boletín 7

Centro de
Farmacovigilancia Regional
del Principado de Asturias
CONTENIDOS:
1. Heparinas de bajo peso
molecular y sangrado grave
BOLETIN
Número 7
1. Heparinas de bajo peso molecular y
sangrado grave. Recomendación de ajuste
de dosis en insuficiencia renal
Reproducido, con permiso, del Boletín del Centro de
Farmacovigilancia de la Comunidad de Madrid
2003;10(2)
Las heparinas de bajo peso molecular
son fragmentos de la heparina convencional.
Para obtener los fragmentos se utilizan diversas
técnicas, aunque los procedimientos más
frecuentes son los de depolimerización química
o enzimática. Las fracciones suelen contener
entre 4 a 25 fragmentos moleculares. El término
de heparinas de bajo peso molecular se aplica a
todas las fracciones o fragmentos con un peso
molecular menor de 8.000 daltons, la mayoría
tienen pesos moleculares entre 4.000 y 9.000
daltons. Se desconoce el motivo por el que
fracciones de heparina con pesos similares,
pero diferentes procedimientos de producción,
tienen actividades similares.
Heparinas de bajo peso molecular y riesgo
de sangrado, revisión de la literatura
La
razón
actividad
antifactor
Xa/actividad antitrombina es mayor en las
heparinas de bajo peso molecular que en la
heparina no fraccionada, por lo que se esperaba
un menor riesgo de sangrado a igualdad de
actividad antitrombótica. Algunos ensayos
1,2
clínicos sugieren que esto es así . Sin
embargo, un metaanálisis publicado en 1994,
que incluye 16 ensayos clínicos randomizados
en los que se compara tratamiento con
heparinas de bajo peso molecular y heparina no
fraccionada, en pacientes con trombosis venosa
profunda confirmada mediante examen médico,
no consiguió demostrar diferencias en la
frecuencia de sangrados mayores. Este
metaanálisis incluye 2.045 pacientes y las
heparinas de bajo peso molecular evaluadas
2. Notas informativas
2.1. Terapia antirretroviral
2.2. Buprenorfina e
ibuprofeno
3. El Proyecto BIFAP
Enero-2004
son dalteparina, minoctoparina, parnaparina,
sandoparina,
nadroparina,
tinzaparina
y
enoxaparina. El IC95% de la OR conjunta va de
0,36 a 1,16 o lo que es lo mismo, de 2,8 veces
menos a 1,16 veces más hemorragias mayores
en los tratados con heparinas de bajo peso
molecular que en los tratados con heparina no
3
fraccionada . En la revisión (no es un
metaanálisis) publicada en 1998 sobre
complicaciones
hemorrágicas
de
los
tratamientos anticoagulantes, se incluyen 10
ensayos clínicos en los que se compara alguna
heparina de bajo peso molecular frente a
heparina no fraccionada o frente a otra heparina
de bajo peso molecular, en el tratamiento de
enfemedad tromboembólica venosa. Para las
heparinas de bajo peso molecular la frecuencia
de sangrados mayores oscila entre 0 y 3% en
estudios con un número de pacientes tratados
que varía entre 67 y 510, la frecuencia de
sangrados mortales oscila entre 0 y 0,8%. Para
la heparina no fraccionada, en estos estudios el
rango de frecuencia de sangrados mayores es
de 0 a 7% y la de sangrados mortales entre 0 y
2%. En esta misma revisión, en el apartado de
síndromes coronarios isquémicos, se comenta
el ensayo clínico ESSENCE, en el que se ha
comparado una heparina de bajo peso
molecular frente a heparina no fraccionada, en
3.171 pacientes con infarto sin onda Q, tratados
entre 45 h a 8 días con enoxaparina 1 mg/kg/12
h por vía s.c. o con heparina no fraccionada por
vía i.v. ajustada según tiempo parcial de
tromboplastina activado (TPTa), la frecuencia de
sangrados mayores, a 30 días, fue de 7% en el
grupo de enoxaparina y 6,5% en el de heparina
no fraccionada. Respecto al otro gran ensayo
clínico en este tipo de indicación, el FRIC, que
incluyó en la primera fase del estudio 1.482
pacientes con enfermedad coronaria inestable
que recibieron dalteparina 120 UI/kg/12 h o
heparina no fraccionada continua por vía i.v.
durante 6 días, el grupo de dalteparina presentó
1
una frecuencia de sangrados mayores en esta
fase del estudio de 1,1% frente al 1% del grupo
de heparina no fraccionada. En esta revisión se
comenta también los factores de riesgo del
paciente en el sangrado inducido por heparinas,
la edad mayor de 70 años, la insuficiencia renal,
la cirugía o traumatismos recientes y el uso
concomitante de aspirina, son los factores
analizados, aunque en el caso de la
insuficiencia renal no se aporta ninguna prueba
4
ni referencia bibliográfica .
El siguiente metaanálisis está publicado
en 1999 y de nuevo incluye ensayos clínicos
randomizados que comparan heparinas de bajo
peso molecular con heparinas no fraccionadas
en el tratamiento de trombosis venosa profunda.
