farmacologia de la trombosis 2010

FARMACOLOGÍA DE
LA TROMBOSIS Y LA
HEMOSTASIA
HEMOSTASIA: BASES FISIOLOGICAS
HEMOSTASIA SANGUÍNEA: Mantiene la sangre en forma líquida y
evita su extravasación.
Depende de:
-Flujo sanguíneo
-Componentes de la pared vascular
-Plaquetas
-Proteínas del plasma y tejidos
DEFINICIONES
HEMOSTASIA: Detención de pérdida de sangre en vasos lesionados.
TROMBOSIS: Formación patológica de un “tapón hemostático” sin hemorragia
(ATEROTROMBOSIS)
TRIADA DE VIRCHOW: 1.- Lesión de la pared vascular
2.- Alteración del flujo sanguíneo
3.- Coagulabilidad sanguínea anormal
TROMBO ARTERIAL (blanco) Y VENOSO (rojo).
HEMOSTASIA: BASES FARMACOLOGICAS
Causa desencadenante
Formación del tapón
hemostático
Fase plasmática de la
coagulación
Vías intrínseca y
extrínseca
Activación plaquetaria
Fibrinólisis
RUPTURA DE PLACA ATEROESCLERÓTICA EN LA ARTERIA
Adherencia, activación y
agregación de plaquetas
Vía in vivo (factor
tisular y factor VIIa)
Factores de la vía
de contacto (XII y XI)
Exposición de
fosfolípidos ácidos
X
Xa
Secreción de mediadores
preformados y síntesis de novo
Trombina
Agregación de más plaquetas
Fibrinógeno
REACCIONES PLAQUETARIAS
COAGULACION SANGUINEA
TROMBO
II
Fibrina
FASE PLASMÁTICA DE LA COAGULACIÓN
COAGULACIÓN: Cascada de reacciones proteolíticas en el plasma
que finalizan convirtiendo el fibrinógeno en fibrina (malla).
Vía
intrínseca
Vía
extrínseca
ACTIVACIÓN PLAQUETARIA
PLAQUETAS ↔ COLAGENO SUBENDOTELIAL
1. Adhesión
1. Activación
1. Agregación
1. Liberación de productos
1. Puentes:GP IIb/IIIa-fibrinógeno-GPIIb/IIIa
Endotelio
colágeno,
Liberación
de(VWF),
AA→TXA
2-PGI22
Fosfolipasa
C→ IP
3→PLA
lesiónde
vascular,
cuerpo extraño,
Salida
Ca++→Contracción
GPIIde
b/IIIGP
a
Externalización
IIb / IIIa
ADHESIÓN Y AGREGACIÓN PLAQUETARIA
Plaqueta en
forma de disco
Plaqueta en
forma de bola
Plaqueta
hemisférica
Adhesión firme, pero
reversible
Micrografía electrónica de
barrido de plaquetas discoidales
Plaqueta adherida
y expandida
Adhesión
irreversible
Plaquetas activadas y agregadas
unidas por puentes de Fibrinógeno
ACTIVACION DE LAS PLAQUETAS
FACTORES LIBERADOS AL PLASMA:
Factores de crecimiento:
- PDGF
- TGFβ
- EGF
- b FGF
Proteínas de adhesión:
Quimoquinas:
- RANTES
- Factor plaquetario 4
Factores similares a
citoquinas:
- IL-1β
- CD40L
- Tromboglobulina-β
- Fibrinógeno
- Fibronectina
- Factor de von Willebrand
- Trombospondina
- Vitronectina
- Selectina P
- GPIIb/IIIa
Factores de
coagulación:
- Factor V
- Factor XI
- PAI-1
- Plasminógeno
- Proteína S
ATEROGÉNESIS INDUCIDA POR PLAQUETAS
Proliferación celular
Secreción
Adhesión
Inflamación,
atracción de leucocitos
Formación de la placa
LDL oxidada
Plaquetas
Monocito
Placa
Moléculas
involucradas
TGF-β (90%)
PDGF
Modificado de Gawaz M,Langer H, May A. Jour Clin Inv 2005
INHIBIDORES ENDÓGENOS DE LA COAGULACIÓN
- ANTITROMBINA III
Inactiva trombina
Inactiva Xa
- SISTEMA DE PROTEINA C
Cimógeno plasmático homologo a factores II, VII, IX y X ( ↓ tasa de
activación de protrombina).
