del tamaño muestral preciso.
Con un tamaño calculado de 1068 pacientes, el intervalo de confianza de una
proporción p=q=0,5 tendría una elevada precisión de ± 3% para cubrir los
objetivos descriptivos de este registro prospectivo. estimando alcanzar los
objetivos primarios con una precisión suficiente para que, en el peor de los
supuestos de p=q=0,5, el error máximo cometido se de un 3%.
III. OBJETIVOS DEL ESTUDIO
Realizar una recogida prospectiva de datos en pacientes con cáncer de
mama en estadios iniciales tratadas con un esquema estándar en la práctica
clínica diaria de radioterapia hipofraccionada y acelerada, prestando
especial importancia a la evaluación de las complicaciones agudas que
pudieran presentarse así como a la aparición de toxicidad durante el
seguimiento.
Objetivos Primarios
•
Determinar la efectividad (tasa de control local) de un esquema de
tratamiento con radioterapia hipofraccionada y acelerada en
pacientes con cáncer de mama precoz.
•
Identificar y cuantificar los efectos adversos agudos y tardíos del
tratamiento de acuerdo a la escala CTCAE 4.03
Objetivos Secundarios
•
Tiempo a fracaso del tratamiento
•
Supervivencia global y causa específica
IV. CRITERIOS DE SELECCIÓN DE LOS SUJETOS
Criterios de Inclusión:
29
•
Pacientes con cáncer de mama en estadios iniciales (I, II) tratados
mediante cirugía conservadora de la mama.
•
Edad ≥18
•
Ausencia de comorbilidades que contraindiquen la radioterapia
•
No antecedentes de radioterapia previa en la misma localización
•
Accesibilidad al tratamiento y seguimiento
Criterios de Exclusión:
•
Embarazo o lactancia
•
Cáncer de mama localmente avanzado o que requiera realizar
irradiación de áreas ganglionares axilo-claviculares o de cadena
mamaria interna
•
V.
Imposibilidad para el seguimiento
DESCRIPCIÓN DEL TRATAMIENTO
Cirugía:
Cirugía conservadora (cuadrantectomía, tumorectomía) y estudio ganglionar
de la axila mediante linfadenectomía o estudio del ganglio linfático centinela.
Radioterapia:
Radioterapia externa con fotones de 4-6-15 MV:
40 Gy en 15 fracciones, 5 fracciones por semana, 19 días totales
Sobreimpresión en pacientes de acuerdo a los criterios de edad de cada
centro participante y/o ante la existencia de bordes quirúrgicos próximos o
focalmente afectos. La sobreimpresión se realizará de acuerdo a las
especificaciones de cada centro, administrando una dosis equivalente en
fracciones de 2 Gy (EQD2) de 10-20 Gy.
Ejemplos de sobreimpresión:
30
Electrones/Fotones: 13,3 Gy en 5 fracciones de 2,66 Gy
Braquiterapia con Ir-192:-una fracción 700 cGy HDR
-dos fracciones 500 cGy HDR
-10-20 Gy LDR
Quimioterapia:
Tratamiento sistémico según protocolo de cada centro participante
31
VI. DETERMINACIÓN DE VOLÚMENES PARA RADIOTERAPIA EXTERNA
Se realizará en todos los casos mediante planificación tridimensional y
simulación virtual. Se definirán los siguientes volúmenes:
PTV 1: mama. El límite profundo deberá incluir al menos 5 mm. del
músculo pectoral mayor.
PTV 2: lecho quirúrgico. Si se ha determinado intraoperatoriamente
(mediante la colocación de clips metálicos por parte del cirujano en los
bordes de resección) se dará 1 cm. de margen a este volumen. Si no se
han dejado marcas durante la cirugía, el lecho quirúrgico se
determinará
mediante
el
análisis
de
las
pruebas
prequirúrgicas (mamografía, RMN) y/o identificándolo
de
imagen
mediante
pruebas de imagen posquirúrgicas (TAC, ecografía) añadiéndose 1 cm.
de margen.
Determinación De Volúmenes y Dosis de Tolerancia en Órganos de Riesgo
(OR):
•
Corazón:
se
delimitará
todo
el
volumen
cardiaco,
excluyendo
pericardio. El volumen que reciba una dosis superior a 30 Gy será inferior
a 30 cc. (V30<30 cc.).
