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MICRODOSIMETRÍA: PRINCIPIOS
Y APLICACI0NES
Gustavo A. Santa Cruz
Depto. Coordinación BNCT
Comisión Nacional de Energía Atómica
ENERGÍA IMPARTIDA A LA MATERIA EN UN VOLUMEN
(ENERGY IMPARTED TO THE MATTER IN A VOLUME)
Es la suma de todas las “imparticiones de energía” que ocurren
durante un intervalo de tiempo en el volumen considerado.
    i
i
   Tin   Tout   Qn
Tin
n
V
Energía
radiante
entrante
Energía
radiante
saliente
Cambios en la
masa en
reposo
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ENERGÍA IMPARTIDA A LA MATERIA EN UN VOLUMEN
(ENERGY IMPARTED TO THE MATTER IN A VOLUME)
 i
   Tin   Tout   Qn
Son variables aleatorias
n
Aspectos
estocásticos
en sitios
microscópicos
DOSIMETRÍA
CONVENCIONAL
MICRODOSIMETRÍA
Valores medios

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POR QUÉ MICRODOSIMETRÍA?
INTERACCIÓN de la radiación ionizante con
la materia: discontinua, actos discretos de
transferencia de energía.
DOSIS/LET: no proveen información
suficiente sobre la energía depositada en
estructuras microscópicas.
FLUCTUACIONES: son mayores para
•sitios más pequeños;
•menor dosis;
•mayor densidad de ionización.
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Antecedentes
•Teorías del target: Dessauer (1922), Crowther (1924)
Descripciones de los actos “discretos” de transferencia de energía, llamados “hits”
identificados con ionizaciones individuales o clusters de iones. La correlación espacial
entre estos eventos no era considerada, y estas versiones iniciales no pudieron explicar la
efectividad biológica de los distintos tipos de radiación.
Dessauer, F. (1922). “Über einige Wirkungen von Strahlen. I.,” Z. Phys. 12, 38
Crowther, I. A. (1924). “Some considerations relative to the action of X-rays on tissue cells”, Proc. Roy. Soc. 96, 207.
•Lea (1947)
Un enfoque mucho más realista surgió de los trabajos de Lea, quien buscó una descripción
mucho más detallada de las configuraciones “aleatorias” de la deposición de energía a lo
largo del recorrido de las partículas cargadas. Utilizó el término “disipación de energía”
más tarde llamado “Linear Energy Transfer” o LET, por Zirkle et al. (1952).
Lea, D. E. (1955). Actions of Radiation on Living Cells, (University Press, Cambridge)
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LA MICRODOSIMETRÍA, ROSSI (1970)
La Microdosimetría nace de un enfoque totalmente nuevo de
la mano de Harald H. Rossi, cuando reconoce la diferencia
fundamental entre la dosis absorbida macroscópica y la
deposición de energía en estructuras microscópicas. Él
comprendió que las cantidades de importancia eran
inherentemente “variables aleatorias”.
Él y sus colegas en la universidad de Columbia se dedicaron a
desarrollar técnicas experimentales para medir las densidades
de probabilidad asociadas al proceso de deposición de energía,
desarrollando un marco conceptual y formal para su
descripción, y aplicando dichos conceptos y resultados a la
radiobiología.
Harald H. Rossi
1917 - 2000
Rossi reconoció desde un principio que el formalismo teórico de la microdosimetría
debía estar ligado indefectiblemente con la geometría integral, ya que tanto el patrón
espacial de la energía depositada por las partículas cargadas como el blanco (la célula,
sus organelas y las estructuras moleculares sensibles) eran igualmente importantes,
siendo su superposición espacial la que determina el efecto.
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MICRODOSIMETRÍA
Es la rama de la biofísica de las radiaciones que
estudia los aspectos espaciales, temporales y
espectrales del proceso aleatorio de deposición
de energía en estructuras microscópicas.
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Dosis ("la cantidad")
•Sitios esféricos de 10 micrones de diámetro (ej. una población de células).
•D = 0.01 Gy.
Fotones
Energía específica
media por evento
z F  0.001 Gy
Nº medio de
eventos por sitio
n
Fracción de
sitios irradiados
F  1  e  n  100%
D
 10
zF
10B(n,a)7Li
z F  0.26 Gy
n
D
 0.038
zF
F  1  e  n  3.7%
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LET (Linear Energy Transfer)
(la "calidad")
LET
•R: rango
•s: straggling
•s + d: straggling y rayos delta
Edep  LET  .lcuerda
A. M.. Kellerer and D.
Chmelevsky, Criteria for the
applicability of LET, Radiat.
Res., 63, pp. 226–234
(1975).
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LA CADENA DE PROCESOS ESTOCÁSTICOS
Radiación
Nº de
eventos
n
D
Intersecciones
con las trazas
dE/dx
Long. de
cuerdas
Nº de
colisiones
L
l