- PROTEOGLUCANOS ENDOTELIALES (Sulfato de Heparano)
Potencian efecto de AT III
- INHIBIDOR TISULAR DE LA VIA EXTRINSECA (TFPI)
- INHIBIDOR DEL ACTIVADOR DE PLASMINOGENO-1 (PAI-1)
FIBRINOLISIS
← α2- Antiplasmina
← α2 - Macroglobulina
FARMACOLOGIA DE LA TROMBOSIS
Triada de Virchow
Objetivos de la terapia
Lesión vascular
Control de factores
de riesgo
Estasis
sanguínea
Disolución del
trombo establecido
Discrasia
sanguíneas
Prevención de un
nuevo trombo
Grupos Farmacológicos
Trombolíticos
Anticoagulantes
Antiagregantes
plaquetarios
FÁRMACOS TROMBOLÍTICOS
Mecanismo de acción
Reproducen el proceso fisiológico de la fibrinólisis endógena.
Activan el paso de plasminógeno a plasmina.
Provocan ruptura peptídica de fibrina.
FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS
Urocinasa
Estreptocinasa
FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS
Farmacocinética
-
Administración parenteral (Intravenosa)
-
Estreptocinasa: t ½ corta (20 min.)
APSAC: t ½ 90 min.
rt-PA: t ½ 4-6 min y 55-60 min.
Tenecteplasa (TNK): t ½ 18 min.
-
Inhibición por anticuerpo y por unión al plasminógeno
-
Urocinasa eliminación parcial por orina
-
Mayor duración de acción que su t1/2 por unirse al trombo
FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS
Reacciones adversas
 Hemorragias:
suspender el tratamiento, administrar plasma fresco, inhibidores de fibrinolisis
(ác. aminocaproico)
 Reacción alérgica
 Hipotensión
FÁRMACOS FIBRINOLÍTICOS
Indicaciones terapéuticas
 Infarto Agudo del Miocardio
Primeras 4 horas, útil aún a 12 horas.
 Trombosis venosa profunda y/o embolia pulmonar
 Enfermedad arterial periférica
 Procesos isquémicos cerebrales
Útil las primeras 3 - 6 horas.
 Trombosis de la vena central de la retina
FARMACOLOGÍA DE LOS ANTIAGREGANTES
PLAQUETARIOS
INHIBEN LA FUNCIÓN/ACTIVACIÓN PLAQUETARIA
CLASIFICACIÓN SEGÚN MECANISMO DE ACCIÓN:
A.- INHIBIDORES DE LA SINTESIS DE TXA2
(Interferencia en la vía del Acido Araquidónico)
- Inhibición de COX-1: AAS, triflusal, sulfinpirazona
- Inhibición de TX sintasa: Ditasol, Dazoxiben
- Bloqueo receptor PGH2/TXA2 : Picotamida, ridogrel
B.- ESTIMULANTES DE LOS NUCLEÓTIDOS CÍCLICOS
- Estimulantes de la adenilciclasa: Epoprosterol, Iloprost
- Estimulantes de la Guanilciclasa: Nitratos
- Inhibidores de la fosfodiesterasa: Dipiridamol
FARMACOLOGÍA DE LOS ANTIAGREGANTES
PLAQUETARIOS
INHIBEN LA FUNCIÓN/ACTIVACIÓN PLAQUETARIA
CLASIFICACIÓN SEGÚN MECANISMO DE ACCIÓN:
C.- ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ADP
- Ticlopidina, Clopidogrel
D.- INHIBIDORES DIRECTOS DE LA TROMBINA
- Hirudina, Bivalirudina, Argatrobán, ximelogastrán, Melagastran
E.- ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE GP IIb/IIIa
- Alta afinidad – Baja veloc. disoc.: Abciximab, roxifibán
- Alta afinidad – Alta veloc. disoc.: Tirofibán, eptifibatide, agrastat
FARMACOLOGÍA DE LOS ANTIAGREGANTES
PLAQUETARIOS
CLASIFICACIÓN SEGÚN MECANISMO DE ACCIÓN:
F.- OTROS ANTIAGREGANTES
- Hemorreológicos : Pentoxifilina
- Electrófilos: Dextranos
- Acidos grasos: Dieta rica en ácidos poliinsaturados
- Anestésicos: Propofol
FARMACOLOGÍA DE LOS ANTIAGREGANTES
PLAQUETARIOS
ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
MECANISMO DE ACCIÓN:
Inhibición irreversible de COX-1 plaquetaria
Inhibe síntesis de TXA2 y PGI2
Dosis bajas inhiben solo TXA2
(dilema de acido acetilsalicílico)
TRIFLUSAL
Derivado del AAS
MECANISMO DE ACCIÓN:
Inhibición irreversible de COX-1 plaquetaria
Metabolismo HTB
Aumenta producción de óxido nítrico.