•
Pulmones: el volumen pulmonar que reciba una dosis igual o mayor de
20 Gy deberá ser igual o menor al 25% del volumen total de ambos
pulmones considerados
conjuntamente
(V20≤25%). En el
pulmón
ipsilateral el volumen que reciba una dosis igual o superior a 30 Gy será
siempre inferior a 200 cc. (V30<200 cc.)
32
•
Mama contralateral: definida con los mismos criterios que la mama a
tratar, siempre que sea posible se preservará en su integridad limitando
la dosis recibida por la misma a un máximo de 5 Gy.
33
VII.
DESARROLLO DEL PROYECTO
Todos los procedimientos realizados en el estudio están dentro de la práctica
clínica habitual de los centros participantes.
A las pacientes se les realizarán las siguientes evaluaciones:
1.- Estudios previos a radioterapia:
•
Anamnesis y exploración física general incluyendo antecedentes
personales y familiares.
•
Exploración de ambas mamas.
•
Valoración estética por el facultativo utilizando la escala del Anexo III
•
Valoración estética por la paciente utilizando la escala del Anexo IV
•
Radiografía de tórax posteroanterior y lateral (no será necesaria si se
hizo en el estudio preoperatorio)
•
Hemograma completo
•
Perfil bioquímico básico (no será necesario si se hizo en el estudio
preoperatorio)
2.- Controles durante la radioterapia con periodicidad semanal:
•
Anamnesis y exploración física
•
Exploración de ambas mamas
•
Recogida de toxicidad cutánea aguda. Se utilizará la escala CTCAE4.0
(Anexo II)
3.-Revisión y control 4 semanas tras finalizar radioterapia:
•
Anamnesis y exploración física
•
Exploración de ambas mamas
•
Recogida de toxicidad cutánea aguda. Se utilizará la escala CTCAE4.03
(Anexo II)
4.- Revisión y control 3 meses tras finalizar radioterapia:
•
Anamnesis y exploración física
•
Exploración de ambas mamas
•
Recogida de toxicidad cutánea aguda y tardía. Se utilizará la escala
CTCAE4.03 (Anexo II)
5.- Revisión y control 6 meses tras finalizar radioterapia:
•
Anamnesis y exploración física
34
•
Exploración de ambas mamas
•
Recogida de toxicidad cutánea tardía. Se utilizará la escala CTCAE4.03
(Anexo II)
•
Valoración estética por el facultativo
•
Valoración estética por la paciente
•
Mamografía
Revisión y controles sucesivos
Tras la revisión del primer mes tras finalizar la radioterapia se realizarán controles
cada 3 meses los 2 primeros años, cada 6 meses hasta cumplir 5 años de
seguimiento y a partir del 5 año control anual. En esos controles se realizará la
recogida de toxicidad cutánea y valoración estética de médico y paciente,
control mamográfico anual y demás pruebas según los signos o síntomas que
presenten las pacientes.
Cuaderno de recogida de datos:
Se ha diseñado un cuaderno de recogida de datos electrónico para
simplificar y homogeneizar la recogida de todos los datos relacionados con las
variables a medir en el estudio de manera homogénea en todos los centros
participantes
35
ANEXO I: CLASIFICACIÓN Y ESTADIAJE DEL CÁNCER DE MAMA
Tumor primario (T)
•
TX: el tumor primario no se puede evaluar
•
T0: no hay prueba de tumor primario
•
Tis: carcinoma intraductal, carcinoma lobular in situ o enfermedad de Paget
del pezón sin invasión del tejido de normal de la mama
o Tis (DCIS): carcinoma ductal in situ
o Tis (LCIS): carcinoma lobular in situ
o Tis (Paget): enfermedad de Paget del pezón sin tumor. [Nota: la
enfermedad de Paget relacionada con un tumor se clasifica según el
tamaño del tumor.]
