peptidos que tienen actividad antagonista de endotelina, su

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OFICINA ESPAÑOLA DE
PATENTES Y MARCAS
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kInt. Cl. : C07K 5/08
11 Número de publicación:
2 141 827
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51
ESPAÑA
C07K 5/03
A61K 38/06
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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA
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kNúmero de solicitud europea: 94918587.0
kFecha de presentación : 28.06.1994
kNúmero de publicación de la solicitud: 0 706 532
kFecha de publicación de la solicitud: 17.04.1996
T3
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54 Tı́tulo: Péptidos que tienen actividad antagonista de endotelina, su preparación y composiciones
farmacéuticas de los mismos.
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73 Titular/es:
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72 Inventor/es: Hemmi, Keiji;
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74 Agente: Tavira Montes-Jovellar, Antonio
30 Prioridad: 28.06.1993 GB 9313330
FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD.
4-7, Doshomachi 3-chome Chuo-ku
Osaka-shi Osaka 541-8514, JP
45 Fecha de la publicación de la mención BOPI:
01.04.2000
45 Fecha de la publicación del folleto de patente:
ES 2 141 827 T3
01.04.2000
Aviso:
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Neya, Masahiro;
Fukami, Naoki;
Kayakiri, Natsuko y
Tanaka, Hirokazu
k
En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes,
de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina
Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar
motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de
oposición (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas).
Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid
ES 2 141 827 T3
DESCRIPCION
Péptidos que tienen actividad antagonista de endotelina, su preparación y composiciones farmacéuticas
de los mismos.
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Campo técnico
La presente invención se refiere a un nuevo compuesto y a una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
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Más particularmente, se refiere a un nuevo compuesto peptı́dico y a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tienen actividades farmacológicas tales como actividad antagonista de endotelina
y similares, a procedimientos para su preparación, a una composición que comprende los mismos y a
un método de utilizar terapéuticamente los mismos en el tratamiento y la prevención de enfermedades
mediadas por endotelina, tal como hipertensión, y similares.
La evidencia farmacológica y estructural apoya la existencia de al menos dos subtipos de receptor
de endotelina, es decir ETA y ETB . Los receptores ETA están distribuidos predominantemente en la
musculatura lisa vascular, corazón e intestinos, mientras que los receptores ETB se encuentran en la
corteza cerebral, pulmones y riñón. Recientemente, se ha encontrado que, además de los receptores ETA ,
también están presentes en la musculatura lisa vascular receptores ETB vasoconstrictores. Los receptores
ETA tienen una mayor afinidad por ET-1 que ET-3 y sarafotoxina S6c, mientras que los receptores ETB
muestran aproximadamente la misma afinidad a todas las isoformas de ET y péptidos de sarafotoxina.
El documento EP-A-0 460 679 describe derivados peptı́dicos antagonistas de endotelina. Esto mismo
se aplica al documento EP-A-0 457 195. Sin embargo, ninguno de estos documentos describe compuestos
con un sustituyente N en el primer aminoácido consistente en un grupo aminoalquileno u oxialquileno
(opcionalmente sustituido), según se define en la presente invención.
Los compuestos de esta invención pueden tener una actividad antagonista de ETB .
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Un objeto de la presente invención consiste en proporcionar compuestos peptı́dicos nuevos y útiles
y sus sales farmacéuticamente aceptables, que tienen actividades farmacológicas tal como una actividad
antagonista de endotelina, particularmente ETB , y similares.
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Otro objeto de la presente invención consiste en proporcionar procedimientos para la preparación de
dicho compuesto peptı́dico y una sal del mismo.
Un objeto adicional de la presente invención consiste en proporcionar composiciones farmacéuticas que
comprenden, en calidad de un ingrediente activo, dichos compuestos peptı́dicos o sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
Todavı́a un objeto adicional de la presente invención consiste en proporcionar un método de utilizar
las mismas para el tratamiento y la prevención de enfermedades mediadas por endotelina, particularmente ETB , tal como hipertensión, y similares.
Descripción de la invención
Los compuestos objeto de la presente invención se pueden representar por la siguiente fórmula general
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(I).
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en que R4 , R5 , R6 , R7 , R8 , A, Z y m son como se definen en la reivindicación 1, o sus sales farmacéuticamente aceptables.
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De acuerdo con la presente invención, los nuevos compuestos peptı́dicos (I) y sus sales se pueden
preparar por los procedimientos tal como se muestran en los siguientes esquemas.
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en donde R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , R8 , A, Z y m son cada uno como se define en la reivindicación 1,
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R2a es un grupo protector de amino,
R8a es carboxi protegido,
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R9 es hidrógeno, alquilo C1 -C5 , aralquilo C1 -C5 opcionalmente sustituido, heterocı́clicoalquilo C1 -C5 opcionalmente sustituido, cicloalquil C3 -C6 -alquilo C1 -C5 opcionalmente sustituido o amino (o amino
protegido)-alquilo C1 -C5 ,
X es un grupo lábil o hidrógeno, e
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Y es metileno o carbonilo.
Algunos de los compuestos de partida utilizados en los Procedimientos anteriores son nuevos y se pueden preparar de acuerdo con los siguientes Métodos y/o mediante los procesos descritos en las siguientes
Preparaciones o de una manera convencional.
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en donde R4 , R5 , R6 , R7 , R8 , A, Z y m son cada uno como se define en la reivindicación 1,
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R10 es un grupo protector de amino, y
R11 es carboxi protegido.
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Sales farmacéuticamente aceptables adecuadas del compuesto objeto (I) pueden ser una sal no tóxica
convencional e incluyen una sal por adición de ácidos tal como una sal de ácido orgánico (por ejemplo
acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato, fumarato, metanosulfonato, bencenosulfonato, formiato, toluenosulfonato, etc.), una sal de ácido inorgánico (por ejemplo hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro,
sulfato, nitrato, fosfato, etc.), o una sal con una base tal como un aminoácido (por ejemplo arginina,
ácido aspártico, ácido glutámico, etc.), una sal de metal alcalino (por ejemplo sal de sodio, sal de potasio,
etc.), una sal de metal alcalinotérreo (por ejemplo sal de calcio, sal de magnesio, etc.), una sal de amonio,
una sal de base orgánica (por ejemplo sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de
picolina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N’-dibenciletilendiamina, etc.), o similares.
En las descripciones anteriores y siguientes de la presente memoria descriptiva, ejemplos e ilustraciones adecuados de las diversas definiciones que incluye la presente invención están explicados en detalle
como sigue.
A lo largo de la presente memoria descriptiva, los aminoácidos, péptidos, grupos protectores, agentes
de condensación, etc. están indicados mediante las abreviaturas de acuerdo con la IUPAC-IUB (Comisión
sobre Nomenclatura Biológica) que son de uso común en un sector de esta técnica.
El término “(C1 -C6 )” pretende significar 1 a 6, preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono, y el término
“(C7 -C12 )” pretende significar 7 a 12 átomos de carbono.
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“Acilo” adecuado puede incluir un acilo alifático, un acilo aromático, un acilo heterocı́clico y un acilo
alifático sustituido con un grupo o grupos aromáticos o heterocı́clicos derivados de ácidos tales como
ácidos carboxı́lico, carbónico, carbámico, sulfónico.
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El acilo alifático puede incluir acilos saturados o insaturados, acı́clicos o cı́clicos, tales como carbamoı́lo, alcanoı́lo (C1 -C6 ) (por ejemplo formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, 3,3-dimetilbutirilo,
4,4-dimetilvalerilo, valerilo, isovalerilo, pivaloı́lo, hexanoı́lo, 3-metilvalerilo, etc.), alcano (C1 -C6 )-sulfonilo (por ejemplo mesilo, etanosulfonilo, propanosulfonilo, etc.), alcoxi (C1 -C6 )-carbonilo (por ejemplo
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, etc.), alquenoı́lo
(C2 -C6 ) (por ejemplo acriloı́lo, metacriloı́lo, crotonoı́lo, etc.), cicloalcano (C3 -C7 )-carbonilo (por ejemplo ciclohexanocarbonilo, etc.), cicloalquil (C3 -C7 )-alcanoı́lo (C1 -C6 ) (por ejemplo ciclohexilacetilo, etc.),
amidino, carboxicarbonilo protegido tal como alcoxalilo (C1 -C6 ) (por ejemplo metoxalilo, etoxalilo, tbutoxalilo, etc.), ciclo-alquiloxi (C3 -C7 )-carbonilo (por ejemplo ciclohexiloxicarbonilo, etc.), (acilo heterocı́clico)-alcanoı́lo (C1 -C6 ), en donde dicho acilo heterocı́clico es el mismo que los mencionados más
abajo, tal como morfolinocarbonil-alcanoı́lo (C1 -C6 ) (por ejemplo, 3-morfolinocarbonilpropanoı́lo, etc.),
alquil (C1 -C6 ) o (C7 -C12 )-carbamoı́lo (por ejemplo metilcarbamoı́lo, etilcarbamoı́lo, propilcarbamoı́lo, isopropilcarbamoı́lo, butilcarbamoı́lo, 2-metilbutilcarbamoı́lo, pentilcarbamoı́lo, 1,3-dimetilbutilcarbamoı́lo, hexilcarbamoı́lo, heptilcarbamoı́lo, octilcarbamoı́lo, nonilcarbamoı́lo, etc.), dialquil (C1 -C6 )carbamoı́lo (por ejemplo N-metil-N-etilcarbamoı́lo, dimetilcarbamoı́lo, dietilcarbamoı́lo, dipropilcarbamoı́lo, diisopropilcarbamoı́lo, dibutilcarbamoı́lo, diisobutilcarbamoı́lo, dihexilcarbamoı́lo, etc.), cicloalquil (C3 -C7 )-carbamoı́lo (por ejemplo ciclopropilcarbamoı́lo, ciclobutilcarbamoı́lo, ciclopentilcarbamoı́lo, ciclohexilcarbamoı́lo, cicloheptilcarbamoı́lo, etc.), N-alquil (C1 -C6 )-N-cicloalquil (C3 -C7 )carbamoı́lo (por ejemplo N-metil-N-ciclopropilcarbamoı́lo, N-metil-N-ciclohexilcarbamoı́lo, N-etil-Nciclohexilcarbamoı́lo, N-propil-N-hexilcarbamoı́lo, etc.), diciclohexil (C3 -C7 )-carbamoı́lo (por ejemplo diciclopropilcarbamoı́lo, diciclopentilcarbamoı́lo, diciclohexilcarbamoı́lo, etc.), N-[dialquil (C1 -C6 )carbamoil-cicloalquil (C3 -C7 ]carbamoı́lo [por ejemplo N-(1-(ó 4-) dimetilcarbamoilciclohexil)carbamoı́lo,
etc.], N-[dialquil (C1 -C6 )-carbamoil-alquil (C1 -C6 )-cicloalquil (C3 -C7 ]carbamoı́lo [por ejemplo N-[1- (ó 4-)
dimetilcarbamoilmetil)ciclohexil]carbamoı́lo, etc.], N-[carbamoil-alquil (C1 -C6 )]carbamoı́lo [por ejemplo
N-[1-carbamoil-2-metilbutil]carbamoı́lo, etc.], N-[N-alquil (C1 -C6 )carbamoil-alquil (C1 -C6 )]carbamoı́lo
[por ejemplo N-(1-isopropilcarbamoil-2-metilbutil)carbamoı́lo, etc.], N-[N,N-alquilen (C1 -C6 )carbamoilalquil (C1 -C6 )]carbamoı́lo [por ejemplo N-[2-metil-1-(piperidinocarbamoil)butil]carbamoı́lo, etc.], N[N,N-dialquil (C1 -C6 )carbamoil-alquil (C1 -C6 )]carbamoı́lo [por ejemplo N-(dimetilcarbamoilmetil]carbamoı́lo, N-[1-(ó 2-)-(dimetilcarbamoil)etil]carbamoı́lo, N-[1-(dimetilcarbamoil)-2-metilpropil]carbamoı́lo, N-[2,2-dimetil-1-(dimetilcarbamoil)propil]carbamoı́lo, N-[2-metil-1-(dimetilcarbamoil)butil]carbamoı́lo, N-[2-metil-1-(dietilcarbamol)butil]carbamoı́lo, N-[3-metil-1-(dimetilcarbamoil)butil]carbamoı́lo, N-(1dimetilcarbamoilpentil)carbamoı́lo, etc.], N-alquil (C1 -C6 )-N-[N,N-dialquil (C1 -C6 )carbamoil]alquil (C1 C6 )carbamoı́lo [por ejemplo N-metil-N-[1-dimetilcarbamoil-2-metilbutil]carbamoı́lo, N-metil-N-[1-dimetilcarbamoil-3-metilbutil]carbamoı́lo, etc.], N-[N-cicloalquil (C3 -C6 )carbamoil-alquil (C1 -C6 )]carbamoı́lo
[por ejemplo N-(1-ciclohexilcarbamoil-2-metilbutil)carbamoı́lo, etc.], y similares.
