4cbca9e85ef8fMonografxa_de_levadopa

17 de Octubre del
2010
Monografía
Farmacocinética de la Levadopa
La enfermedad de Parkinson es un trastorno que afecta las neuronas
en una parte del cerebro que controla los movimientos musculares. El
fármaco más usado en el tratamiento es levadopa y es el que reporta
una mayor eficacia en la actualidad.
Universidad Autónoma de Yucatán
Facultad de Química
Numero de lista: 24
Ledezma Helguera Alegría
Dr. Rolffy R. Ortiz Andrade
ÍNDICE
INTRODUCCIÓN .................................................................................................... 2
LEVADOPA ............................................................................................................. 4
FARMACOCINÉTICA.............................................................................................. 6
EFECTO TERAPÉUTICO ..................................................................................... 10
EFECTOS SECUNDARIOS .................................................................................. 13
NUEVAS PRESENTACIONES DE LA LEVADOPA .............................................. 15
CONCLUSIONES.................................................................................................. 16
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ...................................................................... 17
Levadopa
Página 1
INTRODUCCIÓN
Los
movimientos
voluntarios
se
controlan centralmente mediante vías
neuronales que se extienden en los
tractos piramidales desde la corteza
motora,
bajando
espinal
hasta
inferiores
por
las
la
médula
motoneuronas
(α-motoneuronas).
neuronas
motores
Las
inferiores
controlan directamente la actividad
de los músculos voluntarios. Aunque
éstas
son
las
principales,
desde
otras
vías
neuronales
entradas
neuronales
fuentes
centrales
también ejercen influencia sobre las
vías
piramidales.
subsidiarias
influencia
Estas
proporcionan
extrapiramidal
vías
la
que
suavizan los movimientos voluntarios.
Una fuente extrapiramidal principal la constituyen los ganglios basales (núcleo
caudado, putamen y pálido), y las enfermedades de estas estructuras (p. ej., la
enfermedad de Parkinson) afecta los movimientos voluntarios finos.1Ver Figura 1.
La enfermedad de Parkinson fue descrita por James Parkinson en 1817 con el
nombre de parálisis agitante. Es una enfermedad neurológica idiopática,
clínicamente caracterizada por trastornos motores.2
La enfermedad de Parkinson se caracteriza por los siguientes síntomas
principales1:
Levadopa
Página 2
o Bradicinesia (lentitud en el inicio de los movimientos). En fases avanzadas
puede llegar a la acinesia.
o Temblor de reposo de las manos con movimientos de frotación del índice,
acompañado del resto de los dedos, sobre todo el pulgar.
o Rigidez muscular, reflejada como resistencia a los movimientos pasivos de
las extremidades.
o Postura anormal.
Los signos incluyen1:
o Un modo de andar característico, arrastrando los pies.
o Inexpresividad facial.
o Deterioro del habla.
o Incapacidad para efectuar tareas que requieran destreza
Otros síntomas que aparecen durante el desarrollo de esta enfermedad
neurodegenerativa son de presentación menos constante, pero contribuyen a
deteriorar la calidad de vida del paciente. Entre ellos destacan las alteraciones:
cognitivas (demencia, pérdida de memoria), de la precepción (alucinaciones,
delirio, falsas percepciones), de la emotividad (depresión), de los patrones de
sueño, gastrointestinales (sialorrea, disfagia) y cutáneas (sudación excesiva,
seborrea) y la posible presencia de acatisia, dolor muscular y neuropático y
piernas inquietas. 2
En cuanto a su fisiopatología se caracteriza por la pérdida progresiva de neuronas
dopaminérgicas localizadas en la parte compacta de la sustancia negra que
proporciona inervación dopaminérgica al cuerpo estriado. La aparición de
inclusiones (cuerpos de Lewy) y la pérdida de este tipo de neuronas son aspectos
fisiológicos del envejecimiento, pero los pacientes afectos de enfermedad de
Parkinson la pérdida es más precoz y más rápida. Los síntomas aparecen cuando
se ha perdido el 70-80% de la población neuronal.2
Levadopa
Página 3