La diferencia con respecto a la revisión anterior
es que no incluye ninguno de los 9 ensayos
clínicos realizados antes del año 91 e incluye 7
ensayos clínicos posteriores al año 1994. En
total analizan 11 ensayos clínicos y la OR
conjunta varía dependiendo del método
estadístico utilizado para su análisis, aunque
cuando transforman el resultado en reducción
absoluta del riesgo no demuestran diferencias
estadísticamente significativas. De nuevo el
IC95% de la OR oscila entre 2,5 veces menos a
1,27 veces más hemorragias mayores con
heparinas de bajo peso molecular que con
heparina no fraccionada en el análisis más
5
conservador .
Por lo tanto podemos concluir de los
datos de la literatura que el riesgo de sangrado
de heparinas de bajo peso molecular se ha
estudiado
fundamentalmente
en
pautas
terapéuticas y que, incluso con técnicas de
metaanálisis, podemos no tener suficiente poder
para
detectar
diferencias
que
serían
clínicamente relevantes, por ejemplo de 2 veces
menos sangrados mayores con heparinas de
bajo peso molecular que con heparina no
fraccionada. Esta información no existe para
pautas profilácticas ni se ha analizado en
subgrupos de pacientes, ancianos o pacientes
con insuficiencia renal, con un potencial mayor
riesgo de sangrado.
Heparinas de bajo peso molecular y función
renal
Los estudios de farmacocinética de
heparinas de bajo peso molecular se realizan
midiendo las concentraciones plasmáticas de
actividad de antifactor Xa. En un estudio
realizado en 8 pacientes, con insuficiencia renal
en estadio terminal, en hemodiálisis, en el que
se evaluó la cinética de enoxaparina
administrada en una única dosis de 1 mg/kg por
vía s.c. y se midió la actividad plasmática de
antifactor Xa durante 24 h, detectaron un
incremento de 2 veces la vida media de
eliminación respecto a la información recogida
en los estudios realizados en voluntarios sanos.
Las estimaciones de las concentraciones en
equilibrio estacionario se realizaron simulando el
modelo y concluyen que, aunque la proporción
de acumulación estimada por intervalo de 12
horas es de 1,6, en equilibrio estacionario las
concentraciones estarían dentro del rango
terapéutico y que no sería necesario un ajuste
6
de dosis . La interpretación de estos resultados
debe hacerse con suma cautela, en primer lugar
porque el número de sujetos es muy pequeño,
incluso para un estudio de cinética, en segundo
lugar porque la comparación de los datos
cinéticos se está realizando frente a controles
históricos y no frente a un grupo control del
mismo estudio y en tercer lugar porque la
información cinética en equilibrio estacionario se
obtiene mediante un modelo teórico. También
se ha publicado un estudio que compara la
cinética de enoxaparina en 12 pacientes con
aclaramiento de creatinina < 25ml/min con la
cinética en 12 pacientes con aclaramiento de
creatinina > 88 ml/min después de una única
administración de 0,5 mg/kg y encuentra una
disminución del aclaramiento renal de 2 veces
7
en los pacientes con insuficiencia renal . Por
último, un estudio de cinética de enoxaparina
subcutánea, 40 mg al día durante 4 días,
administrada a 12 voluntarios sanos y a 36
pacientes con insuficiencia renal leve a grave
demuestra que la vida media de eliminación se
incrementa en relación con el grado de deterioro
renal y que la relación es más evidente después
de dosis repetidas, el aclaramiento de anti-Xa el
día 4 es 39% veces menor en pacientes con
deterioro renal severo que en voluntarios
8
sanos . En un hospital norteamericano
detectaron un importante incremento del uso de
concentrados de hematíes, que asociaron al uso
de heparinas de bajo peso molecular.
Realizaron una revisión retrospectiva de las
historias clínicas de todos los pacientes que
habían recibido al menos una dosis de
enoxaparina en un periodo de 7 meses,
consideraron pacientes con insuficiencia renal
aquellos en los que la creatinina sérica era igual
o superior a 2,0 mg/dL. De las 103 historias
revisadas encontraron en primer lugar una gran
diferencia en las indicaciones para el uso de
enoxaparina entre los pacientes con y sin
insuficiencia
renal,
también
encontraron
diferencias en la frecuencia de sangrado mayor,
2% en pacientes con creatinina inferior a 2
mg/dL frente al 30% en los pacientes con
creatinina elevada y diferencias en el uso de
productos
sanguíneos.
No
encontraron
diferencias en la frecuencia de sangrados
menores. Desgraciadamente el diseño del
2
estudio, aunque permite concluir que existe un
incremento del riesgo de sangrado mayor en
pacientes con insuficiencia renal en tratamiento
con enoxaparina, respecto a los pacientes sin
insuficiencia renal, no permite conocer si este
incremento de riesgo está causado por la
enoxaparina, ya que la insuficiencia renal por sí
misma incrementa el riesgo de sangrado y los
grupos no eran comparables en cuanto a las
causas por las que recibieron enoxaparina ni en
9
cuanto a comorbilidad .
