composicion de carbidopa/levodopa de liberacion controlada.

k
REGISTRO DE LA
PROPIEDAD INDUSTRIAL
19
k
ES 2 018 548
kInt. Cl. : A61K 9/22
11 N.◦ de publicación:
5
51
ESPAÑA
k
TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
12
kNúmero de solicitud europea: 87305086.8
kFecha de presentación : 09.06.87
kNúmero de publicación de la solicitud: 0 253 490
kFecha de publicación de la solicitud: 20.01.88
B3
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87
k
54 Tı́tulo: Un procedimiento para la preparación de una combinación de liberación controlada de
carbidopa/levodopa.
k
73 Titular/es: Merck & Co. Inc.
k
72 Inventor/es: Dempski, Robert E.;
30 Prioridad: 16.06.86 US 874988
126, East Lincoln Avenue P.O. Box 2000
Rahway New Jersey 07065-0900, US
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI:
16.04.91
k
45 Fecha de la publicación del folleto de patente:
16.04.91
Aviso:
k
k
Nibbelink, Donald W.;
Scholtz, Edward C. y
Reines, Scott A.
k
74 Agente: Herrero Antolı́n, Julio
En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Registro de la Propiedad Industrial. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
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DESCRIPCION
Esta invención se refiere a un formulado de
liberación contralada para la dosificación simultánea de levodopa y carbidopa en el tratamiento
de la enfermedad de Parkinson, con lo que se
reducen al mı́nimo las reacciones adversas e insuficiencias con frecuencia experimentadas en la
administración de combinaciones habituales de
carbidopa/le-vodopa.
R
(Merck & Co. Inc., Rahway,
SINEMET
N.J.) es la marca registrada de un agente terapéutico útil en el tratamiento de la enferemedad
de Parkinson idiopática. Es una combinación de
levodopa y carbidopa y se presenta en tabletas de
10mg de carbidopa/100 mg de levadopa; 25 mg de
carbidopa/250 mg de levodopa y 25 mg de carbidopa/100 mg de levodopa. La dosis habitual es
de 3 a 4 tabletas diarias.
Antes de que se introdujera SINEMET en el
mercado en 1975, la enfermedad de Parkinson se
trataba con levodopa para controlar adecuadamente el sı́ndrome de Parkinson y se experimentaban severas reacciones adversas, especialmente
emesis. Para reducir al mı́nimo estas reacciones
adversas, se intentó administrar la levodopa en
forma de liberación sostenida. De hecho, habı́a
un producto llamado Brocadopa Temtabs. Varios
estudios no consiguieron mostrar ninguna ventaja del formulado de liberación sostenida sobre
un preparado standard. Véase Eckstein y col.,
The lancet, 24 de Febrero de 1973, pág. 431,
que afirma en la pág. 432: “para la mayorı́a de
los enfermos de Parkinson de nuestro estudio, la
levodopa de liberación sostenida no ofreció ninguna ventaja clara sobre un preparado standard”.
También Curzon y col., The Lancet, 7 de Abril de
1973 pág. 781, afirma: “Estos resultados sugieren
que no se consigue ninguna ventaja de práctica
mediante el uso de un preparado oral de levodopa
de liberación sostenida”.
La terapia con SINEMET es ampliamente reconocida como la piedra angular del tratamiento
de la enfermedad de Parkinson idiopática. Sin
embargo, han surgido fenómenos de “declinación”
y “actividad-quietud” como importantes problemas en el tratamiento a largo plazo de la enfermedad de Parkinson. Al cabo de 2 a 3 años,
numerosos pacientes comienzan a experimentar
fluctuaciones motoras oscilantes que cada vez son
más invalidantes. La caracterı́stica esencial es un
cambio de movilidad a inmovilidad, que puede
producirse muchas veces al dı́a. El decaimiento
predecible de los efectos terapéuticos, después de
cada dosis de SIEMENT, es conocido como “declinación” y puede aparecer por pirmera vez durante la fase II-III de la enfermedad. Estas fluctuaciones de la respuesta se producen en el 15 40% de los pacientes al cabo de 2 a 3 años de tratamiento y en un porcentaje mayor cuanto mayor
es la duración de la enfermedad. Las fluctuaciones en los niveles de levodopa que acompañan al
tratamiento con SINEMET pueden contribuir por
sı́ mismas al desarrollo de las oscilaciones clı́nicas.
