SAE2013.ModuloI- Apuntes Clase 1

Rol del Farmacéutico en la Seguridad del Paciente.
Capitulo: Antimicrobianos
Modulo I
Antimicrobianos: Indicaciones – Seguridad y Eficacia (definiciones)
Farmacocinética – Farmacodinamia. Grupos de riesgo: identificación
Contraindicaciones, interacciones, precauciones, reacción adversa
medicamentosa (definiciones). Scores. Reporte ANMAT. Aspectos
legales.
1. Conceptos Generales
•
•
•
Farmacocinética – Farmacodinamia
Interacciones de los Antibióticos
Sistema Enzimático Citocromo P450
2. Efectos Adversos
•
•
•
•
Definición
Score de Probabilidad - Naranjo
Clasificación
Reporte
3. Drogas y Embarazo
•
Categorías: FDA
4. Drogas y Lactancia
•
•
Contraindicaciones
Antimicrobianos
5. Referencias
1. Conceptos Generales
Los fármacos que se utilizan en la terapia de las infecciones, se
denominan antimicrobianos. Los mismos pueden clasificarse en:
1. Antibióticos: de origen natural (Ej: hongos)
2. Quimioterapicos: de origen sintético o semisintetico
El uso de los agentes antimicrobianos en la terapéutica de las
enfermedades infecciosas, ha constituido un acontecimiento sin
precedentes, permitiendo modificar favorablemente la morbilidad y
mortalidad asociada a esas entidades. Se estima que el 40% de la
población hospitalizada, recibe antibióticos durante su estancia
hospitalaria.
Los antimicrobianos pueden clasificarse según:
1. Efecto sobre los microorganismos:
• Bacteriostático
• Bactericida
2. Mecanismos de acción:
• Inhibición de síntesis de pared celular
• Afectar la permeabilidad de la pared celular
• Inhibir síntesis proteica
• Inhibir síntesis de ácidos nucleicos
3. Composición química
• Beta – lactamicos
• Aminoglucosidos
• Macrólidos
• Glicopeptidos
• Misceláneos
• Interacciones de los Antibióticos
Las interacciones de los antibióticos sobre los gérmenes pueden
producir: sinergismo, adición, competencia, antagonismo y el
llamado efecto post - antibiótico.
• Sinergismo
Cuando la acción bacteriana y/o bacteriostática de
2 o más antibióticos es mayor, que la que se obtiene con
cada una de las drogas utilizadas individualmente. Son
sinérgicas las combinaciones que actúan a diferentes
niveles de la estructura bacteriana, por ejemplo penicilinas
(inhiben la síntesis de la pared celular) y aminoglucósidos,
( inhiben la síntesis proteica)
• Adición
Cuando el efecto de una combinación de medicamentos
es igual al que se produce con cada uno de los
medicamentos utilizados individualmente; un efecto aditivo
eficaz puede lograrse combinando 2 betalactámicos
(carbenicillina y cefalotina).
• Competencia
La competencia se establece cuando se utilizan 2
antibióticos y uno de ellos es más eficaz que los 2 juntos,
constituye un ejemplo clásico, la asociación de penicilina
y cloranfenicol
• Antagonismo
Este fenómeno se produce cuando el efecto de una
droga contrarresta el de la otra. El ejemplo de antagonismo
más frecuente entre 2 antibióticos se refiere a la
combinación de un bactericida activo en la pared celular
(penicilina) con un bacterostático potente que inhiba la
síntesis proteica (tetraciclina), porque para que los medicamentos
tipo penicilinas ejerzan su efecto mortal, es
necesario que las células estén en crecimiento.
• Efecto Post - antibiótico
El seguimiento de la cinética de crecimiento de
microorganismos expuestos a la acción de antimicrobianos
permite comprobar la persistencia en la inhibición
del crecimiento bacteriano de los supervivientes
en un medio libre de antibióticos. Este efecto post- antibiótico
es variable en su duración.
• Sistema Enzimático Citocromo P450
La mayoría de los fármacos se eliminan del cuerpo, mediante una
alteración química (Fase I – Fase II) en productos menos
liposolubles, posibilitando su excreción a través de la bilis o el
riñón.