•
T1: tumor no mayor de 2,0 cm en su mayor dimensión
o T1mic: microinvasión no mayor de 0,1 cm en su dimensión mayor
o T1a: tumor mayor de 0,1 cm, pero no mayor de 0,5 cm en su dimensión
mayor
o T1b: tumor mayor de 0,5 cm, pero no mayor de 1,0 cm en su dimensión
mayor
o T1c: tumor mayor de 1,0 cm pero no mayor de 2,0 cm en su dimensión
mayor
•
T2: tumor mayor de 2,0 cm, pero no mayor de 5,0 cm en su dimensión mayor
•
T3: tumor mayor de 5,0 cm en su dimensión mayor
•
T4: tumor de cualquier tamaño con extensión directa a (a) la pared torácica o
(b) la piel, solo como se describe a continuación
o T4a: extensión a la pared torácica, sin incluir el músculo pectoral
o
T4b: edema (incluso piel de naranja) o ulceración de la piel de la
mama, o ganglios satélites de la piel limitados a la misma mama
o
T4c: ambos casos T4a y T4b
o
T4d: carcinoma inflamatorio
Ganglios linfáticos regionales (N)
•
NX: no se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales (por ejemplo, fueron
extraídos previamente)
•
N0: no hay metástasis a ganglio linfático regional
36
•
N1: metástasis a ganglio(s) linfático(s) axilar(es) ipsilateral(es) móvil(es)
•
N2: metástasis a ganglio(s) linfático(s) axilar(es) ipsilateral(es) fijo(s) entre sí o
entretejido(s), o a ganglios mamarios internos ipsilaterales clínicamente
aparentes* en ausencia de metástasis clínicamente aparente en ganglio
linfático
o N2a: metástasis en ganglios linfáticos axilares ipsilaterales fijos entre sí
(entretejidos) o a otras estructuras
o
•
N2b: metástasis solamente en ganglios mamarios internos ipsilaterales
clínicamente aparentes* en ausencia de metástasis clínicamente
aparente de ganglios linfáticos
N3: metástasis en ganglio(s) linfático(s) infraclavivular(es) ipsilateral(es), con
compromiso de ganglio linfático axilar o sin este, o en ganglio(s) mamario(s)
interno(s) ipsilateral(es) clínicamente aparentes* en presencia de metástasis
clínicamente aparente de ganglio linfático axilar clínicamente evidentes o
metástasis en ganglio(s) linfático(s) supraclavicular(es) ipsilateral(es), con
compromiso de ganglio linfático mamario axilar o interno, o sin este
o N3a: metástasis en ganglio(s) linfático(s) infraclavicular(es) ipsilateral(es)
o
N3b: metástasis en ganglio(s) linfático(s)
ipsilaterale(s) y ganglio(s) linfático(s) axilar(es)
o
N3c:
metástasis
ipsilateral(es)
en
ganglio(s)
mamario(s)
linfático(s)
interno(s)
supraclavicular(es)
* [Nota: clínicamente aparente se define como lo detectado mediante estudios de
imagen (excluyendo la linfoescintigrafía) o por medio de examen clínico, o si su
aspecto patológico es marcadamente visible.]
Clasificación patológica (pN)*
•
pNX: no se pueden evaluar los ganglios linfáticos regionales (por ejemplo, no se
extrajeron para su estudio patológico o se extrajeron anteriormente)
•
pN0: sin metástasis, histológicamente, en los ganglios linfáticos regionales y sin
examen adicional de células tumorales aisladas (CTA)
* [Nota: las CTA se definen como células tumorales únicas o agrupaciones
pequeñas de células no mayores de 0,2 mm que, generalmente, solo se
detectan mediante métodos inmunohistoquímicos (IHQ) o moleculares, pero
que pueden ser verificados por tinciones de hematoloxilina y eosina (H&E). Por
lo general, las CTA no exhiben prueba de actividad maligna como, por
ejemplo, proliferación o reacción estromal.]
•
pN0(I-): sin metástasis, histológicamente, en ganglio linfático regional, IHQ
negativo
37
•
pN0(I+): sin metástasis, histológicamente, en ganglio linfático regional, IHQ
positivo y sin agrupación IHQ mayor de 0,2 mm
•
pN0(mol-): sin metástasis, histológicamente, en ganglio linfático regional y los
hallazgos moleculares son negativos (RT-PCR)**
•
pN0(mol+): sin metástasis, histológicamente, en ganglio linfático regional y los
hallazgos moleculares son positivos (RT-PCR)**
* [Nota: la clasificación se basa en una disección de ganglio linfático axilares
con disección de ganglios linfáticos centinela (GLC) o sin ella. La clasificación
basada únicamente en la disección de GLC sin disección posterior de ganglio
linfático axilar se designa (sn) para ganglio centinela, por ejemplo, pN0(I+) (sn).]
** [Nota: RT-PCR, por las siglas en inglés de la reacción en cadena de la
polimerasa con transcriptasa inversa.]
