Dosis altas de antipsicóticos para la esquizofrenia resistente Las

Dosis altas de antipsicóticos para la esquizofrenia resistente
Las estrategias más frecuentes para aquellos pacientes con respuesta parcial o incompleta a
los antipsicóticos incluyen a las siguientes opciones: incrementar las dosis, cambiar de
medicación o bien utilizar más de un fármaco simultáneamente. Existe evidencia, obtenida
a través de ensayos clínicos, que muestra que la opción de administrar dosis altas de
muchos de los antipsicóticos puede generar una mejor respuesta. Sin embargo, esto no ha
sido suficientemente demostrado con la quetiapina. En cuanto a la relación dosis respuesta
de este medicamento, se considera que una dosis mayor a 250 mg al día es indispensable
para obtener un efecto favorable, no obstante hay pocos trabajos que hayan valorado la
eficacia de utilizar dosis por arriba de 450 mg diarios. La correlación entre las
concentraciones plasmáticas y la respuesta clínica no ha producido evidencias claras y, al
parecer, los eventos adversos globales no difieren sustancialmente entre dosis menores y
mayores de los 250 mg. También los datos obtenidos en diversos estudios muestran que los
efectos extrapiramidales del compuesto en dosis de hasta 750 mg al día no difieren de los
generado por el placebo, que la ganancia de peso no está relacionada con la dosis y que este
fármaco produce un incremento moderado del intervalo QTc.
Un grupo de investigadores de Vancouver en Canadá, llevó a cabo un estudio multicéntrico
con la participación de 19 grupos de investigación en el que, por medio de un ensayo
clínico aleatorizado doble ciego y controlado con placebo, evaluaron la seguridad y la
tolerabilidad de administrar dosis altas de quetiapina a sujetos esquizofrénicos y esquizoafectivos que presentaran sintomatología residual o persistente. Los criterios de elección
para participar en el estudio, además de contar con los diagnósticos mencionados, fueron el
tener entre 18 y 65 años de edad y una calificación total en la escala PANSS entre 70-110
puntos después de al menos cuatro semanas de recibir quetiapina a una dosis total de 800
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mg diarios. Además, los sujetos tenían que presentar suficientes síntomas positivos y
negativos persistentes (al menos 15 puntos en ambas subescalas). No incluyeron a pacientes
con otros padecimientos orgánicos importantes, con abuso/dependencia a sustancias, ni a
quienes ya habían recibido previamente quetiapina en dosis por arriba de los 800 mg al día.
Los participantes se asignaron en forma aleatoria para recibir bien sea 400 mg adicionales
de quetiapina o bien placebo y fueron evaluados a lo largo de las siguientes 8 semanas. De
un total de 199 sujetos inicialmente evaluados, pasaron a la fase de asignación aleatoria 131
(88 al grupo de quetiapina adicional y 43 al grupo de placebo). Al final del seguimiento
terminaron 31 sujetos en el grupo quetiapina y 57 en el grupo de placebo. Se compararon
varios aspectos entre ellos: la emergencia o incremento de síntomas extrapiramidales, la
aparición de otros eventos adversos y la eficacia general del tratamiento. No se encontraron
diferencias entre los grupos en cuanto a síntomas extrapiramidales; En cuanto a otros
efectos, en el grupo de dosis alta de quetiapina hubo una mayor prevalencia de alteraciones
en la glucosa y en lípidos, si bien las diferencias no tuvieron un nivel de significancia. No
obstante, en el grupo de dosis alta se encontró un incremento de peso corporal mayor al del
otro grupo, diferencia que alcanzó un nivel de significancia estadística. En ambos grupos la
gravedad de los síntomas se redujo progresivamente a lo largo del seguimiento sin que se
detectara una diferencia clara a favor de la dosis alta. En resumen, si bien la administración
de una dosis por arriba de del límite terapéutico no generó mayores efectos de intolerancia,
tampoco obtuvo una mejor respuesta clínica.
Esta información lleva a los autores a
concluir que, al menos considerando los resultados de su estudio, no se justifica con fines
de incrementar la respuesta, administrar una dosis mayor de 800 mg de quetiapina, por lo
que respecta al contexto del tratamiento de la esquizofrenia.
