Diapositiva 1

De la transición tecnológica a la
transición clínica
Reirradiación
Carmen Rubio
Centro Integral Oncológico “Clara Campal”
HM Universitario Sanchinarro
Transición tecnológica en Oncología Radioterápica
Avances tecnológicos
 Mejora la precisión de los tratamientos


Simuladores RX
CT Simulador
Radioterapia 2D
3D RT-IMRT / IGRT
Unidades de Cobalto
Aceleradores Lineales
Avances tecnológicos

Radioterapia estereotáxica craneal
Técnica de irradiación de
alta precisión
“ Precisión Estereotáxica”
 Permite administrar dosis
muy altas de irradiación por
fracción al tumor y mínimas a
los tejidos sanos circundantes
En una sola sesión o en un
número limitado de fracciones
(hipofraccionamiento)
Alta eficacia biológica

Radioterapia estereotáxica extracraneal
Nuevas estrategias terapeúticas
De la transición tecnológica a la clínica
Estudios clínicos de SBRT- Estrategias de tratamiento emergente
Alta eficacia – Alto control local 80-90% a 2-3 años
Baja toxicidad

NSLC Estadios precoz de cáncer de pulmón
Fases II (estandar en inoperables)
Fases III en marcha en operables SBRT vs cirugía
Pacientes oligometastásicos (metástasis pulmonares, hepáticas,
ganglionares, óseas…)
Tumores primarios hepáticos, próstata…

En recaídas locorregionales
Recidivas
•Recidivas
locorregionales o segundos tumores son frecuentes en oncología
 Tumores de cabeza y cuello (HNSCC) 30-60%

Cáncer de pulmón (NSCLC) 85%

Tumores ginecológicos 35%

Recidivas espinales, cáncer de recto, próstata, ,….
•Aparecen
tras tratamientos radicales que incluyen áreas de irradiación
previa (cirugía, radioterapia, QT-RT…)
Sigue siendo un reto difícil – decisiones multidisciplinares complejas
En ocasiones POSIBILIDADES de Curación
Bourhis 2012, Gressen 2000, Blackstock 2007
Recidivas locorregionales
•Cirugía
Aceptada como tratamiento de rescate estándar
Complicaciones – mutilaciones, amputaciones
Sólo se benefician un 15-20%
Control local 30-50%
•Braquiterapia
Alternativa a la cirugía < 10 %
Local control : 40-60%
Langlois 1988, Levendag 1992, Low 2006, Martinez-Monge 2006
Recidivas locorregionales
•Quimioterapia
Intención paliativa
Tasas de respuesta 10-35%
Mediana de supervivencia 5-9 meses
Largas supervivencias < 5%
Forastiere 2001, Gibson 2005, Soulieres 2004
•
Reirradiación con Radioterapia estándar -quimioterapia
Eficaz en el control loco-regional 35%
Asocian alta toxicidad 30%
RTOG 96-10, RTOG 99-11, Lee 2007, Sulman 2008
De la transición tecnológica a la clínica
SBRT combina todos los requisitos necesarios para hacer una
reirradiación de tumores
Alta precisión
Altas dosis
al tumor
Dosis más bajas a
tejidos irradiados
Mayor eficacia
Menor toxicidad
Requerimientos de SBRT en Reirradiación
Identificación del tumor
CT-RM – PET
Dosimetría de alta
conformación
Dosimetría 3D- IMRT
Verificación
Aceleradores lineales
Imagen guiada - IGRT
Delimitación correcta de la recidiva tumoral

Delimitación de GTV en Imágenes de CTV y RM
Delimitación correcta de la recidiva tumoral

Delimitación de GTV en PET-TC
PET- TC- Distingue entre tejido fibrótico y cambios
postquirúrgicos o recurrencia tumoral
SBRT- Reirradiación
Planificación TC- RM –PET-TC
TC
RM
PET- TC
SBRT- Reirradiación
Dosimetría de alto gradiente y conformación 3D- IMRT
Múltiples campos conformados (coplanares, no coplanares)
Arcoterapia dinámica, Rapid-Arc, V-MAT, Cyberknife, Tomoterapia
SBRT- Reirradiación
Dosimetría de alto gradiente y conformación 3D- IMRT
Necesario establecer constrains
Valorar toxicidades esperables