El acilo aromático puede incluir aroı́lo (C6 -C10 ) (por ejemplo benzoı́lo, toluoı́lo, xiloı́lo, naftoı́lo, etc.),
areno (C6 -C10 )sulfonilo (por ejemplo bencenosulfonilo, tosilo, etc.), aril (C6 -C10 )carbamoı́lo (por ejemplo
fenilcarbamoı́lo, tolilcarbamoı́lo, etc.), aril (C6 -C10 )oxalilo (por ejemplo feniloxalilo, etc.), y similares.
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El acilo heterocı́clico, en donde dicho grupo heterocı́clico puede ser el mismo que el mencionado más
abajo, puede incluir heterociclocarbonilo (por ejemplo furoı́lo, tienoı́lo, 2-(ó 3- ó 4-)piridilcarbonilo, tiazolilcarbonilo, tiadiazolilcarbonilo, tetrazolilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, morfolinocarbonilo, tiomorfolinocarbonilo, indolilcarbonilo, etc.), alquilen (C1 -C6 ) o (C7 -C12 )aminocarbonilo (por ejemplo aziridin-1ilcarbonilo, azetidin-1-ilcarbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, hexahidro-1H-azepin1-ilcarbonilo, octahidroazocin-1-ilcarbonilo, tetrahidroquinolincarbonilo, tetrahidroisoquinolincarbonilo,
dihidropiridincarbonilo, tetrahidropiridincarbonilo, etc.), carbamoı́lo heterocı́clico, en donde dicho grupo
heterocı́clico puede ser el mismo que el mencionado más abajo (por ejemplo piridilcarbamoı́lo, piperidilcarbamoı́lo, hexahidro-1H-azepinilcarbamoı́lo, etc.), y similares.
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El acilo alifático sustituido con un grupo o grupos aromáticos puede incluir ar (C6 -C10 )alcanoı́lo (C1 C6 ) tal como fenil-alcanoı́lo (C1 -C6 ) (por ejemplo fenilacetilo, fenilpropionilo, fenilhexanoı́lo, naftilacetilo,
etc.), ar (C6 -C10 )-alcoxi (C1 -C6 )carbonilo tal como fenil-alcoxi (C1 -C6 )carbonilo (por ejemplo benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, etc.), fenoxialcanoı́lo (C1 -C6 ) (por ejemplo fenoxiacetilo, fenoxipropionilo,
etc.), ar (C6 -C10 )alcoxalilo (C1 -C6 ) tal como fenil-alcoxalilo (C1 -C6 ) (por ejemplo benciloxalilo, etc.),
ar (C6 -C10 )alquenoı́lo (C1 -C6 ) tal como fenil-alquenoı́lo (C1 -C6 ) (por ejemplo cinamoı́lo, etc.), ar (C6 C10 )alquil (C1 -C6 )sulfonilo (por ejemplo bencilsulfonilo, etc.), y similares.
El acilo alifático sustituido con un grupo o grupos heterocı́clicos puede incluir heterocı́clico-alcanoı́lo
(C1 -C6 ), en donde dicho grupo heterocı́clico puede ser el mismo que el mencionado más abajo (por
ejemplo tienilacetilo, imidazolilacetilo, furilacetilo, tetrazolilacetilo, tiazolilacetilo, tiadiazolilacetilo, tienilpropionilo, tiadiazolilpropionilo, piridilacetilo, etc.), heterocı́clico-alquil (C1 -C6 )carbamoı́lo, en donde
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dicho grupo heterocı́clico puede ser el mismo que el mencionado más abajo (por ejemplo piridilmetilcarbamoı́lo, morfolinoetilcarbamoı́lo, etc.), y similares.
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Estos grupos acilo pueden estar sustituidos, adicionalmente, con uno o más, preferiblemente uno a tres
sustituyentes adecuados tales como hidroxi, alquilo (C1 -C6 ) (por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, etc.), halógeno (por ejemplo cloro, bromo, yodo, flúor), carbamoı́lo, oxo,
dialquil (C1 -C6 )carbamoı́lo, amino, amino protegido tal como alcanoil (C1 -C6 )amino (por ejemplo formamido, acetamido, propionamido, etc.), alcoxi (C1 -C6 )carbonilamino (por ejemplo t-butoxicarbonilamino,
etc.), alquil (C1 -C6 )sulfonilo (por ejemplo metilsulfonilo, etc.), arilsulfonilo (por ejemplo fenilsulfonilo,
tosilo, etc.), aralquilo (C1 -C6 ) (por ejemplo bencilo, etc.), alcoxi (C1 -C6 ) (por ejemplo metoxi, etoxi,
propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, etc.), carboxi, carboxi protegido como se menciona más abajo,
carboxi-alquilo (C1 -C6 ) (por ejemplo carboximetilo, carboxietilo, etc.), carboxi-alquilo (C1 -C6 ) protegido
(por ejemplo t-butoxicarbonilmetilo, etc.), y similares.
Ejemplos adecuados de los grupos acilo anteriores que están adicionalmente sustituidos con uno o más,
preferiblemente uno a tres sustituyentes adecuados, pueden ser halofenilo, alcanoı́lo (C1 -C6 ) (por ejemplo
2-clorofenilacetilo, etc.), (aminofenil)-alcanoı́lo (C1 -C6 ) (por ejemplo 4-aminofenilacetilo, etc.), [alcoxi
(C1 -C6 )carbonilaminofenil]-alcanoı́lo (C1 -C6 ) [por ejemplo 4-(t-butoxicarbonilamino)fenilacetilo, etc.],
amino-alcanoı́lo (inferior) (por ejemplo 2-amino-3-metilpentanoı́lo, etc.), alcoxi (C1 -C6 )carbonilaminoalcanoı́lo (C1 -C6 ) [por ejemplo 2-(t-butoxicarbonilamino)-3-metilpentanoı́lo, etc.], alcanoı́lo (C1 -C6 ) sustituido con un sustituyente o sustituyentes adecuados tal como fenilo, amino, alcoxi (C1 -C6 )carbonilamino,
etc. [por ejemplo 2-amino-2-fenilacetilo,2-(t-butoxicarbonilamino)-2-fenilacetilo, etc.], dialquil (C1 -C6 ) piperidinilcarbonilo [por ejemplo 2,6 - (ó 3,5-) dimetilpiperidin-1-ilcarbonilo, etc.], [dialquil (C1 -C6 ) carbamoil]piperidinilcarbonilo [por ejemplo 4-(dimetilcarbamoil)piperidin-1-ilcarbonilo, etc.], [dialquil (C1 C6 )carbamoil]pirrolidinilcarbonilo [por ejemplo 2-(dimetilcarbamoil)pirrolidin-1-ilcarbonilo, etc.], piperazinilcarbonilo sustituido con un sustituyente o sustituyentes adecuados tal como alquilo (C1 -C6 ),
oxo, etc. [por ejemplo 4-metil-3-oxo-2-(1-metilpropil)piperazin-1-ilcarbonilo, etc.], N-alquil (C1 -C6 )-N[hidroxi-alquil (C1 -C6 )]carbamoı́lo [por ejemplo N-metil-N-(2-hidroxietil)carbamoı́lo, etc.], N-[hidroxialquil (C1 -C6 )]-carbamoı́lo [por ejemplo N-(1-(hidroximetil)-3-metilbutil)carbamoı́lo, etc.], N-[cicloalquil
(C3 -C7 )-alquil (C1 -C6 )]-carbamoı́lo [por ejemplo N-(ciclohexilmetil)carbamoı́lo, etc.], N-[carboxi-alquil
(C1 -C6 )]carbamoı́lo [por ejemplo N-(1-carboxi-2-metilbutil)carbamoı́lo, etc.], N-[alcoxi (C1 -C6 )carbonilalquil (C1 -C6 )]carbamoı́lo [por ejemplo N-(1-metoxicarbonil-2-metilbutil)carbamoı́lo, etc.], (oxoheterocı́clico)-carbamoı́lo, en donde dicho grupo heterocı́clico puede ser el mismo que el mencionado más
abajo tal como {oxo(hexahidro-1H-azepinil)}carbamoı́lo (por ejemplo -caprolactam-3-ilo, etc.), etc.,
N-[N-(alcoxi (C1 -C6 )carbonilpiperidinil]carbamoı́lo [por ejemplo N-(N-etoxicarbonilpiperidin-4-il)carbamoı́lo, etc.], N-[N,N-dialquil (C1 -C6 )carbamoil-alquil (C1 -C6 )]carbamoı́lo sustituido con fenilo o cicloalquilo (C3 -C6 ) [por ejemplo N-{1-(N,N-dimetilcarbamoil)-1-fenilmetil}carbamoı́lo, N-{1-(N,N-dimetilcarbamoil)-1-ciclohexilmetil}carbamoı́lo, etc.], N-[hidroxicicloalquil (C3 -C7 )]carbamoı́lo [por ejemplo N(4-hidroxiciclohexil)carbamoı́lo, etc.], N-alcoxi (C1 -C6 )fenilcarbamoı́lo [por ejemplo N-(4-metoxifenil)carbamoı́lo, etc.], N-(alcanoil inferior-amino)carbamoı́lo [por ejemplo N-(2-metilpropanoilamino)carbamoı́lo,
etc], y similares.
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Un ejemplo preferible del grupo acilo puede ser ar (C6 -C10 )-alcanoı́lo (C1 -C6 ), opcionalmente sustituido con halógeno tal como fenil-alcanoı́lo (C1 -C6 ), halofenil-alcanoı́lo (C1 -C6 ), y similares, aril C6 -C10carbamoı́lo, opcionalmente sustituido con halógeno tal como fenilcarbamoı́lo, halofenilcarbamoı́lo, en que,
lo más preferiblemente, uno puede ser fenilacetilo, 2-clorofenilacetilo, fenilcarbamoı́lo y 2-clorofenilcarbamoı́lo.