La enfermedad de Parkinson propiamente dicha es de etiología desconocida y
tiene un carácter progresivo e irreversible. 2
Aunque no suele existir una causa subyacente identificable de la enfermedad, se
ha sugerido que podría estar causada por una toxina ambiental. Por ejemplo, en
primates, la 1-metil-4-fenil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridina (MPTP), que es un
contaminante químico producido en la síntesis de un sustituto de la heroína,
produce daño irreversible en la vía dopaminérgica nigroestriada que puede
conducir al desarrollo de síntoma similares al Parkinson idiopático en seres
humanos. El parkinsonismo puede inducirse mediante fármacos que bloquean los
receptores dopaminérgicos del cuerpo estriado (p. ej., nueurolépticos como la
clorpromacina). De hecho, cuando estos fármacos se utilizan en el tratamiento en
la esquizofrenia, puede darse un síndrome similar al parkinsonismo como efecto
adverso. De modo similar, los fármacos como la reserpina, que deplecionan el
contenido en dopamina de los nervios nigroestriados, también producen un
síndrome similar al parkinsonismo. 1 En familias con síndromes parkinsonianos se
han identificado varios genes que presentan mutaciones puntuales o deleciones. 2
LEVADOPA
Puesto que la dopamina no atraviesa la barrera hematoencefálica, se recurre al
aminoácido precursor inmediato, la levadopa o (L-dopa) que atraviesa la barrera
por transporte facilitado, propio de aminoácidos aromáticos (Ver figura 2). Este
Levadopa
Página 4
transporte es saturable y está sometido a fenómenos de competencia entre los
aminoácidos que lo utilizan.4
Desde su introducción en la medicina a inicios de la década de 1960, la L-3,4dihidroxifenilalanina o levodopa se ha convertido en uno de los fármacos más
sorprendentes en neurología. Su capacidad de inducir una mejoría casi milagrosa
en sujetos portadores de enfermedad de Parkinson (EP), rápidamente la
convirtieron en el medicamento de elección para esta enfermedad5. Han pasado
casi 50 años desde aquella irrupción de la levodopa en la neurología y continúa
siendo el principal fármaco para tratar la EP, al que todos los portadores de esta
enfermedad recurrirán durante su evolución.
La dopamina no cruza la barrera hematoencefálica (BHE), lo que impide su uso
oral para el tratamiento de la EP6. La tirosina, aminoácido esencial, se transforma
en levodopa, precursor de la dopamina, mediante la enzima tiroxina hidroxilasa,
que actúa como enzima reguladora, por lo que la administración de una mayor
cantidad de tirosina tampoco genera un incremento significativo de dopamina.
La levodopa es un aminoácido neutro de cadena larga, está presente en forma
natural en ciertas legumbres. En los mamíferos sólo existe como un paso
metabólico intermedio en la vía de síntesis de la dopamina 7, 8.
La levodopa administrada por vía oral es absorbida en su totalidad en el duodeno
y primeras porciones del yeyuno, el estómago actúa como reservorio, su ingreso al
torrente circulatorio desde el intestino es mediado por transporte activo 6. En este
paso compite con otros aminoácidos para su absorción, por ello, aminoácidos
aromáticos y de cadenas ramificadas de los alimentos pueden afectar su
absorción7. En el plasma sufre metabolismo hepático y aclaramiento renal9, 10.
Levadopa
Página 5
FARMACOCINÉTICA
Cuando se administra por vía oral, la
levadopa se absorbe en el intestino
delgado a través de un sistema de
transporte
estereoespecífico
y
saturable compartido por todos los
aminoácidos neutros grandes (valina,
leucina,
isoleucina,
fenilialanina,
levodopa,
tirosina,
triptófano,
3-0ximetildopa
histidina,
[3-OM-
dopal]). Por ello, la absorción de la
levadopa empeora tras las comidas
ricas en proteínas, pues aumenta la
concentración
competidores,
e
y
aminoácidos
mejora
tras
las
comidas ricas en hidratos de carbono,
pues éstos reducen, tras la secreción
Levadopa
Página 6
de insulina, los niveles de aminoácidos ramificados (valina, leucina, isoleucina).
Una
vez
alcanzada
la
circulación
sistémica,
el
paso
de
la
barrera
hematoencefálica se realiza por un sistema de transporte activo similar al descrito
para su absorción.1 Ver Figura 3.