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Este trabajo de investigación arroja resultados que pueden servir de orientación al clínico
para el tratamiento de casos complejos de esquizofrenia. Es posible considerar que hay
buenas probabilidades de que los resultados obtenidos con la quetiapina puedan ser
extendidos a otros antipsicóticos atípicos. Sin embargo, esto tendría que comprobarse con
estudios similares con otros fármacos, utilizando dosis por arriba del rango terapéutico
establecido. Desde luego que el clínico tendrá que determinar si está justificado
incrementar la dosis con el probable riesgo de generar mayores efectos colaterales y sin
ganar mucho en cuanto a eficacia. Esta evidencia abre entonces la posibilidad de utilizar
otras alternativas más allá del incremento de la dosificación, como sería el caso, por
ejemplo, de hacer combinaciones farmacológicas.
(Rafael López Sánchez)
Bibliografía
HONER WG, MACEWAN W GENDRON A y cols:
A randomized, double-blind,
placebo-controlled study of the safety and tolerability of high-dose quetiapine in patients
with persistent symptoms of schizophrenia or schizoaffective disorder
J Clin Psychiatry 73: 13-20, 2012.
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Aportaciones de la genética al estudio de las adicciones
Los trastornos por abuso y/o dependencia a sustancias (TADS) corresponden a varios
síndromes que reflejan una afectación biopsicosocial por el consumo de sustancias
psicoactivas. Al abuso se le ha definido como el consumo recurrente que lleva al desarrollo
de consecuencias adversas. Por su parte, a la dependencia se le considera como los
síntomas cognitivos, conductuales y psicológicos que hacen que el sujeto mantenga el
consumo a pesar de la evidencia de que este le genera serios problemas. Estos aspectos,
además de la valoración del consumo en términos de cantidad y frecuencia, son analizados
desde la perspectiva genética en un reciente artículo de revisión temática.
En genética, los estudios que comparan a gemelos mono y dicigotos, son una herramienta
metodológica muy poderosa para determinar la magnitud del impacto de los factores de
riesgo genético en padecimientos complejos, como es el caso de los TADS. Este tipo de
estudios han aportado evidencia de que la genética participa en la etiología de los TADS.
Sus datos muestran que la heredabilidad de los TADS (es decir, la proporción de variación
de riesgo en una determinada población debida a diferencias genéticas entre individuos)
varía entre el 40% al 70% dependiendo de la sustancia psicoactiva. Por ejemplo, al parecer
el abuso de cocaína tiene una propensión a heredarse mayor al de otras sustancias. Sin
embargo todavía se desconoce con precisión qué tan específica es la genética para los
TADS. Por otra parte, la inquietud de muchos genetistas es conocer qué lugar ocupan los
factores de riesgo para estos problemas en el contexto general de la genética de los
trastornos mentales. Para algunos de ellos, el riesgo es parte de una susceptibilidad genética
para el desarrollo de un grupo más amplio de padecimientos “externalizados”, que incluye a
diversos trastornos de la conducta, a la personalidad antisocial y probablemente a los rasgos
de personalidad relacionados con el pobre control de los impulsos. Si bien los mecanismos
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precisos de esta asociación son aún tema de discusión, la evidencia más contundente
sugiere que parten de un grupo compartido de factores de riesgo (genéticos y ambientales)
que favorecen al desarrollo tanto de TADS como de trastornos externalizados. Finalmente
algunos estudios, si bien preliminares, sugieren que los diagnósticos individuales de TADS
reflejan un riesgo genético cuya dimensión puede ser única o múltiple. Ciertos estudios de
respuesta al alcohol en roedores indican que lo más probable es que reflejen influencias
genéticas independientes. En contraste, un amplio estudio recientemente publicado y
efectuado en gemelos, encontró tres distintas dimensiones de riesgo genético subyacentes a
los criterios diagnósticos del DSM IV para dependencia al alcohol: a) predisposición al
consumo intenso y tolerancia, b) auto-reconocimiento de tener problemas relacionados al
consumo, y c) supresión y uso persistente a pesar de los problemas. Estas tres dimensiones
de riesgo genético tiene sólo una correlación moderada en sujetos dependientes y predicen
de manera diferencial el riesgo para otros trastornos tanto psiquiátricos como de abuso de
sustancias, además de rasgos de personalidad.