Cualquiera de las enzimas de Fase I o II pueden inhibirse
mediante un xenobiótico o fármaco. En tanto que algunas de
ellas, pueden inducirse. La inhibición de la actividad de las
enzimas metabólicas, incrementa las concentraciones del sustrato
(fármaco), mientras que la inducción de la actividad de enzimas
metabólicas, las reduce.
Efecto inductor del Fenobarbital:
Proceso
Enzima
Fase I
Oxidación
*CYP
Fase II
Glucuronidacion
#UGT
*CYP: citocromo P450 #UGT: UDP-glucuroniltransferasa
Las enzimas del sistema CYP son responsables del metabolismo
del 75% de todos los medicamentos.
Las enzimas del sistema CYP presentan ambos efectos
(inhibición e inducción), por efecto de otros medicamentos (Ej:
fenobarbital) determinando un incremento o disminución de su
concentración serica. La inducción ocurre cuando un
medicamento ocasiona un aumento en la cantidad de reticulo
endoplasmico liso, secundario al incremento de la actividad de las
enzimas CYP afectadas en los tejidos. Esta acumulación del
sistema enzimatico, puede tardar varios dias en alcanzar su
maxima actividad y normalizacion posterior (aun luego de la
suspensión del agente inductor).
La inhibición del CYP puede ocurrir por varios mecanismos:
• Competitiva: reversible
• Suicida: irreversible
En este caso (irreversible), lo relevante, no es la concentración
del farmaco en el sitio enzimatico (union y separacion
constante), sino el numero de moleculas disponibles para
unirse (cuando se unen, ya no se separan).
Se identifican varios cientos de enzimas CYP en la naturaleza,
cada una de las cuales se ha asignado a una familia (1,2,3,
etc) y subfamilia (A,B,C etc).
La rifampicina es un ejemplo de la actividad del sistema CYP.
Puede reducir los niveles y efectos de los anticonceptivos
(estrogenicos y protagónicos) y puede aumentar los niveles y
efectos del isoniazida.
Rifampicina: Interacciones Medicamentosas
Efecto
Resultados
Anticonceptivos
Reduce
Embarazo
Tacrolimus
Reduce
Rechazo
del injerto (transplante)
Isoniacida
Aumenta
2. Efecto Adverso:
El efecto adverso (reacción adversa) ante una droga antimicrobiana,
que puede comprometer uno o más órganos o sistemas.
Puede clasificarse:
• Efecto Adverso Serio
1. Produce la muerte del paciente
2. Amenazan la vida del paciente
3. Determinan la hospitalización del paciente o la prolongan
4. Producen una discapacidad/incapacidad permanente
5. Produce un defecto congenito
•
Efecto Adverso No Serio
La severidad del efecto adverso, puede definirse por grados: leve,
moderado, grave
El ANMAT (Agencia Nacional de Medicamentos, Alimentos y
Tecnología Medica en su disposición 6677/10 clasifica a las reacciones
adversas:
• Reacción Adversa Medicamentosa
• Reacción Adversa Medicamentosa Inesperada
• Reacción Adversa Medicamentosa Seria
Naranjo: Score de Probabilidad de Efecto Adverso
El Score de Naranjo, tiene por objeto evaluar la probabilidad de que
ocurra un efecto adverso, relacionado con una droga. Para la
elaboración de dicha escala (score) se enuncian 10 preguntas, con
tres respuestas probables para cada enunciado (Si, No, No se sabe).
La probabilidad (efecto adverso – droga) de establecer la relación, se
fundamenta en el peso de los enunciados. Se examinan factores
como: relación temporal, etiologías alternativas, experiencia previa
con dicho fármaco, etc.
El Score de Naranjo, no tiene en cuenta interacción entre drogas y
evalúa cada droga en forma individual.
Definitivo: ≥9
Probable: 5 – 8
Posible: 1 – 4
Improbable: 0
Score de Naranjo: Probabibilidad de Efecto Adverso
1. Existen reportes previos concluyentes vinculados con esta reacción?
2. Ocurrió el efecto adverso posterior a la administración de la droga?
3. Mejora el efecto adverso cuando la droga se discontinua o un
antagonista es administrado?