Energía
depositada
por evento
Straggling
Escala  nm
D ~ 0 to 104 Gy
Escala  mm
D = 2 cGy
Energía
Número
Número
de
por
radicales
de iones
colisión
libres

Q
G
Daño en ADN
Medición
de
dosis
A

Fluctuaciones
Radioquímica,
de
biología
Fano
y molecular,
estadística etc.
de la
señal
A
Escala  m
D ~ 0 to 30 cGy
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FORMULACIONES DE LA MICRODOSIMETRÍA
•Microdosimetría Regional (Rossi)
Distintos tipos de radiación difieren en forma importante en efectividad,
indicando la importancia de la concentración local de energía absorbida
en regiones de dimensiones específicas, donde dicha concentración
determina el efecto de interés. En un principio estas regiones pueden ser
consideradas como volúmenes convexos llamados “sitios”, siendo el
estudio de la deposición de energía en éstos el objetivo de la
Microdosimetría Regional, o microdosimetría de los contadores
proporcionales. Este enfoque involucra cantidades que, al menos a primer
orden, pueden relacionarse con los efectos de la radiación y que además
pueden ser medidas con precisión.
Rossi Tissue Equivalent
Proportional Counter (ca. 1960)
•Microdosimetría Estructural (Kellerer)
Una metodología mucho más avanzada hace uso de la Geometría
Integral para el cálculo de las llamadas funciones de proximidad, o
funciones de densidad de probabilidad de distancias entre pares de
puntos, permitiendo la descripción probabilística de la intersección de la
trayectoria de la partícula, pensada como un objeto aleatorio, con una
matriz sensitiva. Este enfoque da lugar a la Microdosimetría Estructural.
El efecto inmediato de la radiación está esencialmente determinado por
la intersección del patrón inicial de la traza con las estructuras sensibles.
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ELEMENTOS FUNDAMENTALES PARA LA
DESCRIPCIÓN FORMAL DE LA MICRODOSIMETRÍA
•Probabilidades geométricas y “Aleatoreidad” (Randomness)
•Distribuciones de cuerdas y trazas
•Energía Lineal (Lineal energy)
•Energía específica (Specific energy)
•La distribución de eventos individuales
•La distribución “Multi-evento”
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Campos de cuerdas para distintos
cuerpos convexos: diferentes
clases de “aleatoreidad”
Dr. Luis A. Santaló
Matemático (1911-2001)
-randomness
I-randomness
Densidades de Longitud de Cuerdas (CLD)
S-randomness
2 point-randomness
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Energía Lineal (lineal energy)
La energía lineal y es definida como la energía impartida en un evento
dividida por la longitud de cuerda media que resulta de la intersección
aleatoria del sitio por una línea recta. Fue introducida por Rossi y sus colegas
como el análogo estocástico del LET.
Bajo -randomness,
4V

S
para un sitio convexo de volumen V y área superficial S. Usualmente, y está
dada en keV/m.
esfera
2d

