Nefropatía aguda por oxalato asociada a pancreatitis crónica

Título del caso:
Nefropatía aguda por oxalato asociada a pancreatitis crónica.
Universidad Rey Juan Carlos.
Hospital Universitario Fundación de Alcorcón.
Autores:
Miguel Borregón Rivilla.
Ana Martín Fernández.
Tutor:
Gema Mª Fernández Juárez.
INTRODUCCIÓN
La hiperoxaluria es una alteración metabólica con importantes complicaciones
viscerales. Clásicamente se ha diferenciado en primaria y secundaria. La hiperoxaluria
primaria se debe a una mutación genética en el ciclo de la glicina que provoca una
sobreproducción de ácido oxálico1. El 80% de los casos se deben a mutación de la
enzima alanina glicosilato aminotransferasa y el 10% se debe a una mutación en la
glioxilato reductasa/hidroxipiruvato reductasa.
La hiperoxaluria secundaria o entérica se debe a enfermedades digestivas que
provocan un incremento en la absorción intestinal de oxalato2,3,4,5,6,7. La forma
secundaria es más frecuente que la primaria, si bien la sobrecarga de ácido oxálico que
provoca suele ser de mucha menor cuantía.
Dentro de las etiologías secundarias, se ha descrito una forma de hiperoxaluria no
entérica que ocurre tras la ingestión accidental de etilenglicol, producto químico
empleado en anticongelante de motores, pinturas, etc.
En todas ellas ocurre una acumulación de oxálico, siendo el riñón el órgano donde
fundamentalmente se deposita este exceso de oxálico, ya que se elimina por vía renal.
El daño renal puede ser en forma de depósitos intersticiales difusos o en forma de
litiasis. A la primera entidad se la ha denominado nefropatía aguda por oxálico, y es
una entidad de muy mal pronóstico caracterizada por insuficiencia renal rápidamente
progresiva8.
La mayor parte de las nefropatías agudas por oxálico ocurren en las formas
secundarias y se asocian a patología que cursa con malabsorción intestinal,
enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome del intestino corto, tras cirugía
bariátrica, etc3,9.
La pancreatitis crónica es una entidad heterogénea caracterizada por dolor abdominal
persistente o intermitente con daño tisular pancreático progresivo que produce
fibrosis pancreática con pérdida de la función exocrina y endocrina. La fase final de la
pancreatitis crónica se caracteriza por malabsorción y diabetes mellitus. Hay muy
pocos casos publicados de nefropatía aguda por oxálico secundaria a pancreatitis
crónica8,9. Los mecanismos fisiopatológicos, factores de riesgo, curso clínico y
pronóstico de estos pacientes no están bien estudiados.
PRESENTACION DEL CASO
Varón de 75 años que ingresa para estudio de insuficiencia renal rápidamente
progresiva. Como antecedentes personales de interés, el paciente es hipertenso desde
los 50 años de edad y ha estado en tratamiento con IECA con buen control
ambulatorio, es diabético tipo 2 desde hace 15 años, en tratamiento con
antidiabéticos orales y buen control metabólico. No presenta complicaciones
microangiopáticas asociadas.
En el año anterior al ingreso tuvo un cólico renoureteral no complicado. En la TAC se
describió una litiasis radiotransparente. La composición de la litiasis fue de oxalato
cálcico. El paciente no había presentado litiasis renales previamente.
Al ingreso el paciente refiere pérdida ponderal de diez kilos de peso durante el último
año, acompañado de anorexia y astenia, niega dolor abdominal o cambio en el ritmo
intestinal. No había realizado cambio en su medicación habitual en los últimos meses,
ni se habían añadido fármacos potencialmente nefrotóxicos.
En la analítica del ingreso destaca el deterioro severo de la función renal (Cr 3.7 mg/dl,
eFG CKP EPI 16 ml/min/1.73m2) con proteinuria de 0,3 g/24 horas (inmunofijación
compatible con proteinuria tubular) y sin hematuria, cilindros ni cristales en el
sedimento. En la última analítica disponible realizada once meses antes presentaba Cr
1.3, eFG 53,3 ml/min/1.73m2. Los niveles de calcio y fósforo fueron normales.
En la analítica del ingreso, presentaba anemia normocítica normocroma (hemoglobina
10.70 g/dl, VCM 83.50 fl) con marcadores tumorales normales excepto una discreta
elevación del Ca19-9: 60.1 UI/ml). El estudio inmunológico resultó negativo o normal:
ANAs, ANCAs, factor reumatoide, AntiRo, AntiLa, Ac anti membrana basal,
proteinograma en sangre y orina.