Consideraciones radiobiológicos de la SBRT

Factores de respuesta- tolerancia
Dosis alta s por fracción mayor eficacia biológica
Localización : tolerancia del órgano críticos
Tamaño :Volúmenes de irradiación
Situaciones de hipoxia de los tejidos en reirradiación
Consideraciones radiobiológicos de la SBRT
Dosis alta s por fracción mayor eficacia biológica
SBRT daño directo al ADN
Induce apoptosis endotelial
García-Barrros. SCIENCE 2003
Moeller CANCER CELL; 2005
Clinical and Developmental Immunology
2011
Inducción de la expresión de recpetores celulares que modulan la respuesta inmume
antitumoral
Consideraciones radiobiológicos de la SBRT
Localización: Modelo radiobiológico de los órganos críticos próximos
No se ha encontrado un
modelo de probabilidad de
complicación de tejido normal
(NTCP) válido
Modelo radiobiológico de
arquitectura en paralelo
(tejido mesenquimal, epitelial)
toleran dosis altas
Recuperación completa
Decrovoiser 1998
Haque 2009
Simmonds 1989
Modelo radiobiológico de
arquitectura en serie, (mucosas, via
aerea, estructuras vasculares)
Dosis altas por fracción incrementan la
toxicidad tardía
Dosis altas de irradiación por fracción y baja dosis total
acumulada protege la membrana de la mucosa?
Consideraciones radiobiológicos de la SBRT
Tolerancia del tejido sano a la reirradiación
 Pulmón (modelos animales, Terry 1998)
Neumonitis
aguda(recuperación en 1-3 meses)
Fibrosis (menor recuperación)
No recuperación de tejidos como corazón, vejiga, riñones…

Hueso- Osteonecrosis (datos clínicos- menor en reirradiación con IMRT)
Decrovoiser 1998, Haque 2009

Médula espinal (datos clínicos de tolerancia a la reirradiación)
Dosis
total acumulada 70 Gy α/β = 2 (EQD2/2)
Dosis total por ciclo < 50 Gy α/β = 2 (EQD2/2) (si SBRT < 25 Gy)
Intervalo entre tratamientos > 6 meses
Nieder 2005
Consideraciones radiobiológicos de la SBRT
Volúmenes de irradiación
Volúmenes pequeños , frecuentes en reirradiación, toleran mejor dosis
altas de irradiación
En recidivas, no reirradiación de áreas ganglionares electivas… ni
áreas de afectación subclínica…

Márgenes ajustados (GTV= CTV) +2 -3 mm
Estos márgenes ajustados en SBRT puedan
suponer un riesgo de recidiva local?
Necesario establecer patrones de recaída
tras SBRT
Consideraciones radiobiológicos de la SBRT
Hipoxia de los tejidos en reirradiación
Tumores a menudo hipóxicos en recicivas, por alteraciones microvaculares del
entorno debido a tratamientos previos de cirugía y radioterapia.
El fraccionamiento convencional permite la re-oxigenación entre fracciones
y en SBRT este factor puede restar eficacia en cuanto a destrucción tumoral
Carlson 2011
SBRT en Reirradiación
Sistemas de imagen guiada (IGRT)

Verificación con cone-beam

SBRT- Reirradiación
Sistemas de imagen guiada (IGRT)

Verificación con Imágenes de rayos X (esteroscópicas)

Interés creciente
Estudios de reirradiación
SBRT- Estrategia de Reirradiación en recaídas

Tumores de cabeza y cuello

Cáncer de pulmón
Metástasis
Recaídas
Cáncer
espinales
pélvicas
de páncreas
SBRT- Recaídas de tumores de cabeza y cuello

Estrategias de rescate muy limitadas en recaídas locorregionales
 Tratamiento quirúrgico: tratamiento de rescate estándar- insuficiente

Quimioterapia: tratamiento paliativo con baja respuesta (10-40%)
La re-irradiación con el fraccionamiento convencional o acelerado,
asociado a QT, se considera alternativa de rescate.