Las manifestaciones clı́nicas de “actividadquietud” incluyen oscilaciones rápidas e imprevisibles de movilidad a inmovilidad. Los periodos
de “actividad” habitualmente están relacionados
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con niveles de levodopa en plasma altos o en ascenso y con frecuiencia van asociados a movimientos involuntarios anormales claros (discinesias relacionadas con la dosis) mientras que los periodos de “quietud” están comúnmente pero no invariablemente asociados a niveles de levodopa en
plasma bajos o decrecientes. La relación de los
perı́odos de “quietud” con bajos niveles de lovodopa en plasma y la observación de que la administración de apomorfina durante un periodo
de “quietud” puede establecer la función sugiere
que la mayorı́a de estos periodos son debidos a un
deficiencia de la dopamina cerebral. La administración de dosificaciones frecuentes contribuye a
aliviar las respuestas clı́nicas oscilantes pero todavı́a pueden producirse discinesias y espisodios
bradicinéticos.
Se ha utilizado levodopa por vı́a intravenosa
para proporcionar niveles estables en plasma de
2000 a 5000 ng/ml en pacientes de Parkinson
avanzados. Este método reduce las oscilaciones
motoras pero la respuesta óptima en algunos pacientes todavı́a presenta temblores y bradicinesia o movilidad con discinesia. Las comidas ricas en proteı́nas producen una declinación de las
respuestas sin afectar a los niveles de levodopa
en plasma, presumiblemente por inhibición del
transporte de levodopa al cerebro.
Las consideraciones anteriores indican que un
preparado para la dosificación de SINEMET que
posea propiedades de disolución menos rápida y
proporcione un perfil más uniforme de los niveles
de levodopa en plasma serı́a eficaz para aliviar
algunas de las respuestas terapéuticas oscilantes,
aunque no todas.
Si el desarrollo de fluctuaciones clı́nicas es promovido por los niveles oscilantes de levodopa,
un preparado de liberación controlada también
puede contribuir a prevenir la aparición de fenómenos de “declinación” y “actividad - quietud”.
Ahora, con la presente invención, se proporciona una forma de liberación controlada de la
combinación de carbidopa/ levodopa destinada a
obviar o por lo menos aliviar los problemas asociados con la terapia combina habitual. Las discinesia y otros efectos secundarios del sistema nervioso central y efectos secundarios gastrointestinales pueden ser reducidos en pacientes sensibles
a elevados niveles de levodopa en plasma. Los
pacientes con sı́ntomas oscilantes deben responder a los niveles más constantes de levodopa en
plasma con una respuesta clı́nica más uniforme.
Además, se espera que la liberación controlada de
SINEMET constituya una forma de dosificación
más conveniente (es decir, que permita una medicación menos frecuente) para numerosos pacientes que necesitan el SINEMET actualmente en
uso cuatro o más veces al dı́a. También puede
ser factible en algunos pacientes un régimen de
dosificación de dos veces al dı́a.
La nueva tableta de liberación controlada de
carbidopa/ levodopa de esta invención es una matriz o sistema de dispensación de fármaco monolı́tico que contiene como ingredientes activos
carbidopa y levodopa. El sistema está constituı́do
por los dos fármacos, dispersados uniformemente
en un vehı́culo polimérico a una concentración
que es superior a la solubilidad de cualquiera de
3
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los fármacos en el vehı́culo polimérico, que es un
solo polı́mero o una combinación de polı́meros.
El nuevo sistema de dispensación proporciona
la liberación lenta de ambos fármacos por erosión
o mediante un mecanismo controlado de difusión,
lo que depende del vehı́culo polimérico particular.
La liberación del fármaco por erosión se produce por desintegración lenta de la superficie de
la tableta. La liberación del fármaco por difusión
se produce a través del espacio comprendiedo entre las cadenas poliméricas macromoleculares o a
través de una retı́cula porosa rellena de un medio acuoso. Las condiciones óptimas de erosión
o difusión pueden consguirse controlando la estructura porosa de la fase cristalina, el grado
de hinchamiento, el tipo de polı́mero, la relación
de polı́meros, la concentración de los fármacos y
otros parámetros sobresalientes.