•
•
pN1: metástasis en 1 a 3 ganglios linfáticos axilares o en ganglios mamarios
internos con enfermedad microscópica detectada mediante disección de
GLC, pero que no es clínicamente aparente**
o pN1mi: micrometástasis (mayor de 0,2 mm, pero no mayor de 2,0 mm)
o
pN1a: metástasis en 1 a 3 ganglios linfáticos axilares
o
pN1b: metástasis en ganglios mamarios internos, con enfermedad
microscópica detectada mediante la disección de GLC, pero que no
es clínicamente aparente**
o
pN1c: metástasis en 1 a 3 ganglios linfáticos axilares y en los ganglios
linfáticos mamarios internos, con enfermedad microscópica detectada
mediante la disección de GLC, pero que no es clínicamente aparente**
(Si se relaciona con más de tres ganglios linfáticos axilares positivos, los
ganglios mamarios internos se clasifican como pN3b para reflejar un
aumento de la carga tumoral.)
pN2: metástasis en 4 a 9 ganglios linfáticos axilares, o en ganglios linfáticos
mamarios internos clínicamente aparentes** en ausencia de metástasis de
ganglios linfáticos axilares a ganglio(s) linfático(s) axilar(es) ipsilateral(es) fijos
entre sí o a otras estructuras
o pN2a: metástasis en 4 a 9 ganglios linfáticos axilares (por lo menos un
depósito tumoral mayor de 2,0 mm)
o
•
pN2b: metástasis en ganglios linfáticos mamarios internos clínicamente
aparentes* en ausencia de metástasis en ganglios linfáticos axilares
pN3: metástasis en 10 o más ganglios linfáticos axilares, o en ganglios linfáticos
infraclaviculares, o en ganglios linfáticos mamarios ipsilaterales clínicamente
aparentes* en presencia de uno o más ganglios linfáticos axilares positivos; o en
más de tres ganglios linfáticos axilares con metástasis microscópica
38
clínicamente negativa en los ganglios linfáticos mamarios internos; o en
ganglios linfáticos supraclaviculares ipsilaterales
o pN3a: metástasis en 10 o más ganglios linfáticos axilares (por lo menos
un depósito tumoral mayor de 2,0 mm); o metástasis en los ganglios
linfáticos infraclaviculares
o
pN3b: metástasis en ganglios linfáticos mamarios ipsilaterales
clínicamente aparentes* en presencia de uno o más ganglios linfáticos
axilares positivos; o en más de tres ganglios linfáticos axilares y en los
ganglios linfáticos mamarios internos, con enfermedad microscópica
detectada mediante la disección de ganglio linfático centinela pero
que no es clínicamente aparente**
o
pN3c: metástasis en ganglios linfáticos supraclaviculares ipsilaterales
* [Nota: clínicamente aparente se define como lo detectado en estudios de imagen
(excluyendo la linfoscintigrafía) o mediante examen clínico.]
** [Nota: clínicamente no aparente se define como lo no detectado por estudios de
imagen (excluyendo la linfoscintigrafía) o un examen clínico.]
Metástasis a distancia (M)
•
•
•
MX: no se puede evaluar la presencia de metástasis a distancia
M0: no hay metástasis a distancia
M1: metástasis a distancia
AGRUPACIÓN POR ESTADIOS DEL AJCC
Estadio 0
•
Tis, N0, M0
Estadio I
•
T1*, N0, M0
Estadio IIA
•
•
•
T0, N1, M0
T1*, N1, M0
T2, N0, M0
Estadio IIB
•
•
T2, N1, M0
T3, N0, M0
Estadio IIIA
39
•
•
•
•
•
T0, N2, M0
T1*, N2, M0
T2, N2, M0
T3, N1, M0
T3, N2, M0
Estadio IIIB
•
•
•
T4, N0, M0
T4, N1, M0
T4, N2, M0
Estadio IIIC
•
Cualquier T, N3, M0
Estadio IV
•
Cualquier T, cualquier N, M1
* [Nota: T1 incluye T1mic]
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40
ANEXO II: CRITERIOS DE TOXICIDAD DEL NCI-CTCAE v4.03
(National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v4.0. NCI, NIH, DHHS. May 29, 2009. NIH publication # 09-7473. Disponible en:
http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/About.html)
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
ANEXO III: EVALUACIÓN COSMÉTICA
ESCALA ADAPTADA DE HARRIS Y VAN LIMBERGEN1,2
Excelente (Grado 0)
Buena (Grado 1)
Moderada (Grado 2)
Mala (Grado 3)
Complicaciones (Grado 4)
A primera vista, no secuelas visibles relacionadas
con el tratamiento. Ambas mamas tienen similar
apariencia
Mínimos cambios en pigmentación y espesor de
la piel. Cicatriz visible. Telangiectasias
localizadas. Mínima asimetría de la mama.