SBRT papel no establecido
Datos preliminares interesantes
•
SBRT ofrece una irradiación precisa
•
SBRT permite excluir la irradiación innecesaria de tejidos sanos
American College of Radiology Appropiatenes Criteria on retreatment of recurrent head and
neck cancert after prior definitive irradiation (Mc Donald 2011)

Recidivas locorregionales
RADIO- QUIMIOTERAPIA
•
Eficaz en el control loco-regional y superviviencia
Fraccionamiento estándar
•
Alta toxicidad
SBRT- Reirradiación en tumores HNSSC
Voynov
2006
N:22 pacientes
Cyberknife
Dosis SBRT
20 Gy - 4 x 5 Gy
30 Gy - 6 x 5 Gy
CL 2 años: 26%
SG 2 años: 22%
Tratamiento seguro
No Toxicidad G 4-5
Aguda G3: 4.5%
No toxicidad tardía G3
SBRT- Reirradiación en tumores HNSSC
Roh
(Korea) 2009 SBRT (recidiva de nasofaringe)
 n: 36 pacientes
No
QT (Cyberknife)
Dosis de SBRT
(1ª fase BED 80-130Gy )
33Gy -3 x 13 Gy
30Gy -3 x 10 Gy
25Gy -5 x 5 Gy
40Gy -5 x 8 Gy
Toxicidad en aguda G3: 30%
Toxicidad tardía G4-5: 3 pacientes
(necrosis mandibular, trismus, necrosis de la
base del cráneo, úlcera mucosa)
Respuesta completa 42%
Respuesta parcial 37%
Control local 1 año: 61%
SG 1 años: 52%
SBRT- Reirradiación en tumores HNSSC
Unger
2010 SBRT (recidiva de nasofaringe), n: 65 pacientes (n:13 orofaringe,
n:8 hipofaringe, n: 7 nasofaringe, n:7 senos paranasales, n: 7 cuello, n: 23 otros)
Unger
2014, n: 85 pacientes (94 lesiones)
Cirugía con resección previa 29%
QT + SBRT 70%
Respuesta completa 54%
Respuesta parcial 27%
Control local 2 años: 28%
SG 2 años: 24%
Dosis de SBRT
5 x 6 Gy
2-4 x 4-12 Gy
Toxicidad tardía > G3 (5.9%)
G5 1 paciente
(necrosis partes blandas blando, fístula,
sangrado arterial, disfagia severa)
SBRT- Reirradiación en tumores HNSSC
Cengiz
(Turquía) 2009
 n: 46 pacientes
Dosis de SBRT
18 Gy- 35 Gy -1–5 fracciones
Control local: 83%
SG 1 años: 11.9 meses
Toxicidad a G5: 15%
Rotura carotídea: 17%
(afectación tumoral > 180º)
SBRT- Reirradiación en tumores HNSSC
Heron
2009,
N: 25 pacientes
Planificación con PET-TC
Fase I –SBRT
Escalada de Dosis SBRT
Hasta 44 Gy
5 x 5 Gy
5 x 6.4Gy
5 x 7.2Gy
5 x 8 Gy
5 x 8.8 Gy (n: 10)
Tasa de respuesta: 76%
Mediana SLE: 4 meses
Supervivencia media: 6 meses
No toxicidades G3- G4
No pudieron establecer
correlación entre dosis,
respuesta ni toxicidad
SBRT- Reirradiación en tumores HNSSC
Heron, Rwigema (Pittsburg) 2011
Análisis comparativo de grupos, no prospectivo
N: 35 SBRT
vs
N: 35 SBRT + Cetuximab
S. media: 14.8 meses
No diferencias en toxicidad G3-G4
S media: 24.5 meses
SBRT- Reirradiación en tumores HNSSC
Lartigau
(Lille) 2009, 2013
Fase
I n: 40 pacientes
Fase II multicéntrico
n: 56 pacientes
Dosis de SBRT + Cetuximab
36 Gy -6 x 6 Gy
Seguimiento medio: 11.4 meses
Control local: 91.8%
SG 1 año 47.5%
SBRT- Reirradiación en tumores HNSSC
Toxicidad cutánea: 41 pacientes
Muerte tóxica: G5-1 paciente
•Tratamiento de rescate efectivo
•Toxicidad aguda aceptable
•Toxicidad aguda aceptable
•Adecuado cuidado con las dosis limitantes a estructuras críticas
SBRT- Reirradiación en tumores HNSSC
Vargo
2012
SBRT
N: 34 pacientes
Seguimiento medio 10 meses
Control local 1 año: 59%
Tumores < 25 ml mejor control local
40 Gy ( 5 x 8 Gy)
Toxicidad aguda G3: 15%
Toxicidad tardía G3: 6%
No Toxicidad G4- G5: 48%
SBRT- Reirradiación en tumores HNSSC
Ozyigit
2011, no aleatorizado
SBRT
N: 24 pacientes
30 Gy (5 fx 6 Gy)
No diferencias significativas
Control local 2 años: 82%
SG 2 años: 64% meses
Toxicidad tardías ≥ G3: 21%
Reirradiación fraccionamiento
estándar
N: 27 pacientes
57 Gy (fx 2 Gy)
No diferencias significativas
Control local 2 años: 80%
SG 2 años: 47%
Toxicidad tardías ≥ G3: 48%
SBRT- Reirradiación en recaídas