En un estudio descriptivo, cuyo objetivo
era evaluar el perfil de utilización y la incidencia
de
reacciones
adversas,
siguieron
prospectivamente a 334 pacientes que
recibieron al menos una prescripción de una
heparina de bajo peso molecular, en dos
hospitales docentes franceses. Encontraron
diferentes perfiles de utilización dependiendo de
los departamentos y un incremento del riesgo
de sangrado en pacientes con deterioro de la
10
función renal . La preocupación sobre qué
hacer en los pacientes con función renal
alterada en tratamiento con heparinas de bajo
peso molecular se recoge en la literatura. Hay
autores que preconizan la monitorización,
especialmente en tratamientos prolongados a
11
dosis terapéuticas y autores que propugnan
reducir las dosis estándares e incluso dan cifras
12
orientativas .
Sangrados graves asociados a heparinas de
bajo peso molecular comunicados al
Sistema Español de Farmacovigilancia
Hemos revisado en la base de
Farmacovigilancia española de sospechas de
reacciones adversas a medicamentos (FEDRA)
a fecha 21/02/2003, las notificaciones que
cumplieran los siguientes criterios de inclusión:
a) Notificaciones espontáneas (procedentes de
profesionales sanitarios, independientemente de
que hayan notificado directamente a los Centros
de Farmacovigilancia, a los Titulares de
comercialización del medicamento o se hayan
publicado), b) Notificaciones graves (muerte,
riesgo vital, causa de ingreso o de su
prolongación, incapacidad o médicamente
relevante), c) Fármaco sospechoso una
heparina de bajo peso molecular, d) Sangrado
(hematoma, hemorragias: sin especificiar,
retroperitoneal, intracraneal, cerebral, tracto
respiratorio,
muscular,
hemoperitoneo
y
hematuria). Se han excluido del análisis las
notificaciones en las que constara: a)
trombopenia, hemorragia digestiva (melena,
hematemesis,
rectorragia,
hemorragia
digestiva), sangrado en sábana en paciente
quirúrgico, b) indicación quirúrgica o cirugía en
observaciones.
En la base de datos FEDRA existen 60
notificaciones que cumplen los criterios de
definición de caso. El 81,7% (49 pacientes) se
han notificado asociados al uso de enoxaparina,
6 (10%) a nadroparina, 4 (6,7%) a dalteparina y
1 (1,7%) a tinzaparina. En 26 notificaciones
(43%) el sangrado se produjo inicialmente en la
pared abdominal, independientemente de que
hubiera además sangrado retroperitoneal, en
otras 12 (20%) constaba como localización del
sangrado el retroperitoneo, en una notificación
más constaba sangrado intraabdominal. Hay
otras 6 notificaciones con sangrado en músculo
(excluido músculos de pared abdominal). En 4
notificaciones el sangrado se produjo en el
aparato respiratorio. En 3 notificaciones el
sangrado se produjo en el sistema nervioso
central y en 1 en médula. En 17 (28%)
notificaciones consta, en el periodo previo al
diagnóstico del sangrado, la administración de
otro anticoagulante/antiagregante plaquetario.
En 11 notificaciones es ácido acetilsalicílico, en
4 acenocumarol, en 4 tirofiban, en 1 clopidogrel,
en 1 eptifibatida. En 4 notificaciones hay más de
un fármaco antiacoagulante administrado
concomitantemente. En 7 (12%) notificaciones
constaba el uso concomitante de un corticoide y
en 3 (5%) el de un AINE distinto del ácido
acetilsalicílico. En 37 (61,7%) notificaciones el
paciente es de sexo femenino. En 56
notificaciones consta la edad del paciente.
Media de 73,9 años (DE 12,84), mediana 77,5
(rango 27-98). En 53 notificaciones consta la
dosis de heparina de bajo peso molecular que
se estaba administrando cuando apareció la
hemorragia. La dosis media utilizada en el caso
de dalteparina y enoxaparina es superior a las
dosis máximas profilácticas, aunque en el caso
de dalteparina, nadroparina y enoxaparina hay
sangrados comunicados con dosis profilácticas.
Sólo en 20 notificaciones consta el peso del
paciente.
No
se
detectan
diferencias
estadísticamente significativas en el peso de los
pacientes de ambos sexos, IC95% en mujeres
(58,8-99,1) e IC95% en hombres (62,6-91,2). En
8 (13%) notificaciones no consta la indicación
para la que se ha administrado la heparina de
bajo peso molecular, en 1 de ellas consta en
otra indicación o en observaciones que el
paciente presenta una cardiopatía isquémica.
En 12 (20%) consta que la heparina se
administra de forma profiláctica, en 12 (20%)
consta que la indicación es enfermedad
tromboembólica venosa o tromboembolismo
pulmonar, en 15 (25%) un cuadro agudo
isquémico cardíaco.