Por su parte, los estudios de epidemiología genética han hecho grandes progresos en aclarar
cómo los factores genéticos y del ambiente influyen conjuntamente en el consumo y abuso
de sustancias. El ambiente social es fundamental para el desarrollo de los TADS ya que el
consumo y desarrollo de abuso se obtienen siempre a través de contactos sociales, lo cual
hace que las condiciones del entorno faciliten o bien dificulten su consumo. En conjunto,
la genética y el ambiente afectan a la predisposición para desarrollar TADS de tres formas:
por medio de interrelaciones del desarrollo, por correlación gene-ambiental y por
interacción gene-ambiental. En la primera forma, la pregunta a resolver es: ¿cómo se
comparan las experiencias ambientales compartidas en el hogar y en la comunidad con los
factores genéticos al momento de influir sobre el uso de sustancias psicoactivas? Para
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contestarla es necesario alejarse de los rígidos conceptos de la influencia gene-ambiental
sobre el comportamiento humano que se han manejado habitualmente, y recordar que los
genes son temporalmente dinámicos y que responden tanto a los procesos de desarrollo
interno (por ejemplo a la pubertad), como a los retos externos a los que el organismo
frecuentemente es sometido. Uno de estos retos es, por ejemplo, los cambios en el ambiente
social que durante la adolescencia suelen ser particularmente dramáticos.
Las otras alternativas postulan que los riesgos genéticos y ambientales se pueden producir
por correlación, por interacción o por ambos procedimientos. De manera resumida se puede
decir que la correlación gene-ambiente se produce cuando los riesgos de ambos elementos
para el consumo y abuso están positivamente inter-relacionados dentro de una población
definida: es decir, cuando los sujetos con alto riesgo genético también están, en promedio,
expuestos a más riesgos ambientales que el promedio. Por el contrario la interacción geneambiente ocurre cuando el impacto de los factores de riesgo genético para el mismo
consumo y abuso se modera por el ambiente. Esto último también se puede expresar
diciendo que el efecto de las influencias ambientales varía en función del genotipo. Otro
mecanismo que se ha considerado como potencialmente relevante para el desarrollo de los
TADS es la interacción con el estrés. Esta interacción se ha explicado por medio de la
participación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, el cual se activa con el consumo de
sustancias. Los glucocorticoides circulantes reducen la actividad del eje pero al mismo
tiempo activan a los sistemas cerebrales de estrés extra-hipotalámicos, como serían los del
núcleo central de la amígdala los cuales, se sabe, participan en la respuesta conductual al
estrés. Esta interacción, si bien todavía no suficientemente estudiada, indica que al parecer
la influencia genética en el desarrollo de los trastornos externalizados (incluyendo a los
TADS) es mayor en la medida en que aumentan los eventos estresantes de la vida. En una
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parte final del artículo se abordan los aspectos relacionados con la genética molecular y las
adicciones, sin embargo, esta área es aún poco sustantiva para proponer relaciones
específicas.