3
para una esfera de diámetro d.
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Energía Específica (specific energy)
La energía específica, z, es el cociente entre  y m, la energía impartida y
la masa del volumen irradiado.
z

m
z (Gy)  0.1602
 (keV )
V ( m3 ). ( g / cm 3 )
z es una cantidad aleatoria. Si bien z y  son equivalentes, es más
conveniente usar z porque es el análogo estocástico de la dosis D.
Nota:en un evento, , z ó y son equivalentes; son proporcionales entre sí.
f ( y) 
S
4
f1 ( z )
y (keV / m)
z (Gy)  0.204
2
d m
para un sitio convexo de densidad r, diámetro d y área superficial S .
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Valores esperados

Frequency-mean lineal energy
y F   yf ( y )dy;
0
Dose-mean lineal energy
1
yD 
yF

2
y
 f ( y)dy
0

Frequency-mean specific energy
z F   zf1 ( z )dz;
0
Dose-mean specific energy
1
zD 
zF

2
z
 f1 ( z )dz
0
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Representación de la f (y) …. ó f1 (z)
y2

y1
y2
y
y
2
dy 2
f ( y )dy   yf ( y )
  yf ( y)d (ln y )  ln(10)  yf ( y)d (log y)
y y1
y1
y1
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Proceso de Poisson Compuesto en Microdosimetría
p(n )  e
 n n
n!
 n 
 n  E[n ]
z
Densidad de probabilidad
multi-evento.
fn ( z )   f1 ( x) fn 1 ( z  x)dx n  2,3,...
0
f0 ( z)   ( z)
...
f0
f1
f2
....
Probabilidad de Poisson de n
eventos, valor medio <n>
n-event distribution

f ( z; D )   e   n 
n 0
 n n
fn ( z )
n!
Para calcular la distribución multi-evento, es
sólo necesario conocer la distribución de
eventos individuales y el número medio de
eventos para una dosis D. <n> Para un sitio
homogéneo, expuesto a un campo uniforme
e isótropo:
D
 n 
zF
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Relaciones para los momentos
Usualmente, la distribución multi-evento no es necesaria. Tienen mayor importancia los
momentos, los cuales pueden ser obtenidos de la distribución de eventos individuales, a través de
la siguiente relación recursiva:

m j 1 
 mk 1 k 1 k
M k 1  nm1 

Mk j

j
m
m
j

0
1 
 1
En particular, los dos primeros momentos se pueden
escribir como:
M1  z  nzF
M 2  z  z  zD 
Si z es identificada con D, la dosis absorbida promedio en el sitio,
entonces se obtienen las siguiente relaciones:
D
n
zF
;
M 2  zD D  D 2
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Energía específica media restringida
z 
1 e
z
D
zF
f0
f1
f2
 zD  zD 
 z     1e

D  D


...
D

z† es el valor medio de la energía específica depositada por
múltiples eventos calculados sobre volúmenes “afectados” es
decir, volúmenes que han recibido al menos un evento.
....
D
zF