Cambios en las condiciones de uso de
enoxaparina
3
En Agosto de 2002 se han aprobado
modificaciones en las condiciones de uso de
enoxaparina, que aparecen recogidas en la
ficha técnica de Clexane® y que está disponible
en la página web de la Agencia Española del
Medicamento (en fichas técnicas), al igual que
las fichas técnicas del resto de especialidades
que contienen una heparina de bajo peso
13
molecular .
Las modificaciones más relevantes
corresponden al apartado de Posología y forma
de administración, en el que se recoge la forma
en que se ha de ajustar la dosis según el
aclaramiento de creatinina (tabla 1). Aunque no
se necesita ningún ajuste posológico en
pacientes con insuficiencia renal moderada
(aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) o leve
(aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min), se
recomienda
una
monitorización
clínica
cuidadosa. La información cinética en la que se
apoya esta pauta de tratamiento aparece en la
ficha técnica recogida de la siguiente manera:
En estado de equilibrio, se ha observado una
relación lineal entre el aclaramiento del plasma
con anti-Xa y el aclaramiento de creatinina, lo
que indica una disminución en el aclaramiento
de enoxaparina sódica en pacientes con la
función renal disminuida. En estado de
equilibrio, la exposición a anti-Xa representada
por AUC está aumentada de modo marginal en
pacientes
con
insuficiencia
renal
leve
(aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min) y
moderada (aclaramiento de creatinina 30-50
ml/min) tras administraciones subcutáneas
repetidas de la dosis de 40 mg una vez al día.
En pacientes con insuficiencia renal grave
(aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), la AUC
en estado de equilibrio está significativamente
aumentada en una media de un 64 % mayor en
el día 4 (IC90%, 137-199%, p<0,001) tras
administraciones subcutáneas repetidas de la
insuficiencia renal grave el AUC aumentó
13
aproximadamente en un 96% .
Hemos
revisado
la
información
contenida en las fichas técnicas del resto de
heparinas de bajo peso molecular en relación
con insuficiencia renal. Como puede apreciarse,
todas las heparinas de bajo peso molecular se
eliminan por vía renal, pero la información
disponible sobre su cinética en pacientes con
insuficiencia renal es escasa o inexistente y
ninguna recoge una recomendación precisa de
ajuste de dosis según aclaramiento de
creatinina:
-
Bemiparina: Insuficiencia renal
y
hepática: No hay datos suficientes para
recomendar un ajuste de la dosis de
bemiparina en este grupo de pacientes.
Hasta la fecha no hay datos sobre la
unión
a
proteínas
plasmáticas,
metabolismo y excreción de bemiparina
en humanos.
-
Dalteparina: La vida media se prolonga
en los pacientes urémicos. La
dalteparina
sódica
se
elimina
fundamentalmente por el riñón.
-
Nadroparina: Se administrará con
precaución en insuficiencia renal. En
pacientes con insuficiencia renal puede
ser necesaria la reducción de la dosis
dado que la eliminación de la actividad
anti-Xa es más lenta en estos
pacientes.
-
Tinzaparina: Debe administrarse con
precaución a pacientes con insuficiencia
renal. Tinzaparina sufre un metabolismo
menor
en
el
hígado
mediante
despolimerización y se excreta a través
de los riñones en forma inalterada o
casi inalterada.
13
Tabla 1. Recomendaciones de ajuste de dosis de enoxaparina en insuficiencia renal grave
Indicación
Posología estándar
Insuficiencia renal grave
Clcr<30 ml/min
1 mg/kg 1 vez al día
Trombosis venosa profunda
1 mg/kg dos veces al día
establecida
Angina inestable e infarto de
1,5 mg/kg una vez al día
1 mg/kg una vez al día
miocardio sin onda Q
Profilaxis de enfermedad
40 mg una vez al día
20 mg una vez al día
tromboembólica venosa
20 mg una vez al día
20 mg una vez al día
Estos ajustes posológicos recomendados no afectan a la indicación de hemodialisis
dosis de 40 mg una vez al día. Con las dosis de
1,5 mg/kg y con 1 mg/kg en pacientes con
Conclusiones
4
1. El sangrado mayor es un riesgo conocido
del uso de heparinas de bajo peso molecular.
2. Existen factores que incrementan este riesgo
y que contraindican completamente su uso:
hemorragias activas, lesiones orgánicas que
puedan determinar hemorragia, como la úlcera
péptica activa y el ictus hemorrágico no debido
a embolismo sistémico, trastornos hemorrágicos
importantes ligados a alteraciones de la
hemostasia, salvo la coagulación intravascular
diseminada no relacionada con la heparina. En
pacientes que reciban heparina con fines de
tratamiento
y
no
de
profilaxis,
está
contraindicada la utilización de anestesia
regional en las intervenciones quirúrgicas
programadas.
3. Existen factores que incrementan este riesgo
y que obligan a utilizar con precaución y
monitorizar clínicamente a estos pacientes:
alteraciones de la coagulación, insuficiencia
hepática, historia de úlcera péptica, hipertensión
arterial grave no controlada, retinopatía
hipertensiva o diabética, anestesia espinal o
epidural, permanencia de catéteres intratecales
o postoperatorio inmediato oftalmológico o
neurológico.