Tras la administración oral, el metabolismo de la levadopa comienza en la propia
mucosa intestinal y, después en casi todos los tejidos, por lo que la concentración
que alcanza en la circulación central es muy reducida.
1
La levodopa absorbida es
convertida a dopamina por la enzima dopadecarboxilasa (DDC). Los niveles
plasmáticos alcanzan el valor máximo alrededor de 1 hora después de su
administración y dependen del pH y del ritmo de vaciamiento gástrico. La
biodisponibilidad media es del 30%, aunque las variaciones interindividuales son
amplias.1 Ver Figura 4.
La levodopa en el plasma, en presencia de inhibidor de la DDC, es metabolizada a
nivel hepático, músculos, riñones y glóbulos rojos por la catecol orto metil
transferasa (COMT) formando 3-o-metil dopa (3-OMD), éste tiene una vida media
de 15 h en el plasma y se acumula en concentraciones varias veces mayores a la
de levodopa. Altas dosis
de 3-OMD interfieren el
paso de la levodopa a
nivel de la BHE. Sin
embargo, en la práctica
clínica contribuyen poco
al pool de aminoácidos
neutros de cadena larga
que
compiten
por
la
entrada de la levodopa a
nivel de la BHE.12Ver
Figura 5.
Levadopa
Página 7
La conversión de levodopa en dopamina es altamente eficiente. La dopamina que
circula en el plasma, luego de la acción de la DDC sobre la levodopa, produce
múltiples y frecuentes efectos adversos, siendo la estimulación del área postrema
del bulbo, específicamente el centro del vómito, la que genera náuseas y vómitos
que hacen intolerable el tratamiento con levodopa15.
En resumen, se metaboliza sobre todo a través de la descarboxilación y la
metilación en posición 3 por la COMT, dando como metabolito 3-OM-dopa. La
presencia de 3-OM-dopa disminuye la penetración de levadopa en el cerebro
porque compite por el transportador. La 3-OM-dopa, que tiene una semivida de 24
horas, alcanza niveles plasmáticos de 10-20 veces mayores que la levadopa, cuya
semivida es de unas 2 horas.
1
La decarboxilación de la levodopa a nivel gástrico
aumenta en presencia de factores que retarden su vaciamiento, como la
disminución del pH gástrico, estreñimiento y los fármacos con efecto
anticolinérgico, los que generan enlentecimiento y reducción de la absorción de la
levodopa12. Por el contrario, los que aumenten el vaciamiento, como los fármacos
procinéticos, se traducirán en un aumento en la velocidad de absorción y mayor
disponibilidad. Es por ello que la administración de la levodopa separada al menos
30 min de las comidas es una medida útil para optimizar su cinética. Otras
medidas prácticas de utilidad en este sentido son13, 14:
1. Diluir las tabletas de levodopa (formulaciones líquidas o dispersables).
2. Tomar la medicación con estómago vacío.
3. Evitar el uso de anticolinérgicos.
4. Evitar exceso alimentario.
5. Redistribuir las proteínas disminuyéndolas en el día, dejándolas de
preferencia por la noche.
6. Uso de procinéticos gástricos.
7. Evitar estreñimiento.
8. Tratar Helicobacter pylori gástrico, si estuviera presente
Levadopa
Página 8
Para reducir el metabolismo de la levadopa, favorecer su paso al SNC (Sistema
Nervioso Central) y evitar los efectos adversos mediados por estímulo de
receptores dopaminérgicos localizados fuera del SNC, la levadopa se administra
habitualmente con inhibidores periféricos de la LAAD (L-aminoácido-aromáticodescarboxilasa) 1 , ya sea carbidopa o benseracida lo que permite reducir las dosis
necesarias en unas 10 veces y amortigua los efectos secundarios.3 Esta enzima
es relativamente ubicua y se encuentra en células de naturaleza y localizaciones
diversas. Dentro del SNC, se halla presente por lo menos en neuronas
dopaminérgicas,
noradrenérgicas
y
serotonérgicas,
en
particular
en
las
terminaciones nerviosas. Fuera del SNC, existe en las células de la mucosa
intestinal, del capilar cerebral y del hígado; de este modo, 95% de la levodopa
administrada se convierte en dopamina fuera del SNC, es decir, queda inutilizada
para actuar en el cerebro. Esto significa que si se administra sola, hay que
emplear grandes cantidades que se desaprovechan o que incluso perjudican. 4
La
levadopa
alcanza
metaboliza
el
a
SNC
se
dopamina
fundamentalmente en las terminaciones
presinápticas
de
las
neuronas
dopaminérgicas, desde donde es liberada
para generar el efecto terapéutico. Tras
su liberación, puede metabolizarse por
acción de la COMT (enzima que inactiva
la acción de catecolaminas tales como la
adrenalina,
la
noradrenalina
y
la
dopamina11) o la MAO, o ser recaptada
por la terminación nerviosa.1 La dopamina
actúa
estimulando
directamente
los
receptores dopaminérgicos tipo 1 y tipo 2.