La ecografía abdominal mostró riñones de morfología normal y un páncreas atrófico
con calcificaciones difusas múltiples. Estos hallazgos fueron confirmados
posteriormente por TAC y mediante ecoendoscopia. Adicionalmente se observó
dilatación arrosariada del Wirsung sin existir lesiones ocupantes de espacio, siendo los
hallazgos compatibles con una pancreatitis crónica de etiología incierta. Figura 1.
En los días siguientes, la función renal no mejoró por lo que se decidió realizar biopsia
renal diagnóstica. La biopsia renal mostraba glomérulos con morfología normal sin
lesiones proliferativas, siendo la afectación predominante a nivel túbulo intersticial,
con la presencia de un infiltrado intersticial moderado de naturaleza linfohistocitaria
acompañado de signos de necrosis tubular aguda. En el interior de numerosos túbulos
se apreciaba la presencia de cristales intracelulares irregulares, laminares, que
presentaban birrefringencia con la luz polarizada, y con características morfológicas
compatibles con cristales de oxálico. Figura 2.
Ante la sospecha de nefropatía aguda por depósito de oxalato cálcico se comenzó
estudio de posible hiperoxaluria secundaria. Los niveles urinarios de oxalato fueron
elevados: 52 mg/24 horas (rango normalidad 7-44 mg/24h). Estos niveles se
confirmaron en dos determinaciones posteriores. La presencia de síndrome
malabsortivo asociado a insuficiencia pancreática exocrina se diagnosticó mediante la
determinación de elastasa en heces, cuyos valores se encontraban muy disminuidos
(<100 mcg/g, considerándose valores normales los superiores a 200 mcg/g).
Con el diagnóstico de hiperoxaluria secundaria a malabsorción intestinal propiciada
por insuficiencia pancreática exocrina, se inició tratamiento con quelantes de oxálico,
sales biliares y enzimas pancreáticas. El paciente un año después del diagnóstico no ha
recuperado función renal aunque tampoco ha progresado, manteniendo situación de
enfermedad renal crónica estadio 4 (Cr: 3.18 mg/dl,
eFG CKD-EPI 17.8
ml/min/1.73m2).
En el estudio posterior realizado que incluyó CPRE y colangiorresonancia no se detectó
causa que justificara el desarrollo de pancreatitis crónica.
En resumen, se trata de un paciente con una pancreatitis crónica idiopática, con
malabsorción intestinal e hiperoxaluria secundaria que propició litiasis renal por
oxalato cálcico y una nefropatía aguda por oxalato que cursó con un daño renal severo
e irreversible.
DISCUSIÓN
La hiperoxaluria se define como la eliminación de oxalato superior a 45 mg/24 horas, y
puede ser consecuencia de un trastorno primario o secundario. La hiperoxaluria
primaria se debe a un trastorno genético autosómico recesivo por defecto enzimático
en el metabolismo del glioxilato que da lugar a una mayor producción de oxalato.
Según el gen mutado las manifestaciones clínicas son variadas, por lo que se clasifican
en tres tipos, siendo la hiperoxaluria primaria tipo 1 la más frecuente; las tres formas
tienen en común el depósito de oxalato cálcico en los tejidos, siendo el riñón uno de
los primeros órganos afectados.
La patogenia de la hiperoxaluria secundaria es mucho más variada y en general se
reconocen tres tipos según la causa que condiciona el exceso de oxalato: 1) la ingesta
de alimentos ricos en oxalato (chocolate, cacao, verduras de hoja verde, té negro,
nueces); 2) ausencia de la bacteria que degrada el oxalato intestinal (oxalobacter
formigenes); y 3) el aumento de la absorción intestinal de oxalato asociado a
malabsorción de grasas conocida como hiperoxaluria entérica (como ocurre en la
enfermedad del intestino corto, cirugías con bypass intestinal, enfermedad
inflamatoria intestinal, diarrea asociada a micofenolato1, y otros síndromes
malabsortivos). Tabla 1. La pancreatitis crónica con insuficiencia pancreática exocrina
puede también asociarse a hiperoxaluria8,9,10,11. En una serie recientemente publicada,
se recopilaron doce casos de nefropatía aguda por hiperoxaluria causada por
insuficiencia pancreática12. De los doce pacientes, en ocho pacientes el diagnostico de
pancreatitis crónica fue anterior al daño renal, de ellos seis pacientes recibían
tratamiento con enzimas pancreáticas. En los otros cuatro pacientes la insuficiencia
pancreática exocrina fue diagnosticada a posteriori. En todos ellos el diagnóstico se
estableció por una elastasa fecal extremadamente baja. Diversos estudios han
demostrado que la determinación de la elastasa fecal es un método indirecto eficaz en
el diagnostico en pacientes con insuficiencia pancreática crónica avanzada. Su mayor
ventaja radica en su elevada especificidad, de forma que un resultado positivo
prácticamente confirma la presencia de enfermedad pancreática.