Tumores de cabeza y cuello

Cáncer de pulmón
Metástasis
Recaídas
Cáncer
espinales
pélvicas
de páncreas
SBRT- Reirradiación de pulmón
Cáncer
La
de pulmón localmente avanzado Tasas de recurrencia del 85%
recidiva intratorácica es un reto clínico y que sólo se reirradian un 1.5-8.1%
Jeremic
2011
Revisión de 11 estudios ( 2 prospectivos)
Reirradiación con fraccionamiento estándar
-Dosis media de RT previa 50-80 Gy
-Mejoría de la SG tras la reirradiación
- Acompañado de Neumonitis y Esofagitis G2-G3
SBRT- alternativa
Escalada de dosis con
seguridad para minimizar la
toxicidad
SBRT- Reirradiación de pulmón (NSCLC)
32 Gy
(8 x 4 Gy)
60 Gy
( 3 x 20 Gy)
40-50 Gy
( 4 x 10-12.5 Gy)
SBRT- Reirradiación de pulmón (NSCLC)
SBRT
Eficaz
32 Gy
(8 x 4 Gy)
60 Gy
( 3 x 20 Gy)
40-50 Gy
( 4 x 10-12.5 Gy)
Alto control local > 90%
Supervivencia 1 año > 65%, 2 años > 50%
SBRT- Reirradiación de pulmón (NSCLC)
SBRT
Seguridad
32 Gy
(8 x 4 Gy)
60 Gy
( 3 x 20 Gy)
Riesgo de toxicidad G3- 33%
40-50 Gy
( 4 x 10-12.5 Gy)
SBRT- Reirradiación de pulmón (NSCLC)
Reyngold 2013, Memorial Sloan-Kettering
N:
39 pacientes
Dosis previa de RT 61 Gy (30-80 Gy)
Seguimiento medio: 12.6 meses
48 Gy (4 x 12 Gy)
54 Gy (3 x 18 Gy)
SL recidiva local 1 año: 77%
SL recidiva local 2 años: 64%
SG: 22 meses
60 Gy (3 x 20 Gy)
Toxicidad pulmonar
G 2: 18%, G 3: 5%
Dolor costal: 18%,
Fatigue:15% Toxicidad en piel 5%
SBRT- Reirradiación de pulmón (NSCLC)
 Mejineke 2013