Los receptores del tipo 1 se asociarían
Levadopa
Página 9
con mayor riesgo de complicaciones motoras, mientras que los de tipo 2 no
tendrían dichos problemas.9Ver Figura 6.
La liberación de la dopamina desde la terminal sináptica se haría siguiendo el
patrón de descarga tónico y fásico característico de la sinapsis dopaminérgica. La
dopamina
liberada
al
espacio
sináptico
es
recaptada
por
la
neurona
dopaminérgica a través del transportador de dopamina (DAT) y realmacenada
para su liberación. Este mecanismo de aclaramiento sináptico es altamente
eficiente9. Probablemente, la levodopa además de convertirse en dopamina, sufre
transformación a noradrenalina, así como a productos trazas de aminas, los
cuales actúan en receptores no dopaminérgicos. Del mismo modo la dopamina
sería capaz de estimular receptores GABA inhibitorios en la sustancia negra.
En la presencia de descarboxilasa de levodopa inhibida periféricamente, la
eliminación media de levodopa es de aproximadamente 1.5 horas. La eliminación
media es ligeramente más prolongada (aproximadamente 25%) en los pacientes
ancianos (65-78 años de edad) con enfermedad de Parkinson. El aclaramiento de
levodopa del plasma es cerca de 430 ml/min. La benseracida es casi totalmente
eliminada por el metabolismo. Los metabolitos son principalmente excretados en
la orina (64%) y en menor cantidad en las heces (24%).28
EFECTO TERAPÉUTICO
El tratamiento con levodopa al principio mejora todos los signos y síntomas, y la
duración del efecto excede la semivida del fármaco, posiblemente porque la
dopamina se acumula en las terminaciones y se libreara según la demanda
funcional.
1
Mejora sobre todo la bradicinesia y la rigidez, y menos el temblor.4La
respuesta inicial es variable: llega a ser óptima, consiguiendo una recuperación
muy notable, en el 75% de los pacientes; el resto experimenta cierta mejoría, con
la excepción del 5% que no mejora en absoluto. Los pacientes sin respuesta
corresponden a los parkinsonismos degenerativos, diferentes realmente de la
Levadopa
Página 10
enfermedad de Parkinson, como parálisis supranuclear progresiva o atrofias
multisistema. Sin embargo, la levadopa no frena el curso de la enfermedad y su
eficacia va reduciéndose a lo largo de los años de tratamiento; al cabo de 5 años o
más, cerca de la mitad de los pacientes sufren una pérdida de eficacia terapéutica
o bien experimentan grandes e imprevisibles oscilaciones horarias en su
sintomatología.4
La levodopa es el tratamiento más potente disponible para la EP, reduciendo
incluso la mortalidad asociada en esta población16.
Tras 5 años de tratamiento con levodopa, cerca de 40% de los pacientes
desarrollan complicaciones motoras manifestadas por la disminución de la
duración del efecto (wearing-off o deterioro de fin de dosis) y por la aparición de
movimientos involuntarios (discinesias)17. Lo anterior, junto con estudios in vitro
que muestran muerte neuronal acelerada por la presencia de levodopa, han
planteado la posibilidad de que la levodopa sea tóxica para las neuronas
remanentes en EP18. Sin embargo, estudios en modelos experimentales con
cultivos de tejido neuronal, en donde existe glia y mecanismos de protección al
estrés oxidativo han fallado en replicar los estudios en células aisladas19.
Asimismo, la mayoría de los estudios en modelos con animales parkinsonizados
no han sido capaces de demostrar muerte neuronal acelerada por el uso de
levodopa15,18.
