farmacocinética clínica
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Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica DIPLOMADO EN FARMACIA HOSPITALARIA FARMACOCINÉTICA CLÍNICA Aplicación de los principios de farmacocinética en el manejo terapéutico seguro y eficaz de los fármacos en un determinado paciente. FARMACOCINÉTICA CLÍNICA Objetivos DRA. SILVIA ROMANO MORENO Eficacia Toxicidad Mayo 2011 Farmacocinética Clínica MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS Individualización de la posología a partir de las concentraciones plasmáticas o séricas de los fármacos. Farmacocinética Clínica “La respuesta farmacológica está estrechamente relacionada con la concentración del fármaco en el sitio de acción” FARMACOCINETICA + FARMACOCINÉTICA CLÍNICA Estudio de los factores clínicos y patológicos que modifican la absorción, distribución y eliminación de los fármacos e incluso algunos tipos de investigación farmacocinética en humanos. FARMACODINAMIA TRACIÓN DE PLASMÁTICA ACCIÓN Farmacocinética Clínica Fármaco en tejido EFECTOS Farmacocinética Clínica Acceso del fármaco a plasma y tejidos Utilización de muestras sanguíneas para la determinación de las concentraciones de fármaco en el organismo Fármaco en sangre SITIO CONCEN- REGIMEN DE DOSIFICACIÓN PLASMA FLUIDO EXTRACELULAR FLUIDO INTRACELULAR Fármaco unido a proteínas Fármaco unido a sitios inactivos Fármaco unido a sitios inactivos Fármaco libre Fármaco libre Fármaco libre Fármaco Fármaco unido a receptores Muestra de sangre extraída para la determinación de las concentraciones de fármaco Barrera epitelial Endotelio capilar Membrana celular Farmacocinética Clínica Concentración del fármaco en función del Tiempo Farmacocinética Clínica Relación entre las concentraciones plasmáticas de teofilina y el cambio en el volumen expiratorio (FEV) en pacientes asmáticos Concentración de Fármaco Alto Riñón Plasma Receptor Bajo Tiempo Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica Evolución Histórica Década de los 40’s La actividad de un fármaco depende de su concentración en plasma Década de los 50’s Propuesta para la utilización de las concentraciones plasmáticas como guía en el tratamiento de las arritmias cardiacas con quinidina. Década de los 60’s Se establecen correlaciones entre las concentraciones séricas y los efectos farmacológicos y toxicológicos de un número importante de fármacos. Se establecen las bases fundamentales de la monitorización de fármacos. Década de los 70’s Década de los 80’s Decada de los 90’s Introducción de técnicas analíticas más sencillas y rápidas. Se inicia la práctica rutinaria de la farmacocinética en hospitales. Amplia aceptación y utilización de la monitorización en la individualización de la dosificación de diversos fármacos. Se desarrollan criterios específicos para identificar para qué fármacos y en qué circunstancias la monitorización es más necesaria. Visión más crítica y escéptica de la monitorización. Se intentan justificar los beneficios clínicos y la relación costo/beneficio derivados de la monitorización. Farmacocinética Clínica FACTORES QUE DETERMINAN LA VARIABILIDAD EN LAS CONCENTRACIONES PLASMÁTICAS DE FÁRMACOS Relaciones empíricas Dosis-Efecto CURSO • Diferencias en la capacidad para metabolizar y eliminar fármacos (genética) DE LA TERAPIA Experiencia e intuición del médico Farmacocinética Clínica • Variaciones en la absorción del fármaco. Respuesta clínica • Estados de enfermedad o estados fisiológicos (edades extremas) que alteran la absorción, distribución o eliminación del fármaco • Interacciones del fármaco. Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica Concentraciones plasmáticas de nortriptilina en estado estacionario en 263 pacientes a los que se administra 25 mg de nortriptilina tres veces al día por vía oral. Variabilidad interindividual en las concentraciones plasmáticas tras la administración de una misma dosis 30 Número de pacientes Concentración plasmática máxima del fármaco 30 25 20 Media 15 10 VARIABILIDAD INTERINDIVIDUAL 20 10 0 0 0 Dosis (mg) 0.1 0.2 0.3 Concentración de nortriptilina en plasma (mg/L) Farmacocinética Clínica Relación entre la farmacocinética y la farmacodinamia y factores que las modifican FARMACOCINETICA REGIMEN DE DOSIFICACIÓN FACTORES QUE PUEDEN ALTERAR LA FARMACOCINÉTICA DE ALGUNOS FÁRMACOS FARMACODINAMIA CONCENTRACIÓN DE FÁRMACO EN EL SITIO DE ACCIÓN EFECTO DEL FÁRMACO •Cumplimiento •Estado del receptor •Errores de dosificación y medicación •Factores genéticos •Fluidos y masa corporal •Interacciones de fármacos •Interacciones de fármacos Farmacocinética Clínica •Tolerancia • Edad • Insuficiencia renal • Sexo • Insuficiencia hepática • Peso • Insuficiencia cardiaca • Embarazo • Neoplasias • Factores genéticos • Quemaduras • Alimentación • Enfermedades • Alcohol, tabaco •Eliminación •Metabolismo Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica Influencia de la Edad Velocidad de metabolismo INFLUENCIA DE LA EDAD Niños Adultos Ancianos Neonatos Grupo de Edad Farmacocinética Clínica Dosis de Teofilina en función de la Edad Dosis diaria Grupo de Pacientes Neonatos 3 mg/kg/día Adultos 12 mg/kg/día Ancianos 9.6 mg/kg/día Farmacocinética Clínica Cambios en la composición corporal en función del crecimiento y edad Minerales 2.0% 3.2% Grasa 6.0% 12.0% 13.4% Proteínas 3.0% 4.2% 4.3% 22.4% 13.7% 13.0% 13.4% 17.3% 18.0% 13.4% 4.0% 18.0% 30.0% 16.5% 12.0% Agua 80.0% 70.0% Prematuro Término (2 kg) (3.5 kg) 61.2% 64.8% 64.6% 60.0% 54.0% 1 año 10 años 15 años Adulto Anciano (10 kg) (31 kg) (60 kg) (70 kg) (65 kg) Farmacocinética Clínica Contenido en grasa corporal 5.5% Farmacocinética Clínica Fijación a proteínas plasmáticas • Neonatos Prematuros: 3% del peso corporal • Recién Nacidos a término: 15% Factores que influyen en la disminución de la unión a proteínas en el neonato • Lactante de 1 año: 23% ¾ Concentración disminuida de las proteínas plasmáticas ¾ Volumen de distribución de Diazepam: Neonatos y Lactantes = 1.3 – 2.6 L/kg (53 g/L en RN vs 68 g/L a partir de los 4 años) Adultos = 1.6 – 3.2 L/kg ¾ pH sanguíneo más bajo ¾ Presencia de sustancias endógenas que compiten con el fármaco por la unión a las proteínas. (Bilirrubina) Farmacocinética Clínica Unión a proteínas plasmáticas Farmacocinética Clínica Metabolismo en el Neonato Menor capacidad para metabolizar fármacos Neonatos Adultos Acetaminofén Fármaco 36.8 47.5 Cloranfenicol 31 42 Morfina 46 66 Fenobarbital 32.4 50.7 Fenitoína 74.4 85.8 Prometacina 69.8 82.7 Depuración de fármaco más lenta Vida media de los fármacos más prolongada Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica Vida media aproximada de diversos fármacos en neonatos y adultos Fármacos Edad neonatal Neonatos (t1/2 hrs) Acetaminofén Adultos (t1/2 hrs) 2.2 a 5 0.9 a 2.2 Diacepam 25 a 100 40 a 50 Digoxina 60 a 70 30 a 60 Fenitoína 0 a 2 días 3 a 14 días 14 a 50 días 80 18 6 12 a 18 Fenobarbital 0 a 5 días 5 a 15 días 1 a 30 meses 200 100 50 64 a 140 4.5 a 11 10 a 15 13 a 26 3a4 5 a 10 Salicilatos Teofilina Neonato Niño Influencia de la Edad Modificación de las funciones fisiológicas de adultos en función de la edad Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica Influencia de la Edad Influencia de la Edad Variación en el Vd y en el t1/2 de eliminación de Amicacina en función de la edad 80 A = 6 – 15 días 0.6 6 0.5 5 B = 4 -18 meses 40 20 T1/2 (horas) C = 3 -11 años 60 Vd (L/kg) Semivida (h) de Diazepam Semivida de Diazepam en función de la Edad 0.4 0.3 0.2 D = 15 – 51 años E = 60 – 78 años 4 3 2 0 Neonato Prematuro Neonato a Término (3-30 días) (3-30 días) Lactante (1-10 meses) Pediátrico Adulto (2-8 años) (20-55 años) Adulto (55-80 años) 0.1 1 A B C D E A Farmacocinética Clínica IMPORTANCIA CLÍNICA DE LAS DOSIS EN NEONATOS Disminución de la actividad enzimática Disminución de la función renal Disminución del aclaramiento de fármacos Aumento de la vida media de fármacos Disminuir las dosis de mantenimiento en mg/kg/día para evitar toxicidad Recomandable la monitorización de fármacos B C D E Farmacocinética Clínica DISTRIBUCIÓN Modificaciones Fisiológicas Niños Ancianos • Disminución de la albúmina en el recién nacido y tasas normales en el lactante y en el niño. • Igual concentración total de proteínas pero distinto patrón: la albúmina está disminuida y las gammaglobulinas aumentadas. • Aumento de las concentraciones de bilirrubina y ácidos grasos; los valores normales se alcanzan en el 10° mes. • Variación en los compartimentos de organismo. • Mayor permeabilidad de la barrera hematoencefálica. • Disminución del flujo sanguíneo cardiaco, renal y hepático. • Variaciones importante en el contenido de agua corporal. • Variación en el peso de los órganos (aumento o disminución) Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica DISTRIBUCIÓN DISTRIBUCIÓN Ejemplos Parámetros Farmacocinéticos Implicados Variación en • Unión a Proteínas •Volumen de distribución Niños • La tasa de unión a proteínas está disminuida en el recién nacido para las sustancias que se comportan como ácido débil (fenobarbital o fenitoína) y para los compuestos básicos como la imipramina o el diazepam. • Modificación de las tasas circulantes de ciertos fármacos con alta afinidad por las proteínas pueden provocar fenómenos de competición por sitios de unión. • Volumen de distribución aumentado en el neonato y en el niños. Ancianos • Disminución en la unión a proteínas de ciertos fármacos como warfarina, fenitoína y tolbutamida. • No se ha descrito modificación del volumen de distribución de fármacos como paracetamol, gentamicina. • Existe un aumento del volumen de distribución para el diazepam y lidocaína. Existe una correlación entre el Vd y la edad del sujeto. Este parámetro aumenta con la edad. Farmacocinética Clínica FARMACOS CUYA UNIÓN A PROTEÍNAS ESTÁ DISMINUIDA EN EL RECIÉN NACIDO • AMPICILINA Farmacocinética Clínica ALTERACIÓN DE LA UNIÓN A PROTEÍNAS DE ALGUNOS FÁRMACOS EN EL ANCIANO Disminución Aumento Inalterada • ACIDO VALPROICO • AMITRIPTILINA • ATROPINA • DIAZEPAM • DIAZEPAM • CLORPROMAZINA • CLOBAZAN • DOGOXINA • FENITOINA • HALOPERIDOL • FUROSEMIDA • FENITOINA • LORAZEPAM • LIDOCAINA • HALOPERIDOL • FENOBARBITAL • NAPROXENO • NORTRIPTILINA • IBUPROFENO • TEOFILINA • PROPANOLOL • IMIPRAMINA • IMIPRAMINA • PENTOBARBITAL • SALICILATO • TOLBUTAMIDA • MIDAZOLAM • WARFARINA • PENICILINAS • QUINIDINA • VANCOMICINA Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica Influencia del Género INFLUENCIA DEL GÉNERO Diferencias entre géneros que influyen en los parámetros farmacocinéticos •Relación grasa corporal/masa muscular. •Velocidad de filtración glomerular. Hombres Aclaramiento de creatinina Velocidad de filtración glomerular 85 – 125 mL/min 110 – 140 mL/min/1.73 m2 Mujeres 75 – 115 mL/min 95-125 mL/min/1.73 m2 Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica Influencia del Género Aclaramiento de Diazepam libre (ml/min/kg) Aclaramiento de Diazepam libre Jovenes Ancianos (23-37 años) (61-84 años) INFLUENCIA DEL PESO 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Hombres Mujeres Hombres Mujeres Farmacocinética Clínica PACIENTE OBESO Mayor cantidad de tejido graso del necesario para las funciones corporales normales Exceso de peso > 20% del Peso Corporal Ideal •El tejido graso tiene una proporción menor de agua que el tejido muscular. •El paciente obeso tiene una menor proporción de agua corporal total comparado con los pacientes con peso corporal ideal. Farmacocinética Clínica ALTERACIONES EN LA FARMACOCINÉTICA POR OBESIDAD Cambios en la distribución de fármacos debido a cambios en el Coeficiente de partición Lípido/Agua Digoxina y Aminoglucósidos Fármacos polares con limitada distribución en tejido graso Alteraciones fisiológicas por la infiltración de tejido graso en el hígado. Cambios en el metabolismo de fármacos. Modificaciones en el Vd Cambios cardiovasculares que afectan el flujo sanguineo renal y la excreción renal de fármacos. Antipirina Paciente Obeso: 0.46 L/kg Paciente de peso normal = 0.62 L/kg Farmacocinética Clínica CÁLCULO DEL PESO CORPORAL IDEAL DE LOS PACIENTES HOMBRES LBW = 1.10 x Peso – 128 X (Peso 2 / Altura 2) MUJERES LBW = 1.07 x Peso – 148 X (Peso 2 / Altura 2) Peso = Peso total (kg) Altura en cm Farmacocinética Clínica INFLUENCIA DEL EMBARAZO Farmacocinética Clínica Uso de fármacos durante el embarazo Farmacocinética Clínica Aspectos a considerar en la administración de fármacos a mujeres embarazadas Existencia de dos pacientes (madre y feto) simultáneamente; y posibilidad de aparición de efectos teratógenos en el feto. Prescripción médica o auto-prescripción 3 o 4 fármacos en promedio durante el embarazo El embarazo tiende por sí mismo a agravar o empeorar las patologías que concurran en el mismo. De manera análoga, las patologías que padezca la mujer embarazada tienden a empeorar las condiciones de vialidad del embarazo. Existencia de notables variaciones en la fisiología materna para adaptarse a los requerimientos impuestos por el embarazo; tales variaciones pueden afectar a la patología que se pretende tratar. 7 distintos tipos de fármacos durante el trabajo de parto Posible variación del comportamiento farmacocinético y farmacodinámico esperado de muchos medicamentos como consecuencia de los cambios fisiológicos de la embarazada. Analgésicos, antiácidos, antieméticos, antihistamínicos, antimicrobianos, tranquilizantes, hipnóticos, diuréticos, corticoides Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica Cambios fisiológicos durante el embarazo que pueden afectar la farmacocinética Embarazo Modificaciones fisiológicas Aumento del Volumen plasmático Otros compartimentos Incremento en Aclaramiento renal Placenta Órganos fetales • Cambios gastrointestinales • Sistema cardiovascular – Expansión volumen plasmático – Aumento del gasto cardíaco – Cambios flujo regional • • • • Cambios respiratorios Disminución en la concentración de albúmina Cambios en la actividad enzimática hepática Aumento de la tasa de filtración glomerular Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica Distribución Aumento en un 50% del volumen plasmático Menor concentración del fármaco en plasma Metabolismo Reducción de la concentración de las proteínas plasmáticas Mayor eliminación de fármacos Mayor cantidad de fármaco libre Incremento de los niveles de progesterona Aumento de la inducción enzimática en el sistema microsomal del hígado Disminución del efecto de fármacos Aumento de la tasa y velocidad de metabolización de otros fármacos (carbamazepina, fenitoína, teofilina) Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica Excreción Aumento del flujo sanguíneo renal en un 50% Aumento de la depuración de creatinina INFLUENCIA DE FACTORES GENÉTICOS Aumento de la filtración glomerular