La Figura 1 es una sección transversal de una
matriz polimérica homogénea en forma de tableta, que muestra los fármacos componentes, 1,
dispersados homogéneamente en la matriz.
La Figura 2 es una representación esquemática
de la misma matriz polimérica, 1, después de que
parte del fármaco ha sido dispensado por difusión
debida a la entrada de lı́quidos en los tortuosos
canales microporosos, 2, seguido de la salida de
la solución de fármaco a través de la misma vı́a
tortuosa. Esta matriz permanece esencialmente
intacta mientras suminsitra los fármacos que contiene.
La Figura 3 es una sección transversal de
una representación esquemática de la matriz polimérica, 1, después de que parte del fármaco ha
sido dispensada por erosión por los lı́quidos, con
lo que el polı́mero, 1, y los ingredientes activos,
2, son dispersados en el fluı́do como soluto o suspensoide.
La Figura 3a es una representación esquemática de la matriz polı́merica, 1, después de haber
dispensado esencialmente la totalidad del fármaco, 2, por erosión. Esta matriz se desintegra por
completo mientras suministra su contenido en fármacos.
El vehı́culo polimero es un monopolı́mero o copolı́mero o combinaciones de los mismos y está seleccionado entre: polı́meros solubles en agua tales
como hidroxipropil -celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, almidón y metilceulosa y polı́meros menos solubles en agua como copolı́mero de poli(acetato
de vinilo-ácido protónico), poli(cloruro de vinilo), copolı́mero de etileno/acetato de vinilo,
poli(acetato de vinilo), poli(metacrilato de metilo), etilcelulosa y similares. El vehı́culo preferido es una combinación del polı́mero soluble en
agua hidroxipropilcelulosa y el copolı́mero menos
soluble en agua de poli(acetato de vinilo/ácido
crotónico).
Otros componentes del nuevo formulado son
colorantes opcionales y lubrificantes para tabletas
tales como: sales metálicas de ácidos que incluyen estearato de aluminio, estearato de cinc; ácidos grasos, hidrocarburos y alcoholes grasos que
incluyen ácido esteárico, ácido palmı́tico, parafina lı́quida, alcohol estearı́lico y alcohol palmi-
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tı́lico; ésteres de ácidos grasos que incluyen monoestearato de glicerilo, (mono y di)estearato de
glicerilo, triglicéridos, éster glicerı́lico (palmı́tico-esteárico), monoestearato de sorbitano, monoestearato de sacarosa, monopalmitato de sacarosa y
estearilfumarato sódico; alquilsulfatos tales como
laurilsulfato sódico y laurilsulfato magnésico; polı́meros como polietilenglicoles, polioxietilenglicoles y politetrafluoroetileno (Teflon) y materias inorgánicas tales como talco. El lubricante para tabletas preferido es el estearato magnésico.
En un formulado tı́pico, los componentes del
mismo se encuentran en las siguientes proporciones.
Proporciones
Intervalo
Intervalo
preferido
20-1200 mg(1) 100-400 mg
5-300 mg(1) 25-100 mg
Componente
Levodopa
Carbidopa
Polı́mero soluble
en agua
0-120 mg(2)
Polı́mero menos
soluble en agua 0-120 mg(2)
Lubricante
0-25 mg
5-25 mg
2-50 mg
1-10 mg
(1) Las proporciones relativas de carbidopa a
levodopa son preferiblemente alrededor de
1:10 a 1:4 carbidopa; levodopa
(2) En un formulado dado, no puede ser 0 mg
la cantidad de ambos polı́meros.
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Un procedimiento para preparar los nuevos
formulados consiste en mezclar levodopa, carbidopa y colorantes con una dispersión hidroalcohólica o en otro disolvente adecuado del polı́mero
o polı́meros, secar, moler, mezclar con el lubricante y comprimier en tabletas.
Alternativamente, el formulado puede prepararse mezclando levodopa, carbidopa y colorantes
y agregando hidroxipropilcelulosa y/o copolı́mero
de poli (acetato de vinilo/ácido crotónico), seco o
dispersado en un disolvente como agua, alcohol o
hidroalcohol. La mezcla se seca, se combina con
el lubricante y se comprime en tabletas.
Ejemplos especı́ficos del nuevo formulado de
liberación controlada de esta invención son los siguientes:
Ejemplo 1
Ingredientes
Levodopa U.S.P.