4. Pacientes ancianos (especialmente los
pacientes de más de 80 años): puede aumentar
el riesgo de complicaciones hemorrágicas a la
dosis terapéutica, por lo que se recomienda una
cuidadosa monitorización clínica.
5. Peso corporal: en mujeres de menos de 45 kg
y en hombres de menos de 57 kg, se ha
observado un aumento de la exposición a
enoxaparina sódica a las dosis usadas en la
profilaxis (no ajustadas según el peso), lo cual
puede aumentar el riesgo de hemorragia. Por lo
tanto
se
recomienda
una
cuidadosa
monitorización clínica en estos pacientes. Hay
un menor aclaramiento ajustado al peso en
personas obesas con la administración
subcutánea de enoxaparina.
6. Se recomienda interrumpir la utilización de
aquellos fármacos que afecten a la hemostasia
a menos que estén estrictamente indicados
(AINEs, incluido ketorolaco, antiagreagantes
plaquetarios,
agentes
antiplaquetarios,
anticoagulantes orales y trombolíticos).
7. Aunque no se necesita ningún ajuste
posológico en pacientes con insuficiencia renal
moderada (aclaramiento de creatinina 30-50
ml/min) o leve (aclaramiento de creatinina 50-80
ml/min), se recomienda una monitorización
clínica cuidadosa. En insuficiencia renal grave
enoxaparina tiene estudios cinéticos que
permiten realizar recomendaciones concretas
de ajuste de dosis.
8. Las heparinas de bajo peso molecular no son
necesariamente equivalentes entre sí, ni todas
tienen las mismas indicaciones aprobadas, ni el
mismo grado de conocimiento farmacológico
(ensayos clínicos, estudios farmacocinéticos...)
por lo que es necesario seguir las indicaciones
recogidas en cada una de las fichas técnicas y
evitar utilizarlas en condiciones de uso no
evaluadas.
9. Los datos procedentes de notificación
espontánea indican que, excluidos los
sangrados asociados a cirugía y la hemorragia
digestiva, el lugar más frecuente de producción
de sangrado grave es el abdomen (pared
abdominal y retroperitoneo), seguido de
hematomas en otros músculos. Es por lo tanto
recomendable buscar activamente en estas
localizaciones
cuando
un
paciente
en
tratamiento con una heparina de bajo peso
molecular presente signos clínicos y analíticos
de sangrado sin otros signos que ayuden a
localizar el origen del mismo.
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Heparinas de Bajo Peso Molecular comercializadas
en España: Bemiparina (Hibor®), Dalteparina (Boxol®
y Fragmin®), Enoxaparina (Clexane® y Decipar®),
Nadroparina (Fraxiparina®), Tinzaparina (Innohep®).
2. Notas Informativas
Entre septiembre y diciembre de 2003 la
Agencia Española del Medicamento ha emitido
2 notas informativas que se recogen a
continuación. La primera de ellas, sobre terapia
antirretroviral, completa la información publicada
en una nota previa, de julio de 2003, que se
incluyó en el pasado boletín.
2.1. Falta de respuesta virológica en
pacientes con infección por VIH tratados con
la combinación de tenofovir, didanosina y
lamivudina
Ref: 2003/10 (22 de octubre de 2003)
(Nueva información relacionada con una terapia
triple diferente a la incluida en la Nota
informativa 2003/09 de 31 de julio de 2003)
Didanosina
(Videx®),
Lamivudina
(Epivir®) y Tenofovir (Viread®), son tres
inhibidores nucleósidos de la transcriptasa
inversa, indicados en el tratamiento de la
infección por el VIH en combinación con otros
fármacos antirretrovirales. Estos medicamentos
se autorizaron en la Unión Europea en 1992,
1996 y 2002 respectivamente.
Recientemente,
el
Comité
de
Especialidades Farmacéuticas (CPMP)- órgano
científico de la Agencia Europea de Evaluación
de
Medicamentos
(EMEA)ha
tenido
conocimiento de los resultados de un ensayo
1
clínico comunicado por Jensek et al , en el que
se ha observado una falta de respuesta
prematura en pacientes tratados con la
combinación de estos tres antirretrovirales.
El ensayo clínico comunicado por
Jensek et al. es un estudio piloto de 24
semanas de duración realizado con el objetivo
de evaluar la eficacia y la seguridad de la triple
terapia con Tenofovir (TDF) 300 mg, Didanosina
(DDI) 250 mg y Lamivudina (3TC) 300 mg,
administrados en una dosis única diaria a 24
pacientes con infección por el VIH que no
habían recibido ningún tratamiento antirretroviral
previo.