4. Reaparece el efecto adverso con la readministración de la droga?
5. Existen causas alternativas (otras que la droga) que puedan justificar
la reacción?
6. Aparece el efecto adverso con la administración de placebo?
7. Se han detectado (sangre u otros fluidos) concentraciones de la
droga, reconocidas toxicas?
8. Fue la reacción mas severa con el incremento de la dosis y mas leve
con la disminución de la dosis?
9. Ha experimentado el paciente un efecto adverso igual o similar con
exposición previa a la droga?
10. Fue el efecto adverso confirmado por cualquier evidencia objetiva?
•
Si
+1
+2
+1
No
0
−1
0
Desconoce
0
0
0
+2
−1
−1
+2
0
0
−1
+1
+1
0
0
0
+1
0
0
+1
0
0
+1
0
0
Efectos Adversos Individuales vs Clase
Tabla 1. Efectos Adversos: Clase
Clase
ß – Lactamicos
Sulfonamidas
Quinolonas
Macrolidos
Aminoglucosidos
ß – Lactamico
Penicilina Antipseudomonales
Efecto Adverso
Fiebre - Rash
Náuseas, vomitos, disconfort abdominal, diarrea
Nefro – Ototoxicidad (Potencial)
↑Tiempo de Protrombina - RIN
Alteracion de la agregacion plaquetaria
Tabla 2. Efectos Adversos: Agentes Especificos
Efecto Adverso
Convulsiones
Reacciones de
fotosensibilidad
Tendinitis Rupture tendinosa
Reaccion anafilactica
penicilina
Agente Especifico
Imipenem
Ciprofloxacina
Tetraciclina
Ciprofloxacina
ß – Lactamico
Antibioticos de Igual Clase
No meropenem
No levofloxacina
No doxiciclina
No minociclina
No levofloxacina
No imipenem
No carbapenem
• Hematologicos
La leucopenia y trombocitopenia (Recuento
leucocitario/plaquetarios por debajo de los valores normales) son
las alteraciones hematológicas mas frecuentes asociadas a los
antimicrobianos.
Tabla 3. Efectos Adversos Hematologicos
Neutropenia
Comun
ß - Lactamicos
TMS
Vancomicina
Anemia
No hemolitica
Hemolitica
autoimmune
Cloranfenicol
ß – Lactamicos
Aplasia medular
Eosinofilia
Cloranfenicol
TMS
ß - Lactamicos
Trombocitopenia
ß - Lactamicos
TMS
Linezolid
Penicilina antipseudomonales
Alteración de
agregación
plaquetaria
Infrecuente
Quinolonas
Imipenem
Comentario
ß – Lactamicos
ARV, son las
drogas mas frecuentes.
D/C: recupera recuento
leucocitario
Dosis dependiente.
1er signo de depresion
medular – Reversible D/C
TMS
Ceftriaxone
Cloranfenicol
Ceftriaxone
Manifestaciones clínicas:
Infrecuentes con
ß – Lactamico
Puede ocurrir con UNA
dosis (intramuscular, oral,
rectal, tópica – ocular)
Cualquier antibiótico
que produzca “fiebre por
drogas”, puede
disminuir los eosinófilos
Recuperación al D/C
antibiótico.
Dosis dependiente
(Carbenicilina:
30 gr/dia vs Piperacilina:
18 gr/dia)
D/C: Discontinuar
• Hipersensibilidad
Fiebre por drogas:
Los antibióticos - son las drogas - que se asocian con mayor
frecuencia a fiebre mediada por mecanismos de hipersensibilidad.
Fiebre por drogas, se presenta mas frecuentemente con la
utilización de beta-lactamicos o TMS. Sin embargo, puede
asociarse con antivirales, antifúngicos y antiparasitarios.
Diuréticos, anticonvulsivantes, antihipertensivos, antiarritmicos y
medicación para el dolor, pueden producir “fiebre por drogas”.