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“Alquilo (C1 -C4 )” adecuado puede incluir uno de cadena lineal o ramificado tal como metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, y similares, en que el ejemplo más preferido puede ser metilo y butilo para R1 y/o R2 , isobutilo para R5 , e isopropilo e isobutilo para R7 .
“Carboxi protegido” adecuado puede incluir carboxi esterificado y carboxi amidado tal como se ha
mencionado antes.
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“Carboxi esterificado” se puede referir a los mencionados más abajo.
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Ejemplos adecuados del resto éster de un carboxi esterificado pueden ser aquellos tales como éster
alquı́lico (C1 -C6 ) (por ejemplo éster metı́lico, éster etı́lico, éster propı́lico, éster isopropı́lico, éster
butı́lico, éster isobutı́lico, éster t-butı́lico, éster pentı́lico, éster hexı́lico, etc.) que puede tener al
menos uno o más sustituyentes adecuados, por ejemplo éster alcanoiloxi (C1 -C6 )-alquı́lico (C1 -C6 )
[por ejemplo éster acetoximetı́lico, éster propioniloximetı́lico, éster butiriloximetı́lico, éster valeriloxi9
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metı́lico, éster pivaloiloximetı́lico, éster hexanoiloximetı́lico, éster 1-(ó 2-)acetoxietı́lico, éster 1-(ó 2- ó
3-)acetoxipropı́lico, éster 1-(ó 2- ó 3- ó 4-)acetoxibutı́lico, éster 1-(ó 2-)propioniloxietı́lico, éster 1-(ó 2ó 3-)propioniloxipropı́lico, éster 1-(ó 2-)butiriloxietı́lico, éster 1-(ó 2-)isobutiriloxietı́lico, éster 1-(ó 2-)
pivaloiloxietı́lico, éster 1-(ó 2-)hexanoiloxietı́lico, éster isobutiriloximetı́lico, éster 2-etilbutiriloximetı́lico,
éster 3,3-dimetilbutiriloximetı́lico, éster 1-(ó 2-)pentanoiloxietı́lico, etc.], éster aroil-alquı́lico (C1 -C4 ) tal
como éster benzoil-alquı́lico (C1 -C6 ) (por ejemplo éster fenacı́lico, etc.), éster alcano (C1 -C6 )sulfonilalquı́lico (C1 -C6 ) (por ejemplo, éster 2-mesiletı́lico, etc.), éster mono (o di o tri)haloalquı́lico (C1 -C6 )
(por ejemplo éster 2-yodoetı́lico, éster 2,2,2-tricloroetı́lico, etc.), éster alcoxi (C1 -C6 )carboniloxi-alquı́lico
(C1 -C6 ) [por ejemplo éster metoxicarboniloximetı́lico, éster etoxicarboniloximetı́lico, éster propoxicarboniloximetı́lico, éster t-butoxicarboniloximetı́lico, éster 1-(ó 2-)metoxicarboniloxietı́lico, éster 1-(ó 2-)
etoxicarboniloxietı́lico, éster 1-(ó 2-)isopropoxicarboniloxietı́lico, etc.], éster ftalidiliden-alquı́lico (C1 C6 ) o éster (5-alquil (C1 -C6 )-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-alquı́lico (C1 -C6 ) [por ejemplo éster (5-metil-2-oxo1,3-dioxol-4-il)metı́lico, éster (5-etil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)-metı́lico, éster (5-propil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)etı́lico, etc.]; éster alquenı́lico (C2 -C6 ) (por ejemplo éster vinı́lico, éster alı́lico, etc.); éster alquinı́lico
(C2 -C6 ) (por ejemplo éster etinı́lico, éster propinı́lico, etc.); éster aralquı́lico (C1 -C6 ) que puede tener
al menos uno o más sustituyentes adecuados (por ejemplo éster bencı́lico, éster 4-metoxibencı́lico, éster
4-nitrobencı́lico, éster fenetı́lico, éster tritı́lico, éster benzhidrı́lico, éster bis(metoxifenil)metı́lico, éster
3,4-dimetoxibencı́lico, éster 4-hidroxi-3,5-di-t-butilbencı́lico, etc.); éster arı́lico que puede tener al menos
uno o más sustituyentes adecuados (por ejemplo éster fenı́lico, éster 4-clorofenı́lico, éster tolı́lico, éster
t-butilfenı́lico, éster xilı́lico, éster mesitı́lico, éster cumenı́lico, etc.); éster ftalidı́lico; y similares.
Ejemplos preferibles del carboxi esterificado ası́ definido pueden ser alcoxi (C1 -C6 )carbonilo, y el más
preferible puede ser metoxicarbonilo y etoxicarbonilo para R8 , y etoxicarbonilo para R11 .
25
“Heterocı́clico-alquilo (C1 -C6 ) opcionalmente sustituido” adecuado significa alquilo (C1 -C6 ) antes
mencionado, que está sustituido con un grupo heterocı́clico insaturado, monocı́clico de 5 ó 6 miembros
que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, un grupo heterocı́clico insaturado, condensado de 7 a 12 miembros que contiene 1 a 5 nitrógenos o un grupo heterocı́clico insaturado, condensado de 7 a 12 miembros
que contiene 1 a 3 átomos de azufre, según se define en la reivindicación 1.
30
Un resto heterocı́clico más preferible puede ser un grupo heterocı́clico tal como:
35
40
- un grupo heteromonocı́clico insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno,
por ejemplo pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo y su N-óxido, pirimidilo, pirazinilo,
piridazinilo, triazolilo (por ejemplo 4H-1,2,4-triazolilo, 1H-1,2,3-triazolilo, 2H-1,2,3-triazolilo, etc.),
dihidrotriazinilo (por ejemplo 4,5-dihidro-1,2,4-triazinilo, 2,5-dihidro-1,2,4-triazinilo, etc.), etc;
- un grupo heterocı́clico insaturado, condensado de 7 a 12 miembros que contiene 1 a 5 átomos
de nitrógeno, por ejemplo indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridilo, tetrazolopiridazinilo, (por ejemplo tetrazolo[1,5b]piridazinilo, etc.), dihidrotriazolopiridazinilo, etc;
- un grupo heterocı́clico insaturado, condensado de 7 a 12 miembros que contiene 1 a 3 átomos de
azufre, por ejemplo benzotienilo (por ejemplo benzo[b]tienilo, etc.),
45
en donde dicho grupo heterocı́clico puede estar sustituido con uno o más, preferiblemente uno o dos
sustituyentes adecuados, seleccionados de
- hidroxi;
50
- hidroxi protegido, en que el grupo hidroxi está protegido mediante un grupo protector de hidroxi
convencional tal como acilo como se ha mencionado antes, trialquil (C1 -C6 ) sililoxi (por ejemplo
t-butildimetilsililoxi, etc.), etc;
- halógeno (por ejemplo cloro, bromo, yodo o flúor);
55
60
- alcoxi (C1 -C6 ), que puede ser de cadena lineal o ramificada tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi, etc., más preferiblemente alcoxi C1 -C4 (por ejemplo metoxi,
etc.);
- alquilo (C1 -C6 ) tal como se ha mencionado antes, más preferiblemente alquilo C1 -C4 (por ejemplo
metilo, etc.); amino, nitro; ciano; y similares.
Y, además, cuando dicho grupo heterocı́clico tiene uno o más restos imino en su anillo, el o los restos
imino pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes adecuados, seleccionados de
10
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- alquilo (C1 -C6 ) tal como se ha mencionado antes (por ejemplo metilo, etilo, propilo, isobutilo, etc.);
5
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25
- un grupo protector de imino, el mismo que el grupo protector de amino como se menciona más
abajo, más preferiblemente alcanoiloxi (C1 -C6 )carbonilo (por ejemplo formilo, etc.), arenosulfonilo
(por ejemplo tosilo, etc.); y similares.
Un ejemplo preferible de “heterocı́clico-alquilo (C1 -C6 ) opcionalmente sustituido”, ası́ definido, puede
ser alquilo (C1 -C6 ) sustituido con piridil-alquilo (C1 -C6 ); imidazolil-alquilo (C1 -C6 ); alquilo (C1 -C6 )
sustituido con indolilo, alquil (C1 -C6 )-indolilo; alquilo (C1 -C6 ) sustituido con benzotienilo; y el más preferible puede ser 3-piridilmetilo para R2 y R3 , y 1-metilindol-3-ilo y 3-benzo[b]tienilo para R6 .
Un resto “aralquilo (C1 -C6 )” adecuado puede incluir ar C6 -C10 -alquilo (C1 -C6 ) tal como fenil-alquilo
(C1 -C6 ) (por ejemplo bencilo, fenetilo, etc.), tolil-alquilo (C1 -C6 ), xilil-alquilo (C1 -C6 ), naftil-alquilo (C1 C6 ) (por ejemplo naftilmetilo, etc.), y similares, en donde dicho aralquilo (C1 -C6 ) puede estar sustituido
con uno o más sustituyentes adecuados definidos en la reivindicación 1.
Un ejemplo preferible de “aralquilo (C1 -C6 ) opcionalmente sustituido”, ası́ definido, puede ser fenilalquilo (C1 -C6 ) opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo (C1 -C6 ) o alcoxi inferior, y naftil-alquilo
(C1 -C6 ), y el más preferible puede ser bencilo, opcionalmente sustituido con cloro, metilo o metoxi, y
naftilmetilo para R1 y/o R2 , y naftilmetilo para R6 .
“Cicloalquil (C3 -C6 )-alquilo (C1 -C6 ) opcionalmente sustituido” adecuado significa el alquilo (C1 -C6 )
antes mencionado, que está sustituido con ciclo C3 -C7 -alquilo (C1 -C6 ) tal como ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y similares, en donde dicho cicloalquil (C3 -C6 )-alquilo (C1 -C6 ) está
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes adecuados, seleccionados de los mencionados en
la explicación de “heterocı́clico-alquilo (C1 -C6 ) opcionalmente sustituido” como se ha mencionado antes,
en que un ejemplo más preferible puede ser ciclo C4 -C6 -alquilo (C1 -C6 ), y el más preferible puede ser
ciclohexilmetilo.
30
“Alquileno (C1 -C6 )” adecuado significa uno de cadena lineal o ramificada tal como metileno, etileno,
trimetileno, metiletileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno, y similares, en que el ejemplo más
preferible puede ser etileno, trimetileno y propileno.
35
“Alquiltio (C1 -C6 )-alquilo (C1 -C6 )” adecuado significa alquilo (C1 -C6 ) de cadena lineal o ramificada,
sustituido con alquiltio (C1 -C6 ) tal como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, pentiltio, hexiltio, y similares, en que un ejemplo más preferible puede ser alquiltio C1 -C4 -alquilo (C1 -C4 ), y el más
preferible puede ser metiltiometilo.
40
“Amino (o amino protegido)-alquilo (C1 -C6 )” adecuado significa el alquilo (C1 -C6 ) antes mencionado,
que está sustituido con un grupo amino o amino protegido, en donde dicho grupo amino protegido está
protegido por un grupo protector de amino común tal como se menciona más abajo, en que un ejemplo más preferible puede ser amino-alquilo (C1 -C6 ), alcoxi (C1 -C6 )carbonilamino-alquilo (C1 -C6 ) y aril
C6 -C10 -alquil (C1 -C6 )amino-alquilo (inferior), y el más preferible puede ser 2-aminopropilo y 2-(tercbutoxicarbonilamino)propilo.