1
2
La figura muestra la evolución de la banda de 1 sigma de z†
para núcleos de células basales de piel y melanoma, en función
de la dosis macroscópica D para una distribución uniforme de
reacciones de captura en 10B (BNCT).
A bajas dosis, la constancia de z† corresponde a una estadística
de 1-hit mientras que a altas dosis z† tiende a D debido a la
acumulación de eventos. Debido a su menor tamaño, la dosis
media microscópica en los núcleos de las células basales de
piel se acerca más lentamente a la dosis macroscópica que en
el caso de melanoma.
La parte curva de z† indica la zona de transición entre “bajas
dosis” y “altas dosis”. Dependiendo del tamaño del sitio y del
tipo de radiación, esta región es distinta. Para sitios más
pequeños, la transición ocurre a mayores dosis.
“A New Probabilistic Approach to the Microdosimetry of BNCT,” G. A. Santa Cruz, M. R.
Palmer, W. S. Kiger, III, E. Matatagui, R. G. Zamenhof, Proceedings of the Ninth
International Symposium on Neutron Capture Therapy for Cancer, Osaka, Japan,
October 2-6, 2000.
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Microdosimetría experimental
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Contador de “Rossi” tipo “Walled”
Fuente alfa interna
Alambre central y hélice
Válvulas para
ingreso y egreso de
gas
Electrodos de polarización y
de señal
Attix; Radiation Dosimetry, Vol. 1, Acad. Press, 1968
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Contador “Wall-less”
H. H. Rossi and M. Zaider, Microdosimetry and its Applications, Springer, Berlin Heidelberg, New York, 1996.
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Ejemplo: Neutrones
Importantes en ciertas formas de radioterapia (BNCT, fast neutron therapy) y en Protección radiológica.
Haz cuasi-mononenergético de neutrones
de 14 MeV
Contribuciones a la dosis debidas a
protones, partículas alfa e iones pesados
proporcionales al área bajo la curva.
Pico de protones de retroceso, que termina
alrededor de 100 keV/m. Este corte,
conocido como proton edge, representa la
máxima energía depositada por un protón.
Por encima de 2.5 MeV, reacciones (n, a)
toman importancia y se observa un alpha
edge a 360 keV /m.
D. Srdoc and S. A. Marino, “Microdosimetry of Monoenergetic
Neutrons”, Radiat. Res. 146, 466-474 (1996).
A energías lineales mayores, se observan
eventos debidos a núcleos de retroceso con
carbono, oxígeno y nitrógeno.
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MICRODOSIMETRÍA TEÓRICA
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Aproximación de LET “constante”
z  LET  / m
Ep
LET 
R
f1 ( z)  f ()
Espectro experimental de partículas alfa de 5.3 MeV
simulando un sitio de 1 micrón y superpuesto a éste
el espectro correspondiente a la aproximación de
LET constante.
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Discriminación por tipo de evento
Outsiders
Crossers
s
Insiders
Traza
Cuerda
R

Stoppers
Starters
Stoppers and starters
Insiders
Crossers
R






f t ( s)  k 21  F ( s)    ( s  R) 1  R   F ()d  ( R  s) f ( s)




0





Para cada tipo de evento, el poder frenador es
integrado sin aproximaciones.
El único tipo de evento que permanece
indefinido es el “crosser”, pero en este caso la
solución es obtenida calculando el valor medio
sobre todas las posibles integraciones del poder
frenador, seleccionando todos los posibles casos
de intersección que dan lugar a un crosser.
s  min , R

k
1
R  1
F ()   f ()d
0
1 es el primer momento de la CLD, f(s) es la CLD
evaluada en la longitud s de segmento de traza
y F () es la densidad acumulada de la CLD
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Simulación estocástica de las trazas de iones pesados
Simulaciones análogas
Simulaciones no análogas
R
l
0
Rl
l
7
Li

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CONDICIONES
MICRODOSIMÉTRICAS
INDEPENDIENTES DE LOS MODELOS
RADIOBIOLÓGICOS
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CONDICIONES MICRODOSIMÉTRICAS
INDEPENDIENTES DE LOS MODELOS
RADIOBIOLÓGICOS
Las curvas Dosis-Efecto para células con respuesta autónoma
deben ser lineales a bajas dosis
D
2D
x2
Bajas dosis: D << zF => <n> << 1
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CONDICIONES MICRODOSIMÉTRICAS
INDEPENDIENTES DE LOS MODELOS
RADIOBIOLÓGICOS
Las curvas Dosis-Efecto para células con respuesta autónoma
poseen un límite superior microdosimétrico
Fracción sin eventos = 80%
Fracción sobreviviente  80%
Fracción sobreviviente  Fracción sin eventos
Efecto < 1 - e-<n>
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CONDICIONES MICRODOSIMÉTRICAS
INDEPENDIENTES DE LOS MODELOS
RADIOBIOLÓGICOS
Experimental
Constraints
Efecto
S(D)  e - <n > with < n > = D / zF
D / zF
-ln S(D)
D
www.pnas.orgcgidoi10.1073pnas.251524798
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TEORÍA DE LA ACCIÓN DUAL DE LA
RADIACIÓN (DRA)
c
c'
RBE D , D , S  