En los últimos 10 años, se han efectuado estudios comparando progresión de la
EP en pacientes tratados con levodopa versus agonistas dopaminérgicos
(bromocritpina, pergolide, cabergolina, pramipexoley ropinirole). En ellos, la
aparición de complicaciones motoras se retrasa en los tratados con agonistas
respecto de los tratados con levodopa a plazos de seguimiento entre 3 y 5 años.
Asimismo, el uso de neuroimágenes funcionales10,20, 21 para evaluar el grado de
pérdida de actividad del sistema dopaminérgico, reveló que los tratados con
levodopa presentan mayor pérdida de captación del radioligando durante
Levadopa
Página 11
seguimiento, planteando que tienen mayor muerte neuronal que los tratados con
agonistas. Estos estudios son difíciles de interpretar, puesto que carecen de grupo
placebo y existe duda que el uso de levodopa reduzca la captación del
radiofármaco, sin que esto refleje realmente muerte neuronal22.
En un ensayo aleatorio, doble ciego y contra placebo, se comparó 23 el uso de
distintas dosis de levodopa durante 9 meses en portadores de EP en estadio
inicial, la evaluación final se realizó 2 semanas después de suspendido el
tratamiento. Un grupo de pacientes fue sometido a tomografía por emisión de
fotón único (SPECT), para medir transportador de dopamina, al inicio y a 9 meses
de seguimiento, aún tomando la medicación. El objetivo del trabajo fue evaluar la
diferente progresión de los síntomas motores entre los tratados con levodopa y
con placebo, la evaluación final fue la situación motora final. Se encontró que
usuarios de levodopa presentaron mejoría de los síntomas motores de modo dosis
dependiente, el beneficio se mantuvo tras 2 semanas de suspensión del
tratamiento. Estos hallazgos sugieren efecto protector de la levodopa, sin
embargo, es posible que refleje efecto sintomático de largo plazo. La SPECT
mostró pérdida acelerada de la captación dopaminérgica en los usuarios de
levodopa versus los usuarios de placebo, lo que podría interpretarse como daño
acelerado por levodopa, sin olvidar la posible interferencia de la levodopa en las
imágenes. En resumen, este estudio no revela claramente toxicidad por levodopa
en EP y muestra un efecto sintomático de muy largo plazo o un efecto
neuroprotector antes no conocido.
Levadopa
Página 12
EFECTOS SECUNDARIOS
Incluyen2:
o Náuseas, vómitos y anorexia.
Las náuseas, los vómitos y anorexia son resultado de la estimulación de los
receptores dopaminérgicos en la zona gatillo del quimiorreceptor del área
postrema. Pueden ser minimizados mediante la administración de levodopa
Levadopa
Página 13
con domperidona o un inhibidor de la dopa-descarboxilasa (p. ej.,
carbidopa).
o Hipotensión y arritmias cardíacas.
Los
efectos
cardíacos
consisten
habitualmente
en
taquicardia
o
extrasístoles, ambos debido al incremento de la estimulación por las
catecolaminas que sigue al excesivo metabolismo periférico de la levadopa.
Aunque la explicación para la hipotensión es incierta, existe evidencia de
que pueda estar implicada una interferencia central con la actividad
simpática. De cualquier modo, la hipotensión disminuye con el tratamiento
continuado con levodopa en muchos pacientes
o Movimientos involuntarios anormales (discinesias).
La discinesias se dessarrollan tras un tratamiento de larga duración con
levodopa y afectan principalmente a la cara y las extremidades. Son más
comunes cuando la levodopa se usa en combinación con un inhibidor de la
dopa-descarboxilasa o cuando se toman otras medidas para producir un
incremento sustancial de la concentración central de dopamina. Los
movimientos anormales pueden mejorarse reduciendo las dosis de
levodopa y por tanto reduciendo las concentraciones centrales de
dopamina, pero la rigidez puede reaparecer.
o El efecto <<on-off>>
El efecto <<on-off>> se manifiesta como rápidas fluctuaciones en las
características clínicas, variano desde una movilidad aumentada y una
mejoría general hasta una rigidez aumentada y un deterioro general de la
capacidad del paciente para efectuar movimientos voluntarios. Este efecto
sucede de modo brusco y durante un corto período que dura desde unos
minutos a unas horas. Actualmente no existe una explicación clara para
Levadopa
Página 14
este efecto, aunque un empeoramiento similar puede darse cuando
disminuye la concentración plasmática de levodopa.
o Cambios en la conducta.