45
“Heterocı́clico-carbonilo opcionalmente sustituido” adecuado significa un grupo carbonilo sustituido
con un grupo heterocı́clico tal como se ha mencionado antes, en que un ejemplo más preferible puede ser
un grupo carbonilo sustituido con un grupo heteromonocı́clico insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene
1 a 4 átomos de nitrógeno, y el más preferible puede ser piridilcarbonilo.
50
“Cicloalquilo (C3 -C6 )” adecuado puede incluir ciclo-alquilo (C3 -C6 ) tal como ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, y similares, en que el ejemplo más preferible puede ser ciclohexilo.
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60
Un “grupo lábil” adecuado puede incluir un resto ácido tal como halógeno (por ejemplo flúor, cloro,
bromo, yodo), aciloxi (por ejemplo acetoxi, tosiloxi, mesiloxi, etc.), y similares, en que un ejemplo más
preferible puede ser cloro.
Un “grupo protector de amino común” adecuado puede incluir acilo como se ha mencionado antes,
aralquilo (C1 -C6 ) como se ha mencionado antes, en que un ejemplo más preferible puede ser alcoxi (C1 C6 )carbonilo y fenil-alquilo (C1 -C6 ), y el más preferible puede ser t-butoxicarbonilo y bencilo.
“Alquilo C1 -C5 ”, “aralquilo (C1 -C5 ) opcionalmente sustituido”, “heterocı́clicoalquilo (C1 -C5 ) opcionalmente sustituido”, “ciclo-alquilo (inferior)-alquilo (C1 -C5 ) opcionalmente sustituido” y “amino (o
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amino protegido)-alquilo (C1 -C5 )” adecuados significa, respectivamente, alquilo (C1 -C5 ), aralquilo (C1 C6 ) opcionalmente sustituido, heterocı́clico-alquilo (C1 -C5 ) opcionalmente sustituido, cicloalquil (C3 -C6 )alquilo (C1 -C5 ) opcionalmente sustituido y amino (o amino protegido)-alquilo (C1 -C5 ) antes mencionados,
en donde dichos restos alquilo (C1 -C5 ) tienen 1-5 átomos de carbono.
5
Una realización preferida de cada definición del compuesto (I) puede ser como sigue.
Una realización preferida de cada definición del compuesto (I) puede ser como sigue.
10
15
R1 es hidrógeno, alquilo (C1 -C6 ), fenil-alquilo (C1 -C6 ), opcionalmente sustituido con el grupo que
consiste en halógeno, alquilo (C1 -C6 ) y alcoxi (C1 -C6 ), o naftil-alquilo (C1 -C6 ),
R2 es hidrógeno, alquilo (C1 -C6 ), fenil-alquilo (C1 -C6 ), opcionalmente sustituido con el grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1 -C6 ) y alcoxi (C1 -C6 ), naftil-alquilo (C1 -C6 ), piridil-alquilo (C1 -C6 ),
cicloalquil (C3 -C6 )-alquilo (C1 -C6 ), o un grupo protector de amino tal como alcoxi (C1 -C6 )carbonilo,
R3 es piridil-alquilo (C1 -C6 ),
R4 es aralcanoı́lo (C1 -C6 ) opcionalmente sustituido con halógeno,
20
R5 es alquilo (C1 -C6 ) (por ejemplo isobutilo),
R6 es naftil-alquilo (C1 -C6 ),
R7 es alquilo (C1 -C6 ) (por ejemplo isopropilo),
25
R8 es carboxi o carboxi protegido, tal como alcoxi (C1 -C6 )carbonilo, y
m es un número entero de 0.
Otra realización preferida de cada definición del compuesto (I) puede ser como sigue.
30
35
40
R1 es hidrógeno, alquilo (C1 -C6 ), alcoxi (C1 -C6 )carbonilo, fenil-alquilo (C1 -C6 ), opcionalmente sustituido con el grupo que consiste en halógeno, alquilo (C1 -C6 ) y alcoxi (C1 -C6 ), o naftil-alquilo
(C1 -C6 ),
R2 es hidrógeno, alquilo (C1 -C6 ), fenil-alquilo (C1 -C6 ), opcionalmente sustituido con el grupo que
consiste en halógeno, alquilo (C1 -C6 ) y alcoxi (C1 -C6 ), naftil-alquilo (C1 -C6 ), piridil-alquilo (C1 C6 ), cicloalquil (C3 -C6 )-alquilo (C1 -C6 ), amino (o alcoxi (C1 -C6 )carbonilamino)-alquilo (C1 -C6 ),
ciclo-alquilo (C3 -C6 ), piridilcarbonilo o alcoxi (C1 -C6 )carbonilo,
R3 es piridil-alquilo (C1 -C6 ),
R4 es ar C6 -C10 -alcanoı́lo (C1 -C6 ) opcionalmente sustituido con halógeno, o aril C6 -C10 -carbamoı́lo
opcionalmente sustituido con halógeno,
R5 es alquilo (C1 -C6 ),
45
R6 es naftil-alquilo (C1 -C6 ), alquil (C1 -C6 )indolil-alquilo (C1 -C6 ), benzotienil-alquilo (C1 -C6 ),
R7 es alquilo (C1 -C6 ) o alquiltio (C1 -C6 )-alquilo (C1 -C6 ),
50
R8 es carboxi o alcoxi (C1 -C6 )carbonilo, y
m es un número entero de 0.
Además, una realización más preferida del compuesto (I) se puede representar por la siguiente fórmula:
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en que R1 , R2 , R4 , R8 y A son cada uno como se han definido antes.
Los procedimientos para preparar el compuesto objeto (I) se explican en detalle en lo que sigue.
Procedimiento 1
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30
35
El compuesto objeto (I) o una sal del mismo se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto (II)
o su derivado reactivo en el grupo carboxi, o una sal del mismo con el compuesto (III) o su derivado
reactivo en el grupo amino, o una sal del mismo.
Un derivado reactivo adecuado en el grupo amino del compuesto (III) puede incluir imino tipo base de
Schiff o su isómero tipo enamina tautómera, formado por la reacción del compuesto (III) con un compuesto
de carbonilo tal como aldehı́do, cetona o similar; un derivado de sililo, formado por la reacción del compuesto (III) con un compuesto de sililo tal como bis(trimetilsilil)acetamida, mono(trimetilsilil)acetamida,
bis(trimetilsilil)urea o similares; un derivado formado por la reacción del compuesto (III) con tricloruro
de fósforo o fosgeno, y similares.
Se puede aludir a sales adecuadas del compuesto (III) y su derivado reactivo como las sales por adición
de ácidos según se ejemplifican para el compuesto (I).
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45
50
55
60
Un derivado reactivo adecuado en el grupo carboxi del compuesto (II) puede incluir un haluro de
ácido, un anhı́drido de ácido, una amida activada, un éster activado, y similares. Ejemplos adecuados de
los derivados reactivos pueden ser un cloruro de ácido; una azida de ácido; un anhı́drido de ácido mixto
con un ácido tal como ácido fosfórico sustituido [por ejemplo ácido dialquilfosfórico, ácido fenilfosfórico,
ácido difenilfosfórico, ácido dibencilfosfórico, ácido fosfórico halogenado, etc.], ácido dialquilfosforoso,
ácido sulfuroso, ácido tiosulfúrico, ácido sulfúrico, ácido sulfónico [por ejemplo ácido metanosulfónico,
etc.], ácido carboxı́lico alifático [por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido butı́rico, ácido isobutı́rico, ácido piválico, ácido pentanoico, ácido isopentanoico, ácido 2-etilbutı́rico, ácido tricloroacético,
etc.] o ácido carboxı́lico aromático [por ejemplo ácido benzoico, etc.]; un anhı́drido de ácido simétrico;
una amida activada con imidazol, imidazol 4-sustituido, dimetilpirazol, triazol o tetrazol; o un éster activado [por ejemplo éster cianometı́lico, éster metoximetı́lico, éster dimetilimi niometı́lico [(CH3 )2 N+ =
CH-], éster vinı́lico, éster propargı́lico, éster p-nitrofenı́lico, éster 2,4-dinitrofenı́lico, éster triclorofenı́lico,
éster pentaclorofenı́lico, éster mesilfenı́lico, éster fenilazofenı́lico, tioéster fenı́lico, tioéster p-nitrofenı́lico,
tioéster p-cresı́lico, tioéster carboximetı́lico, éster piranı́lico, éster piridı́lico, éster piperidı́lico, tioéster
8-quinolı́lico, etc.], o un éster con un compuesto de N-hidroxi [por ejemplo N,N-dimetilhidroxilamina,
1-hidroxi-2-(1H)-piridona, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxiftalimida, 1-hidroxi-1H-benzotriazol, etc.], y
similares. Estos derivados reactivos pueden seleccionarse, opcionalmente, a partir de ellos de acuerdo con
el tipo de compuesto (II) a utilizar.
Sales adecuadas del compuesto (II) y de su derivado reactivo pueden ser una sal de base, tal como una
sal de metal alcalino [por ejemplo sal de sodio, sal de potasio, etc.], una sal de metal alcalinotérreo [por
ejemplo sal de calcio, sal de magnesio, etc.], una sal de amonio, una sal de base orgánica [por ejemplo
sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de diciclohexilamina, sal de
N,N’-dibenciletilendiamina, etc.], o similares.
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La reacción se lleva a cabo habitualmente en un disolvente convencional, tal como agua, alcohol [por
ejemplo metanol, etanol, etc.], acetona, dioxano, acetonitrilo, clorformo, cloruro de metileno, cloruro de
etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, piridina o cualquier otro disolvente
orgánico que no influya adversamente sobre la reacción. Estos disolventes convencionales también se
pueden utilizar en una mezcla con agua.
En esta reacción, cuando el compuesto (II) se utiliza en una forma de ácido libre o en su forma
de sal, la reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un agente de condensación convencional tal como N,N’-diciclohexilcarbodiimida; N-ciclohexil-N’-morfolinoetilcarbodiimida; N-ciclohexil-N’-(4-dietilaminociclohexil)carbodiimida; N,N’-dietilcarbodiimida, N,N’-diisopropilcarbodiimida; Netil-N’-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; N,N’-carbonilbis(2-metilimidazol); pentametilenceteno-N-ciclohexilimina; difenilceteno-N-ciclohexilimina; etoxiacetileno; 1-alcoxi-1-cloroetileno; fosfito de trialquilo; polifosfato de etilo; polifosfato de isopropilo; oxicloruro de fósforo (cloruro de fosforilo); tricloruro de fósforo; difenil-fosforilazida; cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo; haloformiato de alquilo
(C1 -C6 ) [por ejemplo cloroformiato de etilo, cloroformiato de isopropilo, etc.]; trifenilfosfina; sal de
2-etil-7-hidroxibencisoxazolio; sal intramolecular de hidróxido de 2-etil-5-(m-sulfofenil)isoxazolio; Nhidroxibenzotriazol; 1-(p-clorobencenosulfoniloxi)-6-cloro-1H-benzotriazol; el denominado reactivo de
Vilsmeier, preparado por la reacción de N,N-dimetilformamida con cloruro de tionilo, fosgeno, cloroformiato de triclorometilo, oxicloruro de fósforo, etc; o similares.