N: 30 pacientes
Sumación de dosis y toxicidad
Mediana de supervivencia: 15 meses
SL recidiva: 24 meses
SBRT- Reirradiación de pulmón (NSCLC)
 Mejineke 2013

N: 30 pacientes
No toxicidades G3-G5
SBRT- Reirradiación de pulmón (NSCLC)
Mejineke
2013
N: 30 pacientes
No toxicidades G3-G5
SBRT- Reirradiación de pulmón (NSCLC)
Peulen
N:
2011
29 pacientes - 32 lesiones
11
21
centrales
periféricas
Seguimiento medio: 12 meses
Control local a 5 meses: 52%
CTV mayor- peor control local
SG 1 año: 59%
SG 2 años: 43%
SBRT- Reirradiación de pulmón (NSCLC)
Peulen 2011
N: 29 pacientes, 32
11 centrales
21 periféricas
lesiones
Toxicidad grado 3-4 ( 8 pacientes)
3 pacientes exitus por sangrado masivo (centrales)
SBRT- Reirradiación en recaídas

Tumores de cabeza y cuello

Cáncer de pulmón
Metástasis
Recaídas
Cáncer
espinales
pélvicas
de páncreas
SBRT- Reirradiación de metástasis espinales
Radioterapia:
tratamiento esencial en el manejo de metástasis espinales
Prevención del dolor
Control de síntomas neurológicos
Prevención de fracturas patológicas
SBRT:
Poca
Buen control del dolor (8 Gy- 40 Gy en 1 -20 fx)
Duración de la respuesta corta (3-6 meses)
en reirradiación
experiencia por riesgo de mielopatía inducida
Características de los estudios
-Utilizan IMRT (alta conformación de dosis)
-Utilizan Imagen guiada (IGRT)
-Variabalidad en dosis y fraccionamiento
-Dosis SBRT 20-39.6 Gy (3-15 fracciones)
SBRT- Reirradiación de metástasis espinales
-Series con 8-95 pacientes
-Dosis media de RT previa 30-39 Gy
-Intervalo de RT a SBRT: 11- 25 meses
SBRT- Reirradiación de metástasis espinales
SBRT
Eficaz
2 x 10 Gy
Alto control local > 70%
3 x 8 Gy
3 x 9 Gy
5 x 6 Gy
SBRT- Reirradiación de metástasis espinales
SBRT
Eficaz
Control dolor
81%
A la 6 semanas mejoría de 4 puntos Escala EVA
77%
SBRT- Reirradiación de metástasis espinales
SBRT
Segura
Muy
Dosis acumulada en médula 48-83.4 Gy EQD2
baja incidencia de mielopatía inducida
SBRT- Reirradiación de metástasis espinales
SBRT
Segura
Muy
Dosis acumulada en médula 48-83.4 Gy EQD2
baja incidencia de mielopatía inducida
No hay consenso y es necesario un mayor concocimiento de las dosis de
tolerancia de la médula y de la recuperación medular
SBRT- Reirradiación en recaídas

Tumores de cabeza y cuello

Cáncer de pulmón
Metástasis
Recaídas
Cáncer
espinales
pélvicas
de páncreas
SBRT- Reirradiación en recidivas pélvicas
Recidivas
locorregionales
Tumores ginecológicos (35%)
Adenocarcinoma de recto (3-15%)
Ca de próstata
 El tratamiento primario incluye irradiación pélvica