En este estudio se ha observado una
frecuencia elevada (91%) de falta de eficacia
virológica prematura en pacientes que recibían
la asociación Tenofovir + Didanosina +
Lamivudina (TDF + DDI + 3TC), considerándose
falta de respuesta virológica cuando a las 12
semanas de tratamiento no se obtiene una
reducción de 2 log10 de los valores basales del
RNA viral en plasma. Se desconocen
actualmente las causas de esta falta de
respuesta prematura.
Como consecuencia de esta nueva
información el ensayo clínico se ha interrumpido
y el CPMP ha solicitado información detallada
del estudio antes mencionado y de otros que se
encuentren
actualmente
en
desarrollo.
Asimismo se ha solicitado al laboratorio titular
de la autorización de comercialización que
realice una investigación sobre la naturaleza de
estos resultados.
De acuerdo con las conclusiones del
CPMP, la Agencia Española del Medicamento y
Productos Sanitarios considera necesario
realizar las siguientes recomendaciones:
● No debe de iniciarse ningún tratamiento con la
combinación de Tenofovir + Didanosina +
Lamivudina ya sea en pacientes con o sin
tratamiento previo.
● En los pacientes actualmente en tratamiento y
con un control adecuado bajo la triple terapia
con Tenofovir + Didanosina + Lamivudina: la
situación clínica de los pacientes en estas
condiciones terapéuticas debe de ser revisada
con frecuencia con un test de carga viral
suficientemente
sensible
(límite
de
cuantificación: < 50 copias/ml) y valorar la
necesidad de modificar el régimen terapéutico
tras el primer signo de incremento de la carga
viral
- Información para los pacientes: Los pacientes
actualmente en tratamiento con Tenofovir
(Viread®), Didanosina (Videx®) y Lamivudina
(Epivir®) deben de ponerse en contacto con su
médico inmediatamente.
Estas recomendaciones coinciden con
las publicadas en la Nota Informativa de la
Agencia Española del Medicamento de julio de
6
2003 en relación con otra triple terapia diferente
(Tenofovir + Lamivudina + Abacavir) basadas en
2,3
los resultados de otros dos ensayos clínicos.
Para consultar más información de
estas especialidades: ficha técnica de Epivir®,
Videx® y Viread® y prospecto de Epivir®,
Videx® y Viread®. También en la página web
de la EMEA http://www.emea.eu.int/.
Referencias
1. Jensek et al. Comunicación oral, septiembre de
2003. Second International AIDS Society Meeting,
Paris, France, July 13-16, 2003.
2. Farthing C, Khanlou H, Yeh V, et al. Early virologic
failure in a pilot study evaluating the efficacy of once
daily abacavir (ABC), Lamivudina (3TC), y Tenofovir
DF (TDF) in treatment naïve HIV-infected patients
(oral presentation). Second International AIDS
Society Meeting, Paris, France, July 13-16, 2003.
3. Gallant JE, Rodríguez A, Weinberg W, et al. Early
non-response to tenofovir DF (TDF) + abacavir (ABC)
and lamivudine (3TC) in a randomized trial compared
to efavirenz (EFV) + ABC and 3TC: ESS30009
unplanned interim analysis. Interscience Conference
on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Chicago,
IL, September 14-17, 2003.
2.2. Posible confusión entre buprenorfina e
ibuprofeno bajo el mismo nombre comercial
Ref: 2003/ 11 (1 de diciembre de 2003)
La Agencia Española de Medicamentos
y Productos Sanitarios (AEMPS) ha sido
informada de la solicitud de dispensación de la
especialidad farmacéutica Buprex® (cuyo
principio activo en España es buprenorfina) por
parte de pacientes latinoamericanos, para su
utilización como analgésico-antipirético. La
razón de esta aparentemente extraña demanda
es la coincidencia en el nombre comercial de
una especialidad comercializada en aquel
ámbito geográfico, cuyo principio activo es
ibuprofeno.
Con
objeto
de
evitar
posibles
confusiones, así como para que los pacientes
antes mencionados dispongan de la información
adecuada sobre la especialidad Buprex®
comercializada en España, la AEMPS considera
oportuno informar a los profesionales sanitarios
sobre
las
características
de
ambas
especialidades farmacéuticas cuyo nombre
comercial es el mismo pero de composición
diferente. Estas dos especialidades son las
siguientes:
● Buprex®-buprenorfina: Principio activo
disponible en España y otros países europeos,
así como en Estados Unidos. Comercializada
por el laboratorio Schering Plough en envases
de 20 comprimidos de 0.2 mg y 6 ampollas de
0.3 mg. Requiere prescripción médica y los
requisitos de dispensación establecidos para
medicamentos psicotropos (incluido en la lista II
del Convenio de Viena sobre Sustancias
Psicotrópicas). Para consultar: prospecto de
Buprex®-buprenorfina.
● Buprex®-ibuprofeno: Comercializada por el
laboratorio Life con sede en Ecuador
(http://www.laboratorioslife.com/) en envases
de 20 tabletas de 200 y 400 mg y 120 ml de
suspensión de 100mg/5 ml de ibuprofeno. Si
desea consultar la monografía de Buprex®ibuprofeno
en
Ecuador:
http://www.laboratorioslife.com/vadecumhu
mano/buprex.htm.