En la pancreatitis crónica, la patogénesis de la hiperoxaluria no está clara. Tampoco
está claro, excepto en pacientes que han tomado cantidades masivas de ácido
ascórbico, el desencadenante para el desarrollo de nefropatía aguda por oxálico.
Cualquier causa que modifique el metabolismo del oxálico y que provoque un
aumento abrupto en su concentración puede conducir al depósito intersticial masivo
en el tejido renal. En la serie antes comentada, un paciente desarrolló esta
complicación tras haber suspendido ocho semanas antes los suplementos con enzimas
pancreáticas. Si esto tuvo relación o no, no está bien establecido. Cuatro pacientes de
la serie en los días anteriores recibieron tratamiento antibiótico con capacidad para
alterar la colonización intestinal de la bacteria oxalobacter formigenes, que como se ha
comentado previamente tiene un papel muy importante en la absorción intestinal de
oxálico. Finalmente, un episodio reciente de deshidratación (vómitos, diarreas,
diuréticos…) o inicio de fármacos que alteran la hemodinámica glomerular (fármacos
que bloquean el sistema renina angiotensina) también podrían aumentar la absorción
renal de oxálico, al aumentar la absorción de sodio y agua en el túbulo contorneado
proximal. En la serie comentada todos los pacientes recibían al menos un bloqueante
del sistema renina angiotensina o un diurético. Nuestro paciente tomaba un IECA
desde hacía años.
La base fisiopatológica del acúmulo de oxalato en situaciones de malabsorción crónica
está en que el exceso de ácidos grasos libres en el intestino delgado se unen al calcio,
impidiendo que este se una al oxálico. El resultado es mayor cantidad de oxálico
intestinal libre, que aumenta notablemente su absorción. El colon es lugar donde
finalmente se absorbe el oxálico por eso es fundamental que esta parte del intestino
esté indemne para que se produzca la hiperoxaluria.
La concentración plasmática fisiológica de oxálico es < 5.5 μmol/l en adultos. Dada su
escasa solubilidad, concentraciones por encima de 30 μmol/l suponen un aumento del
riesgo para la cristalización de oxalato, y el riñón es el principal órgano donde esta
cristalización se produce puesto que el oxálico se excreta a través de la orina. El
oxálico a altas concentraciones en la orina produce daño directo sobre las células
epiteliales y en otras ocasiones cristaliza en forma de litiasis renal. Ambas formas
pueden inducir daño renal, aunque la primera forma suele ser más severa y menos
reversible.
La nefropatía por oxalato cálcico es una entidad devastadora que se caracteriza por
depósitos masivos de esta sal. En todas las series3 las características histológicas
fueron daño tubulointersticial agudo y crónico, que difusamente afecta a túbulos no
atróficos, con varios grados de atrofia tubular y fibrosis intersticial y sobre todo
abundantes depósitos de oxalato cálcico. Los depósitos de oxalato cálcico forman
cristales translucidos con una distribución intraluminal, intracelular e intersticial.
Generalmente los cristales intraluminales predominan sobre los cristales intracelulares
e intersticiales. Bajo la luz polarizada, los depósitos aparecen intensamente
birrefringentes con formas muy irregulares.
En la mayor parte de las biopsias recogidas en la literatura con este diagnóstico, los
depósitos de cristales de oxalato se acompañaron de atrofia tubular caracterizada por
ectasia luminal, simplificación epitelial, pérdida del cepillo del túbulo contorneado
proximal con vacuolización citoplasmática. Además de los cambios tubulares
degenerativos, la mayor parte de las biopsias muestran atrofia tubular irreversible y
fibrosis intersticial que oscila entre grado leve a severo, según el caso.