La reacción también se puede llevar a cabo en presencia de una base inorgánica u orgánica, tal como un
bicarbonato de metal alcalino, trialquil (C1 -C6 )amina, piridina, N-alquil (C1 -C6 )morfolina, N,N-dialquil
(C1 -C6 )bencilamina, o similares.
25
La temperatura de la reacción no es crı́tica, y la reacción se lleva a cabo habitualmente bajo enfriamiento hasta calentamiento moderado.
Procedimiento 2
30
El compuesto objeto (I-b) o una sal del mismo se puede preparar sometiendo un compuesto (I-a) o
una sal del mismo a una reacción de separación del grupo protector de amino de R2a .
35
Se puede aludir a sales adecuadas de los compuestos (I-a) y (I-b) como las ejemplificadas para el
compuesto (I).
Esta reacción se lleva a cabo de acuerdo con un método convencional, tal como solvolisis, incluida
hidrólisis, reducción o similar.
40
La solvolisis se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base o de un ácido, incluido un ácido
de Lewis.
45
Una base adecuada puede incluir una base inorgánica y una base orgánica, tal como un metal alcalino [por ejemplo sodio, potasio, etc.], un metal alcalinotérreo [por ejemplo magnesio, calcio, etc.],
el hidróxido o carbonato o bicarbonato de los mismos, hidrazina, trialquilamina [por ejemplo trimetilamina, trietilamina, etc.], picolina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, o similares.
50
Un ácido adecuado puede incluir un ácido orgánico [por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido
propiónico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc.], un ácido inorgánico [por ejemplo ácido
clorhı́drico. ácido bromhı́drico, ácido sulfúrico, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, fluoruro de
hidrógeno, etc.].
55
La reacción de separación utilizando un ácido de Lewis tal como ácido trihaloacético [por ejemplo
ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc.] o similar, se lleva a cabo preferiblemente en presencia
de agentes atrapadores de cationes [por ejemplo anisol, fenol, etc.].
60
La reacción se lleva a cabo habitualmente en un disolvente tal como agua, un alcohol [por ejemplo
metanol, etanol, etc.], cloruro de metileno, cloroformo, tetracloruro de carbono, tetrahidrofurano, N,Ndimetilformamida, una mezcla de los mismos o cualquier otro disolvente que no influya adversamente
sobre la reacción. También se puede utilizar como disolvente una base o un ácido lı́quido. La temperatura de reacción no es crı́tica, y la reacción se puede llevar a cabo bajo enfriamiento hasta calentamiento.
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El método de reducción, aplicable para la reacción de separación, puede incluir la reducción quı́mica
y la reducción catalı́tica.
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Agentes reductores adecuados a utilizar en la reducción quı́mica son agentes reductores quı́micos, tales
como hidruro de litio y aluminio, borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, etc., una combinación
de un metal [por ejemplo estaño, zinc, hierro, etc.] o compuesto metálico [por ejemplo cloruro de cromo,
acetato de cromo, etc.] y un ácido orgánico o inorgánico [por ejemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido
propiónico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico, ácido clorhı́drico, ácido bromhı́drico, etc.], y
similares.
Catalizadores adecuados a utilizar en la reducción catalı́tica son los convencionales, tales como catalizadores de platino [por ejemplo lámina de platino, platino esponjoso, negro de platino, platino coloidal,
óxido de platino, alambre de platino, etc.], catalizadores de paladio [por ejemplo paladio esponjoso, negro
de paladio, óxido de paladio, paladio sobre carbono, paladio coloidal, paladio sobre sulfato de bario,
paladio sobre carbonato de bario, etc.], catalizadores de nı́quel [por ejemplo nı́quel reducido, óxido de
nı́quel, nı́quel Raney, etc.], catalizadores de cobalto [por ejemplo cobalto reducido, cobalto Raney, etc.],
catalizadores de hierro [por ejemplo hierro reducido, hierro Raney, etc.], catalizadores de cobre [por ejemplo cobre reducido, cobre Raney, cobre Ullman, etc.], y similares.
20
25
La reducción se lleva a cabo habitualmente en un disolvente convencional que no influya adversamente
sobre la reacción, tal como agua, metanol, etanol, propanol, N,N-dimetilformamida, o una mezcla de los
mismos. Adicionalmente, en el caso de que el ácido antes mencionado, a utilizar en la reducción quı́mica,
sea un lı́quido, éste también se puede utilizar como un disolvente. Además, un disolvente adecuado a
utilizar en la reducción catalı́tica puede ser el disolvente antes mencionado y otro disolvente convencional,
tal como dietiléter, dioxano, tetrahidrofurano, etc., o una mezcla de los mismos.
La temperatura de reacción de esta reducción no es crı́tica, y la reacción se lleva a cabo habitualmente
bajo enfriamiento hasta calentamiento.
30
Procedimiento 3
35
El compuesto objeto (I-c) o una sal del mismo se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto
(I-b) o su derivado reactivo en el grupo amino, o una sal del mismo con el compuesto (IV), o una sal del
mismo, en presencia de un agente reductor adecuado.
Se puede aludir a un derivado reactivo adecuado del compuesto (I-b) como los ejemplificados para el
compuesto (III).
40
Se puede aludir a sales adecuadas del compuesto (I-c) como las ejemplificadas para el compuesto (I).
Se puede aludir a un agente reductor adecuado como los ejemplificados para el Procedimiento 2, en
donde dicho agente reductor puede reducir la función imino, preparada de forma intermedia, tal como
borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, un agente reductor catalı́tico, y similares.
45
Esta reacción se puede llevar a cabo esencialmente de la misma manera que los Procedimientos 1
y/ó 2 y, por lo tanto, se ha de aludir al modo de reacción y a las condiciones de reacción [por ejemplo
derivados reactivos, disolventes, temperatura de la reacción, etc.] de esta reacción como los explicados
en los Procedimientos 1 y 2.
50
Procedimiento 4
El compuesto objeto (I-e) o una sal del mismo se puede preparar sometiendo un compuesto (I-d) o
una sal del mismo a una reacción de separación del grupo protector de carboxi en R8a .
55
Se puede aludir a sales adecuadas de los compuestos (I-d) y (I-e) como las ejemplificadas para el
compuesto (I).
60
Esta reacción de separación se puede llevar a cabo mediante un método convencional en la Quı́mica
de los Péptidos, tal como solvolisis, reducción, y similares, a cuyos detalles se puede remitir a los del
Procedimiento 2.
15
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Los compuestos obtenidos por los procedimientos anteriores se pueden aislar y purificar por un método
convencional, tal como pulverización, recristalización, cromatografı́a en columna, reprecipitación, o similares.
5
El compuesto objeto (I) se puede transformar en su sal de una manera convencional.
En lo que sigue se explica en detalle el método para preparar los nuevos compuestos de partida.
Método 1
10
Etapa 1
15
El compuesto (VII) o una sal del mismo se puede preparar haciendo reaccionar el compuesto (V) o su
derivado reactivo en el grupo carboxi, o una sal del mismo con el compuesto (VI) o su derivado reactivo
en el grupo amino, o una sal del mismo.
Se puede aludir a sales adecuadas del compuesto (V) y a su derivado reactivo a los ejemplificados
para el compuesto (II).
20
Se puede aludir a sales adecuadas del compuesto (VI) y a su derivado reactivo a los ejemplificados
para el compuesto (III).
Se puede aludir a sales adecuadas del compuesto (VII) a las ejemplificadas para el compuesto (I).
25
Esta reacción se puede llevar a cabo esencialmente de la misma manera que el Procedimiento 1 y,
por lo tanto, se ha de aludir al modo de reacción y a las condiciones de reacción [por ejemplo derivados
reactivos, disolventes, temperatura de la reacción, etc.] a los ejemplificados en el Procedimiento 1.
Etapa 2
30
El compuesto (III) o una sal del mismo se puede preparar sometiendo el compuesto (VII) o una sal del
mismo a una reacción de separación del grupo protector de amino de R10 de una manera convencional,
tales como las explicadas en el Procedimiento 2.
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Método 2
Etapa 1
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El compuesto (IX) o una sal del mismo se puede preparar acilando el grupo amino o su derivado
reactivo del compuesto (VIII) o una sal del mismo.
Sales adecuadas de los compuestos (VIII) y (IX) pueden ser las mismas que para el compuesto (I).
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Un agente acilante adecuado, utilizado en esta reacción, puede ser un agente acilante convencional que
sea capaz de introducir el grupo acilo tal como se ha mencionado antes, tal como ácido carboxı́lico, ácido
carbónico, ácido sulfónico y sus derivados reactivos, por ejemplo un haluro de ácido, un anhı́drido de
ácido, una amida activada, un éster activado, y similares. Un ejemplo preferible de un derivado reactivo
de este tipo puede incluir cloruro de ácido, bromuro de ácido, un anhı́drido de ácido mixto con un ácido
tal como ácido fosfórico sustituido (por ejemplo ácido dialquilfosfórico, ácido fenilfosfórico, ácido difenilfosfórico, ácido dibencilfosfórico, ácido fosfórico halogenado, etc.), ácido dialquilfosforoso, ácido sulfuroso,
ácido tiosulfúrico, ácido sulfúrico, carbonato de alquilo (por ejemplo carbonato de metilo, carbonato de
etilo, carbonato de propilo, etc.), ácido carboxı́lico alifático (por ejemplo ácido piválico, ácido pentanoico, ácido isopentanoico, ácido 2-etilbutı́rico, ácido tricloroacético, etc.), ácido carboxı́lico aromático
(por ejemplo ácido benzoico, etc.), un anhı́drido de ácido simétrico, una amida de ácido activada con un
compuesto heterocı́clico que contiene una función imino, tal como imidazol, imidazol 4-sustituido, dimetilpirazol, triazol y tetrazol, un éster activado (por ejemplo éster p-nitrofenı́lico, éster 2,4-dinitrofenı́lico,
éster triclorofenı́lico, éster pentaclorofenı́lico, éster mesilfenı́lico, éster fenilazofenı́lico, tioéster fenı́lico,
tioéster p-nitrofenı́lico, tioéster p-cresı́lico, tioéster carboximetı́lico, éster piridı́lico, éster piperidinı́lico,
tioéster 8-quinolı́lico, o un éster con un compuesto de N-hidroxi tal como N,N-dimetilhidroxilamina,
1-hidroxi-2-(1H)-piridona, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxiftalimida, 1-hidroxibenzotriazol, 1-hidroxi-6clorobenzotriazol, etc.), y similares.
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Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de una base orgánica o inorgánica, tal como un
metal alcalino (por ejemplo litio, sodio, potasio, etc.), un metal alcalinotérreo (por ejemplo calcio, etc.),
un hidruro de metal alcalino (por ejemplo hidruro de sodio, etc.), un hidruro de metal alcalinotérreo
(por ejemplo hidruro de calcio, etc.), un hidróxido de metal alcalino (por ejemplo hidróxido de sodio,
hidróxido de potasio, etc.), un carbonato de metal alcalino (por ejemplo carbonato de sodio, carbonato
de potasio, etc.), un bicarbonato de metal alcalino (por ejemplo bicarbonato de sodio, bicarbonato de
potasio, etc.), un alcóxido de metal alcalino (por ejemplo metóxido de sodio, etóxido de sodio, tercbutóxido de potasio, etc.), un ácido alcanoico de metal alcalino (por ejemplo acetato de sodio, etc.),
trialquilamina (por ejemplo trietilamina, etc.), un compuesto de piridina (por ejemplo piridina, lutidina,
picolina, 4-dimetilaminopiridina, etc.), quinolina, y similares.