Marcadas secuelas con una clara deformación
del contorno de la mama con desplazamiento
del pezón o marcados cambios en la piel.
Moderada asímetría de la mama.
Severa retracción o fibrosis. Telangiectasias
extensas.
Necrosis de la piel
1Harris
JR, Levene MB, Svensson G, et al. Analysis of cosmetic results following primary
radiation therapy for stage I ann II breast carcinoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1979;
5:257-261
2Van Limbergen E, van der Schueren E, van Tongelen K. Cosmetis evaluation of breast
conserving treatment for mammary cancer. Proposal of quantitative scoring system.
Radiother Oncol 1989;16:159-167
74
ANEXO IV: CUESTIONARIO DE VALORACIÓN ESTÉTICA PARA PACIENTES1
Estimada paciente,
Queremos conocer que grado de satisfacción tiene con el resultado estético
del tratamiento que ha recibido la mama y para ello le vamos a hacer algunas
preguntas. No hay respuestas correctas o incorrectas. Simplemente marque
aquellas que se ajusten mejor a sus opiniones
¿Cómo juzga el resultado estético de la cirugía y de la radioterapia de su
mama?
Excelente
Bueno
Satisfactorio
Malo
Muy malo
Las siguientes preguntas se refieren a la mama tratada en comparación con la
mama no tratado.
¿Hay diferencias entre la mama tratada y la no tratada?
Nada en absoluto Un poco
Moderada
Mucha
Muchísima
¿Es la mama tratada menor que la otra?
Nada en absoluto Un poco
Moderado
Mucho
Muchísimo
¿Es la mama tratada mayor que la otra?
Nada en absoluto Un poco
Moderado
Mucho
Muchísimo
¿Está la mama deformada?
Nada en absoluto Un poco
Mucho
Muchísimo
Moderado
¿Está el pezón desplazado, por ejemplo hacia arriba o hacia el lado?
Nada en absoluto Un poco
Moderado Mucho Muchísimo
¿Tiene el color de la piel cambiado?
Nada en absoluto Un poco
Moderado
Mucho
Muchísimo
¿Es la mama tratada más dura?
Nada en absoluto Un poco
Moderado
Mucho
Muchísimo
¿Se nota la cicatriz?
Nada en absoluto Un poco
Mucho
Muchísimo
Moderado
¿Ha tenido dolor la mama irradiada durante los últimos 2 meses?
Si
No
¿Necesita tomar pastillas para el dolor?
Nunca
A veces
Regularmente
Nota para el investigador: Para el CRD utilice sólo la pregunta nº 1 marcada en negrita
1
Hoeller U, Kuhlmey A, Bajrovic A, et al. Cosmesis from the patient’s and the doctor’s
view. Int J Radiat Oncol Biol Phys Vol 57No2, 2003:345-354
75
ANEXO V: COMPROMISO DEL INVESTIGADOR
Yo, Dr.…………………………………….. …………provisto de D.N.I. nº ........................
y
con domicilio en C/.................................................................................................
Investigador del ESTUDIO FASE IV OBSERVACIONAL MULTICENTRICO CON
RADIOTERAPIA HIPOFRACCIONADA ACELERADA EN CARCINOMA INFILTRANTE
DE MAMA
declaro que mi participación en el mismo no interfiere en mis cometidos
asistenciales, que conozco el protocolo anteriormente mencionado y que
estoy de acuerdo con dicho protocolo en todos sus términos.
Asimismo, me comprometo a:
1. Realizar el Estudio conforme al contenido del protocolo.
2. Informar a los sujetos de investigación y obtener su consentimiento.
3. Recoger, registrar y notificar los datos de forma correcta respondiendo y
garantizando su actualización, veracidad y calidad ante las auditorias
oportunas.
4. Notificar al Promotor los acontecimientos adversos según se establezca en el
protocolo.
5. Respetar la confidencialidad de los datos del sujeto.
6. Permitir la monitorización, así como facilitar las auditorias del Monitor y las
inspecciones de las autoridades sanitarias.
7. Saber responder de los objetivos, metodología básica y significado de los
resultados del Estudio ante la comunidad científica y profesional.
8. Informar de mi participación en el Estudio a los responsables de la dirección
del Centro al que pertenezco.
9. Cumplir la normativa española y de la UE aplicable para la realización de
este Estudio, los derechos fundamentales y postulados éticos que afecten o
puedan afectar a la investigación biomédica en humanos, los principios éticos
básicos contenidos en la Declaración de Helsinki, así como la Legislación sobre
Protección de Datos de carácter personal.