Los autores concluyen que los TADS corresponden a fenómenos complejos en los que
participan tanto los factores de riesgo genético o biológico como los ambientales o
psicosociales. Consideran que la perspectiva “exclusivamente genética” refleja una
valoración parcial e inconclusa del problema. Lo que realmente se sabe es que no existen
factores genéticos asociados específicamente a tipos de sustancias de abuso, sino que son
factores que facilitan la predisposición a las adicciones en general, o bien a los trastornos de
conducta externalizada. Proponen la consideración de que tanto los factores genéticos
como los ambientales no sólo se suman, sino que interactúan recíprocamente a lo largo del
desarrollo. En términos generales los factores ambientales son más importantes en el inicio
del problema y menos importantes en el progreso hacia la dependencia. Lo contrario se
podría decir para los factores genéticos. Al igual que lo que sucede con otros complejos
trastornos de la conducta humana, la determinación de los factores de riesgo genético ha
sido complicada, con la excepción posible de la identificación reciente de variantes del
receptor de la nicotina que afectan al desarrollo de su dependencia. Finalmente abordan el
tema de las dificultades diagnósticas de los TADS como una barrera para su estudio
genético. Consideran que los actuales criterios diagnósticos aún están lejos de ser los
ideales y que se tiene que trabajar sobre ellos para depurarlos y hacerlos más certeros. Al
igual que los métodos de la genética epidemiológica están facilitando el desarrollo de un
mapa más definitivo de las vías causales de los TADS, el descubrimiento de la
participación de genes y de sus variantes será igualmente importante para poder identificar
a los sistemas biológicos involucrados. Algunas de estas variantes, si bien no todas, se
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darán seguramente en sistemas predichos tales como los de ciertas enzimas de degradación
o bien en los receptores. Probablemente el impacto de una variante genética individual
sobre los TADS sea muy bajo. No obstante, para identificar a los genes de riesgo y
comprender sus mecanismos de acción, será necesario contar con muestras de sujetos
suficientemente extensas y cuidadosamente seleccionadas, con procedimientos de análisis
estadísticos más sofisticados incluyendo además la identificación de las potentes
interacciones que se producen entre los estudios con humanos y los modelos de estudios
básicos.
(Carlos Berlanga)
Bibliografía
KENDLER KS, CHEN X, DICK D y cols: Recent advances in the genetic epidemiology
and molecular genetics of substance use disorders. Nature Neuroscience 15:181–189, 2012.
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Alternativas no farmacológicas para los síntomas negativos de la esquizofrenia
Para quienes tratan a la esquizofrenia, es bien conocido que los síntomas negativos del
padecimiento tales como el aplanamiento afectivo, la alogia y la apatía entre otros más, son
por lo general los que más discapacidad producen y los más difíciles de tratar
farmacológicamente. Si bien los síntomas positivos como los delirios y las alucinaciones
son las expresiones más impactantes del padecimiento, los síntomas negativos y las
afectaciones cognitivas son los que suelen persistir y los que generan las mayores
dificultades para la recuperación integral de los cuadros. Los antipsicóticos, al bloquear la
actividad dopaminérgica, producen efectos favorables para el control de los síntomas
positivos y para algunos síntomas negativos secundarios, sin embargo en no pocas
ocasiones pueden inclusive empeorar los síntomas negativos primarios. Durante algún
tiempo se consideró que tanto los antipsicóticos atípicos así como los antagonistas parciales
de la dopamina, podrían generar mayor beneficio sobre estos síntomas, no obstante esto
nunca se ha demostrado claramente; inclusive la clozapina, que se le considera como el
fármaco más útil para los casos resistentes, tiene sólo un efecto modesto para el control de
estas manifestaciones. Por otra parte, si bien hay evidencia de que los síntomas negativos
responden poco y por corto tiempo a intervenciones psicosociales tales como las la terapia
familiar y al entrenamiento para desarrollar habilidades sociales, algunos estudios
preliminares sugieren que una intervención formal con terapia cognitiva
es capaz de
generar efectos benéficos y persistentes sobre los síntomas negativos. Esto ha llevado a
considerar que este tipo de intervención podría ser una alternativa prometedora para
resolver estas manifestaciones persistentes de la esquizofrenia.
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La terapia cognitiva utiliza como herramienta primaria explicaciones racionales para
incrementar la alianza terapéutica y reducir el estigma. Aplica así también el uso de
explicaciones alternas para entender los procesos psicóticos con pruebas graduadas de
realidad y con el desarrollo de mayores capacidades de afrontamiento. La finalidad es
lograr un mayor nivel de autoconocimiento, de aceptación y de introspección. Una vez
logrado este nivel, en el curso del procedimiento terapéutico se van agregando aspectos
adicionales tales como el incremento del apego a los medicamentos, la prevención de
recaídas y las técnicas específicas para cambiar ideas o pensamientos básicos de la
enfermedad. La eficacia de este procedimiento fue valorada en un ensayo clínico
recientemente publicado, en el que los investigadores se propusieron como objetivo
principal demostrar que la persistencia de los síntomas negativos en la esquizofrenia se
debe a que los pacientes desarrollan un esquema de pensamiento en el que el temor a fallar
es su preocupación fundamental, y que una intervención cognitiva puede ser efectiva para
reducirlos. Parten de la hipótesis de que los esquizofrénicos se dan por vencidos en las
etapas iniciales de su enfermedad y que si bien piensan que tienen grandes posibilidades de
vencer al padecimiento, no se tienen la suficiente confianza para considerar que lo lograrán.