Los siguientes criterios, deben ser considerados para establecer el
diagnostico de “fiebre por drogas”:
a)
b)
c)
d)
e)
f)
g)
h)
i)
Historia personal (Ej: atopia)
Fiebre – grado variable (usualmente Alta)
Bradicardia relativa
Apariencia “no toxica”
Excluidos: beta-bloqueantes, arritmias cardiacas, marcapasos,
otras causas de bradicardia (Ej: dengue, fiebre tifoidea, malaria,
etc)
Leucocitosis con neutrofilia
Eosinofilia
Eritrosedimentación acelerada
Elevación de la enzimas hepáticas (transaminasas)
Rash por drogas
Cualquier medicación puede ocasionar “rash por drogas”
(erupción), pero particularmente se asocia con la utilización de beta
– lactamicos o TMS. El espectro de las manifestaciones cutáneas
es amplio. Pueden tener una amplia distribución, incluidos palmas y
plantas y usualmente se asocia con prurito.
Anafilaxia
Entre los antimicrobianos, los beta – lactamicos y TMS, se asocian
con mayor frecuencia con reacciones de anafilaxia. Aunque
estructuralmente similares a los beta – lactamicos, los
carabapenems (Ej: imipenem/meropenem) pueden ser utilizados
con seguridad, en individuos que han padecido reacciones
anafilácticas por penicilinas.
• Neurológicos
Los antimicrobianos, son responsables de una amplio espectro, de
reacciones adversas neurológicas, siendo las mas graves:
encefalitis, convulsiones, bloqueo neuromuscular y espasticidad.
Tabla 3. Efectos adversos neurológicos
Efecto adverso
Cefaleas
Meningitis aseptica
Encefalopatia
Convulsiones
Frecuente
TMS
Cicloserina
TMS
Trovafloxacina
Claritromicina
Ciprofloxacina
Imipenem
Infrecuente
Macrolidos
ARV
Trovafloxacina
Cicloserina
Rifampicina
TMS
Eritromicina
Bloqueo neuromuscular
Ototoxicidad
Coclear
Vestibular
Aminoglucosidos
Metronidazol
Clindamicina
Eritromicina
Aminoglucosidos
Eritromicina
Minociclina
Estreptomicina
• Pulmonares
Los antibióticos – infrecuentemente – son responsables de efectos
adversos a nivel pulmonar. La rifampicina puede producir un efecto
similar a la gripe. La nitrofurantoína puede ocasionar infiltrados
pulmonares, insuficiencia respiratoria y derrame pleural.
• Cardiacos
Las quinolonas y la eritromicina, pueden prolongar el QTc,
determinando arritmias ventriculares. Bloqueos cardiacos, son
manifestaciones inusuales de la terapia antimicrobiana.
La trovafloxacina y la anfotericina B, pueden ocasionar hipotensión.
En tanto que las formulaciones lipídicas, pueden incrementar la
tensión arterial.
• Gastrointestinales
Nauseas – Vómitos
Una gran variedad de drogas producen nauseas y vomitos. Los
antimicrobianos, no son la excepcion. Los macrólidos por via oral,
son los menos tolerados a nivel del tracto gastrointestinal.
Las tetraciclinas –via oral – usualmente, son bien toleradas. Sin
embargo, la minociclina y doxiciclina, administradas con el
estomago vacío, pueden producir disconfort gastrointestinal. Dicho
malestar, se resuelve con la ingestión previa de alimentos.
Usualmente, los antibióticos que se absorben en la porción
proximal del tracto gastrointestinal (>90%) no se asocian con
nauseas, vómitos o diarrea.
Diarrea asociada C difficile
Los beta – lactamicos, son los antimicrobianos que producen con
mayor frecuencia, diarrea asociada a C difficile. La misma, puede
presentarse aun semanas posteriores a discontinuar el antibiótico.
Diarrea No asociada C difficile
Ampicilina, amoxicilina – clavulanico, ceftriaxone y macrolidos,
pueden producir diarrea, asociados a cambio en la flora colonica,
alta carga osmótica o irritativos a nivel colonico. La incidencia de
diarrea asociada a ceftriaxone, es frecuente (50%) en niños. Sin
embargo, su incidencia es menor en la población adulta.
• Hepáticos
La elevación leve y transitoria de las enzimas hepáticas, es un
efecto adverso frecuente, asociado a múltiples grupos de drogas.