10. Tratar de forma confidencial toda la información recibida del Promotor y la
obtenida durante la realización del Estudio y, en consecuencia con ello, no
facilitar a terceros datos o contenidos de la información mencionada, sino con
el consentimiento expreso y por escrito, y con las condiciones que establezca
el Promotor o por prescripción legal.
11. Firmar el protocolo y cualquier modificación del mismo junto con el
Promotor.
12. Co-responsabilizarme con el Promotor de la elaboración de los informes de
seguimiento y finales.
13. Contribuir a difundir los resultados del Estudio, en colaboración con el
Promotor.
En.........................a ……. de ……………………. de 200..
Firmado:
Investigador: D. .................................................................................
76
ANEXO VI: HOJA DE INFORMACIÓN AL PACIENTE Y CONSENTIMIENTO
INFORMADO
ESTUDIO FASE IV OBSERVACIONAL Y MULTICENTRICO CON RADIOTERAPIA
HIPOFRACCIONADA ACELERADA EN CARCINOMA INFILTRANTE DE MAMA
Su médico le propone participar en un estudio observacional y él le explicará en que
consiste. En los estudios clínicos se incluyen únicamente personas que desean
participar en ellos. Por favor, tome con calma su decisión de participar. Puede
consultar con sus familiares y amigos y con su médico de atención primaria. También
puede consultar con el equipo médico que le atiende si lo precisa.
¿Por qué me piden que participe en este estudio de investigación?
Le piden que participe en este estudio porque tiene cáncer de mama, le han hecho
una cirugia parcial de la mama y de los ganglios de la axila, y precisa además
tratamiento con radioterapia externa.
¿Quién está llevando a cabo el estudio?
Se trata de un Proyecto Nacional promovido por el Grupo de Investigación Clínica en
Oncología Radioterápica (GICOR) y en el que participan múltiples servicios de
Oncología Radioterápica de diversos hospitales en toda España.
¿Por qué se está haciendo este estudio de investigación?
Se sabe por estudios previos que dar radioterapia a la mama después de la cirugía
parcial o conservadora ayuda a evitar que el cáncer aparezca de nuevo. La
radioterapia clásica o estándar consiste en administrar una dosis de 50 Gy en 25
sesiones, 5 días en semana a lo largo de 5 semanas. Si es necesario se puede añadir
una dosis complementaria de 10 Gy en 5 sesiones durante una semana más. Pero
existe una forma diferente de radioterapia llamada “hipofraccionada”, en la que se
administra una dosis equivalente a la clásica en menos tiempo. Concretamente serían
40 Gy en 15 sesiones a lo largo de 3 semanas. Si es necesario se puede añadir una
dosis adicional de 8 Gy en 3 días. Este esquema de radioterapia es un tratamiento
considerado como estándar y realizado habitualmente a las pacientes en muchos
países de Europa (incluido nuestro centro), América o Asia.
Estudios anteriores demuestran que la irradiación hipofraccionada en pacientes con
cáncer de mama infiltrante proporciona los mismos beneficios en cuanto al control
local de la enfermedad y a la repercusión sobre la supervivencia de las pacientes que
la radioterapia estándar. Con este estudio además conoceremos si los efectos
secundarios de la radoterapia hipofraccionada son iguales o diferentes a los de la la
radioterapia clásica, tanto a nivel de la piel como de otros órganos de interés como
pulmón, corazón, costillas o mama contralateral. Igualmente este estudio se valorará si
el esquema de tratamiento con radioterapia hipofraccionada proporciona, al menos,
el mismo resultado estético en la mama tratada que los esquemas de tratamiento más
largos.
¿Qué pasará si participo en este estudio de investigación?
Participar en este estudio no supone ninguna diferencia respecto a los controles y
estudios que se le hubieran realizado en caso de haber optado por el tratamiento
clásico.
77
Si los exámenes, pruebas y procedimientos muestran que usted puede entrar al
estudio, y usted acepta participar, recibirá radioterapia externa con fotones de 4-6-15
Mv: 40 Gy con fraccionamiento de 2,67 Gy por sesión (15 sesiones) en 21 días. Según
las caracteristicas del tumor y de la paciente se podrá administrar una dosis adicional
de 13,3-20 Gy sobre el lecho quirúrgico bien con radioterapia externa o con
braquiterapia de alta o baja tasa de dosis.