Buena absorción oral.
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE ADP
(TIENOPIRIDINAS)
CLOPIDOGREL
Efecto antiagregante inicia al 2º día y máximo 4-5 días, persiste 7-9
días después de suspenderlo.
Eficacia = o > que AAS (prevención IAM, ECV, etc)
Efecto aditivo con AAS en ensayo clínico en pacientes con angina
inestable
TICLOPIDINA
Inhibe agregación dependiente de ADP
Pro-fármaco. Comienzo lento de acción
Eficacia como AAS en EVC
Uso prolongado limitado por reacciones adversas (neutropenia)
ANTAGONISTAS DEL COMPLEJO
GLUCOPROTEICO IIb/IIIa
ABCIXIMAB
Anticuerpo monoclonal
Aplicación IV
Inhibición de 80% de la agregación plaquetaria a los 5 min.
Inhibe también vía intrínseca de coagulación
TIROFIBÁN Y EPTIFIBATIDA
Péptidos sintéticos
Aplicación IV
ESTIMULANTES DE LOS NUCLEÓTIDOS CÍCLICOS
DIPIRIDAMOL
Inhibe fosfodiesterasa (aumenta AMPc plaquetario)
Potencia acción de PGI2
Eficacia clínica moderada (menos uso actualmente)
EPOPROSTENOL (PGI2) E ILOPROST
Incrementa tasa plaquetaria de AMPc
Produce vasodilatación intensa
Pacientes dializados (cuando no se puede usar heparina)
REGLAS DE LA EVIDENCIA
Nivel I.- Evidencia basada en por lo menos un estudio
clínico controlados y bien aleatorizado.
Nivel II-1.- Basada en un ECC sin aleatorización.
II- 2- Basada en estudios de cohorte o de casos y
controles bien diseñados.
II-3.- Basada en estudios transversales.
Nivel III.- Evidencia basada en estudios no controlados
o consensos.
* Los meta-análisis o revisiones sistemáticas se clasifican de acuerdo a la
calidad del estudio.
Modificado de: US preventive Service task Force
RECOMENDACIONES EN LAS GUÍAS
CLÍNICAS
Tipo 1.- Aceptación generalizada de beneficio.
Tipo 2.- Dudas sobre el beneficio
a. Mayor evidencia de beneficio
b. Mayor evidencia de daño o no efecto
Tipo 3.- Aceptación generalizada de no beneficio o
incluso posible daño.
ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS
INDICACIONES TERAPÉUTICAS
PREVENCION DE ACCIDENTES TRÓMBOTICOS ARTERIALES
A.- PREVENCION PRIMARIA (R 1)
- Con 3 o más factores de riesgo
- Edad > de 65 años.
B.- PREVENCION SECUNDARIA
- Síndromes isquémicos coronarios agudos (R 1)
- Post-revascularización miocárdica o angioplastia (+ inh. GP IIb/IIIa) (R 1)
- Enfermedad vascular cerebral (descartar hemorragia)
- Claudicación intermitente (R 2a)
- Prevención de trombosis en shunts A-V (R 2a)
- Angiopatía diabética (R 2a)
- Profilaxis de TVP (R 2b)
ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS
REACCIONES ADVERSAS
A.- POR INHIBICION DE LA HEMOSTASIA
- Hemorragia
B.- POR SU MECANISMO DE ACCION
- Ulceras gastroduodenales
- Cefalea (dipiridamol)
- Hipotension
- Leucopenia y trombocitopenia
- Púrpura trombocitopenica
- Hipersensibilidad
ANTICOAGULANTES
COMPUESTOS CAPACES DE INHIBIR LA FASE PLASMÁTICA DE
LA COAGULACIÓN
I.- HEPARINAS: Inactivan factores de coagulación ya sintetizados.