Con estos postulados, estos investigadores llevaron a cabo un ensayo clínico controlado con
asignación aleatoria y con la utilización de un modelo específicamente cognitivo. El
modelo utilizado fue ajustado para aplicarlo específicamente al manejo de los síntomas
negativos, uniendo para ello a los pensamientos automáticos, a las emociones y a la
conducta. De manera particular el proceso se enfocó a la conducta de reducir la evitación
debida a los altos niveles de ansiedad que sobrepasa las capacidades de control de muchos
pacientes. A los pacientes se les implementó un procedimiento gradual que les permitiera
adquirir dominio sobre sus emociones y experimentar momentos placenteros. Se registraron
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los avances y se les propusieron metas accesibles con la finalidad de mejorar su motivación
y reducir la anhedonia. El estudio también utilizó la adaptación cognitiva al ambiente, la
cual se ha demostrado que produce efectos benéficos. Otra área de la intervención se
enfocó en la reducción del estigma. Los pacientes muy estigmatizados por su diagnóstico
habitualmente llegan a la conclusión de que su deterioro es inevitable y que no tendrán la
capacidad de socializar, además de que tendrán el riesgo de ser impulsivos o agresivos en
forma incontrolable. Esto lleva a que muchos pacientes concluyan que su cerebro está
afectado por lo cual tendrán poca confianza en que sus capacidades para pensar, razonar o
recordar sean buenas. El estudio se llevó a cabo en un solo centro de investigación y tuvo
una duración de 18 meses. Incluyeron a 60 sujetos diagnosticados con esquizofrenia que
tuvieran persistencia de síntomas negativos, un bajo rendimiento funcional y claras
afectaciones neuro-cognitivas. La edad promedio de los pacientes fue de 38.4 años y el
33% de ellos eran mujeres. Las maniobras terapéuticas a comparar fueron terapia cognitiva
más tratamiento estándar, versus tratamiento estándar exclusivamente. La respuesta a las
intervenciones se evaluó principalmente con una escala de funcionamiento global y
adicionalmente se incluyó la escala de síntomas positivos y negativos.
Los pacientes tratados con la terapia cognitiva mostraron al final del estudio una mejoría
significativa en el nivel de su funcionamiento global. Esta mejoría fue claramente superior
a la encontrada en los pacientes que únicamente recibieron el tratamiento estándar.
Específicamente los asignados a la terapia cognitiva lograron una definitiva reducción de
las manifestaciones de apatía, de desmotivación y de falta de interacción social. Los autores
consideran que su estudio es el primero en mostrar que un grupo de pacientes con
esquizofrenia en extremo bajo del nivel de funcionamiento muestran una mejoría en su
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funcionamiento psicosocial en respuesta a una intervención de este tipo. Adicionalmente
encontraron que la mejoría de estos aspectos llevó también de manera indirecta a una
mejoría de los síntomas positivos. Sus resultados por consiguiente sugieren que esta
alternativa de tratamiento tiene utilidad para ayudar a reducir estas manifestaciones de la
enfermedad y que por lo tanto se puede considerar como una opción que reduzca el costo
social que la esquizofrenia implica.
(José Iván Nicolás Martínez)
Bibliografía
GRANT PM, HUH GA, PERIVOLIOTIS D y cols: Randomized trial to evaluate the
efficacy of cognitive therapy for low-functioning patients with schizophrenia. Arch Gen
Psychiatry 69: 121-127, 2012.