Las pacientes pueden recibir terapia hormonal y/o quimioterapia si sus médicos
(oncólogos médicos, oncólogos radioterápicos) deciden que es necesario. La
radioterapia se iniciará 3-4 semanas después de finalizar la quimioterapia en el caso
de que ésta sea necesaria. Las pacientes que reciban tratamiento hormonal lo
iniciarán 1 mes después de finalizada la radioterapia, duante un periodo de al menos 5
años.
Para recibir el tratamiento acudirá una vez al día, de lunes a viernes, al Servicio de
Oncología Radioterápica.
Se analizará la eficacia del mismo, los resultados estéticos y los efectos secundarios a
corto y a largo plazo. Los resultados que se obtengan del estudio ayudarán a los
médicos a conocer mejor el papel de la radioterapia en el carcinoma de mama y
podrán ayudar en el futuro a otras pacientes con esta misma patología.
¿Cuánto tiempo voy a permanecer en el estudio?
Permenecerá en el estudio durante el tratamiento con radioterapia y, al menos, 5 años
despues de finalizar el mismo. Los controles serán muy sencillos y no se diferencian de
aquellos que habitualmente se relizan en cualquier mujer que tiene cáncer de mama.
Se someterá a revisiones cada 4 3meses durante los dos primeros años de seguimiento
y cada 6 meses en años sucesivos hasta los 5 años. En cada revisión se le realizará una
exploración física general y una exploración de ambas mamas. Cada año se le
practicará una mamografía y, solo si su médico decide que es necesario, se pediran
otros estidos según su evolución.
¿Puedo dejar de participar en el estudio?
Sí, usted puede retirarse en cualquier momento. Solo debe comunicarselo a su médico
y el le explicará como hacerlo sin perjuicio para usted.
¿Que efectos secundarios o riesgos puedo esperar por participar en el estudio?
Como consecuencia del tatamiento con radioterapia usted puede tener efectos
secundarios. La mayoría se nombran a continuación, pero la intensidad de los mismos
varia de una persona a otra. A todas las participantes en el estudio se las observará
cuidadosamente para ver si presentan efectos secundarios, tanto durante el
tratamiento como despues del mismo. En general los efectos secundarios van a ser
leves y desapareceran poco tiempo despues de que finalice la radioterapia, aunque
excepcionalmente pueden ser graves o muy graves y dejar secuelas que nunca
desaparezcan. No obstante, la mayoría van a desaparecer poco tiempo despues. El
equipo médico que le atiende le proporcionará el tratamiento que necesite en cada
caso para que dichos efectos secundarios evolucionen de la manera más favorable
posible.
Debe hablar con el médico oncólogo radioterápico del estudio acerca de cualquier
efecto secundario que experimente mientras esté participando en el mismo.
Efectos secundarios probables
78
•
•
•
•
•
•
•
•
enrojecimiento de la piel durante el tratamiento y por varias semanas después del
mismo
oscurecimiento de la piel que dura algunos meses y puede ser permanente
reducción del tamaño de la mama o cambios en la apariencia física de la misma
los músculos en la pared torácica debajo de la mama tratada pueden sentirse
tensos o doloridos
inflamación de la mama
descamación de la piel en el área tratada con radiación
dolor o molestia leve en el lugar de la radiación
cansancio y debilidad durante el tratamiento y durante las semanas posteriores al
mismo
Efectos secundarios raros pero graves
Estos efectos secundarios raros pero graves
pacientes que reciben radioterapia
•
•
•
•
•
•
•
ocurren en menos de un 3% de las
dificultad para respirar
tos
inflamación del pericardio, que es la membrana que envuelve al corazón
inflamación del músculo del corazón
estrechamiento de las arterias del corazón con aparición de angina de pecho o
infarto
fractura de costillas
otro cáncer debido a la radioterapia
Es muy importante que sepa que, según estudios anteriores, sabemos que los efectos
secundarios que pueden esperarse con el tratamiento hipofraccionado son los mismos
que con el tratamiento estandar.
Riesgo relacionado con la fertilidad y el embarazo
Si está embarazada no debe participar en este estudio. No debe quedar
embarazada si decide tomar parte en él, porque la radiación puede afectar al niño
antes de nacer. Igualmente tampoco puede participar el estudio en caso de que
este amamantando.
¿Cuáles son los beneficios de participar en este estudio?