En el caso de que el agente acilante se utilice en una forma libre o de su sal en esta reacción, la reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un agente de condensación, tal como un compuesto de carbodiimida [por ejemplo N,N’-diciclohexilcarbodiimida, N-ciclohexil-N’-(4-dietilaminociclohexil) carbodiimida, N,N’-dietilcarbodiimida, N,N’-diisopropilcarbodiimida, N-etil-N’-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida, etc.], un compuesto de cetenimina (por ejemplo N,N’-carbonilbis(2metilimidazol), pentametilenceteno-N-ciclohexilimina, difenilceteno-N-ciclohexilimina, etc.); compuestos
de éter olefı́nicos o acetilénicos (por ejemplo etoxiacetileno, β-cloroviniletil-éter), un éster de ácido
sulfónico de un derivado de N-hidroxibenzotriazol [por ejemplo 1-(4-clorobencenosulfoniloxi)-6-cloro-1Hbenzotriazol, etc.], una combinación de fosfito de trialquilo o trifenilfosfina y tetracloruro de carbono,
disulfuro o diazenodicarboxilato (por ejemplo diazenodicarboxilato de dietilo, etc.), un compuesto de
fósforo (por ejemplo polifosfato de etilo, polifosfato de isopropilo, cloruro de fosforilo, tricloruro fosforoso,
etc.), cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo, sal de N-etilbenzisoxazolio, N-etil-5-fenilisoxazolio-3-sulfonato,
un reactivo (al que se alude como un denominado “reactivo de Vilsmeier”), formado por la reacción de
un compuesto de amida tal como N,N-dialquil (C1 -C6 )formamida (por ejemplo dimetilformamida, etc.),
N-metilformamida o similares con un compuesto halogenado tal como cloruro de tionilo, cloruro de fosforilo, fosgeno o similares.
La reacción se lleva a cabo habitualmente en un disolvente convencional que no influya adversamente
sobre la reacción, tal como agua, acetona, diclorometano, alcohol (por ejemplo metanol, etanol, etc.),
tetrahidrofurano, piridina, N,N-dimetilformamida, etc., o una mezcla de los mismos.
La temperatura de la reacción no es crı́tica y la reacción se lleva a cabo habitualmente desde bajo
enfriamiento hasta calentamiento.
35
Etapa 2
El compuesto objeto (II) o una sal del mismo se puede preparar sometiendo el compuesto (IX) o una
sal del mismo a una reacción de separación del grupo protector de carboxi en R11 .
40
Esta reacción de separación se puede llevar a cabo mediante un método convencional en la Quı́mica
de los Péptidos, tal como solvolisis, reducción, y similares, para cuyos detalles se puede aludir a los del
Procedimiento 2.
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Ha de señalarse que el compuesto (I) y los otros compuestos pueden incluir uno o más estereoisómeros
debido a los átomos de carbono asimétricos, y la totalidad de tales isómeros y sus mezclas está incluida
dentro del alcance de esta invención.
El compuesto objeto (I) y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo tienen actividades farmacológicas tal como una actividad antagonista de endotelina, en particular una actividad antagonista de
ETB , por ejemplo una actividad relajante de los vasos sanguı́neos, y similares, y son útiles para el tratamiento terapéutico y la prevención de enfermedades mediadas por endotelina tal como hipertensión (por
ejemplo hipertensión esencial, hipertensión pulmonar, hipertensión renal, etc.), enfermedades del corazón
tales como angina de pecho, cardiomiopatı́a, angina vasoespástica, infarto de miocardio, fallo cardı́aco,
o similares, apoplejı́a cerebral tal como espasmo cerebral arterial, isquemia cerebral, infarto cerebral,
embolia cerebral, contracción espasmódica cerebrovascular, hemorragia cerebral, o similares, espasmo cerebral de fase tardı́a después de hemorragia subaracnoidea, asma tal como asma bronquial, o similares,
fallo renal tal como fallo renal agudo o crónico, insuficiencia renal provocada por productos farmacéuticos
(por ejemplo cisplatino, ciclosporinas, FK506, etc.), fallo circulatorio periférico tal como la enfermedad
de Takayushi, la enfermedad de Raynaud, la enfermedad de Buerger, etc., arterioesclerosis, angiopatı́a
diabética tal como nefropatı́a diabética, retinopatı́a diabética, choque, tal como choque hemorrágico, choque inducido por endotoxinas, etc., hemangioendotelioma maligno, organopatı́a después de reperfusión
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[por ejemplo después de trasplantes de órganos y tejidos, lesión por reperfusión del miocardio, angiopatı́a
coronaria transluminal percutánea (ACTP) o recanalización coronaria transluminal percutánea (RCTP),
etc.], alteración de la corriente sanguı́nea después de una operación, úlceras, sı́ndrome del intestino irritable (SII), disuria, retinopatı́a, dismenorrea, nacimiento prematuro tal como parto prematuro, amenaza
de aborto, o similares, glaucoma, reoclusión después de operación de ACTP, sı́ndrome de la angustia
respiratoria en adultos (SARA), y similares.
Para fines terapéuticos, el compuesto peptı́dico (I) y una sal farmacéuticamente del mismo de la presente invención se pueden utilizar en forma de un preparado farmacéutico que contiene uno de dichos
compuestos, en calidad de ingrediente activo, en mezcla con un vehı́culo farmacéuticamente aceptable tal
como un excipiente orgánico o inorgánico, sólido o lı́quido, adecuado para la administración por vı́a oral,
parenteral o externa. Los preparados farmacéuticos pueden ser cápsulas, comprimidos, grageas, gránulos,
solución, suspensión, emulsión, comprimido sublingual, supositorios, ungüentos, aerosoles, infusión, soluciones oftálmicas, supositorio vaginal, y similares. Si se desea, en estos preparados pueden estar incluidos
sustancias auxiliares, agentes estabilizantes, agentes humectantes o emulsionantes, tamponadores y otros
aditivos comúnmente utilizados.
20
Mientras que la dosificación del compuesto (I) puede variar en función de la edad y estado del paciente,
se administra generalmente, para el tratamiento de enfermedades mediadas por endotelina, en el caso de
la administración intravenosa, una dosis diaria de 0,1 - 100 mg del ingrediente activo por kg de peso del
ser humano, en el caso de la administración intramuscular, una dosis diaria de 0,05 - 100 mg del mismo
por kg de peso del ser humano, y en el caso de la administración oral, una dosis diaria de 0,1 - 100 mg
del mismo por kg de peso del ser humano.
25
Con el fin de ilustrar la utilidad del compuesto objeto (I), en lo que sigue se muestran los datos de
ensayo farmacológico de un compuesto representativo del compuesto (I).
Ensayo 1
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Ensayo de unión al radioligando:
(1) Compuesto de ensayo
Compuesto A [el compuesto del Ejemplo 13-6]
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(2) Método de ensayo
(a) Preparación de la membrana del receptor bruta:
Membranas tales como receptores de endotelina se aislaron de la médula interna de riñón
de porcino. La médula interna de riñón de porcino se colocó en tampón enfriado con hielo
(sacarosa 0,25 M, Tris-HCl 5 mM, EDTA 0,1 mM, pH 7,5). La médula interna se homogeneizó
en cinco volúmenes (p/v) de tampón enfriado con hielo utilizando Brinkman Polytron PT-10
a una estipulación de 16.000 rpm durante tres periodos de 10 s. El producto homogeneizado
se centrifugó a 10.000 x g durante 20 minutos a 4◦ C. El sedimento se desechó y el material
sobrenadante se centrifugó a 100.000 x g durante 60 minutos a 4◦ C. El sedimento final se
resuspendió en tres volúmenes de peso en húmedo original de tampón Tris-HCl 50 mM, pH
7,5 (tampón 1) que contenı́a NaCl 100 mM, MgCl2 5 mM, 1,5 µg/ml de fluoruro de (pamidinofenil)metanosulfonilo, 120 µg/ml de bacitracina, 12 µg/ml de leupeptina, 6 µg/ml de
quimostatina y 10 µg/ml de fosforoamidona para uso en el ensayo.
(b) Ensayo de unión de 125 I-endotelina (ET)-1:
Para determinar la unión de [125I]ET-1 al riñón, suspensiones de membrana, preparadas a
partir de riñón (10 µg de proteı́na) se incubaron mediante sacudimiento constante durante 60
minutos a 23◦C con [125I]ET-1 (intervalo, 4-900 pM) en un volumen total de 250 µl de tampón
1 que contenı́a 0,1 mg/ml de albúmina de suero bovino. En este estudio, se utilizó un amplio
intervalo de concentraciones de [125I]ET-1 con el fin de asegurar que [125I]ET-1 tuviera una
sola clase de sitios de unión en cada preparación. La incubación, que se efectuó por duplicado,
se terminó mediante rápida filtración a través de un disco de filtro de vidrio Whatman GF/C.
Los discos de filtro se lavaron tres veces con 0,2 ml de tampón Tris-HCl 50 mM enfrı́ado con
hielo (pH 7,5), y se midió la radiactividad en un contador gamma (Hewlett-Packard) con una
eficacia del 71 %. La unión no especı́fica se definió como la unión no desplazable de 3,2 µMET1, y la unión especı́fica se definió como la diferencia entre la unión total y la no especı́fica. La
Kd se determinó mediante análisis de Scatchard.
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Para la determinación de curvas de inhibición de compuestos de ensayo, las suspensiones de
membrana, preparadas a partir de la médula interna de riñón de porcino, se incubaron con
concentraciones crecientes de compuestos de ensayo y [125 I]ET-1 (16 pM). La unión especı́fica
representaba el 85 % de la unión total con [125I]ET-1 16 pM en riñón de porcino. La concentración de proteı́nas se determinó mediante el método del ensayo de la unión a colorante
(estuche de ensayo de proteı́nas Bio-Rad). La Ki para la interacción de cada compuesto con
los sitios de unión se calculó a partir de la ecuación de Williams et al. (J. Biol. Chem. 251,
6915-6923, 1976).
(3) Resultado del ensayo
El resultado se muestra en la Tabla 1.
TABLA 1
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Efecto de la unión especı́fica de [
125
I]ET-1 en membrana de riñón de porcino
Compuesto de ensayo
CI50 (M)
A
6,8 x 10−8
A partir de los resultados del ensayo biológico antes mencionado, es claro que el compuesto (I) tiene
una actividad antagonista de la endotelina y, por lo tanto, es útil para el tratamiento y la prevención de
enfermedades mediadas por endotelina, por ejemplo hipertensión, enfermedades del corazón tales como
angina de pecho, cardiomiopatı́a, infarto de miocardio o similar, organopatı́a después de reperfusión [por
ejemplo después de implantes de órganos y tejidos, lesión por reperfusión miocárdica, ACTP, RCTP,
etc.], apoplejı́a cerebral tal como espasmo cerebral arterial, isquemia cerebral, contracción espasmódica
cerebrovascular, o similares, espasmo cerebral de fase tardı́a después de hemorragia subaracnoidea, asma
tal como asma bronquial, o similares, fallo renal tal como fallo renal agudo o crónico, insuficiencia renal
provocada por productos farmacéuticos (por ejemplo cisplatino, ciclosporinas, etc.), o similares.