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Efectos de los cannabinoides sobre la memoria
Diversas investigaciones han demostrado lo que ya era conocido por los consumidores: que
el uso continuo de mariguana afecta la memoria a corto plazo. De acuerdo a los datos
generados en dos laboratorios de experimentación, el consumo afecta la memoria de
trabajo, es decir altera la capacidad para retener y utilizar la información durante cortos
periodos de tiempo. Este es un efecto colateral que limita el uso de la mariguna con fines
terapéuticos: se sabe que tiene claros efectos analgésicos y antieméticos. Ahora se ha
comprobado que su efecto sobre la memoria ocurre debido a un mecanismo de
señalización, previamente desconocido, entre las neuronas y los astrocitos. El interés de
estos hallazgos lo fundamenta el hecho de que podrían desarrollarse fármacos derivados de
esta planta, que pudiesen tener los mismos efectos terapéuticos pero sin los efectos
indeseables.
A los astrocitos (células del sistema nervioso diferentes a las neuronas y con aspecto de
estrella) se les consideró durante mucho tiempo simplemente como elementos neurales de
soporte y de protección. Ahora se sabe que estas células no solo tienen esas funciones sino
que participan en el control de algunas funciones de las neuronas y en la implementación de
la memoria. Con micro-electrodos implantados en los cerebros de roedores anestesiados, un
grupo de investigación en esta área administró el ingrediente psicoactivo de la mariguana:
el tetra-hidro-cannabinol (THC). Encontraron que el compuesto debilita las conexiones
sinápticas de las neuronas del hipocampo, que es una estructura cerebral fundamental en la
formación de la memoria.
Repitieron estos experimentos en dos tipos de roedores
genéticamente modificados para eliminar a los receptores CB1, que es donde interactúa el
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THC. En un grupo se eliminó a los receptores CB1 de las neuronas del hipocampo
encargadas de sintetizar el neurotransmisor glutamato y en el otro se eliminaron a los que
participan en la síntesis del GABA. En el experimento incluyeron a un tercer grupo con los
receptores intactos. Al administrarles THC encontraron que las sinapsis se debilitaron tanto
en los dos modelos modificados como en el intacto, lo cual comprobó entonces que los
efectos del THC debían estar mediados por los receptores CB1 localizados en los astrocitos.
En una siguiente etapa modificaron a un tercer tipo de ratones para eliminar al mismo
receptor pero esta vez el localizado en los astrocitos, comprobando que la administración de
THC no produjo efectos en las sinapsis del hipocampo. Se procedió entonces a desarrollar
un modelo in vitro con el que encontraron que al activar con THC a los receptores CB1 de
los astrocitos se eliminan los receptores AMPA de las membranas neuronales. Ya era
conocido que eliminando o insertando a estos receptores en las neuronas se produce
debilitamiento y reforzamiento de las sinapsis respectivamente, pero lo que se desconocía
era que los astrocitos controlan estos procesos. Finalmente los investigadores probaron a las
tres cepas modificadas de ratones con una prueba de memoria de trabajo en la cual los
animales tenían que recordar la ubicación de una plataforma en un laberinto sumergido en
agua. La administración de THC afectó el desempeño de esta actividad en aquellos ratones
carentes del receptor CB1 en las neuronas que sintetizan glutamato y GABA, pero no en
aquellos que no tenían el receptor en los astrocitos.
Estos datos descubren la existencia de una relación causal entre la señalización generada
por los astrocitos y las funciones cognitivas. Una siguiente etapa lógica sería investigar si la
señalización generada por los cannabinoides endógenos en el cerebro, tanto en condiciones
normales como patológicas, produce lo mismo. También estos datos podrían dar lugar al
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desarrollo eventual de sustancias farmacológicas derivadas del THC cuyo blanco específico
fueran los receptores CB1 localizados en las neuronas y no en los astrocitos. Dichos
compuestos podrían servir como analgésicos sin afectar las funciones de la memoria.