II.- ANTIACOAGULANTES ORALES : Inhiben la síntesis hepática de
algunos factores de la coagulación
FÁRMACOS ANTICOAGULANTES
HEPARINA
Química
Polisacaridos, glucosaminoglicano (ác. glucurónico- glucosamina)
A.- HEPARINA NO FRACCIONADA (HNF): PM 16 KD
B.- HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR (HBPM): PM 3600 a 6500 D
(Enoxaparina , Dalteparina, Fraxiparina).
C.- PENTASACARIDOS: PM 1714 D (Fondapariniux, Heparinoides vegetales)
Pentasacarido natural con secuencia
minima para la unión a AT III
FÁRMACOS ANTICOAGULANTES
HEPARINA
Mecanismo de acción
SE UNEN A ANTITROMBINA Y ACELERAN
SU ACCIÓN 1000 VECES
Xa
AT III
Trombina
HEPARINA NO FRACCIONADA:
- Unión a ATIII-trombina.
HEPARINA NO FRACCIONADA
HEPARINAS BAJO DE PESO MOLECULAR:
- Inactivan factor Xa aún unido a plaquetas.
- Estimulan factor inhibidor de factor tisular.
- Efecto fibrinolítico al liberar rTPA.
- No alteran la función plaquetaria.
HEPARINOIDES:
Xa
AT III
HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR
Xa
AT III
Trombina
- Efecto antitrombótico
- Efecto antioxidante?
HEPARININOIDES
FÁRMACOS ANTICOAGULANTES
HEPARINAS
Farmacocinética
HNF:
- Vía intravenosa (sódica) y subcutánea (cálcica) (BDsc 22-40%)
- Unión a proteínas
- Eliminación: renal y hepática
- No atraviesa placenta
HBPM:
- Vía subcutánea e intravenosa (BDsc 87-98%)
- Menor unión a proteínas
- Eliminación renal no saturable (más lenta)
- Mayor t ½
- No atraviesa la placenta
HEPARINOIDES:
- Vía subcutánea (BDsc 100%)
- Unión selectiva a AT III
FÁRMACOS ANTICOAGULANTES
HEPARINAS
Indicaciones terapéuticas
HNF:
- Profilaxis y tratamiento de enfermedad tromboembólica (R 1)
- Infarto de miocardio Q y no Q, Angina inestable (R 1)
- Pos-trombolisis, post-angioplastia (R 1)
- Coagulación intravascular diseminada (R 2a)
- Accidente vascular cerebral (R 2a)
HBPM:
- Profilaxis de enfermedad tromboembólica
- Trombosis venosa profunda
Control de dosificación para HEPARINA: Prueba de tiempo de
tromboplastina parcial activada (TTPA= 1.5 - 3)
Antídoto de HEPARINA: sulfato de protamina
FÁRMACOS ANTICOAGULANTES
HEPARINA
Reacciones adversas
HEPARINA NO FRACCIONADA:
- Hemorragia (Postrauma, edad > 60 a, alcoholismo, IRC)
- Trombocitopenia ( Anticuerpos IgG o IgM vs
complejo Heparina-factor 4 plaquetario)
- Osteoporosis en tratamiento prolongado (↑ resorción ósea, activ. de colagenasa)
- Necrosis dérmica (reacción Ag – Ac)
- Inhibición de la producción de aldosterona (solo a dosis > 20,000 UI/día)
HEPARINA DE BAJO PESO MOLECULAR:
- Menor riesgo reacciones adversas
HEPARINOIDES
- Solo hematomas en sitio de la aplicación
ANTICOAGULANTES
I. COUMARINICOS
I.INDANDIONAS
FÁRMACOS ANTICOAGULANTES
ANTICOAGULANTES ORALES
Química
COUMARINICOS:
Derivados de la 4-hidroxicumarina
(estructura relacionada con vitamina K)
BISHIDROXICUMARINA O DICUMAROL
DICUMAROL
R
ACENOCUMAROL
ACENOCUMAROL
WARFARINA
WARFARINA SODICA
FÁRMACOS ANTICOAGULANTES
ANTICOAGULANTES ORALES
Química
INANDIONAS
Derivados del indan-1,3-diona:
FENINDIONA
DIFENADIONA
ANISIONDIONA
ANTICOAGULANTES ORALES
Mecanismo de acción
-
Inhibición competitiva de la Epóxido reductasa y Deshidrogenasa de Vit. K
-
Secundariamente inhiben carboxilación de Glutamina en factores de coag.