3. El Proyecto BIFAP (http://www.bifap.org)
El Proyecto BIFAP se basa en evaluar la
viabilidad de una base de datos informatizada
de titularidad pública que contenga información
recogida por médicos de atención primaria del
Sistema Nacional de Salud que utilicen
ordenador en su consulta. La base de datos
recibirá el nombre de BIFAP y será destinada
fundamentalmente a la realización de estudios
farmacoepidemiológicos.
El Proyecto BIFAP es promovido por la
Agencia Española del Medicamento, organismo
público dependiente del Ministerio de Sanidad y
Consumo, en colaboración con la Fundación
«Centro
Español
de
Investigación
Farmacoepidemiológica» (CEIFE), siendo la
financiación exclusivamente de fondos públicos.
Los directores e investigadores principales del
proyecto son el Dr. Francisco de Abajo, Jefe de
la División de Farmacoepidemiología y
Farmacovigilancia de la Agencia Española del
Medicamento, y el Dr. Luis Alberto García
Rodríguez, Director de CEIFE. Además de ellos,
participan en la organización del proyecto dos
médicos –Antonio Salvador y Juan Luis
Moreno– y dos informáticos –Juan Carlos
Moreno y Dario Sonego–.
El Proyecto BIFAP cuenta con el apoyo
de la Sociedad Española de Medicina de
Familia y Comunitaria (SEMFYC), de la
Sociedad Española de Medicina Rural y
Generalista (SEMERGÉN), y de la Asociación
Española de Pediatría de Atención Primaria
(AEPAP), todas ellas representadas en el
Comité Científico encargado de supervisar el
desarrollo de la primera fase del proyecto, o
fase piloto. A lo largo de esta fase, que se va a
extender al menos hasta finales de 2004, se
pretendía obtener la colaboración de trescientos
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médicos como mínimo, y, dada la buena
aceptación del Proyecto, ya se han alcanzado
los quinientos. La colaboración es totalmente
voluntaria, y requiere la autorización previa de la
correspondiente Comunidad Autónoma a la
puesta en marcha del proyecto.
BIFAP es un proyecto sin ánimo de
lucro. Los datos recogidos sólo podrán ser
utilizados con fines de investigación (y nunca
para evaluar, ni individual ni colectivamente, el
"comportamiento" de los médicos participantes –
si hacen un uso racional de los medicamentos,
si se ajustan a buena praxis, si "ahorran", etc–).
Se pretende evaluar únicamente los efectos
beneficiosos y adversos de los medicamentos
en grandes poblaciones. Las bases de datos
automatizadas constituyen la fuente de
información más eficiente para llevar a cabo
estos estudios. El
principal ejemplo es la
General Practice Research Database (GPRD)
británica, base de datos que agrega la
información de aproximadamente tres millones
de ciudadanos atendidos por sus médicos de
atención primaria, y modelo en el que se inspira
el Proyecto BIFAP. La gran utilidad que la
GPRD ha mostrado en la realización de
estudios epidemiológicos podría justificar por sí
sola la puesta en marcha de bases de datos
similares en otros países, que es, en definitiva,
lo que se pretende conseguir en el nuestro a
través de la presente iniciativa. A tal fin, puede
resultar muy importante la gran experiencia que
tienen los directores del Proyecto BIFAP en la
realización de estudios epidemiológicos con
información procedente de la GPRD.
En el Proyecto BIFAP, los médicos
participantes deben tener estabilidad en su
puesto de trabajo, y deben cumplir unos
mínimos de calidad y continuidad en el registro
informático de los datos de sus pacientes. El
programa informático seleccionado para la fase
piloto es el OMI-AP, pero el proyecto va a
permanecer abierto a la inclusión de otros
programas, siempre y cuando estén bien
implantados, tengan una estructura compatible
con el modelo de datos de BIFAP, y sean
factibles los correspondientes desarrollos
técnicos.
En el Proyecto BIFAP se va a garantizar en
todo momento la máxima protección de la
información. Antes de ser enviados a la Agencia
Española del Medicamento, los datos de los
pacientes van a ser sometidos a procedimientos
de disociación y encriptación según un alto
estándar de seguridad informática. Además de
esto, se efectuará una segunda disociación
antes de introducir los datos recibidos en
BIFAP, de tal modo que en la base de datos
sólo existirá información anonimizada, es decir,
información en la que no haya datos que
permitan averiguar la identidad de los pacientes
ni de los médicos ni de los centros de salud. En
suma, BIFAP no contendrá datos de carácter
personal.
La carga de trabajo añadido va a
resultar escasa para aquellos médicos que
estén acostumbrados a registrar la información
de sus pacientes a través del ordenador. La
descarga periódica de los datos es un proceso
fácil de ejecutar, de tal manera que al introducir
una sencilla orden en el sistema se activa un
módulo de encriptación-exportación que se
encarga
de
reunir
la
información
correspondiente a un periodo determinado. A
continuación, los médicos deben enviar esta
información, vía Internet, al Centro de Proceso
de Datos de BIFAP, que se encuentra en la
División
de
Farmacoepidemiología
y
Farmacovigilancia de la Agencia Española del
Medicamento. Este proceso se realizará cada
seis meses, aproximadamente. Los datos
recibidos serán sometidos a controles de
calidad antes de ser incluidos en BIFAP.