El tratamiento de rescate difícil:
Quimioterapia
La
con intención paliativa
cirugía de recate en muchos casos no es posible por
Afectación de la pared lateral
Afectación de vasos iliacos
Recidivas presacras
Cirugías muy complejas
Alta morbilidad
Deterioro de la calidad de vida
de la pelvis
SBRT
Tratamiento corto
Buena tolerancía
Paliación síntomas
Mejoría del control local
SBRT- Reirradiación en recidivas pélvicas
SBRT
en recidivas pélvicas de tumores ginecológicos
Papel
poco investigado
Estudios
retrospectivos / pocos pacientes
Guckenberger 2010
N= 19 (7 endometrio, 2
cervix)
RT previa: 50-56 Gy +/- BQ
SBRT (3 x 10 Gy- 3 x 7 Gy)
Seguimiento (8 meses)
No toxicidades agudas
1 Ileo paralítico (6 meses)
Control local en todos
Deodato 2009
N= 11 (6 reirradiaciones)
RT previa: 50.2 Gy+/- BQ
SBRT (5 x 4Gy- 5 x 5 Gy- 5 x 6 Gy)diario
Seguimiento 10.6 meses
No toxicidades agudas ni tardías > G2
Control local 2 años: 81.8%
Mejor con dosis de 30 Gy 87% vs 66%
SL de metástasis a 2 años: 54.5 %
SBRT- Reirradiación en recidivas pélvicas
SBRT
en recidivas pélvicas de tumores pélvicos y ca recto
Pocos
pacientes
Dewas 2011
Defoe 2011
N= 14 (Recidiva presacra- adenoca recto)
RT previa: 50.4 Gy
SBRT (3 x 11 Gy- 1 fx 12 Gy-16 Gy-18 Gy)
PTV medio: 52.5 cc
Seguimiento 16 meses
No toxicidades > G2
1 Absceso pélvico
Control local 1 año 90.9% 2 años: 68.2%
Mejoría dolor local 57.1%
N= 16
(6 canal anal, 4 recto, 1 endometrio,
4 cervix, 1 vejiga)
RT previa: 45 Gy +/- BQ
SBRT (6 x 6 Gy) en 3 semanas
Seguimiento 10.9 meses
No toxicidades agudas ni tardías > G2
Control local 1 año: 51.4%
Mejor adenocarcinomas
SLE a 1 año: 46 %
SBRT- Reirradiación en recidivas pélvicas
SBRT
en recidivas pélvicas de ca de próstata
Recidivas
ganglionares / locales
Jereczek-Fossa 2012
N= 34 (38 lesiones / 27 reirradiaciones pélvicas)
RT previa
SBRT (30 Gy en 4-5 fracciones)
Seguimiento 16.6 meses
Toxicidades Urinarias Agudas G2 (18%) / G3- 2 casos
Toxicidades Rectales Tardías G2 - 2 casos
Sólo SBRT RC de PSA 56%
SLP al 30 meses 42.6%
3 recidivas locales a 10 meses
SBRT- Reirradiación en recaídas

Tumores de cabeza y cuello

Cáncer de pulmón
Metástasis
Recaídas
Cáncer
espinales
pélvicas
de páncreas
SBRT- Reirradiación de cáncer de páncreas
n: 29 pacientes
Recidivas locales de ca de
páncreas
Todos RT externa previa
Dosis T: 22.5 Gy ( 20-30 Gy)
Dosis fx: 7 Gy (4-8 Gy)
SBRT- Reirradiación de cáncer de páncreas
14 evaluables
Seguimiento medio 5.9 meses
1 paciente toxicidad GI grado II
1 paciente toxicidad GI grado III
N:
29 pacientes
Mediana SG: 5.9 meses
SG 1 año: 18%
Control local año: 70%
Conclusiones
Aunque no establecida, la SBRT es una estrategia de
tratamiento emergente, en el tratamiento de recidivas
locorregionales tras irradiación, en donde existen pocas opciones
de tratamiento.
Nuevas tecnologías - Dosis altas - Asociación de tratamientos
combinados …consiguen un mejor control local
Toxicidad es en general aceptable
Sin embargo es necesario realizar estudios que definan
volúmenes de irradiación adecuados, así como esquemas de
fraccionamiento, teniendo en cuenta la localización del tumor, el
tamaño , las dosis limitantes y tolerancia de órganos críticos.