Mientras esto se pueda lograr, existen otras vías para minimizar los efectos indeseables de
la mariguana y así favorecer sus efectos terapéuticos: un estudio publicado previamente
había demostrado que quienes consumen un subtipo particular de mariguana que contiene
cantidades elevadas de un ingrediente denominado cannabidiol, no tienen afectaciones en la
memoria. Es posible que este subtipo pueda ser el mejor candidato para desarrollar su
compuesto base con fines terapéuticos y sin producir otras afectaciones.
(María de Lourdes García Anaya)
Bibliografía
HAN J, KESNER P, METNA-LAURENT M y cols: Acute cannabinoids impair working
memory through astroglial CB1 receptor modulation of hippocampal LTD. Cell 148: 10391050, 2012.
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El tratamiento farmacológico del trastorno por déficit de atención en la infancia
basado en evidencia
Al trastorno por déficit de la atención con hiperactividad (TDAH) se le considera una
entidad neurobiológica que afecta a un número considerable de niños, adolescentes y
adultos a nivel mundial. Las investigaciones efectuadas a lo largo de las últimas décadas
han servido para sentar las bases del conocimiento clínico, biológico y epidemiológico de
este problema de salud pública. De acuerdo a la opinión de muchos expertos es
posiblemente una de las enfermedades mejor estudiadas en el campo de la medicina.. Tanto
los estudios neuropsicológicos, como los provenientes de imágenes cerebrales y los
genéticos coinciden en demostrar que las principales alteraciones neurobiológicas que se
presentan en el TDAH consisten en cambios funcionales y estructurales de algunas áreas
cerebrales que se encargan de llevar a cabo acciones tales como las funciones ejecutivas, la
inhibición de las respuestas, la memoria de trabajo y la planeación entre las principales.
Los estudios de imágenes estructurales muestran consistentemente que los niños con
TDAH tienen volúmenes cerebrales menores cuando se les compara con niños de la misma
edad sin el padecimiento. Por otra parte, los estudios de imágenes funcionales revelan
variaciones en la actividad de algunas zonas cerebrales, particularmente en los circuitos
fronto-estriado-cerebelares. Con respecto a la genética, los datos generado por estudios en
gemelos y los de genotipificación han establecido que el trastorno tiene una importante
base genética con una heredabilidad estimada del 76%. Los padres de hijos con TDAH
tiene ocho veces más probabilidades de también tener el trastorno.
Los trabajos
epidemiológicos reportan una prevalencia del 7% al 12% en los niños y las manifestaciones
iniciales pueden ocurrir desde los 3 años, si bien la mayoría de los diagnósticos se efectúan
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en etapas comprendidas entre los 7 y 10 años de edad. Se considera que del total de niños
con el trastorno, entre el 60% y 85% continuarán presentándolo en la adolescencia y el 60%
lo mantendrán hasta la etapa adulta. Desde luego que se requiere elaborar un diagnostico
diferencial antes de establecer el definitivo; muchas variaciones de conducta en los niños,
cuando están dentro de los parámetros de normalidad, pueden ser erróneamente
interpretadas como TDAH. Así mismo los cuadros se pueden confundir con trastornos del
aprendizaje, con deficiencias intelectuales o con problemas de la audición o del lenguaje.
Otro tipo de trastornos como el hipertiroidismo, la intoxicación por plomo o las crisis
parciales complejas deberán de ser razonablemente descartados, así como también la
depresión, los trastornos de ansiedad y el trastorno bipolar de inicio en la infancia. Los
criterios clínicos habitualmente aplicados para establecer el diagnóstico incluyen al menos
7 de 9 síntomas de inatención y al menos 6 de 9 síntomas de hiperactividad-impulsividad.