Carbidopa
hidratada
U.S.P.
Acetato de celulosa
Estearato magnésico, polvo impalpable NF
Azul FD & C N◦ 1
Por tableta
200 mg
54 mg
50 mg
5,5 mg
1,0 mg
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Ejemplo 6
Ejemplo 2
Ingredientes
Levodopa U.S.P.
Carbidopa
hidratada
U.S.P.
Copolı́mero de acetato de
vinilo/ácido crotónico
Hidroxipropilcelulosa NF
Estearato magnésico, polvo impalpable NF
Rojo 347 Mapico
Amarillo D & C N◦ 10,
laca de aluminio HT
Por tableta
200 mg
54 mg
5
6,5 mg
17,0 mg
3,0 mg
0,4 mg
1,0 mg
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Ingredientes
Levodopa USP.
Carbidopa
hidratada
U.S.P.
Poli(metacrilato de metilo)
Estearato
magnésico,
polvo impalpable NF
Rojo FD & C N◦ 3
Amarillo D & C N◦ 10,
laca de alumilio HT
Por tableta
400 mg
108 mg
120,0 mg
5,5 mg
0,4 mg
1,0 mg
Ejemplo 7
Ejemplo 3
Ingredientes
Levodopa U.S.P.
Carbidopa
hidratada
U.S.P.
Polı́mero carboxivinı́lico
Celulosa microcristalina
Estearato magnésico, polvo impalpable NF
Rojo FD & C N◦ 3
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Por tableta
200 mg
54 mg
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60 mg
20 mg
5,5 mg
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1,0 mg
Ingredientes
Levodopa U.S.P.
Carbidopa
hidratada
U.S.P.
Etilcelulosa
Metilcelulosa
Estearato magnésico, polvo impalpable NF
Rojo FD & C N◦ 3
Amarillo D & C N◦ 10,
laca de aluminio HT
Por tableta
100 mg
54 mg
20,0 mg
5,0 mg
5,5 mg
0,4 mg
1,0 mg
Ejemplo 4
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Ingredientes
Levodopa U.S.P.
Carbidopa
hidratada
U.S.P.
Copolı́mero de acetato de
vinilo/ácido crotónico
Hidroxipropilcelulosa NF
Estearato magnésico, polvo impalpable NF
Rojo 347 Mapico
Amarillo D & C N◦ 10,
laca de alumino HT
Por tableta
200 mg
54 mg
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5,0 mg
17,0 mg
3,0 mg
0,4 mg
1,0 mg
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Ejemplo 5
Ingredientes
Levodopa U.S.P:
Carbidopa
hidratada
U.S.P.
Hidroxipropilcelulosa
Estearato magnésico, polvo impalpable NF
Rojo 347 Mapico
Amarillo D & C N◦ 10,
laca de alumino HT
4
Por tableta
200 mg
54 mg
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90 mg
8,0 mg
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0,4 mg
1,0 mg
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Se compararon dos formulaciones de liberación controlada, n◦ 1 y n◦ 2, con el SINEMET
común en 20 pacientes con enfermedad de Parkinson sin complicaciones. Las puntuaciones de
la invalidez media fueron similares a lo largo de 2
semanas en los pacientes que recibieron el formulado n◦ 1 o el SINEMET común y en pacientes
que recibieron el formulado n◦ 2 o SINEMET.
(Debido al diseño de este estudio, el grupo de 10
pacientes que recibió el formulado n◦ 1 era diferente de los 10 pacientes que recibió el n◦ 2;
no obstante, todos los pacientes recibieron SINEMET común).
Ingredientes
Levodopa
Carbidopa
Copolı́mero de acetato de
vinilo/ácido crotónico
Estearato magnésico
Hidroxipropilcelulosa
Por tableta (mg)
N◦ 1
N◦ 2
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–
Los perfiles farmacocinéticos de los formulados de liberación sostenida eran claramente diferentes de los del SINEMENT común. Los pacientes que recibieron el formulado n◦ 1 alcanzaron
concentraciones máximas de levodopa en plasma
a las 2,8 ± 1,2 horas después de la administración,
frente a un TSmax de 1,1 ± 0,33 horas con el SINEMET común. Para el preparado n◦ 2, el Tmax
fue de 3,1 ± 2,2 horas, frente a 1,4 ± 0,5 horas
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con el SINEMET común. La biodisponibilidad
a las 8 horas de los preparados n◦ 1 y n◦ 2 con
respecto al SINEMET común se estimó en 86% y
75%, respectivamente.