Aumento de la cantidad de fármaco excretado Se precisan dosis mayores del fármaco Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica Procesos implicados Consecuencias Clínicas • Biotransformación: Metabolizadores lentos y rápidos. Fármaco activo en la forma administrada Acetiladores rápidos en diferentes grupos étnicos o grupos de población: Esquimales(100%) Americanos blancos 48% Japoneses (88%) Suecos 32% Filipinos (72%) Egipcios 18%. • • • Suizos 49% Metabolizador lento: disminuye el aclaramiento plasmático total, aumenta la vida media y la Cmax. La actividad terapéutica puede acentuarse o prolongarse Necesario reducir la dosis y/o la frecuencia de administración Metabolito activo Parámetros farmacocinéticos alterados • • FÁRMACO METABOLITO • • • Aclaramiento plasmático total Biodisponibilidad (por modificación del efecto de primer paso) Vida media Valor de absorción máxima tras la administración oral Tmax • • • • Velocidad de formación Cantidad total formada Concentración plasmática máxima Tmax • • • • Metabolizador lento: la concentración máxima del metabolito es menor y tarda más en aparecer. La actividad se retarda y disminuye Es necesario incrementar la dosis Los efectos secundarios o indeseables pueden reducirse si se deben a los metabolitos, pero acentuarse sin son causados por el producto inicial. Farmacocinética Clínica Influencia de Factores Genéticos Farmacocinética Clínica Concentraciones plasmáticas de metoprolol (200 mg por vía oral) y de timolol (20 mg por vía oral) en individuos metabolizadores rápidos y lentos Número de sujetos 25 20 15 10 5 0 0 4 8 12 Concentración de Isoniazida en plasma (mg/L) METABOLIZADOR LENTO • Administrar dosis menores y a menor frecuencia • Mayor sensibilidad para los efectos secundarios indeseables. Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica Alimentación INFLUENCIA DE LA DIETA, ALCOHOL, TABACO • Parámetros implicados: Absorción Efecto de primer paso Biodisponibilidad Modificación de la absorción Modificación del efecto del primer paso • • • Disminución de la velocidad de vaciado gástrico Estimulación de la secreción biliar. Fenómeno de quelación • Disminución de la velocidad de vaciado gástrico, lo que provoca un mayor tiempo de permanencia de los productos en el estómago, donde pueden ser degradados. Naturaleza de los alimentos que pueden inducir o inhibir las enzimas encargadas de los procesos metabólicos en el intestino o el hígado. Aumento del flujo sanguíneo esplénico, que disminuye el efecto del primer paso hepático. • • Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica INFLUENCIA DE LA DIETA EN LA ABSORCIÓN ORAL DE ALGUNOS FÁRMACOS • AAS • AMOXICILINA • CAPTOPRIL • ERITREOMICINA • ISONIAZIDA • KETOCONAZOL • LEVODOPA • PENICILINA Absorción aumentada Absorción retardada Absorción inalterada 7.00 • AC. VAPROICO • CARBAMEPINA • AMPICILINA • AMOXICILINA • DIAZEPAM • ANTIPIRINA • CIMETIDINA • DICUMAROL • CLORPROPAMIDA • DICLOFENACO • FENITOINA • ETAMBUTOL • DIGOXINA • LITIO • HIDRALAZINA • FUROSEMIDA • METOPROLOL • PREDNISONA • PARACETAMOL • PROPANOLOL • RANITIDINA • PIROXICAM • RIBOFLAVINA • TEOFILINA • RIFAMPICINA Concentración plasmática de ampicilina (mcg/ml) Absorción disminuida Influencia de la Dieta 6.00 Con 250 m l de agua Con 25 m l de agua Con dieta proteica Con dieta lipidica Con dieta de carbohidratos 5.00 4.00 3.00 2.00 1.00 0.00 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Tiem po (horas) • TOLBUTAMIDA Niveles séricos de ampicilina tras la administración de 500 mg de ampicilina trihidrato en ayunas. Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica Influencia de la Dieta Alcohol • Parámetros implicados 40 30 20 10 0 0 8 16 24 32 40 48 Tiempo (h) 56 64 Comprimidos de Teofilina ingeridos en presencia de una dieta rica en carbohidratos Concentración de Teofilina (mcg/ml) Concentración de Teofilina (mcg/ml) Comprimidos de Teofilina ingeridos en ausencia de una dieta rica en carbohidratos 40 ¾ Absorción: Se modifica poco, depende del volumen ingerido y de la ingesta simultánea o no de alimentos. ¾ Unión a proteínas: Se modifica debido a una disminución de la concentración de albúmina por inhibición de la síntesis proteica a causa de un daño hepático ¾ Metabolismo: ¾Toma única de alcohol: Aumento de tiempo de vida media por inhibición enzimática. ¾Ingesta crónica: induce proliferación de los sistemas celulares responsables del metabolismo. Se produce una disminución en el tiempo de vida media de los fármacos. 30 20 • Consecuencia clínica 10 0 0 8 16 24 32 40 48 Tiempo (h) 56 64 ¾ Los compuestos más sensibles a la acción del alcohol son aquellos cuyo efecto de primer paso es poco importante y su unión a proteínas es elevada. Estos fármacos son muy sensibles a la inducción o inhibición enzimática. Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica EFECTO DE LA INGESTA AGUDA O CRÓNICA DE ALCOHOL EN LA FARMACOCINÉTICA DE ALGUNOS FÁRMACOS • Parámetros implicados Ingesta aguda Fármaco Efecto • Meprobamato • Vida media aumentada • Pentobarbital • Vida media aumentada • Vida media aumentada • Tolbutamida TABACO Ingesta crónica ¾ Puede producir inducción o inhibición enzimática ¾ Aumento de la secreción de corticosteroides, los cuales pueden acelerar el metabolismo. ¾ Liberación de ácidos grasos debida a la nicotina que pueden desplazar a ciertos fármacos de sus sitios de unión ¾ Hipoalbuminemia ¾ Disminución de la urea, del ácido úrico y de la creatinina plasmática, que pone de manifiesto disfunción renal. • Consecuencia clínica Fármaco Efecto • Fenitoína • Vida media disminuida • Tolbutamida • Vida media diminuida • Warfarina • Vida media disminuida ¾ Resulta difícil establecer reglas precisas de comportamiento terapéutico en fumadores. ¾ Los fármacos poco extraídos en el hígado o escasamente unidos a proteínas son sensibles a la influencia del tabaco. Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica EFECTO DEL CONSUMO DE TABACO EN EL ACLARAMIENTO DE ALGUNOS FÁRMACOS Aclaramiento inalterado • Antipirina • Diazepam • Fenacetina • Etanol • Imipramina • Fenitoina • Nicotina • Nortriptilina • Teofilina • Warfarina Concentración de Teofilina (mcg/ml) Aclaramiento aumentado Influencia del hábito de Fumar 15 10 No fumadores 5 Fumadores 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Tiempo (h) Farmacocinética Clínica Influencia del hábito de Fumar Dosis de teofilina (mg/kg/día) Dosis de teofilina necesaria para mantener una concentración plasmática promedio de 10 mcg/ml 20 16.8 15 9.6 10 5 0 Fumadores No Fumadores Farmacocinética Clínica INFLUENCIA DE LAS INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica Influencia de Interacciones entre Fármacos METABOLISMO - Inhibición enzimática METABOLISMO - Inducción enzimática 10 20 30 40 Concentración plasmática de warfarina (mcg/ml) Fenobarbital 3.0 2.0 1.0 0 1.0 Fracción de dósis en el organismo Trombotest (%) 0 Warfarina 4 mg/día 0.6 Tolbutamida 0.4 0.2 0.0 Tiempo (días) 0 8 16 24 32 40 48 56 64 Sulfafenazol 0.8 72 20 Variación de concentración de equilibrio de warfarina y valores de Trombotest, producidos por fenobarbital (120 mg/día durante 30 días). 40 60 80 100 Tiempo (horas) Interacción tolbutamida-sulfafenazol en el hombre. Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica Influencia de Funcionamiento Renal INFLUENCIA DE LA INSUFICIENCIA RENAL Concentraciones plasmáticas de dihidrocodeína en pacientes sanos y con insuficiencia renal Concentración plasmática de dihidrocodeína (mg/l) 0.18 0.16 Pacientes con IRC 0.12 0.08 Sujetos Normales 0.04 0.0 1 2 3 4 5 6 Tiempo (horas) Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica Influencia de Funcionamiento Renal Margen terapéutico de concentraciones plasmáticas de fenitoína en función del grado de insuficiencia renal. Concentración sérica de fenitoína (mcg/ml) 20 16 I 12 II IV III I: Clcr > 80 ml/min 8 V II: Clcr = 50-79 mi/min III: Clcr = 25-49 ml/min 4 IV: Clcr = 10-24 ml/min V: Clcr < 10 ml/min 0 0 20 60 80 100 Aclaramiento de creatinina (ml/min) 120 INFLUENCIA DE OTROS ESTADOS PATOLÓGICOS Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica INFLUENCIA SOBRE LA ABSORCIÓN ESTADOS PATOLÓGICOS QUE DISMINUYEN EL VACIAMIENTO GÁSTRICO Insuficiencia cardiaca PATOLOGÍA • Laparotomía • • • Disminución del flujo sanguíneo esplácnico Disminución de la motilidad intestinal. Alteración del pH gastrointestinal • Incremento del tiempo de tránsito intestinal. • Traumatismo/dolor Hipotiroidismo • Infarto al miocardio • Úlcera duodenal • Coma hepático Hipertiroidismo • Enfermedad de Crohn • Hipercalcemia • Disminuye el tiempo de tránsito intestinal. • Mixedema • Migraña • Oclusión intestinal Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica INFLUENCIA SOBRE LA DISTRIBUCIÓN INFLUENCIA SOBRE LA DISTRIBUCIÓN Unión a Proteínas Hipoalbuminemia Unión a Proteínas Hiperalbuminemia • QUEMADURAS • CÁNCER INSUFICIENCIA CARDIACA • HIPERTIROIDISMO • ESTADOS INFLAMATORIOS • TRAUMATISMOS DIVERSOS • MALNUTRICIÓN • ESTRÉS • INTERVENCIÓN QUIRÚRGICA • FÁRMACOS BÁSICOS • HIPOTIROIDISMO • ESQUIZOFRENIA Aumento de concentración de alfa-1-glicoproteína ácida FÁRMACOS ÁCIDOS Aumento de la unión a proteínas Disminución en la unión a proteínas • • Aumento en el Vd • ARTRITIS REUMATOIDE (Clorpromazina, propanolol) ENFERMEDAD DE CROHN (Clorpromazina, propanolol) • HIPERLIPROTEINEMIA (Imipramina) • NEUROCIRUGÍA (Pentazocina) INSUFICIENCIA RESPIRATORIA CRÓNICA (Quinidina) • POSTOPERATORIO (Quinidina) Aumento en la velocidad de eliminación Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica INFLUENCIA SOBRE LA DISTRIBUCIÓN INFLUENCIA SOBRE EL METABOLISMO Volumen de distribución Organos implicados en el metabolismo de fármacos Enfermedades cardiovasculares Modificación del flujo sanguíneo de los órganos Obesidad Disminuye el porcentaje de agua total y la masa muscular en relación al peso total Aumenta considerablemente la grasa Hígado, Intestino (flora y mucosa), Pulmones. • VARIACIONES DE LA FLORA INTESTINAL • ASMA (REDUCCIÓN DE LA VIDA MEDIA DE TOLBUTAMIDA EN UN 33% Y DEL ACLARAMIENTO DE TEOFILINA EN UN 75%) • MODIFICACIONES EN TASAS HORMONALES •HIPOTIROIDISMO (DISMINUCIÓN DEL METABOLISMO DE ANTIPIRINA) •HIPERTIROIDISMO (AUMENTO DEL METABOLISMO) • OBESIDAD. • CIRROSIS • INFILTRACIÓN DE GRASA EN EL HÍGADO • VARIACIONES EN EL FLUJO SANGUÍNEO Y DEL FLUJO HEPÁTICO Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica HEMODIÁLISIS INFLUENCIA DE LA DIÁLISIS DE FÁRMACOS REMOCIÓN DE IMPUREZAS DE LA SANGRE EMPLEANDO UNIDADES MECÁNICAS DE DIÁLISIS. ALTERNATIVA PARA INCREMENTAR LA ELIMINACIÓN DE FÁRMACOS CUANDO EL PROCESO NORMAL DE EXCRECIÓN NO ESTA DISPONIBLE O ES INADECUADO. Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica IMPORTANCIA EN LA MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS PREDECIR LA NECESIDAD DE REALIZAR EL REEMPLAZO DE LA DOSIS DE UN FÁRMACO DESPUÉS DE LA DIÁLISIS DE RUTINA. ESTIMAR EL ACLARAMIENTO DE UN FÁRMACO POR DIÁLISIS EN CASOS DE SOBREDOSIS O CASOS DE INTOXICACIONES. Farmacocinética Clínica FÁRMACOS DIALIZABLES ¾ Gentamicina (DIALIZABLE) Muy polar, soluble en agua. Peso molecular de 543 g/mol. Sólo se une un 10% a proteínas ¾ Glutetamida (NO DIALIZABLE ) Se une a proteínas en un 53% y tiene bajo peso molecular (217 g/mol), soluble en lípidos y no tiene partición hacia el dializado acuoso. ¾ Vancomicina (NO DIALIZABLE ) Soluble en agua, se une sólo un 5% a proteínas, pero tiene peso molecular de 1800 g/mol Farmacocinética Clínica FÁRMACOS NO DIALIZABLES ¾ Solubles en agua ¾ Bajo peso molecular ¾ Alta unión a proteínas • Oxaxilina • Fenitoína • Nortriptilina • Diazepam • Antipirina • Furosemida Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica REMOCIÓN DE FRACCIONES GRANDES DE FÁRMACOS 9 LA DIÁLISIS SERÁ ÚTIL EN CASOS DE SOBREDOSIS. 9 SERÁ NECESARIO APLICAR DOSIS DE FÁRMACO DE REEMPLAZO DESPUÉS DE LA DIÁLISIS DE RUTINA Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica “Para ciertos fármacos, la única manera de alcanzar la dosis segura y efectiva en un paciente determinado, es a través de la medición de las concentraciones plasmáticas” L. Dettli Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica Farmacia Clínica Concentración sérica del fármaco Respuesta clínica MONITORIZACIÓN DE MONITORIZACIÓN DE FARMACOS Establecimiento de Régimen de Dosificación FÁRMACOS Análisis clínicos Medicina clínica Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica Concentraciones séricas Objetivo Final Monitorización de fármacos Características farmacocinéticas Encontrar un balance entre la máxima eficacia y mínima toxicidad de un fármaco mediante el ajuste o individualización de la dosis guiado u orientado por la determinación analítica de las concentraciones del fármaco. Características farmacodinámicas Optimización de la terapia Reducir toxicidad Incrementar eficacia Aparición rápida del efecto terapéutico Individualización posológica Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica OBJETIVOS ESPECIFICOS Toxicidad Aparición rápida del efecto terapéutico ¿ QUE CONCENTRACIONES disminuida EN SANGRE DEBERÁ ALCANZAR UN FARMACO ? INCREMENTO EN LA SUPERVIVENCIA DEL PACIENTE Eficacia máxima Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica Margen terapéutico REGIMEN DE DOSIFICACIÓN CONCEN- FARMACODINAMIA SITIO TRACIÓN DE PLASMÁTICA ACCIÓN EFECTOS Efecto FARMACOCINETICA Terapéutico Tóxico Concentración plasmática Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica Margen terapéutico Severidad de los efectos tóxicos de fenitoína en función de la concentración plasmática Concentración Plasmática CONCENTRACIÓN MINIMA TÓXICA Cambios mentales Ataxia CONCENTRACIÓN MINIMA EFICAZ Nystagmus 0 Tiempo Farmacocinética Clínica 40 60 Farmacocinética Clínica Márgenes terapéuticos Fármaco 20 Concentración plasmática de fenitoína en el estado estacionario (mg/L) Enfermedad/Condición ¿ CUÁLES FARMACOS Margen terapéutico Amicacina Infección gramnegativos Amitriptilina Depresión Carbamacepina Epilepsia Ciclosporina Transplante de órganos 0.15-0.4 mg /L Teofilina Asma 6 - 20 mg /L SE DEBEN 12-25 mg /L MONITORIZAR ? 0.12-0.25 mg /L 4 - 12 mg /L Teofilina Apnea 5 - 10 mg /L Salicilatos Analgésico 20 - 100 mg /L Salicilatos Antiinflamatorio 100 - 300 mg /L Salicilatos Fiebre reumática 250 - 400 mg /L Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica Criterios de inclusión de fármacos a monitorizar Criterios de inclusión de fármacos a monitorizar • Fármacos con margen terapéutico estrecho. • Fármacos en los que no existe correlación entre dosis y efecto farmacológico. • El efecto farmacológico debe correlacionarse con las concentraciones séricas o plasmáticas. “Cuando las dosis necesarias para alcanzar la eficacia terapéutica son muy próximas a las que determinan serios efectos tóxicos, la individualización de la dosis en función de la respuesta observada es difícil, ya que el incremento paulatino de las mismas hasta lograr el efecto buscado compromete la seguridad del tratamiento e incluso su eficacia”. ¾ No es lógico usar la aparición de efectos tóxico como guía de dosificación sino que dichos efectos deben prevenirse, especialmente cuanto mayor sea su gravedad. (Arritmias por procainamida, convulsiones o coma por teofilina, ototoxicidad por aminoglucósidos). ¾ La utilización de dosis bajas para evitar toxicidad no esta justificada si se precisa asegurar la eficacia del tratamiento por la gravedad del proceso (infecciones graves). Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica Criterios de inclusión de fármacos a monitorizar Criterios de inclusión de fármacos a monitorizar • Fármacos con acusada comportamiento cinético. variabilidad en • Fármacos en los que existe dificultad para valorar clínicamente la eficiencia o es difícil medir el efecto farmacológico. ¾ Cuando no existe una medida adecuada de la eficacia del tratamiento hasta que ha transcurrido un tiempo considerable. su Edad, género, embarazo, características genéticas, insuficiencia renal, hepática o cardiaca, interacciones, intoxicaciones, hemodiálisis, dieta, ejercicio, tabaco. 9 Utilización profiláctica de fármacos: Prevención de crisis asmáticas por teofilina, prevención de convulsiones febriles por fenobarbital o profilaxis de trastornos bipolares por litio). 9 Cuando el objetivo terapéutico es la ausencia de un síntoma: desaparición de crisis epilépticas, desaparición de síntomas de rechazo de un transplante. Farmacocinética Clínica ¾ ¾ ¾ Farmacocinética Clínica Criterios de inclusión de fármacos a monitorizar Cuando la valoración clínica es compleja y/o muy lenta. 9 Insuficiencia cardiaca congestiva. 9 Depresión. Cuando los efectos adversos o tóxicos del fármaco son similares a los síntomas de la propia enfermedad. 9 Arritmias por digoxina 9 Convulsiones por fenitoína. Cuando los efectos adversos o tóxicos del fármaco son muy inespecíficos. 9 Náuseas y vómitos debidos a gastritis intoxicación por teofilina o digoxina. o a una • Fármacos que presentan una cinética dependiente de la dosis administrada. • Fármacos que dispongan de un método analítico en sangre rápido y confiable. • Fármacos que precisen situaciones especiales. Paracetamol en intoxicaciones. 9 Salicilatos en dosis altas. 9 Cafeína en el tratamiento de apnea neonatal. Farmacocinética Clínica AGENTES CARDIACOS • Fármacos en los que no existe correlación entre dosis y efecto farmacológico. • El efecto farmacológico debe correlacionarse con las concentraciones séricas. • Fármacos con margen terapéutico estrecho. variabilidad en Principales grupos terapéuticos a monitorizar Criterios de inclusión de fármacos a monitorizar Fármacos con acusada comportamiento cinético monitorización 9 Farmacocinética Clínica • de en ANTIARRITMICOS su • Fármacos en los que existe dificultad para valorar clínicamente la eficiencia o es difícil medir el efecto farmacológico. • Fármacos que dispongan de un método analítico en sangre rápido y confiable. CARDIOTÓNICOS • Disopiramida • 2 – 5 mg/L • Flecainida • 0.2 – 1 mg/L • Lidocaína • 1 – 6 mg/L • Procainamida • 4 – 8 mg/L • Quinidina • 1 – 4 mg/L • Amiodarona • 1 – 2.5 mg/L • Digoxina • 0.8 – 2.2 mg/L Farmacocinética Clínica Principales grupos terapéuticos a monitorizar Principales grupos terapéuticos a monitorizar ANTIBIÓTICOS AMINOGLUCÓSIDOS OTROS Farmacocinética Clínica ANTIEPILEPTICOS • Amicacina • 3 – 5 mg/L • Gentamicina • 1 – 2 mg/L • Netilmicina • 1 – 2 mg/L • Tobramicina • 1 – 2 mg/L • Vancomicina • 5 – 10 mg/L • Cloranfenicol • 10 – 25 mg/L • Acido valproico • 50 – 100 mg/L • Carbamacepina • 4 – 10 mg/L • Etosuximida • 40 – 100 mg/L • Fenobarbital • 15 – 40 mg/L • Fenitoína • 10 – 20 mg/L BRONCODILATADORES • Teofilina • 8 -20 mg/L ANTINEOPLÁSICOS • Metotrexato • ≤ 8μ mol /L INMUNOSUPRESORES • Ciclosporina • 100- 150 ng/mlL • Tacrolimus FK 506 • 10-20 ng/mL • Micofenolato • 3 μg/mL Farmacocinética Clínica Principales grupos terapéuticos a monitorizar Farmacocinética Clínica Criterios que justifican la monitorización PSICOFÁRMACOS ANTIDEPRESIVOS NEUROLÉPTICOS OTROS • Amitriptilina • 120 – 250 ng/mL • Imipramina • 150 – 250 ng/mL • Nortriptilina • 50 – 150 ng/mL • Clorpromazina • 50 – 300 ng/mL • Haloperidol • 3 – 15 ng/mL • Litio • 0.4 – 1.4 meq/L • Analíticos ¾ Disponibilidad de una técnica analítica adecuada • Farmacocinéticos ¾ Acusada variabilidad farmacocinética. interindividual ¾ Conocimiento de los factores comportamiento cinético. que • Farmacológicos con ¾ Rango estrecho entre dosis eficaces y tóxicas. • Clínicos ¾ Margen terapéutico definido. alteran la ¾ Estudios que demuestren la utilidad clínica de la monitorización. alteran el Farmacocinética Clínica Criterios que justifican la monitorización ¾ Conocimiento de los factores que interpretación de las concentraciones. su ¾ Disponibilidad de suficientes datos farmacocinéticos. Farmacocinética Clínica ¾ Efectos farmacológicos relacionados concentraciones sérica y difíciles de cuantificar. en ¿ CUANDO SE DEBE MONITORIZAR ? Farmacocinética Clínica • Los niveles plasmáticos monitorizarse cuando,,,,,, del fármaco Farmacocinética Clínica deben PACIENTES EN LOS QUE SE RECOMIENDA LA MONITORIZACIÓN … se sospecha el mal cumplimiento del paciente. 1. Pacientes pediátricos y geriátricos. 2. Pacientes sometidos a politerapia. 3. Riesgo de alto incumplimiento consecuencias clínicas (tuberculosis, trasplantes) … el metabolismo del fármaco está alterado como consecuencia de una enfermedad secundaria. 4. Respuestas anómalas convencionales. … se cuestiona la biodisponibilidad de la formulación administrada al paciente (genérico vs. comercial) 5. Pacientes con funciones fisiológicas (insuficiencia renal, hepática, cardiaca). … se sospechan interacciones medicamentosas. 6. Riesgo de infradosificación con graves consecuencias (pacientes críticos, oncológicos, neonatos) … no se alcanza el efecto terapéutico esperado. … se observan síntomas de toxicidad. … existen grandes variaciones interindividuales absorción, metabolismo y excreción del fármaco. en la o con graves SIDA, asma, inusuales Farmacocinética Clínica con dosis anormales Farmacocinética Clínica METODOLOGIA GENERAL ETAPAS BASICAS DE LA MONITORIZACIÓN DE LA MONITORIZACIÓN 1. DETERMINACIÓN DE LAS CONCENTRACIONES SANGUÍNEAS. 2. INTERPRETACIÓN FARMACOCINÉTICA DE LOS VALORES OBTENIDOS. Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica INFORMACIÓN NECESARIA ETAPAS BASICAS DE LA MONITORIZACIÓN 1. DETERMINACIÓN DE LAS CONCENTRACIONES SANGUÍNAS DE FÁRMACO. INFORMACIÓN 1. Información paciente DATOS A INCLUIR UTILIZACIÓN del Nombre, dirección, N°. de historia clínica, médico, servicio. Identificación 2. Características del paciente Edad, peso, sexo, altura, diagnóstico principal, otras patologías. Información para el muestreo, análisis e interpretación. 