Cuando la información acumulada corresponda
a un periodo suficiente, se realizarán estudios
de validación, con el objetivo de contrastar los
datos que llegan a BIFAP con la fuente de
información y así poder demostrar la fiabilidad
de BIFAP como herramienta de investigación.
Lógicamente, si a la conclusión de la
fase piloto se decidiera mantener BIFAP como
herramienta de investigación, se solicitaría a los
médicos participantes su compromiso para
seguir colaborando de forma estable. Además,
en tal caso, BIFAP quedaría abierta a la
incorporación
de
nuevos
médicos
colaboradores, al objeto de ir aumentando
paulatinamente su población, y con ella su
utilidad potencial (hay que tener en cuenta que
algunos tipos de estudios van a requerir
poblaciones muy amplias, p. ej., cuando se trata
de estudiar acontecimientos muy poco
frecuentes, o medicamentos para los cuales el
número
de
personas
expuestas
es
relativamente bajo).
A los médicos colaboradores se les está
facilitando una guía en la que se dan
recomendaciones para la recogida de la
información de los pacientes y se ofrecen
consejos útiles para un mejor registro. El
objetivo de la guía es que no se pierda
información valiosa (p. ej., por falta de
codificación), y al mismo tiempo que la
sistemática de registro tenga la máxima
flexibilidad, y que sea compatible con los
distintos planes, programas y carteras de
8
servicios. Los médicos colaboradores van a
tener en todo momento el asesoramiento y el
respaldo del equipo organizador del proyecto. A
todos los médicos que participen en el proyecto
se
les
facilitará
acreditación
como
«Colaboradores de BIFAP», así como
resúmenes de los valores promedio que tengan
algunos indicadores de interés clínico y
epidemiológico en su cupo y en la población
incluida en BIFAP.
salud pública. En este terreno, se espera que
BIFAP sea un complemento importantísimo para
el Sistema Español de Farmacovigilancia.
En nuestra web ( http://www.bifap.org
se puede conseguir un amplio y detallado dosier
científico, y toda la documentación del proyecto.
Además, atenderemos personalmente a quienes
contacten con nosotros por cualquier motivo
relacionado con el Proyecto BIFAP.
Durante la fase piloto no se hará
ninguna cesión de datos a investigadores
externos. A la conclusión de esta fase, se
evaluará la viabilidad de mantener BIFAP como
fuente de información permanente. Una vez
hecho esto, el Proyecto BIFAP como tal habrá
concluido. Si la valoración es positiva y se
decide mantener la base de datos, será preciso
establecer un procedimiento normalizado de uso
de su información que incluiría la revisión de los
protocolos de estudios por un comité
independiente, con objeto de asegurar la calidad
científica y ética de los estudios epidemiológicos
que se vayan a realizar con ella. En estas
condiciones, BIFAP estará a la disposición de
cualquier investigador o grupo de investigación
para llevar a cabo estudios epidemiológicos.
¿Que Notifica
En conclusión, se pretende que BIFAP
llegue a convertirse en una valiosa fuente de
información para evaluar la seguridad y la
efectividad de los medicamentos, aspectos
ambos que son sin duda relevantes para la
Aunque se deben notificar todas las reacciones adversas s
administración de medicamentos, de especial interés son l
- Medicamentos de reciente comercialización (< 5 año
TODAS las sospechas de reacciones advers
- Medicamentos de comercialización no reciente:
Si eres médico de atención primaria y estás planteándote
colaborar
con el adversas que
Las sospechas
de reacciones
Proyecto BIFAP, ponte en contacto con nosotros, y te facilitaremos la guía
de registro, el módulo de exportación, e información general sobre el
proyecto.
Nuestras señas de contacto son las siguientes:
Dr. Antonio Salvador
[email protected]
Dr. Juan Luis Moreno
[email protected]
Tfnos: 91 596 78 88
91 596 78 87
Fax: 91 596 78 91
PROYECTO BIFAP
Agencia Española del Medicamento
División de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia
Carretera Majadahonda-Pozuelo, km. 2
Majadahonda, 28220 – Madrid
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agenciaespañolade
medicamentos y
productossanitarios
Sistema Español de Farmacovigilancia
Han intervenido en la elaboración de este boletín:
Agustín Hidalgo Balsera, Gloria Manso Rodríguez, Pilar Revuelta Bayod y Luis Sánchez Álvarez
Centro de Farmacovigilancia Regional del Principado de Asturias
℡ Teléfono: 985 10 50 00 Fax: 985 10 6272 E-mail: [email protected]
Facultad de Medicina. Área de Farmacología. Julián Clavería s/n 33006 Oviedo
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