213 Resumen NUEVOS CATALIZADORES DE RODIO QUE

Resumen
NUEVOS CATALIZADORES DE RODIO QUE POSEEN LIGANDOS
FOSFORAMIDITOS MONODENTADOS PARA LA OBTENCIÓN DE
COMPUESTOS QUIRALES VIA HIDROGENACIONES ASIMÉTRICAS
Las moléculas son estructuras espaciales de los
átomos. El carbono es uno de los átomos más
abundantes de la naturaleza. El carbono puede
A
A
tener como máximo cuatro sustituyentes, los
cuales junto con el carbono central forman una
B
B
C
C
estructura tetraédrica. Cuando estos cuatro
D
D
sustituyentes son diferentes, es posible formar dos
estructuras
distintas
que
son
imágenes
especulares y que por lo tanto no se pueden superponer. De modo que cada una
de estas estructuras se consideran asimétricas o quirales. Las dos estructuras que
son imágenes especulares se denominan enantiómeros. Los enantiómeros tienen
las mismas propiedades físicas, como por ejemplo, el punto de ebullición, el punto
de fusión, el peso molecular, etc. Sin embargo, se diferencian en la actividad óptica
o en su interacción con otras moléculas quirales, como por ejemplo los enzimas en
el cuerpo humano. La importancia de las moléculas quirales se ve reflejada en el
siguiente ejemplo; la Ketamina se puede usar como anestésico si se administra el
enantiómero
correcto,
sin
embargo
la
NH
HN
administración
del
otro
enantiómero
tiene
propiedades alucinógenas.
Este ejemplo nos
O
O
Cl
Cl
muestra lo importante que puede ser el poder usar
(R)-Ketamina
(S)-Ketamina
uno solo de los enantiómeros del compuesto
Alucinógeno
Anestésico
biológicamente activo.
ojepsE Espejo
Una manera de obtener enantiómeros es vía reacciones químicas.
Normalmente las reacciones químicas no son selectivas, lo que
supone que se obtendrán los dos enantiómeros en cantidades
equimolares. Una manera de favorecer que en una reacción química
se forme uno de los enantiómeros es añadiendo una pequeña cantidad de un
catalizador quiral. Los catalizadores descritos en esta tesis consisten en un metal
(Rodio) que está rodeado por ligandos quirales, en concreto fosforamiditos quirales
monodentados. Los fosforamiditos monodentados son moléculas orgánicas que
poseen un átomo de fósforo unido a dos átomos de oxígeno y a un átomo de
nitrógeno. La denominación de monodentados es debido a que estos ligandos sólo
se coordinan al metal a través de una posición. Los ligandos monodentados se
unen al metal cambiando así sus propiedades, como por ejemplo, haciendo que el
metal sea estable en disolución. El uso de un catalizador quiral en una reacción
química no implica que automáticamente se forme un solo enantiómero. La
selectividad de un catalizador viene expresada en e.e. (exceso enantiomérico) del
producto quiral formado. Un e.e. del 0% corresponde a una cantidad equimolar de
O
O
P O
O P
Rh
N
R N
R
R
R
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los dos enantiómeros, mientras que un e.e. del 100% corresponde a la presencia
exclusiva de uno de los dos enantiómeros. Esta tesis describe el desarrollo de
nuevos catalizadores homogéneos* para su uso en la obtención de compuestos
quirales a través de hidrogenaciones asimétricas.
CONTENIDOS DE LA TESIS
En el capítulo 1 se presenta una introducción sobre quiralidad, seguida de una
pequeña descripción histórica de los conocimientos en el campo de las
hidrogenaciones asimétricas homogéneas, así como de la importancia del uso de
ligandos monodentados. Hasta hace unos años, en catálisis asimétrica se usaban
principalmente ligandos bidentados.† Las ventajas que supone el usar ligandos
monodentados frente al uso de ligandos bidentados se basa principalmente en que
los ligandos monodentados se pueden modificar fácilmente ya que su síntesis es
muy directa. En cambio, las modificaciones en la estructura de los ligandos
bidentados son en general más difíciles. Además de esta ventaja, se ha observado
que los ligandos monodentados dan buenos resultados en muchas reacciones de
catálisis asimétrica, de ahí que el desarrollo de nuevos ligandos monodentados
haya aumentado en los últimos seis años. El capítulo termina con una descripción
de las aplicaciones de los ligandos monodentados en catálisis asimétrica en los
últimos dos años. Debido a la enorme cantidad de publicaciones que existen en
este campo, este capítulo se limita a describir el uso de ligandos fosforamiditos.
HN
O
HN
O
Rh(COD)2BF4, L1, AcOEt
L1 =
25 bar H2, ta, 16 h
O
O
P N
>99% e.e.