3. Información medicamento Fármaco a monitorizar, historia de dosificación, otra medicación. Información para el laboratorio, identificación. Motivo de la petición, momento en que se precisa el resultado Información para el laboratorio, identificación. del 4. Objetivo del ensayo, grado de urgencia Farmacocinética Clínica FORMATO DE INFORMACIÓN NECESARIA INFORMACIÓN NECESARIA INFORMACIÓN DATOS A INCLUIR Farmacocinética Clínica PACIENTE (Apellidos y Nombre):_________________________Fecha:__________ UTILIZACIÓN Historia N°.:___________________Servicio_________________Médico___________ 5. Información de la muestra Tipo de muestra, tiempo de muestreo, hora de llegada al laboratorio 6. Personal Nombre y fecha del personal implicado, hora y fecha. Realización del ensayo si procede, interpretación Edad____________Sexo________________Peso(Kg)__________Altura (cm)______ FARMACO A MONITORIZAR_____________________________________________ Vía de administración_______________________________________________ Identificación, asignación de responsabilidades Nombre comercial_________________________________________________ Dosificación______________________________________________________ Motivo de la petición: _____ Sospecha intoxicación 7. Información ensayo del Resultados, posibles interferencias, situaciones especiales. Interpretación del nivel Informe escrito del farmacéutico, fecha. Recomendaciones, seguimiento de respuesta _____ Ordinario ______ Sospecha infradosificación _____ Urgente ______ Sospecha incumplimiento ______ Control periódico ______ Fracaso terapéutico 8. Interpretación nivel del ¿Desea informe farmacocinético ? Farmacocinética Clínica FORMATO DE INFORMACIÓN NECESARIA MUESTRA ______ Si FECHA Y HORA DE ____________________________________ ______No LA ULTIMA DOSIS Farmacocinética Clínica FORMATO DE INFORMACIÓN NECESARIA Tipo de muestra (Sangre/orina):__________________________ RESULTADO DE NIVEL SÉRICO_________________________________________ N° de muestras _______________________________________ MARGEN TERAPEUTICO HABITUAL______________________________________ Fecha y hora de extracción______________________________ INTERPRETACIÓN_____________________________________________________ _____________________________________________________________________ DATOS CLÍNICOS Diagnóstico__________________________________________ Inicio tratamiento______________Respuesta_____________ _____________________________________________________________________ del DOSIS ACONSEJADA__________________________________________________ Efectos secundarios____________________________________ Otras patologías: ______ Renal _____Cardíaca ______ Hepática _____Endocrina FECHA_________________ FIRMA______________________________________________ OTRAS MEDICACIONES________________________________________________ DATOS ANALITICOS: Creatinina sérica_____________________________ Aclaramiento de creatinina_____________________ Otros______________________________________ Farmacocinética Clínica OPTIMIZACIÓN DE LA TOMA DE MUESTRAS Farmacocinética Clínica OPTIMIZACIÓN DE LA TOMA DE MUESTRAS • La muestra debe obtenerse en el estado estacionario. Concentración plasmática del fármaco La respuesta a ciertos fármacos, como la digoxina, se correlaciona con los niveles del fármaco en tejidos y no siempre con los niveles séricos. Margen Terapéutico Sólo cuando el proceso de distribución es completo, los niveles séricos de digoxina se correlacionan con la respuesta. Aunque se obtengan altas concentraciones de digoxina en suero inmediatamente después de la administración de una dosis, las concentraciones tisulares (y la respuesta) serán bajas. Este elevado nivel sérico puede ser malinterpretado dando por resultado la indicación de una reducción de dosis que no era necesaria. Tiempo Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica OPTIMIZACIÓN DE LA TOMA DE MUESTRAS OPTIMIZACIÓN DE LA TOMA DE MUESTRAS Concentración plasmática del fármaco Pico Valle • Después de ajustar la dosis, deben transcurrir cinco vidas medias para que el paciente alcance valores del estado estacionario. Concentración de teofilina (mcg/ml) • La muestra de rutina de monitorización de fármacos siempre debe realizarse en el valle, es decir, inmediatamente antes de la siguiente dosis. 20 18 16 14 12 10 8 6 Concentración al estado de equilibrio (5 - 6 vidas medias) 4 2 0 Tiempo 10 20 30 Farmacocinética Clínica OPTIMIZACIÓN DE LA TOMA DE MUESTRAS 40 Tiempo (horas) 50 60 Farmacocinética Clínica TIEMPO DE OBTENCIÓN DE MUESTRAS DE SANGRE • Si se elige un tiempo de muestreo diferente al valle, se debe tener en cuenta las propiedades farmacocinéticas de la forma farmacéutica utilizada. FARMACO Fenitoína La muestra se toma en: Mínimo (Justo antes de la siguiente dosis) Carbamacepina Mínimo (Justo antes de la siguiente dosis) • La muestras obtenidas durante la perfusión IV debe tomarse del miembro opuesto. Amicacina Máximo (0.5 - 1 hora después de la dosis) • Cuando esté indicado, los niveles pico deben obtenerse de 15 a 30 minutos después de la inyección IV. Digoxina Mínimo (Al menos 6 horas post-dosis) Procainamida Mínimo (Justo antes de la siguiente dosis) • Si las muestras se obtienen de una vía.IV, ésta debe ser cuidadosamente lavada. Teofilina Infusión IV: 24, 48 y 72 hrs después del inició de la infusión • Para los fármacos con fases de distribución lenta, se debe dar tiempo suficiente para completar la distribución. Mínimo (Antes de la siguiente dosis) Vía oral o IV intermitente: 24 hrs post-dosis Litio Mínimo (Justo antes de la siguiente dosis) Farmacocinética Clínica Fármaco Muestra biológica Volumen (mL) Envase (Tubo sin gelosa) Conservación de la muestra Muestreo Observaciones 24 h – 4°C 24 h congelar plasma 2 muestras Cmax y Cmin Evitar hemólisis Evitar t° ambiente 24 h – 4°C 1 muestra (previa a la dosis) Evitar hemólisis 7 días a 4°C 1 muestra (previa a la dosis) Evitar coagulación Amicacina Suero Plasma 2 Rojo Azul Carbamazepina Suero Plasma 2 Rojo Azul Verde Ciclosporina Sangre anticoagulada con EDTA 2 Azul Digoxina Suero Plasma 2 Rojo Azul Verde 24 h – 4°C 1 muestra (previa a la dosis) Metotrexato Suero Plasma 2 Rojo Azul Verde 24 h – 4°C Según protocolo Salicilatos Suero Plasma 2 Rojo Azul Verde 24 h – 4°C 24 h – 4°C Farmacocinética Clínica Técnicas analíticas de monitorización de fármacos • Inmunoensayo de polarización de fluorescencia (FPIA) TDx • Radioinmunoensayo (RIA) • Enzimoinmunoensayo (EIA) EMIT • Cromatografía de Líquidos de Alta Resolución (HPLC) Proteger de la luz • Cromatografía de gases (CG) Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica PROCEDIMIENTOS ANALITICOS PARA MONITOREAR FARMACOS FARMACO MÉTODOS ANALÍTICOS Antiepilépticos Primidona, Fenobarbital, Carbamecepina, Fenitoína, Acido Valproico, Etosuximida HPLC, FPIA, EIA, CG Antibióticos Aminoglucósidos RIA, HPLC, FPIA, EIA Vancomicina HPLC, FPIA, EIA Glucósidos digitálicos Digoxina, digitoxina RIA, EIA, FPIA Antidepresivos tricíclicos Amitriptilina HPLC CG: Cromatográfia de gases; RIA: Radio inmuno ensayo; IEFP: Inmunoensayo de fluorescencia polarizada; HPLC: Cromatografía de líquidos de alta presión; EIA: Enzimoinmunoensayo. Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica EVALUACIÓN Y SELECCIÓN DE LA METODOLOGÍA • Precisión • Exactitud • Especificidad • Sensibilidad • Rapidez • Facilidad de aplicación • Estabilidad de curvas de calibración • Compatibilidad con personal disponible y limitaciones de espacio • Costo razonable • Acceso a servicio técnico y personal de soporte ETAPAS BASICAS DE LA MONITORIZACIÓN 2. INTERPRETACIÓN DE LOS VALORES OBTENIDOS Farmacocinética Clínica INTERPRETACIÓN FARMACOCINÉTICA Y UTILIZACIÓN DE CONCENTRACIONES SÉRICAS EN MONITORIZACIÓN Métodos de ajuste de datos para la individualización posológica Regresión Lineal Modelo Farmacocinético Concentraciones séricas Respuesta Farmacocinética Clínica Vía de administración Duración de la terapia Tiempos de muestreo Ecuaciones Farmacocinéticas Las variables (concentración plasmática y tiempo) se relacionan mediante la ecuación de una línea recta. Ventajas Sencillez, rapidez y simplicidad de cálculo. Parámetros Farmacocinéticos Métodos de individualización Regresión lineal Regresión no lineal Ajuste bayesiano Individualización posológica Inconvenientes Errores en la estimación de los parámetros Capacidad predictiva limitada a un periodo concreto Farmacocinética Clínica Métodos de ajuste de datos para la individualización posológica Farmacocinética Clínica Métodos de ajuste de datos para la individualización posológica Regresión No Lineal Ajuste Bayesiano Las variables (concentración plasmática y tiempo) no se relacionan mediante la ecuación de una línea recta. Ventajas No precisan transformar farmacocinético. la ecuación del modelo Al usar ecuaciones complejas, se puede utilizar toda la información disponible de concentraciones. Mayor capacidad predictiva. Desventaja Requiere de un número mínimo de datos. • Información experimental obtenida del individuo. • Información sobre el comportamiento cinético del fármaco en una población con características fisiopatológicas similares a las del paciente (INFORMACIÓN POBLACIONAL) Ventajas Elevada capacidad predictiva. Desventaja Requiere de poblacional. la disponibilidad previa de información La fiabilidad y capacidad predictiva depende de la correcta caracterización de los parámetros poblacionales. Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica Ajuste Bayesiano ¾ ¾ ¾ Parámetros Generales de Amicacina Cl = 0.815 ClCR L/h La utilización de un algoritmo bayesiano supone pues incorporar información sobre los parámetros farmacocinéticos, así como sus distribuciones, en grupos homogéneos de población. Vd = 0.25 L/kg Modelo poblacional para Amicacina en pacientes de Unidades de Cuidados Intensivos Cuando el número de datos de concentración sérica del fármaco disponible es pequeño, las técnicas bayesianas evitan la predicción de parámetros muy diferentes de los medios de población, minimizando la influencia de posibles errores en las concentraciones de fármaco determinadas. Cl = 0.93 ClCR (1 + 0.22 Trauma) Vd = 0.39 Peso (1 + 0.24 Sepsis) Modelo poblacional para Amicacina en pacientes con enfermedades hematológicas A medida que el número de concentraciones del fármaco aumenta, se reduce la influencia de los parámetros iniciales de población. Cl = 1.1 ClCR (1 + 0.20 LMA) Vd = 0.37 Peso (1 + 0.304 Hipoalbuminemia) Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica Dosis recomendadas de amicacina para un paciente de 65 Kg con función renal normal 40 Cmax = 25 mg/L) 30 25 20 15 10 5 Paciente Normal Paciente UCI Paciente UCI con trauma Paciente UCI con sepsis (Cmin = 2 mg/L Paciente UCI con trauma y sepsis 30 25 20 15 10 5 Paciente Normal Paciente Hemat. Farmacocinética Clínica OPTIMIZACIÓN DE PARÁMETROS METODO DE AJUSTE BAYESIANO CONCENTRACION INICIAL OBSERVADA Cmax = 25 mg/L) 35 Dosis de amicacina (mg/kg/día) Dosis de amicacina (mg/kg/día) (Cmin = 2 mg/L Dosis recomendadas de amicacina para un paciente de 65 Kg con función renal normal PARAMETROS FARMACOCINÉTICOS POBLACIONALES Paciente Hemat. con Hipoalbum. Paciente Hemat, con LMA Paciente Hemat. con Hipoalbum. y LMA Farmacocinética Clínica RELACIONES ENTRE MONITORIZACION DE CONCENTRACIONES SÉRICAS, ESTIMACIÓN BAYESIANA Y FARMACOCINÉTICA POBLACIONAL Número limitado de datos por paciente Conjunto de pacientes que forman una población específica Análisis farmacocinético poblacional FEEDBACK CONCENTRACIONES ADICIONALES OBSERVADAS PARAMETROS FARMACOCINÉTICOS INDIVIDUALES AJUSTE DOSIFICACIÓN Estimación bayesiana Parámetros farmacocinéticos individuales INDIVIDUALIZACIÓN POSOLÓGICA Parámetros farmacocinéticos poblacionales DOSIFICACIÓN INICIAL Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica Programas computacionales para la monitorización de fármacos Programas informáticos de farmacocinética clínica Características Generales • Abbottbase PKS • Abbott Laboratories • 6 • USC Pack • USC Laboratory of Applied Pharmacokinetics • 10 American Society of Hospital Pharmacist (ASHP) • 5 • • Data Kinetics • Simkin Pharmacokinetic System • Simkin • 13 • Data Med • Data Med • 17 • Therapeutic Drug Monitoring • Therapeutic Software • 30 • Drugcalc • Medifore • 14 • Kinetidex • Micromedex • 40 • MW/Pharm • Mediware • 180 • Emplean los principios generales de la farmacocinética. • Adecuación a las características del paciente •Datos demográficos •Datos clínicos • Estiman parámetros farmacocinéticos •Datos poblacionales •Datos individuales •Bayesianos • Realizan cálculos posológicos. • Simulación de la evolución temporal de concentraciones-tiempo. • Permiten elaboración de informes y archivo de informació •Programación y/o corrección Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica Ajustes de dosificación en el estado estacionario ¿ Se alcanzó el Estado Estacionario ? No Si Esperar a que se alcance el Estado estacionario • Historia de dosificación previa del paciente. • Concentraciones séricas obtenidas previamente y respuesta asociada ESTABLECER Determinación de niveles séricos ¿ Respuesta clínica favorable ? ESQUEMA GENERAL DEL PROCESO COMPARAR • Objetivo de la monitorización del fármaco. • Farmacocinética del fármaco. REVISAR No Establecer o ajustar terapia de mantenimiento Si OBTENER MUESTRA • Técnica adecuada de obtención de muestra. • Tiempo de muestreo. REGISTRAR Terapia de mantenimiento • Tiempo de muestreo adecuado. • Factores relevantes del paciente. • Otros datos analíticos. • Dosis administrada. • Vía y momento de administración Farmacocinética Clínica ESQUEMA GENERAL DEL PROCESO OBTENER • Resultado analítico confiable. EVALUAR • Posibles interferencias. COMPARAR INTERPRETAR DISEÑAR • Dosificación y concentraciones séricas del paciente. Farmacocinética Clínica Decisión de monitorizar Valoración de la indicación Obtención de muestras Determinación analítica • Concentraciones obtenidas con manifestaciones clínicas de eficacia, ineficacia o toxicidad Interpretación de los resultados • En función de la información previa, interpretar el dato de concentración sérica como terapéutico, subterapéutico o tóxico. Parámetros farmacocinéticos • Régimen de dosificación correcto. • Plan de controles posteriores. Individualización posológica Farmacocinética Clínica EVALUACIÓN FARMACOCINÉTICA DE LAS CONCENTRACIONES SÉRICAS DE FÁRMACOS Individualización posológica ¿ Estado de equilibrio ? SI Farmacocinética Clínica Concentraciones séricas INFERIORES a las previstas NO • Incumplimiento del paciente. • Errores en el régimen de dosificación. ¿ Respuesta favorable ? SI ¿ Toxicidad ? SI NO NO • Formulación farmacéutica incorrecta. • Baja biodiponibilidad. • Eliminación rápida. • Volumen de distribución aumentado. Planificar posteriores niveles Obtención de niveles Obtención de niveles Ajustar posología Ajustar posología Esperar estado de equilibrio • No se ha alcanzado aún el estado de equilibrio. • Tiempo de muestreo incorrecto. Farmacocinética Clínica EVALUACIÓN FARMACOCINÉTICA DE LAS CONCENTRACIONES SÉRICAS DE FÁRMACOS Farmacocinética Clínica EVALUACIÓN FARMACOCINÉTICA DE LAS CONCENTRACIONES SÉRICAS DE FÁRMACOS Concentraciones séricas