En esta memoria descriptiva se emplean las siguientes abreviaturas, además de las abreviaturas adoptadas por la IUPAC-IUB.
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Boc2 O
AcOH
NaOH
CHCl3
EDTA
NaCl
DMF
MgCl2
DMSO
Et
HOBT
Me
WSCD
EtOAc
HCl
HCl aq.
MgSO4
Et2 O
CH2 Cl2
Et3 N
MeOH
NaBH3 CN
NaHCO3
SiO2
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
:
dicarbonato de di-terc-butilo
ácido acético
hidróxido de sodio
cloroformo
ácido etilendiaminotetraacético
cloruro de sodio
dimetilformamida
cloruro de magnesio
dimetilsulfóxido
etilo
N-hidroxibenzotriazol
metilo
N-etil-N’-(3-dimetilaminipropil)carbodiimida
acetato de etilo
cloruro de hidrógeno
ácido clorhı́drico
sulfato de magnesio
dietiléter
diclorometano
trietilamina
metanol
cianoborohidruro de sodio
hidrogenocarbonato de sodio
gel de sı́lice
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Las siguientes Preparaciones y Ejemplos se dan con el fin de ilustrar con mayor detalle la presente
invención.
Preparación 1
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A una solución de N-terc-butoxicarbonil-D-1-Nal-OH (10,0 g), HCl·H-D-Val-OMe (5,57 g) y HOBT
(4,71 g) en DMF (100 ml) se añadió WSCD (5,41 g) a 0◦C. Después de agitar durante una hora a la
temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc (500 ml) y se lavó con HCl aq. 1 N (500 ml),
agua (500 ml), solución saturada de bicarbonato de sodio (500 ml), agua (500 ml) y salmuera (500 ml),
sucesivamente. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró en vacı́o. El residuo se
disolvió en HCl aq. 4 N-EtOAc (300 ml) a 0◦ C. Después de agitar a la temperatura ambiente durante
quince minutos, la mezcla se concentró en vacı́o. El residuo se trituró con Et2 O para dar HCl·H-D-1-NalD-Val-OMe (10,0 g) en forma de un polvo.
Rf : 0,50 (10 % de MeOH en CHCl3 )
Preparación 2
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A una solución agitada de DMSO (1,34 g) en CH2 Cl2 (10 ml) se añadió gota a gota una solución de
cloruro de oxalilo (1,45 g) en CH2 Cl2 (5 ml) a -60◦ C bajo una atmósfera de nitrógeno. Al cabo de cinco
minutos, a la solución se añadió gota a gota una solución de N-(terc-butoxicarbonil)-N-metil-etanolamina
(1,00 g) en CH2 Cl2 (5 ml), y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante cinco minutos. A esta
solución se añadió Et3 N (2,89 g) y se dejó que la temperatura se elevara hasta 0◦ C, y la mezcla se agitó
a la misma temperatura durante treinta minutos. Después de la evaporación del disolvente, el residuo
se disolvió en EtOAc (50 ml) y se lavó con HCl aq. 1 N (50 ml), agua (50 ml), solución saturada de
bicarbonato de sodio (50 ml) y salmuera (50 ml), sucesivamente. La capa orgánica se secó sobre MgSO4
anhidro y se concentró en vacı́o para dar N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilaminoacetaldehı́do (0,74 g) en
forma de un aceite.
Rf : 0,60 (EtOAc:hexano = 1:1, v/v)
Preparación 3
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A una solución de N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilaminoacetaldehı́do (0,74 g) y HCl·H-L-Leu-OEt
(836 mg) en MeOH (20 ml) se añadió NaBH3 CN (322 mg) a la temperatura ambiente. Después de agitar
a la misma temperatura durante treinta minutos, el disolvente se evaporó en vacı́o. El residuo se disolvió
en EtOAc (50 ml) y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (50 ml), agua (50 ml) y
salmuera (50 ml), sucesivamente. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró en vacı́o.
El residuo se purificó mediante cromatografı́a en columna sobre gel de sı́lice (SiO2 : 40 g, EtOAc:hexano =
1:3 en forma de un eluyente) para dar N-[2-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino]etil]-L-Leu-OEt (0,52
g) en forma de un aceite.
Rf : 0,57 (EtOAc:hexano = 1:1, v/v)
Preparación 4
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50
A una solución de ácido (2-clorofenil)acético (0,34 g), N-[2-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino]etil]-L-Leu-OEt (0,52 g) y HOBt (0,27 g) en DMF (8 ml) se añadió WSCD (0,36 g) a la temperatura
ambiente. Después de agitar a la misma temperatura durante ocho horas, la mezcla se diluyó con EtOAc
(40 ml) y se lavó con HCl aq. 1 N (40 ml), agua (40 ml), solución saturada de bicarbonato de sodio (40
ml), agua (40 ml) y salmuera (40 ml), sucesivamente. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y
se concentró en vacı́o para dar N-[2-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino]etil]-N-[(2-cloro-fenil)acetil]L-Leu-OEt (0,76 g) en forma de un aceite.
Rf : 0,68 (EtOAc:hexano = 1:1)
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Preparación 5
A una solución de N-[2-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino]etil]-N-[(2-clorofenil)acetil]-L-Leu-OEt
(0,84 g) en EtOH (12 ml) se añadió NaOH aq. 1 N (6 ml) a la temperatura ambiente. Después de agitar a
la misma temperatura durante una hora, la mezcla se neutralizó con HCl aq. 1 N (6 ml) y se concentró en
vacı́o. El residuo se disolvió en EtOAc (40 ml) y se lavó con salmuera (40 ml). La capa orgánica se secó
sobre MgSO4 anhidro y se concentró en vacı́o para dar N-[2-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino]etil]N-[(2-clorofenil)-acetil]-L-Leu-OH (0,75 g) en forma de un polvo amorfo.
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Rf : 0,34 (10 % de MeOH en CHCl3 )
Preparación 6
5
N-(terc-butoxicarbonil)aminoacetaldehı́do (7,82 g) se obtuvo en esencia de la misma manera que la
de la Preparación 2.
Rf : 0,58 (EtOAc:hexano = 1:1, v/v)
10
Preparación 7
N-[2-[N-(terc-butoxicarbonil)amino]eti]-L-Leu-OEt (2,60 g) se obtuvo en esencia de la misma manera
que la de la Preparación 3.
15
Rf : 0,55 (EtOAc:hexano = 1:1, v/v)
Preparación 8
20
N-[2-[N-(terc-butoxicarbonil)amino]eti]-N-[2-(clorofenil)acetil]-L-Leu-OEt (3,70 g) se obtuvo en esencia de la misma manera que la de la Preparación 4.
Rf : 0,61 (EtOAc:hexano = 1:1, v/v)
Preparación 9
25
N-[2-[N-(terc-butoxicarbonil)amino]eti]-N-[2-(clorofenil)acetil]-L-Leu-OH (2,83 g) se obtuvo en esencia
de la misma manera que la de la Preparación 5.
Rf : 0,59 (CHCl3 :MeOH:AcOH = 8:1:1, v/v)
30
35
Preparación 10
A una solución de N-terc-butoxicarbonil-β-Ala-OH (10,0 g), hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina
(5,67 g) y HOBt (7,86 g) en DMF (100 ml) se añadió WSCD (9,03 g) a 0◦ C. Después de agitar a la
temperatura ambiente durante cuatro horas, la mezcla se diluyó con EtOAc (500 ml) y se lavó con HCl
aq. 1 N (500 ml), agua (500 ml), solución saturada de bicarbonato de sodio (500 ml) y salmuera (500
ml), sucesivamente. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró en vacı́o para dar
N-terc-butoxicarbonil-β-Ala-N,O-dimetilhidroxilamida (7,23 g) en forma de un aceite.
Rf : 0,65 (CHCl3 :MeOH:AcOH = 16:1:1, v/v)
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50
55
Preparación 11
A una solución de N-terc-butoxicarbonil-β-Ala-N,O-dimetilhidroxilamida (6,20 g) en etil-éter seco
(100 ml) se añadió en porciones hidruro de litio y aluminio (1,27 g) a 0◦ C. Después de agitar a la
temperatura ambiente durante veinte minutos, se añadió cuidadosamente ácido tartárico acuoso (100
ml) y la mezcla se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), sucesivamente. La capa orgánica se
secó sobre MgSO4 anhidro. A esta solución se añadió MeOH (100 ml) y HCl·H-L-Leu-OEt (5,2 g) y
se separó etil-éter a presión reducida. A la solución se añadió NaBH3 CN (2,0 g) y la mezcla se agitó
a la temperatura ambiente durante dos horas. El disolvente se separó a presión reducida y el residuo
se disolvió en EtOAc (100 ml) y se lavó con una solución acuosa de hidrógenobicarbonato (100 ml x 2)
y salmuera (100 ml), sucesivamente. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró en
vacı́o. El residuo se purificó mediante cromatografı́a en columna sobre gel de sı́lice (EtOAc:hexano = 1:3,
en forma de eluyente) para dar N-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propilamino]-L-Leu-OEt (3,49 g).
Rf : 0,41 (EtOAc:hexano = 1:1, v/v)
Preparación 12
60
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[3-[N-(terc-butoxicarbonil)amino]propil]-L-Leu-OEt (0,70 g) se obtuvo en
esencia de la misma manera que la de la Preparación 4.
Rf : 0,58 (EtOAc:hexano = 1:1, v/v)
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Preparación 13
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[3-[N-(terc-butoxicarbonil)amino]propil]-L-Leu-OH (0,56 g) se obtuvo en
esencia de la misma manera que la de la Preparación 5.
5
Rf : 0,21 (10 % de MeOH en CHCl3 )
Preparación 14-1)
10
15
Cloruro de oxalilo (38 ml) y unas pocas gotas de N,N-dimetilformamida se añadieron a una solución
de ácido (2-clorofenil)acético (50 g) en CH2 Cl2 (300 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 3 horas, y luego se concentró a presión reducida. El residuo se destiló a presión reducida para
dar cloruro de (2-clorofenil)acetilo (41,24 g) en forma de un aceite.
p.e. : 117-118◦C (12 mm de Hg)
Preparación 14-2)
20
25
A una solución de N-[(S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propil]-L-Leu-OEt (350 mg) en CH2 Cl2 (5 ml)
se añadió cloruro de (2-clorofenil)acetilo (210 mg) y Et3 N (112 mg) a la temperatura ambiente. Después
de agitar a la misma temperatura durante 20 minutos, la mezcla se concentró a presión reducida. El
residuo se disolvió en EtOAc (15 ml) y se lavó con HCl aq. 1 N, NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, sucesivamente. La solución se secó sobre MgSO4 y se evaporó en vacı́o. El residuo se purificó
por cromatografı́a en columna sobre SiO2 (eluido con EtOAc/n-hexano = 1/3), para dar N-[(S)-2-(tercbutoxicarbonilamino)propil]-N-[(2-clorofenil)acetil]-L-Leu-OEt (255 mg) en forma de un polvo amorfo.