Los cambios de conducta incluyen insomnio, confusión, entre otros.
NUEVAS PRESENTACIONES DE LA LEVADOPA
1. La metiléster-levadopa (melevodopa). Proporciona una forma de absorción
más rápida y estable, aunque todavía no se ha introducido al mercado. 1
Prodroga que se convierte en levodopa, altamente soluble en agua;
administrada por vía oral reduce el tiempo necesario para alcanzar el
estadio de beneficio motor, sería especialmente útil en portadores de EP
con complicaciones motoras24. Está en evaluación en un estudio fase III en
Europa.
2. ParcopaMR. Forma de presentación de levodopa/carbidopa de disolución
oral, recientemente introducida en el mercado estadounidense. Su mayor
ventaja radica en la facilidad para la ingestión25.
3. Triple combinación. combinación de levodopa con un inhibidor de la DDC y
un inhibidor de la COMT (StalevoMR). Ha sido aprobado por la
administración norteamericana de fármacos y alimentos (FDA) para uso en
portadores de EP que presentan deterioro de fin de dosis. Prolonga la
duración del efecto en 30 min por toma y permite una reducción de la dosis
diaria de levodopa en 100 a 200 mg26, 27. Puede aumentar las discinesias, lo
que se resuelven reduciendo la dosis total. Puede ocurrir coloración oscura
de la orina y otros de menor frecuencia.
Levadopa
Página 15
CONCLUSIONES
La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurológico caracterizado por
movimientos voluntarios deteriorados.
Puesto que la dopamina no atraviesa la barrera hematoencefálica, se recurre al
aminoácido precursor inmediato, la levadopa o (L-dopa) que atraviesa la barrera
por transporte facilitado.
La levadopa es administrada por vía oral. La administración por vía intravenosa
mejora las fluctuaciones, pero es inviable por la escasa solubilidad del fármaco.
La levodopa es principalmente absorbida en la región superior del intestino
delgado, y la
absorción
es independiente del sitio.
Cruza
la
barrera
hematoencefálica por un sistema de transporte saturable. No se une a proteínas
plasmáticas, y su volumen de distribución es 57 litros. El área bajo la curva de
levodopa en el líquido cefalorraquídeo es 12% del plasmático. Es metabolizada
por dos principales vías (descarboxilación y o-metilación) y dos secundarias
(transaminación y oxidación). La descarboxilasa de aminoácidos aromáticos convierte a la levodopa en dopamina. Los principales productos finales de esta vía
son el ácido homovanílico y el ácido dihidroxifenilacético. Los metabolitos son
principalmente excretados en la orina (64%) y en menor cantidad en las heces
(24%).
El efecto terapéutico de la levadopa es notorio hasta los 5 o más años de la
enfermedad, debido a que la levadopa ayuda a controlar los síntomas de la
enfermedad de Parkinson mas no la cura, por lo tanto cuando se la enfermedad
alcanza la fase final, el fármaco ya no surte efecto.
Existen nuevas presentación de levadopa: metiléster-levadopa (melevodopa),
ParcopaMR., Triple combinación.
Levadopa
Página 16
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Velasquez L. Farmacología Básica y Clínica. 18ª
Ed.
Editorial
Panamericana. 2008. Pp.261-264.
2. Curtis, J.M.; Page, C.P.; Sutter, M. Farmacología Integrada. Editorial
Elsevier. España. 1998. Pp. 121-124.
3. Rang, H.P.; Dale, M.M.; Ritter, J.M.; Moore, P.K. Farmacología. 5a Ed.
Editorial Elsevier. Pp. 499.
4. Florez, J. Farmacología Humana.4a Ed. Editorial Masson. 2005. Pp. 545546.
5. Carlsson A. Treatment of Parkinson's with L-DOPA. The early discovery
phase, and a comment on current problems. J Neural Transm 2002; 109:
777-87.
6. Mizutani
Y,
Okada
Y,
Ogawa
M,
Hasegawa
T,
Nabeshima
T.