SUPERIORES a las previstas • Incumplimiento del paciente. Concentraciones séricas adecuadas pero no se presenta respuesta terapéutica en el paciente • Errores en el régimen de dosificación. • Formulación farmacéutica incorrecta. • Absorción rápida. • Alteración en la sensibilidad de los receptores. • Interacción de fármacos a nivel de los receptores. • Eliminación lenta. • Volumen de distribución menor al previsto. Farmacocinética Clínica BENEFICIOS DE LA MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS Farmacocinética Clínica COSTOS DE LA MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS Directos Directos • Mejora los resultados terapéuticos • Estructura y equipamiento • Disminuye el tiempo de recuperación • Extracción y análisis • Reduce la duración del tratamiento • Disminución de efectos adversos • Tiempo del personal implicado • Reduce el costo del tratamiento Indirectos Indirectos • Educación sanitaria • Riesgos de ineficacia y/o toxicidad por utilización inadecuada • Incrementos en los costos de tratamiento • Cumplimiento del tratamiento • Datos farmacocinéticos. Farmacocinética Clínica BENEFICIOS DE LA MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS Impacto de la Farmacocinética Clínica en la Individualización de la terapía con Teofilina Therapeutic Drug Monitoring 5:95 - 101 Grupo 1 Grupo 2 Dosificación individualizada Dosificación empírica (n = 19) (n = 34) Reacciones adversas 15.7 % 50.0 % Tiempo en UCI 6.6 días 12.4 días 15.4 días 22.3 días 5.2 días 8.6 días Tiempo en hospital Tiempo en terapia no oral Farmacocinética Clínica BENEFICIOS DE LA MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS REDUCCIÓN DEL TRATAMIENTO CON AMINOGLUCOSIDOS “La duración del tratamiento con aminoglucósidos resultó ser 33 horas más corta para el grupo monitorizado, con una desaparición significativamente más rápida de los signos de infección” The Annals of Pharmacotherpy, 23:33-38 Control Monitorizado 7.6 días 6.3 días Farmacocinética Clínica BENEFICIOS DE LA MONITORIZACIÓN DE ANTIEPILEPTICOS REDUCCIÓN DE COSTOS DIRECTOS POR PACIENTE “El costo del manejo del un paciente epiléptico activo se reduce en un 60% cuando el paciente deja de presentar crisis epilépticas mediante estrategias de optimización de la terapia a través de la monitorización de los niveles sanguíneos de los anticonvulsivantes” Epilepsy Research. 1994; 18(3):249-260 Farmacocinética Clínica BENEFICIOS DE LA MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS REDUCCIÓN DEL RIESGO DE TOXICIDAD “Durante la terapia intravenosa, los pacientes control mostraron concentraciones séricas de teofilina en rango tóxico en un mayor grado que el grupo monitorizado, mostrando éste último, tras la terapia oral, un mayor número de pacientes con concentraciones séricas dentro del margen terapéutico” American Review of Respiratory Disease 134: 1219-1224 No monitorizado Monitorizado $ 6,251 dólares/año $ 2,445 dólares/año Farmacocinética Clínica Control Monitorizado 37.8% días 18.9 % Farmacocinética Clínica BENEFICIOS DE LA MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS REDUCCIÓN DE COSTES DIRECTOS POR PACIENTE “Los costes directos (hospitalización) asociados a un servicio de farmacocinética fueron inferiores…. La relación beneficio/ coste… es de 52.25” Therapeutic Drug Monitoring 12: 419-426 Control Monitorizado $ 13,759 $ 7,103 IMPLEMENTACIÓN DE UN SERVICIO DE FARMACOCINÉTICA CLÍNICA Farmacocinética Clínica Servicio de Farmacocinética Clínica Objetivo Sugerir al médico un régimen de dosificación más seguro y efectivo basado en la interpretación de las concentraciones séricas o plasmáticas de los fármacos. Farmacocinética Clínica Servicio de Farmacocinética Clínica Funciones • Diseño inicial de la posología en pacientes concretos y en función de diversos parámetros como: información sobre perfil cinético del fármaco, objetivo terapéutico perseguido, proceso patológico tratado y variables demográficas, fisiopatológicas y clínicas del paciente. • Control y reajuste de la posología, con el objetivo de individualizar la terapia, es decir, adaptarla a las necesidades de cada paciente. Farmacocinética Clínica Servicio de Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica IMPLEMENTACIÓN DE UN SERVICIO DE FARMACOCINÉTICA CLÍNICA EN UN HOSPITAL Actividades • ASISTENCIAL: La monitorización farmacocinética es un componente esencial en la consecución de los objetivos de la atención farmacéutica, alcanzar el mejor resultado para el paciente: descenso de la mortalidad, reducción de la estancia hospitalaria y prevención de efectos adversos. • DOCENCIA: Realización de actividades de formación dirigidas a todo el personal implicado en esta actividad. • INVESTIGACIÓN: Detección de interacciones o problemas de biodisponibilidad, estudios en subpoblaciones especiales (quemados, fibrosis quística, pacientes críticos, oncológicos, etc). REQUISITOS PRELIMINARES • Comité de Farmacia y Terapéutica Operativo • Sistema de distribución de medicamentos por dosis unitaria. • Centro de Información de Medicamentos. Farmacocinética Clínica IMPLEMENTACIÓN DE UN SERVICIO DE FARMACOCINÉTICA CLÍNICA EN UN HOSPITAL REQUERIMIENTOS Farmacocinética Clínica IMPLEMENTACIÓN DE UN SERVICIO DE FARMACOCINÉTICA CLÍNICA EN UN HOSPITAL POLITICAS Y PROCEDIMIENTOS DE FUNCIONAMIENTO • Requerimientos de personal que se hará cargo del servicio. • Políticas y procedimientos • Autorización del Director del hospital para que el químico encargado tenga acceso a la ficha médica del paciente. • Espacio físico donde se ubicará el centro. • Recursos humanos o responsable del Servicio. personal que se hará • Fármacos que se monitorearán Farmacocinética Clínica en el servicio • Pacientes que se incluirán en la monitorización • Financiamiento. • Normas para la obtención de muestras. • Equipamiento. • Informe de los resultados. • Identificación de otros departamentos o instituciones que pueden colaborar (universidades, instituciones privadas, departamento de análisis clínicos). • Interpretación de los resultados. • Información de los resultados y las recomendaciones • Control de la calidad de los análisis. • Evaluación del impacto. de Farmacocinética Clínica Farmacocinética Clínica Servicio de Farmacocinética Clínica Recursos Materiales • Analizador para las determinaciones fármacos en fluidos biológicos. Servicio de Farmacocinética Clínica de • Centrífuga • Refrigerador Recursos Humanos • Conocimientos: Farmacocinética, Terapéutica y Seguimiento Clínico del paciente. • Actitud: Profesional dispuesto a resolver problemas, comunicar, educar y aprender. • Archivador • Disponibilidad de horario: Servicio 24 horas del día • Computadora • Impresora • Software farmacocinético. Farmacocinética Clínica Cuando la interpretación de los resultados es interpretada por un experto, la monitorización de fármacos es efectiva en mejorar la calidad de los tratamientos farmacológicos para aquellos fármacos en los cuales se ha demostrado una correlación concentración-efecto. Farmacocinética Clínica La determinación de los niveles séricos o plasmáticos de los fármacos sólo está justificada cuando aporta un beneficio. Este beneficio requiere que las muestras sean extraídas correctamente, que el resultado sea fiable, que sea interpretado farmacocinética y farmacodinámicamente, que se dé una orientación terapéutica adecuada y que se siga dicha orientación.