Su participación dentro de la investigación no le aportará ningún beneficio adicional
al del tratamiento que se realizaría de manera habitual si no hubiese participado en el
mismo. El realizar el tratamiento de manera hipofraccionada con el consiguiente
acortamiento del tiempo total de tratamiento (de 5 semanas a 3 semanas), pero con
la misma eficacia para el control del cáncer y la supervivencia final, puede supone un
beneficio en la calidad de vida de las pacientes afectadas, que pueden
reincorporarse a su vida normal con mayor prontitud.
¿Que otras opciones tengo si no participo en este estudio?
Si no participa en el estudio usted recibirá el tratamiento estandar en nuestro centro
que puede ser tanto un esquema de radioterapia con dosis diarias iguales a 2 Gy,
recibiendo entre 25 y 30 sesiones o bien un esquema hipofraccionado como el que se
le propone.
¿Se mantendrá en privado mi información médica?
79
La confidencialidad de sus datos está garantizada y no existe nada que permita su
identificación individual en ninguno de los documentos del ensayo. Sus datos
personales estrán codificados y el código de identificación tan sólo será conocido por
el (los) investigador(es) principal(es). No obstante, su información personal puede ser
revelada si la ley lo exige. Si la información que se obtiene de este estudio se publica o
se presenta en una reunión científica, no se utilizará ni su nombre ni su información
personal.
El tratamiento de los datos de carácter personal requeridos en este ensayo se rige por
la ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre, teniendo usted los derechos que la
citada ley le reconoce. En cualquier momento podra usted ejercer su derecho al
acceso, rectificación y cancelación de sus datos personales sin perjuicio alguno para
el tratamiento de su enfermedad. Los datos recogidos en el estudio acerca de su
salud, su respuesta al tratamiento con radioterapia, los efectos secundarios que haya
sufrido y los resultados de las pruebas llevadas a cabo durante el estudio, serán
recogidos por el medico oncólogo radioterápico y enviados para su anásilis al
coordinador del estudio.
Los auditores y monitores clinicos del estudio, comites éticos o las autoridades
competentes tendrán acceso directo a los registros de los participantes en el estudio
para garantizar su precisión. En estos casos su identidad puede ser conocida pero
nunca saldrá información que le identifique a usted personalmente fuera del hospital.
Sus datos serán sometidos a análisis estadísticos, junto con los de los demás
participantes. Posteriormente el coordinador del estudio podría enviar los resultados a
las autoridades sanitarias de paises dentro y fuera de la Unión Europea. Los resultados
podrían ser tambien utilizados en informes del estudio o en presentaciones o
publicaciones científicas.
¿Cuáles son mis derechos como participante en este estudio?
La participación en este estudio es voluntaria. Usted puede decidir participar o no. Si
decide participar, puede abandonar el estudio en cualquier momento. Sin importar su
decisión, no será penalizada ni perderá ninguno de sus beneficios y derechos
habituales. El abandonar el estudio no afectará su atención médica. De todas
maneras la recibirá por parte de nuestra institución. Usted tiene derecho a retirar su
consentimiento para participar en este estudio en cualquier momento, sin que tenga
que proporcional el motivo, y su decisión no afectará en modo alguno su relación
confidencial con el médico oncólogo radioterápico que la trata.
¿Quién puede contestar las preguntas que tengo sobre el estudio?
Puede hablar con el médico del estudio acerca de cualquier pregunta o inquietud
que tenga sobre éste. Comuníquese con ___________________________(escriba el nombre
y el número de teléfono del médico responsable del paciente en el estudio).
Firmas
Yo,…………………………………………………………………………………………………………
(Nombre y apellidos del paciente)
Declaro que me han dado una copia de las cinco páginas de este formulario. He leído
o alguien me ha leído este formulario de consentimiento. He podido hacer preguntas
sobre el estudio. He recibido suficiente información y he dispuesto de tiempo para
decidir mi participación en el estudio.
80
He
hablado
……………………………………………………………………………………………….
con
(Nombre y apellidos del investigador)
Acepto participar en este estudio de investigación.
__________________
Fecha
______________________________
Firma de la paciente
_________________
Fecha
______________________________
Firma del investigador
81
ANEXO VII: CUADERNO DE RECOGIDA DE DATOS
La recogida de datos de las pacientes incluidas en el estudio se realizará a través de
una base de datos electrónica a la que sólo tendrán pleno acceso los coordinadores
del estudio. Está garantizado que en todo momento se mantendrá la confidencialidad
de los datos de las pacientes y que no existe nada que permita su identificación
individual.
El tratamiento de los datos de carácter personal requeridos en este ensayo se rige por
la ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre,
82