Aunque las concentraciones máximas medidas
de levodopa en plasma para los formulados n◦ 1
y n◦ 2 eran sólo alrededor de la mitad de las producidas pro SINEMET, los niveles a las 8 horas
después de la administración de los formulados n◦
1 o n◦ 2 eran superiores a los obtenidos con SINEMET, indicando las propiedades de liberación
sostenida de ambos formulados LC.
Basándose en estos resultados y la relación
preferible 1:4 de la tableta n◦ 2, se realizaron
cuatro estudios clı́nicos y farmacocinéticos de etiqueta abierta del preparado n◦ 2 en pacientes de
Parkinson con fluctuaciones motoras. Entre 30 de
estos pacientes (22 con “declinación” y 8 con “actividad/quietud” impredecible), solamente unos
pocos presentaron una marcada mejora con disminución del tiempo de “quietud” y respuesta
uniforme durante el dı́a. Otros muchos se beneficiaron de la mejorı́a durante la noche, consistente
en dormir y mejor movilidad y mejorı́a funcional
por la mañana temprano. Se alcanzaron niveles
elevados sostenidos de levodopa en plasma pero
eran de variabilidad impredecible.
El formulado n◦ 2 resultó extremadamente
difı́cil de utilizar debido a un marcado retraso en
la iniciación de la respuesta después de cada administración, la necesidad de dosis diarias muy
altas (150-400% de la de SINEMET común) y
una correlación muy pobre entre el tiempo de dosificación y la elevación de los niveles de levodopa
en plasma. De hecho, los niveles en plasma por
la noche y por la mañana temprano eran algunas veces superiores a los niveles durante el dı́a,
aunque la dosificación se realizó durante el dı́a
y no por la noche. Se observaron graves periodos sostenidos e impredecibles de discinesias y
análogamente periodos sostenidos de “quietud”.
La administración de la dosis B.I.D. fracasó en 9
de cada 9 pacientes, con fluctuaciones entre suaves y moderadas. El formulado n◦ 2 tenı́a que
ser administrado casi tan frecuentemente como el
SINEMET común en la mayorı́a de los pacientes.
Los resultados de estos estudios indican fuertemente que la velocidad de liberación y la biodisponibilidad de la tableta n◦ 2 eran demasiado
bajas in vivo y probablemente muy sensibles a
los efectos de la alimentación y del pH gástrico.
Parecı́a que en muchos pacientes gran parte de
la dosis administrada durante el dı́a quedaba almacenada en el estómago y no era liberada hasta
la noche. Una matriz fragmentable con caracterı́sticas de disolución más rápida, como la n◦
1, tenı́a posibilidad de eliminar algunos de estos
problemas.
Estas consideraciones condujeron a la puesta
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a punto del formulado n◦ 3 (Ejemplo 4) que tiene
las mismas propiedades de disolución in vitro y la
misma matriz polimérica que el formulado n◦ 1
pero contiene 50 mg de carbidopa y 200 mg de levodopa. Se utilizaron 50 pacientes en estudios del
formulado n◦ 3 y se dispone de datos clı́nicos y/o
farmacocinéticos preliminares para aproximadamente 40 de ellos.
Las cuatro investigadores consideran que el
formulado n◦ 3 es mucho más sencillo de utilizar que el n◦ 2 debido a: 1) iniciación predecible de la respuesta, 2) requisitos de dosificación
que son comparables o ligeramente superiores a
los del SINEMET común y 3) acción terapéutica
más sostenida durante el dı́a. La mayorı́a de los
pacientes que han completado la fase incial de la
prueba n◦ 3 solicitaron un tratamiento a largo
plazo debido a su mejorı́a clı́nica. En general, la
frecuencia de dosificación puede reducirse en un
25-50% con la tableta n◦ 3 en comparación con el
SINEMET común. Las fluctuaciones clı́nicas disminuyen durante el dı́a y ocasionalmente desaparecen. Los pacientes con fluctuaciones entre suaves y moderadas (especialmente la “declinación”
al final de la dosis) son los más beneficiados aunque la mitad de los pacientes más graves también
han mejorado. Los datos farmacocinéticos indican que los niveles de un levodopa en plasma se
mantienen durante 3-6 horas después de una dosis del formulado n◦ 3, frente a las 1-2 horas con
el SINEMET común.