Los antimicrobianos, no constituyen la excepción.
Tabla 4. Efectos adversos hepáticos
Efecto adverso
Hepatitis
Frecuente
Isoniacida
Hiperbilirrubinemia
Colestasis
Ceftriaxone
Eritromicina
Nitrofurantoina
Trovafloxacina
Necrosis hepática
Infrecuente
Rifampicina
Cloranfenicol
Cloranfenicol
Tetraciclinas
Nitrofurantoina
• Nefrotoxicos
La neurotoxicidad, puede manifestarse a nivel glomerular o tubular,
pudiendo ser secundarios a la utilización de varios grupos de
antibioticos. Los aminoglucosidos, son los que producen con mayor
frecuencia, este efecto adverso. Usualmente, se asocian con la
utilización de multiples dosis. Dicho efecto adverso, puede
virtualmente eliminarse con la utilización de mono – dosis de
aminoglucosidos.
Los aminoglucosidos – dosis multiple o unicas – deben
monitorearse con dosajes en suero y ajustarse según clearence de
creatinina.
Tabla 5. Efectos adversos nefrotoxicos
Efecto adverso
Toxicidad glomerular
Toxicidad tubular
Frecuente
Infrecuente
Tetraciclina
Nefritis intersticial
Aminoglucosidos
Polimixina B
Beta - lactamicos
Necrosis tubular aguda
Aminoglucosidos
TMS
Eritromicina
Ciprofloxacina
3. Drogas y Embarazo
Categorías del Embarazo según la FDA
La FDA (Foods and Drugs Administration – USA) estableció cinco
categorías para indicar el potencial teratogénico de un fármaco que
se absorbe hacia la circulación sistémica. La diferencia entre las
categorías, se basa en la confiabilidad de la documentación y la
relación riego – beneficio.
Categoría
A
B
C
Estudios en
Embarazadas
1er Trimestre:
No Riesgo
2do/3er
Trimestre:
No
hay
evidencia
Disponible
No
hay
estudios
disponibles
No
hay
estudios
disponibles
D
X
Evidencia de
Riesgo fetal
Estudios en
Animales
No
hay
evidencia
Riesgo fetal
Evidencia de
Riesgo fetal
Evidencia de
Riesgo fetal
Evidencia de
Riesgo fetal
Riesgo
Fetal
Remoto
Recomendación
Presente
SOLO administrar, si los beneficios
superan los riesgos
Presente
SOLO administrar, si los beneficios
superan los riesgos
CONTRAINDICADO
Presente
4. Drogas y Lactancia
En aproximadamente 1 de cada 5 mujeres, reciben antibióticos
posterior al parto, sin embargo la concentración de estos agentes en
la leche humana es baja, siendo improbable obtener niveles
terapéuticos o producir daño. La alimentación al pecho, se
recomienda para todos los recién nacidos y lactantes, a menos que
existan una contraindicaciones especificas. La leche humana es
superior en comparación con productos alternativos (sucedáneos
leche materna), tanto para neonatos de término, preterminos y
lactantes menores de seis meses.
Propiedades de la leche materna:
• Aporte de Nutrientes
• Reduce incidencia de Infecciones
• Reducción (?) del Síndrome de Muerte Súbita del Lactante
• Reducción (?) de Diabetes tipo I – II
• Potencia el Neurodesarrollo
Contraindicaciones de la Lactancia Materna:
• Neonatos y lactantes con Galactosemia Clásica
• Madres con Tuberculosis Activa o No Tratada
• Madres VIH Positivas – Madres HTLV Positivas (I – II)
• Madres expuestas a Materiales Radioactivos
• Madres que reciben Quimioterapicos o Antimetabolitos
• Madres que consumen Drogas Ilegales
• Madres con lesiones mamarias por Herpes Simplex
Si bien la lactancia materna se recomienda en todas las mujeres
(excepto contraindicaciones especificas), antes de recomendar o
prescribir fármacos a una mujer que esta lactando, debe considerarse lo
siguiente:
• Es necesaria la farmacoterapia?
•
•
•
•
•
Puede minimizarse la exposición al fármaco?