-
Factores inhibidos en su unión a Calcio: VII, II, X y IX .
Carboxilación de residuos de glutamina
Derivados de coumarina
Vitamina K
ANTICOAGULANTES ORALES
Farmacocinética
-
Relación directa entre forma libre y actividad anticoagulante
-
Absorción oral casi total, T max y t ½ variables:
Acenocumarol
Warfarina
Fenindiona
Dicumarol
T max
t 1/2
3 horas
3 - 6 horas
6 - 9 horas
12 horas
24 horas
44 horas
5 horas
60 horas
-
Intensa unión a proteínas (97 – 98%)
-
Atraviesan barrera placentaria, leche materna y hemato-encefálica.
-
Metabolismo hepático y excreción renal inactiva.
ANTICOAGULANTES ORALES
Interacciones
Mecanismos:
-
FACTORES QUE INCREMENTAN EL EFECTO ANTICOAGULANTE
- Cambios en los niveles de vitamina K (mala absorción):
Colestasis, antibióticos, antiácidos, hipolipemiantes, tiroxina.
- Desplazamiento de unión a proteínas:
AINEs, tolbutamida, antidepresivos tricíclicos, MTx, ciclofosfamida, esteroides ,
danazol, glucagon, amiodarona, clopidogrel, rifampicina, primidona, carbamazepina,
griseolfulvina
-
FACTORES QUE DISMINUYEN EL EFECTO ANTICOAGULANTE
- Absorción:
Dieta rica en vitamina K (Espinacas, Alcachofas, verdolaga).
- Aceleramiento del metabolismo:
Hipnóticos barbitúricos, difenilhidantoína, espironolactona. Xantinas.
ANTICOAGULANTES ORALES
Indicaciones terapéuticas
TRATAMIENTO CRÓNICO DE:
- Tromboembolismo pulmonar (R 1)
- Embolismo cardíaco (R 1)
- Arritmia por Fibrilación auricular (R 1)
- Reemplazo valvular protésico (R 1)
- Prevención secundaria de IAM
(R 2b)
- Enfermedad Arterial periférica (R 2b)
Am Fam Phys. 2007; 75
CONTROL:
Tiempo de protrombina o trombotest
Indice normalizado internacional (INR): (TP)c
c = pendiente de la recta de calibración de TP utilizada y estandar internacional
ANTICOAGULANTES ORALES
Reacciones adversas
- Hemorragia
Sangrado gingival puede indicar sobredosis
INR ≥ de 5 puede ocasionar sangrado intracerebral espontaneo
- Hipersensibilidad
Casi exclusivamente con indandionas aún tardiamente.
- Otros
Raros: diarreas, alopecia, necrosis del intestino
Warfarina y acenocumarina son teratogénicas
ANTICOAGULANTES ORALES
RECOMENDACIONES EN EMBARAZO Y LACTANCIA
ANTICOAGULANTES
EMBARAZO
LACTANCIA
RECOMENDACIÓN
Dalteparina
Enoxaparina
Fondaparinux
Solo si es necesario
Solo si es necesario
Solo si es necesario
No recomendado (NC)
No recomendado (NC)
No recomendado (NC)
2a
2a
2a
Heparinas
Sopesar riesgo vs beneficio
No excretada en leche
2b
Warfarina
Contraindicado
No recomen. excreción en leche
3
Antiagregantes plaquetarios
Acido Acetilsalicilico
Abciximab
Clopidogrel, dipiridamol
Eptifibatide, ticlopidina
Tirofiban
Contraindicado en 3er. Trimestre
Sopesar riesgo vs beneficio
Solo si es necesario
Solo si es necesario
Solo si es necesario
Con precaución, excreción en leche
No recomendada (NC)
No recomendado (NC)
No recomendado (NC)
No recomendado (NC)
3
2b
2a
2a
2a
Trombolíticos
Alteplase (t-PA)
Anistreplasa
Streptoquinase
Uroquinasa
Sopesar riesgo vs beneficio
Sopesar riesgo vs beneficio
Sopesar riesgo vs beneficio
Solo si es necesario
No recomendada (NC)
No recomendada (NC)
No recomendada (NC)
No recomendado (NC)
2b
2b
2b
2a
Qasqas s, et al. Cardiol Rev 2004; 12
NUEVOS ANTICOAGULANTES
Vía
intrínseca
Vía
extrínseca
RIVAROXABAN
DABIGATRAN
BIVALIRUDINA
XIMELAGATRAN
ANTICOAGULANTES ORALES
NO COUMARINICOS
Propiedades
Actividad
Dicumarinicos Antitrombinicos
Inhibe la Síntesis Directa sobre la
de los Factores K Trombina
dependientes
Pico de
Actividad
Varios días.