El tratamiento de la nefropatía aguda por oxálico no está bien establecido. Nuestro
objetivo deberá dirigirse a disminuir la concentración de oxálico tanto en sangre como
en orina, para lo que podremos actuar desde distintos puntos de vista. En primer lugar,
disminuir la absorción renal de oxálico, reponiendo la volemia en caso de esta esté
reducida, suspender la medicación hipotensora (bloqueantes del sistema renina
angiotensina) y diuréticos que pueden alterar la hemodinámica renal. En segundo
lugar, disminuir la absorción intestinal de oxálico empleando una dieta pobre en
grasas, pobre en oxálico y aportando altas cantidades de calcio (> 1.5 g/día)5, así como
suplementos con enzimas pancreáticas. En pacientes con hiperoxaluria en general, el
uso de probióticos con oxalobacter formigenes no tuvo ningún efecto sobre la
excreción diaria de oxálico13.
En una fase muy precoz del depósito de los cristales se podría, al menos
hipotéticamente, eliminar de forma intensiva los niveles plasmáticos de oxálico
utilizando técnicas de depuración sanguínea. Ocasionalmente se han empleado
técnicas continuas, sin que los resultados hayan sido demasiado alentadores. El
trasplante renal ha sido propuesto en algunos pacientes con enfermedad renal estadio
5 e hiperoxaluria entérica, pero si se mantienen los niveles de oxálico elevados, la
recurrencia de los depósitos en el injerto puede llevar a la pérdida del mismo14,7,15.
En general el pronóstico de la nefropatía aguda por oxálico es pobre. En la mayoría de
las series los pacientes no recuperaron la función renal16.
Se desconoce la incidencia real de la nefropatía aguda por oxálico, siendo muy
probable que se trate de una patología infradiagnosticada y una de las causas a
considerar en casos de insuficiencia renal rápidamente progresiva sin proteinuria ni
hematuria franca, sobre todo en pacientes que presenten causas que propicien una
absorción intestinal aumentada de oxálico. El papel de la biopsia renal es fundamental
para el establecer el diagnóstico.
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Tabla 1. Causas de hiperoxaluria.
1.Sobreproducción metabólica
Hiperoxaluria primaria
Tipo I: déficit hepático de alanina glioxalato aminotransferasa.
Tipo II: déficit de D-glicérico dehidrogenasa.
Aumento de la presencia de precursores
Déficit vitamina B6.
Ingestión etilenglicol.
Intoxicación por metoxiflurano.
2. Aumento de la absorción intestinal (hiperoxaluria entérica)
Resección ileal.
Sobreingesta de oxalatos.
Ingestión de celulosa fosfato.
Dieta rica en purinas.
Enfermedad celiaca.
Intolerancia a leche de vaca, intolerancia a fructosa y/o sacarosa.
Déficit de enzimas (lactasa, disacaridasas).
Enfermedades inflamatorias intestinales (enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa).
Síndrome del asa ciega.
Fístulas, diverticulitis y/o estenosis.
Injuria intestinal post-gastrectomía, post-vagotomía, gastroyeyunostomia, bypasss intestinal.
Enteritis por radiación.
Gastroenteropatía eosinofílica.
Enfermedad de Whipple.
Tuberculosis intestinal.
Esprue tropical.
Parásitos como giardia lamblia, teniasis, estrongiloidiasis y/o anquilostomiasis.
Insuficiencias pancreáticas (fibrosis quística, pancreatitis crónica, cáncer de páncreas, síndrome
de Zollinger–Ellison).
Malabsorción del ácido biliar (enfermedad terminal ilíaca, ictericia obstructiva, cirrosis hepática).
3. Misceláneas
Sarcoidosis.
Síndrome Klinefelter.
Malnutrición.
Alcoholismo.
Figura 1. TAC abdominal. Marcada atrofia de cuerpo y cola de páncreas, con múltiples
calcificaciones pancreáticas, con dilatación del conducto de Wirsung, hallazgos
compatibles con pancreatitis crónica evolucionada.
Figura 2. Biopsia renal. A. Hematoxilina-Eosilina. En los túbulos se aprecia dilatación focal de la
luz tubular, pérdida o atenuación del borde en cepillo en los túbulos proximales, y en general
núcleos aumentados de tamaño, con nucléolo prominente. En algunos túbulos se aprecia
pérdida celular focal o descamación celular a lo que añade en ocasiones la presencia de
cristales intracelulares e intraluminales irregulares, laminares o en forma de abanico que son
birrefringentes bajo luz polarizada, compatible con cristales de oxalato cálcico, o cilindros
débilmente eosinófilos o pigmentados.
B. Cristales de oxalato cálcico visto con luz polarizada.
A
C
B