Otro aspecto importante de resaltar es que los estudios de seguimiento encuentran que casi
dos tercios de los niños diagnosticados con TDAH presentan o presentarán en un futuro
otro trastorno psiquiátrico en comorbilidad. El manejo terapéutico de este trastorno ha sido
un campo de debate durante mucho tiempo. No es sino hasta hace poco que empiezan a
establecerse una serie de lineamientos, producto del consenso de varios grupos de expertos,
que han servido para normar el criterio clínico y terapéutico en la identificación y
tratamiento del trastorno. De manera resumida, estos lineamientos postulan como principios
generales los siguientes: el proceso del diagnóstico deberá ser integral, apropiado desde el
punto de vista del desarrollo y sensible al contexto general en el que se presenta; dentro de
lo posible, un adecuado intento de intervención psicoterapéutica deberá anteceder al
tratamiento farmacológico; el manejo farmacológico deberá establecerse en el contexto del
diagnóstico clínico y de acuerdo al grado de disfuncionalidad; el incluir a los padres en el
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manejo integral mejora el pronóstico; la reducción y/o eliminación progresiva del
medicamento deberá intentarse después de al menos 6 meses de seguimiento con mejoría;
se deberá desalentar la prescripción de medicamentos para quitar los efectos secundarios.
Un buen número de ensayos clínicos controlados han servido como la base para establecer
que el tratamiento farmacológico debe ser la opción primordial en el manejo del TDAH.
Los estimulantes (metilfenidato y anfetaminas) tienen décadas de ser utilizados y han
demostrado eficacia y seguridad a largo plazo, no sin la generación de ciertos efectos
colaterales. La reciente aparición de las formulaciones de liberación prolongada del
metilfenidato permiten superar las limitaciones de este medicamento debidas a su corta vida
media plasmática. Si bien la mayoría de la información proviene de estudios efectuados en
niños en la etapa escolar, ahora hay suficiente información que justifica su uso seguro tanto
en la edad preescolar como en la adolescencia. También ha aumentado progresivamente la
información relativa al uso de fármacos no estimulantes. Entre los efectos secundarios más
frecuentemente encontrados con el uso de estimulantes se menciona a: la cefalea, la
hiporexia, el insomnio inicial, la pérdida de peso, los malestares gastrointestinales y el
aumento leve de la presión arterial y frecuencia cardiaca. También se encuentran, si bien
con menos frecuencia, episodios de ira e irritabilidad. Un tema de preocupación ha sido el
posible efecto cardiovascular que estos medicamentos puedan tener en los niños. No ha
sido posible establecer un riesgo directo en estos parámetros, por lo que la mayoría de las
guías terapéuticas recomiendan como medida preventiva hacer una valoración cardiológica
antes de iniciar el tratamiento y revisiones periódicas en las fases de continuación. Entre los
fármacos no estimulantes, el más estudiado y utilizado en la actualidad es la atomoxetina,
que es un compuesto que inhibe la recaptura en las neuronas noradrenérgicas. Su uso fue
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aprobado ya hace algunos años recomendando como dosis terapéutica 1.2 mg por
kilogramo de peso al día, si bien no se recomienda prescribirlo en niños menores de 6 años.
En cuanto a sus efectos secundarios se han documentados los siguientes: sedación,
hiporexia, náusea, vómito, irritabilidad y cefalea. Además se advierten posibles riesgos de
toxicidad hepática y conducta suicida. Los estudios comparativos entre atomoxetina y
estimulantes no han encontrado diferencias sustanciales en cuanto a nivel de eficacia.
Tampoco encuentran diferencias en los parámetros de seguridad y de tolerabilidad. Otras
opciones terapéuticas incluyen el uso de agonistas alfa-2 adrenérgicos como la clonidina y
guanfacina, sin embargo son poco utilizadas y conllevan ciertos efectos colaterales que
limitan su prescripción. Los beneficios del tratamiento farmacológico se observan en la
reducción de los síntomas primarios del trastorno, en una mejor conducta de socialización y
en un mejor desempeño escolar. Un aspecto en el que todavía no se tiene una definición
por consenso es el relativo a cuál debe ser el tiempo de administración del tratamiento
farmacológico en el trastorno. La mayoría de las opiniones sugieren que su uso a largo
plazo no genera problemas graves de salud, por lo que los medicamentos deberán
mantenerse hasta lograr la remisión sintomática y funcional.
(Juan José Cervantes Navarrete)
Bibliografía
VAUGHAN BS, MARCH JS, KRATOCHVIL C: The evidence-based pharmacological
treatment of paediatric ADHD. Int J Neuropsychopharmacol 15: 27-39, 2012.
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