Según el
compuesto.
Pocas horas
Tipo de Acción Accion lenta,
Anticoagulante de
indirecta por ↓ de accion directa
factores K
dependientes.
Vía de
Oral
administración
Estabilidad
No
Terapéutica
Dosis
Variables, segúnl
Anticoagulante Paciente, Dx y el
INR
Oral (dabigatran,
Rivaroxaban)
Si
Fijas según la
afeccion
Propiedades
Dicumarinicos
Antitrombinicos
Control de nivel Si
No
Terapéutico por
Laboratorio
Interacciones
Significativa
Minimas
Medicamentosas
Interacciones
Multiples
No
con Alimentos
Neutralización en Según
No hay inhibidor
Caso de
Condiciones del al menos hasta el
Hemorragias
Paciente: Vitamina momento.
K, Plasma, Conc.
de Factores
Protrombinicos,
Factor VII activado
Efecto de la
Aumento
La vida media es
Suspensión
moderado y
de alrededor de
progesivo de los 4-6 horas.
Factores K
dependientes.
FÁRMACOS HEMOSTATICOS
DEFECTOS DE LA COAGULACION
- GENETICOS
Hemofilia Clásica o A (Factor VII)
Hemofilia B o Enfermedad de Christmas ( Factor XII o Christmas)
Manejo: Aplicación de plasma fresco o concentrados de factor VII o XII.
- DEFECTOS ADQUIRIDOS
Hepatopatías
Deficiencia de Vitamina K (recien nacidos)
Anticoagulación excesiva.
FÁRMACOS HEMOSTATICOS
Mecanismo de acción
FÁRMACOS QUE ACTUAN SOBRE LOS VASOS
- Por taponamiento hemostático:
Esponjas de gelatina o fibrina, celulosa oxidada, fibrina humana desecada.
- Por vasoconstricción:
Adrenalina
- Protectores capilares:
Rutina, Vitamina C.
FARMACOS QUE ESTIMULAN LA FASE PLASMÁTICA DE LA COAGULACIÓN
- Concentrado de factores de la coagulación
Concentrado de factores, factor VII recombinante, Factor IX recombinante.
- Vitamina K
K1 o fitonandiona (vegetales), K2 o menaquinona (flora intestinal), K3 o
menadiona (sintética)
FÁRMACOS INHIBIDORES DE LA FIBRINOLÍSIS
Inhiben la tripsina, plasmina y calicreina
ORIGEN NATURAL
Aprotinina
SINTETICOS
Ácido Tranexámico
Ácido Aminocaproico
Ácido ε-amino-metilbenzoico
FARMACOCINÉTICA
-
Absorción oral buena (Tmax aprox. 2h)
T ½ 1-2h
Elimación por orina (algo de metabolismo)
Ácido tranexámico: buena difusión tisular (sinovial,
placenta)
FÁRMACOS INHIBIDORES DE LA FIBRINOLÍSIS
INDICACIONES TERAPÉUTICAS
- COMPLICACIONES OBSTETRICAS
Uso local (instilación)
- CIRUGÍAS CON TENDENCIA HEMORRAGICA
Urológica (R 2b, 3)
- HEMORRAGIA VÍTREA, CA ENDOMETRIALES, CIRROSIS
CON SANGRADO POR VARICES.
- HEMORRAGIAS POR FÁRMACOS
COMIDA SANA Y BALANCEADA (R 1)
HACER EJERCICIO REGULARMENTE (R 1)