Esquema 1: Hidrogenación asimétrica con fosforamiditos L1.
Los ligandos monodentados con los que se han obtenido mejores resultados en
las hidrogenaciones asimétricas son aquellos que poseen un esqueleto quiral. Los
primeros ejemplos de la síntesis y el uso de fosforamiditos monodentados,
presentados en el capítulo 2, poseen un esqueleto catecol aquiral. Estos ligandos
derivados del catecol han dado muy buenos resultados en las hidrogenaciones
asimétricas de un gran numero de sustratos, como en el ejemplo que se presenta
en el Esquema 1.
*
Homogéneo significa que el catalizador es soluble en el medio de reacción.
†
Bidentado significa que el ligando esta coordinado al metal en dos posiciones
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En general, las reacciones de hidrogenación se llevan a cabo en disolventes
orgánicos ya que la mayoría de los catalizadores que se utilizan no son estables o
no son solubles en disoluciones acuosas. Sin embargo en el capítulo 3 se describe
la síntesis y aplicaciones de los primeros fosforamiditos monodentados solubles en
agua, PegPhos (L2) (Esquema 2).
O
O
O
O
O
OH
O
NH
Rh(COD)2BF4, L2, H2O
10 bar H2, ta, 16 h
OH
O
4
N
O
P N
O
L2 =
NH
N
82% e.e.
PegPhos
O
O 4
O
Esquema 2: Hidrogenación asimétrica con PegPhos (L2) en agua.
Los fosforamiditos monodentados son unos ligandos excelentes para las
hidrogenaciones catalizadas por Rodio. Sin embargo, los diamidofosfitos
monodentados apenas se han utilizado como ligandos en catálisis asimétrica. Por
lo tanto, en el capítulo 4 se describe la síntesis del 2,2’-diamino-1,1’-binaftilo y su
uso en la obtención de diamidofosfitos monodentados (Esquema 3).
N
NH2
NH2
2,2'-diamino-1,1'-binaftilo
N
R
P OR'
R
Diamidofosfito
Esquema 3: Ruta sintética para la síntesis de diamidofosfitos.
En el capítulo 5 se describe la hidrogenación asimétrica de ácidos carboxílicos
insaturados, usando la estrategia de los ligandos monodentados combinados. En
esta estrategia se utilizan dos ligandos monodentados diferentes en lugar de dos
idénticos. Cuando utilizamos la combinación de dos ligandos monodentados
diferentes entonces obtenemos una mezcla de tres catalizadores, dos homocomplejos (2 ligandos idénticos unidos al metal) y un hetero-complejo (2 ligandos
diferentes unidos al metal) (Esquema 4). Este método nos proporcionará mejores
resultados en las reacciones catalíticas siempre y cuando el hetero-complejo
permita obtener mayores rendimientos y selectividades que el homo-complejo
correspondiente.
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La combinación de ligandos, tratada en este capítulo, consiste en un
fosforamidito quiral y una fosfina aquiral. Sorprendentemente, la adición de un
ligando aquiral al fosforamidito quiral aumenta la conversión así como la
enantioselectividad del producto. La formación de los hetero-complejos ha sido
confirmada por espectroscopia 31P-NMR. Los productos obtenidos tienen
interesantes aplicaciones, por ejemplo, en la generación de motores moleculares o
en el campo de la medicina, entre otros.
L1
M + L1 + L2
M
L2
+
M
L1
L1
+
M
L2
Homo-complejos
L2
Hetero-complejos
Esquema 4: Estrategia para la obtención de ligandos monodentados combinados.
Además, estos ligandos monodentados combinados han sido utilizados en las
hidrogenaciones asimétricas de β2-aminoácidos (Esquema 5). La optimización y
selección de los ligandos más satisfactorios para estas hidrogenaciones se ha
llevado a cabo en un equipo automatizado, en el que se han observado
enantioselectividades de hasta un 92 %. Estos resultados se presentan en el
capítulo 6.
O
O
OH
NH
O
Rh(COD)2BF4, L3, P(o-tolil)3
OH
MeOH, 30°C, 16 h, 25 bar H2
NH
92% e.e.
L3 =
O
O
P N
O
Esquema 5: Hidrogenación asimétrica de β2-aminoácidos.
En el capítulo 7 se describe la síntesis y análisis, incluyendo la selección, de
ligandos fosforamiditos basados en grupos fenol, usando un equipo automatizado.
La formación de estos ligandos ha sido confirmada por análisis espectroscópico de
31P-NMR. En la mayoría de los casos la reactividad obtenida es buena incluso
cuando las enantioselectividades son bajas.
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