D
n
g
Dn
g
TRES ETAPAS
Observación: DEPENDENCIA CON LA
DOSIS DEL RBE de los neutrones con referencia a
gammas => Primera concepción: Modelo de Sitio
(Site Model)
Modelo de distancias (Distance Model). Tiene en
cuenta la estructura de la traza y el sitio sensible.
Concepción de dos escalas espaciales
para la acción dual: CDRA (Teoría de la Acción Dual
Compuesta de la Radiación)
H. Rossi, A. Kellerer, M. Zaider
 SL z   z
 LETAL z   kz2

 D     z  f z, D dz
 ( D)  k D  D 2 
0
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Funciones de Proximidad
Generalized Formulation of Dual Radiation Action (Rad. Res. 75, 471-488 (1978)).
Descripción del patrón de energía depositada resultante de la intersección entre el sitio
sensible y la traza de la partícula.
dx
x
P
Dado un punto P en el volumen, la función de proximidad s(x) es la
fracción de volumen parcial promedio contenido en una esfera de radio
x y espesor dx.
Son equivalentes a la densidad de probabilidad de distancias entre pares
de puntos seleccionados al azar.
V
Ejemplos:
•Medio extenso uniforme
•Esfera de diámetro d
•Traza recta infinita
•Traza recta de longitud L
s( x)dx  4x 2 dx
3x x 2 
2

s( x)dx  4x 1 
 3 dx ;
2
d
2d 

s( x)dx  2dx
 x
s( x)dx  21  dx ;
 L
0 xd
0 x L
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Funciones de Proximidad y Microdosimetría: Teoría Generalizada
de la Acción Dual de la Radiación
TRAZA tD(x)dx es la energía media contenida en una esfera de radio x y espesor dx centrada en el
punto donde la transferencia de energía e occurrió. tD(x) se separa en dos términos:
t D ( x)  t ( x)  4x 2D
Depende de la calidad pero
no de D
Número medio de Lesiones
INTRAtrack
( D ) 
INTERtrack
Proporcional a D e independiente
de la calidad
1
1
p s ( D)  pcVD
2
2
p es la probabilidad de que una sublesión participe en la formación de una lesión, c es la tasa
de producción de sublesiones por unidad de dosis

t D ( x) s( x) g ( x)dx
2
4

x
0
p  c
Integración



c 2V  g ( x)t ( x) s( x)
2


( D ) 
D 
dx


D
g
(
x
)
s
(
x
)
dx

k

D

D
2


2
4

x
0
0



g(x) es la probabilidad de interacción de sublesiones.
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Acción Dual compuesta (CDRA)(a)
SSB
 sz) ~ z
EFECTO
DSB
SSB
2-BA
SSB
DSB
DRA Simple
~ a sD
DRA Compuesta
~ acD + bcD2
 cz) ~ z2
SSB
Dominio
nanométrico
Dominio
Micrométrico
DSB 1-partícula
(Acción incoherente)
CA 2-DSB 1-partícula
(Acción incoherente)
(a) H.H.Rossi and M. Zaider, Radiat. Res. 132, 178-183 (1992)
CA 2-DSB 2-partículas
(Acción coherente)
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MICRODOSIMETRÍA EN LOS CAMPOS DE LA
RADIOTERAPIA Y DE LA PROTECCIÓN RADIOLÓGICA
Microdosimetría y Radioterapia
Investigar posibles diferencias en el RBE del campo.

y *  y02

0
 y 

 
1  e  y0 



2

 f ( y )dy


 yf ( y)dy
ICRU report 36, 1983
Saturation-corrected dose
mean lineal energy
0
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Microdosimetría y Protección radiológica
Bajas Dosis, detectores de gran volumen
ICRU 1980 , Dose Equivalent
H  QND
D = Dosis absorbida, Q : Factor de Calidad, N otros
factores (N=1 al presente).
Q es una cantidad adimensional como el RBE.
Se propuso que Q se basara en mediciones de la
energía lineal en sitios de 1 micrómetro.
Aumenta linealmente con y hasta un máximo a 150
keV/micron bajando luego representando saturación.

H   Q( L) D( L)dL
0
D(L) es la distribución de dosis en función del LET.
Adoptado en el ICRP 60.
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MUCHAS GRACIAS