Edad y estado de salud del lactante
Farmacocinética del medicamento
Interactúa el fármaco con un medicamento prescripto al lactante?
En situaciones en que el único fármaco disponible pudiera tener
efectos adversos en el lactante, considere medir los niveles de este
en la sangre del lactante
Fármacos citotóxicos
Farmaco
Ciclofosfamida
Ciclosporina
Doxorrubicina
Metotrexate
Efecto en Lactante
Neutropenia
Neutropenia
Estos medicamentos parecen no interferir con el metabolismo del
lactante. La inmunosuopresion es posible, se desconocen los efectos
sobre el crecimiento y la carcinogenesis. La doxirrubicina se concentra
en leche humana, en tanto que el metotrexate y la ciclofosfamida se
vinculan con neutropenia en el lactante.
Las concentraciones de antibióticos en suero materno y leche humana,
han sido revisadas, encontrándose gran variabilidad, entre los diferentes
grupos químicos. En general, las concentraciones de metronidazol,
sulfonamidas y trimetoprima en leche humana, son similares a las del
suero materno (leche/suero 1.0), mientras que las concentraciones de
cloranfenicol, eritromicina y tetraciclinas son del 50% - 75% de los
valores maternos. Las concentraciones de penicilina, cefalosporinas y
aminoglucosidos en leche humana, son bajas.
Antimicrobiano
Metronidazol
Sulfonamidas
TMS
Cloranfenicol
Eritromicina
Tetraciclinas
Penicilinas
Cefalosporinas
Aminoglucosidos
Relación Leche/Suero
~1
50% - 75%
Baja
Fármacos cuyos efectos se desconocen
Fármaco
Efecto informado en el Lactante
Amiodarona
Hipotiroidismo
Clofazimina
Aumento de la pigmentación dérmica
Lamotrigina
Concentraciones sericas terapéuticas en el lactante
Metoclopramida
Cloranfenicol
Supresión idiosincrática de la medula ósea
*Metronidazol
Agente mutagénico in vitro
*Metronidazol: En casos en que la terapéutica con dosis única sea apropiada para la
madre, el amamantamiento puede suspenderse por 12 a 24 h para permitir la excreción
del fármaco.
La Academia Americana de Pediatría (AAP) recomiendo no desalentar la
lactancia materna, en madres que reciben:
• Sulfas
(sulfapiridina,
sulfafurazole,
sulfametoxazol
con
trimetoprima – TMS)
• Tetraciclinas (tetraciclinas, doxiciclina, minoxiclina)
• Macrolidos (eritromicina, claritromicina, azitromicina)
La AAP – Comité de Drogas, recomienda que la lactancia materna sea
discontinuada “transitoriamente” durante el curso del tratamiento con:
• Metronidazol
• Cloranfenicol
Dicho comité, recomienda, “precaución” en lactantes con déficit de
G6PD (glucosa 6 fosfato dehidrogenasa) que reciben:
• Acido Nalidixico
• Nitrofurantoina
• Sulfas
Academia Americana de Pediatría – Comité de Drogas
Drogas y Lactancia: Recomendaciones
Estrategia
Discontinuar
“transitoriamente”
Precaución
déficit G6PD
Compatible
Antibióticos
Metronidazol
Cloranfenicol
Acido Nalidixico
Nitrofurantoina
Sulfas
Sulfas
Tetraciclinas
Macrolidos
5. Referencias:
Cunha B. A. Antibiotics Side Effects
Medical Clinics of North America - Volume 85, Issue 1 (January
2001) - Copyright c 2001 W. B. Saunders Company –
Dra. Lilliam Cordies Jackson, Dr Looney Andres Machado Reyes y
Dra Maria Lilliam Hamil Ton Cordies. Principios generales de la
terapéutica antimicrobiana. Acta Medica 1998;8(1):13-27
Taketomo C.K, PharmaD, Hodding J.H, PharmaD, Kraus D.M.,
PharmaD Manual de Prescripción Pediátrica, 16ª edicion.
Remington & Klein. Wilson, Nizet, Maldonado. Infectious Diseases of
the Fetus and Newborn Infant, 7th Ed. Elsevier - Saunders