Pharmacokinetic model of oral levodopa and role of carbidopa in
parkinsonian patients. Biol Pharm Bull 1995; 18: 1729-37.
7. Apaydin H, Ertan S, Ozekmekci S. Broad bean (Vicia faba)—a natural
source of L-dopa—prolongs «on» periods in patients with Parkinson's
disease who have «on-off» fluctuations. Mov Disord 2000; 15: 164-6.
8. Katzenschlager R, Evans A, Manson A, Patsalos PN, Ratnaraj N, Watt H et
al. Mucuna pruriens in Parkinson's disease: a double blind clinical and
pharmacological study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004; 75: 1672-7.
9. Juncos
JL.
Levodopa:
pharmacology,
pharmacokinetics,
and
pharmacodynamics. Neurol Clin 1992; 10: 487-509.
10. Contin M, Riva R, Albani F, Baruzzi A. Pharmacokinetic optimization in the
treatment of Parkinson's disease. Clin Pharmacokinet 1996; 30: 463-81.
11. Vieta, E.; Gastó, C. Trastornos bipolares. Editorial Springer, 1997.Pp.61.
12. Clarke CE. Neuroprotection and pharmacotherapy for motor symptoms in
Parkinson's disease. Lancet Neurol 2004; 3: 466-74.
Levadopa
Página 17
13. Pierantozzi M, Pietroiusti A, Galante A, Sancesario G, Lunardi G, Fedele E
et al. Helicobacter pylori-induced reduction of acute levodopa absorption in
Parkinson's disease patients. Ann Neurol 2001; 50: 686-7.
14. Nutt JG, Woodward WR, Gancher ST, Merrick D. 3-O-methyldopa and the
response to levodopa in Parkinson's disease. Ann Neurol 1987; 21: 584-8.
15. Jankovic J. Levodopa strengths and weaknesses. Neurology 2002; 58: S1932.
16. Clarke CE. Mortality from Parkinson's disease in England and Wales 192189. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993; 56: 690-3.
17. Obeso JA, Rodríguez-Oroz MC, Chana P, Lera G, Rodríguez M, Olanow
CW. The evolution and origin of motor complications in Parkinson's disease.
Neurology 2000; 55: S13-20.
18. Muller T, Hefter H, Hueber R, Jost WH, Leenders KL, Odin P et al. Is
levodopa toxic. J Neurol 2004; 251 Suppl 6: VI/44-6.
19. Camp DM, Loeffler DA, LeWitt PA. L-DOPA does not enhance hydroxyl
radical formation in the nigrostriatal dopamine system of rats with a
unilateral 6-hydroxydopamine lesion. J Neurochem 2000; 74: 1229-40.
20. Parkinson Study Group. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for
Parkinson disease: A randomized controlled trial. Jama 2000; 284: 1931-8.
21. Whone AL, Watts RL, Stoessl AJ, Davis M, Reske S et al. Slower
progression of Parkinson's disease with ropinirole versus levodopa: The
REAL-PET study. Ann Neurol 2003; 54: 93-101.
22. Guttman M, Stewart D, Hussey D, Wilson A, Houle S, Kish S. Influence of Ldopa and pramipexole on striatal dopamine transporter in early PD.
Neurology 2001; 56: 1559-64.
23. Clarke CE. Mortality from Parkinson's disease in England and Wales 192189. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1993; 56: 690-3.
24. Swope DM. Rapid treatment of «wearing off» in Parkinson's disease.
Neurology 2004; 62: S27-31.
Levadopa
Página 18
25. Keating GM, Lyseng-Williamson KA. Tolcapone: a review of its use in the
management of Parkinson's disease. CNS Drugs 2005; 19: 165-84.
26. Deane KH, Spieker S, Clarke CE. Catechol-O-methyltransferase inhibitors
versus
active
comparators
for
levodopa-induced
complications
in
Parkinson's disease. Cochrane Database Syst Rev 2004; CD004553.
27. Deane KH, Spieker S, Clarke CE. Catechol-O-methyltransferase inhibitors
for levodopa-induced complications in Parkinson's disease. Cochrane
Database Syst Rev 2004; CD004554.
28. http://www.facmed.unam.mx/bmnd/plm_2k8/src/prods/35720.htm [Revisado
en Octubre 2010].
Levadopa
Página 19