La iniciación de la respuesta después de una
sola dosis del formulado n◦ 3 es menos rápida que
con el SINEMET común y puede requerir 45 minutos. En pacientes con enfermedad avanzada, la
respuesta durante la noche y por la mañana temprano con el formulado n◦ 3 es mejor que con el
SINEMET común pero notablemente inferior a la
obtenida con el formulado n◦ 2. Los niveles de LDOPA en plasma guardan buena correlación con
estas observaciones en el sentido de que los niveles
de L-DOPA por la mañana temprano son moderadamente más altos con la tableta n◦ 3 que con
el SINEMET común pero muy por debajo de los
alcanzados con la tableta n◦ 2.
Se ha observado discinesia, confusión mental y
psicosis a dosis más altas en pacientes que sufrı́an
efectos secundarios similares con el SINEMET
común. Hasta la fecha, las discinesias obtenidas
o los periodos de “quietud” no han constituı́do
problemas importantes.
Se ha puesto a punto otro formulado (Ejemplo 2) con propiedades de disolución intermedias
entre las del n◦ 2 y el n◦ 3. Este formulado beneficiará durante la noche a los pacientes graves en
comparación con lo observado con el formulado
n◦ 3. Si la iniciación de la respuesta es demasiado lenta, podrı́a agregarse a este formulado un
componente de liberación rápida.
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REIVINDICACIONES
1. Un procedimiento para la preparación de
un formulado de liberación controlada para administración oral que consiste en formar una dispersión uniforme de 5-300 mg de carbidopa, 201200 mg de levodopa, 0-25 mg de un lubricante
para tabletas y opcionalmente un colorante farmacéuticamente aceptable, en un vehı́culo polimérico constituido por 0-120 mg de un polı́mero
soluble en agua seleccionado entre hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, almidón y metilcelulosa y 0-120 mg de un polı́mero menos soluble
en agua seleccionado entre compolı́mero de poli
(acetato de vinilo/ácido crotónico), poli(cloruro
de vinilo), polietileno, acetato de celulosa, alcohol polivinı́lico, copolı́mero de etileno/acetato de
vinilo, poli(acetato de vinilo), poli(metacrilato de
metilo) y etilcelulosa; con la condición de que la
proporción no es 0 mg para ambos polı́meros a
la vez, con lo cual, después de la administración,
la carbidopa y la levodopa son liberadas lenta y
simultáneamente desde el formulado.
2. El procedimiento de la Reivindicación 1,
donde el vehı́culo polı́merico es una combinación
de un polı́mero soluble en agua y un polı́mero
menos soluble en agua.
3. El procedimiento de las Reivindicaciones 1
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ó 2, donde el polı́mero soluble en agua es hidroxipropilcelulosa y el polı́mero menos soluble en agua
es un copolı́mero de poli(acetato de vinilo/ácido
crotónico).
4. El procedimiento de la Reivindicación 1,
que consiste en formar una dispersión uniforme
de 25-100 mg de carbidopa, 100-400 mg de levodopa, 1-10 mg de un lubricante para tabletas
y opcionalmente un colorante farmacéuticamente aceptable, en un vehı́culo polimérico que comprende 5-25 mg de un polı́mero soluble en agua
seleccionado entre hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, almidón y metilcelulosa y 2-50 mg de
un polı́mero menos soluble en agua seleccionado
entre copolı́mero de poli(acetato de vinilo/ácido crotónico), poli(cloruro de vinilo), polietileno,
acetato de celulosa, alcohol polivinı́lico, copolı́mero de etileno/acetato de vinilo, poli(acetato de
vinilo), poli (metacrilato de metilo) y etilcelulosa; con lo que, después de la administración, la
carbidopa y la levodopa son liberadas lenta y simultáneamente desde el formulado.
5. El procedimiento de la Reivindicación 4,
donde el polı́mero soluble en agua es hidroxipropilcelulosa y el polı́mero menos soluble en agua
es un copolı́mero de poli(acetato de vinilo/ácido
crotónico).
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