Preparación 15
30
35
A una solución de N-ciclohexilglicina (0,763 g) en NaOH aq. 1N (4,86 ml) y dioxano (2 ml) se añadió
una solución de Boc2 O (1,94 g) en dioxano (5 ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante
una noche. Luego se añadió 3-(N,N-dimetilamino)propilamina (0,46 g) a la mezcla de reacción. Después
de agitar durante 20 minutos, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en AcOEt
(50 ml) y se lavó con 3,6 % de HCl aq., agua y salmuera, sucesivamente. La capa orgánica se secó sobre
MgSO4 y se evaporó en vacı́o para dar N-terc-butoxicarbonil-N-ciclohexilglicina (663,8 mg) en forma de
un cristal blanco.
Rf : 0,33 (10 % de MeOH en CHCl3 )
p.f. : 101-103◦C
40
Preparación 16-1)
45
A una suspensión de hidruro de sodio (0,4 g) en DMF (8 ml) se añadió gota a gota una solución de
3-piridinametanol (1,09 g) en DMF (5 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30
minutos. Luego se añadió a la mezcla una solución de bromoacetato de terc-butilo (1,62 ml) en DMF
(5 ml). Después de agitar durante una hora, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El
residuo se disolvió en AcOEt (20 ml), se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró a presión
reducida. El residuo se purificó mediante cromatografı́a en columna sobre SiO2 (eluida con 1 % de MeOH
en CHCl3 ) para dar (3-piridilmetoxi)acetato de terc-butilo (435 mg) en forma de un aceite.
50
Rf : 0,50 (10 % de MeOH en CHCl3 )
Preparación 16-2)
55
60
Acido trifluoroacético (5 ml) se añadió a (3-piridilmetoxi)acetato de terc-butilo (420 mg) a 0◦ C.
Después de agitar a la misma temperatura durante 40 minutos y a la temperatura ambiente durante
30 minutos, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en HCl aq. 4
N/AcOEt (4 ml) y se concentró a presión reducida para dar hidrocloruro de ácido (3-piridilmetoxi)acético
(344 mg) en forma de un polvo amorfo.
Rf : 0,25 (CHCl3 :MeOH:AcOH = 8:2:1, v/v)
22
ES 2 141 827 T3
Preparación 17-1)
5
10
Isocianato de 2-clorofenilo (234 mg) se añadió a una solución de N-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etil]L-Leu-OEt (0,46 g) en AcOEt (10 ml). Después de agitar a la temperatura ambiente durante 10
minutos, la solución se lavó con 3,5 % de HCl aq., NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, sucesivamente. Después de secar sobre MgSO4 , la solución se evaporó a presión reducida para dar N-[2-(tercbutoxicarbonilamino)etil]-N-(2-clorofenilaminocarbonil)-L-Leu-OEt (599 mg) en forma de un aceite viscoso.
Rf : 0,66 (CHCl3 /AcOEt = 5/1, v/v)
Preparación 17-2)
15
N-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etil]-N-(2-clorofenilaminocarbonil)-L-Leu-OH (307 mg) se obtuvo en
esencia de la misma manera que la de la Preparación 5.
Rf : 0,54 (benceno:AcOEt:AcOH = 20:20:1, v/v)
p.f. : 113-114◦C
20
Preparación 18
N-terc-butoxicarbonil-D-Ala-N,O-dimetilhidroxilamida (3,43 g) se obtuvo a partir de N-tercbutoxicarbonil-D-Ala-OH (3 g) e hidrocloruro de N,O-dimetilhidroxilamina (1,86 g), en esencia de la
misma manera que la del Ejemplo 1.
25
Rf : 0,29 (EtOAc:hexano = 1:1, v/v)
p.f. : 149◦C
30
Preparación 19-1)
N-terc-butoxicarbonil-L-Ala-N,O-dimetilhidroxilamida (3,41 g) se obtuvo en esencia de la misma manera que la de la Preparación 18.
Rf : 0,29 (EtOAc:hexano = 1:1, v/v)
35
p.f. : 149◦C
Preparación 19-2)
40
N-[(S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propil]-L-Leu-OEt (366 mg) se obtuvo en esencia de la misma
manera que la de la Preparación 11.
Rf : 0,53 (EtOAc:hexano = 1:1, v/v)
45
Preparación 20
N-[(S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propil]-L-[(2-clorofenil)acetil]-L-Leu-OH (323 mg) se obtuvo en
esencia de la misma manera que la de la Preparación 5.
Rf : 0,42 (10 % de MeOH en CHCl3 )
50
Preparación 21
N-ciclohexilglicina (0,76 g) se obtuvo a partir de ciclohexanona (0,5 g) y glicina (0,654 g), en esencia
de la misma manera que la de la Preparación 3.
55
Rf : 0,53 (n-BuOH:AcOH:H2 O = 5:2:3, v/v)
p.f. : 189-190◦C
60
Preparación 22
N-t-butoxicarbonil-N-ciclohexilglicina-N,O-dimetilhidroxilamida (232 mg) se obtuvo en esencia de la
misma manera que la de la Preparación 18.
23
ES 2 141 827 T3
Rf : 0,38 (AcOEt:n-hexano = 1:1, v/v)
p.f. : 67-68◦C
5
Preparación 23
N-metil-N-metoxi-2-(3-piridilmetoxi)acetamida (206 mg) se obtuvo en esencia de la misma manera
que la de la Preparación 18.
10
Rf : 0,32 (10 % de MeOH en CHCl3 )
Preparación 24-1)
15
Boc-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe (1,44 g) se obtuvo a partir de Boc-L-Leu-OH (0,82 g) y D-1-Nal-DVal-OMe·HCl (1,19 g), en esencia de la misma manera que la del Ejemplo 1.
Rf : 0,51 (AcOEt:n-hexano = 1:1, v/v)
p.f. : 173-174◦C
20
Preparación 24-2)
L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe·HCl (1,46 g) se obtuvo en esencia de la misma manera que la del Ejemplo
2.
25
Rf : 0,45 (10 % de MeOH en CHCl3 )
Preparación 25
30
N-[2-(3-piridilmetoxi)etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe (259,5 mg) se obtuvo a partir de N-metil-Nmetoxi-2-(3-piridilmetoxi)acetamida (176 mg) y L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe·HCl (200 mg), en esencia de
la misma manera que la de la Preparación 11.
Rf : 0,49 (10 % de MeOH en CHCl3 )
35
Preparación 26-1)
Boc-D-1-Nal-D-Cys(Me)-OMe (92 mg) se obtuvo en esencia de la misma manera que la de la parte
primera de la Preparación 1.
40
Rf : 0,63 (CHCl3 :MeOH:AcOH = 16:1:1, v/v)
p.f. : 127-129◦C
Preparación 26-2)
45
D-1-Nal-D-Cys(Me)-OMe·HCl (70 mg) se obtuvo en esencia de la misma manera que la de la parte
última del Ejemplo 2.
Rf : 0,16 (CHCl3 :MeOH:AcOH = 16:1:1, v/v)
50
p.f. : 211-213◦C (descomposición)
Preparación 27
55
Ester etı́lico del ácido HCl·(4S)-4-[(H-D-1-Nal)amino]-6-metilheptanoico (0,35 g) se obtuvo en esencia
de la misma manera que la de la Preparación 1.
Rf : 0,59 (10 % de MeOH en CHCl3 )
Preparación 28
60
HCl·H-D-Trp(Me)-D-Val-OMe (3,54 g) se obtuvo en esencia de la misma manera que la de la Preparación 1.
24
ES 2 141 827 T3
Rf : 0,48 (10 % de MeOH en CHCl3 )
Preparación 29
5
HCl·H-β-(3-benzo[b]tienil)-D-Ala-D-Val-OMe (3,65 g) se obtuvo en esencia de la misma manera que
la de la Preparación 1.
Rf : 0,50 (10 % de MeOH en CHCl3 )
10
Preparación 30
N-[2-(N-t-butoxicarbonil-N-ciclohexilamino)etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe (71,7 mg) se obtuvo en
esencia de la misma manera que la de la Preparación 25.
15
Rf : 0,30 (AcOEt:n-hexano = 1:1, v/v)
Ejemplo 1
20
25
A una solución de N-[2-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metil-amino]etil]-N-[(2-clorofenil)acetil]-L-Leu-OH
(0,74 g), HCl·H-D-1-Nal-D-Val-OMe (0,61 g) y HOBt (0,27 g) en DMF (13 ml) se añadió WSCD (0,31
g) a 0◦ C. Después de agitar a la temperatura ambiente durante una hora, la mezcla se diluyó con EtOAc
(70 ml) y se lavó con HCl aq. 1 N (70 ml), agua (70 ml), solución saturada de bicarbonato de sodio (70
ml), agua (70 ml) y salmuera (70 ml), sucesivamente. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y
se concentró en vacı́o para dar N-[2-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino]etil]-N-[(2-clorofenil)acetil]-LLeu-D-1-Nal-D-Val-OMe (1,18 g) en forma de un polvo amorfo.
Rf : 0,75 (10 % de MeOH en CHCl3 )
Ejemplo 2
30
35
Una solución de N-[2-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino]etil]-N-[(2-clorofenil)acetil]-L-Leu-D-1Nal-D-Val-OMe (1,17 g) en HCl aq. 4 N-EtOAc (30 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante
treinta minutos. La mezcla se concentró en vacı́o y el residuo se trituró con Et2 O para dar N-[(2clorofenil)acetil]-N-[2-(N-metilamino)etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe·HCl (0,94 g) en forma de un polvo.
Rf : 0,38 (10 % de MeOH en CHCl3 )
Ejemplo 3
40
N-[(2-clorofenilacetil)-N-[2-(N-metilamino)etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OH (0,18 g) se obtuvo en esencia
de la misma manera que la del Ejemplo 13-1).
Rf : 0,27 (CHCl3 :MeOH:AcOH = 8:1:1, v/v)
p.f. : 125-129◦C
45
Ejemplo 4
N-[2-[N-(terc-butoxicarbonil)amino]etil]-N-[(2-clorofenil)acetil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe (4,31 g) se
obtuvo en esencia de la misma manera que la del Ejemplo 1.
50
Rf : 0,73 (10 % de MeOH en CHCl3 )
Ejemplo 5
55
N-(2-aminoetil)-N-[(2-clorofenil)acetil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe·HCl (3,19 g) se obtuvo en esencia
de la misma manera que la del Ejemplo 2.
Rf : 0,35 (10 % de MeOH en CHCl3 )
60
Ejemplo 6
N-[2-(N-bencilamino)etil]-N-[(2-clorofenil)acetil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe (0,68 g) se obtuvo en
esencia de la misma manera que la del Ejemplo 12-1).
25
ES 2 141 827 T3
Rf : 0,54 (10 % de MeOH en CHCl3 )
Ejemplo 7
5
N-[2-(N-bencilamino)etil]-N-[(2-clorofenil)acetil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OH (0,15 g) se obtuvo en esencia de la misma manera que la del Ejemplo 13-1).
Rf : 0,35 (10 % de MeOH en CHCl3 )
10
p.f. : 125-132◦C
Ejemplo 8
15
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-(N,N-dibencilamino)etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe (0,24 g) se obtuvo a
partir de N-(2-aminoetil)-N-[(2-clorofenil)acetil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe·HCl (1,00 g), en esencia de
la misma manera que la del Ejemplo 12-1).
Rf : 0,83 (10 % de MeOH en CHCl3 )
Ejemplo 9
20
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-(N,N-dibencilamino)etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OH (0,19 g) se obtuvo en
esencia de la misma manera que la del Ejemplo 13-1).
Rf : 0,31 (5 % de MeOH en CHCl3 )
25
p.f. : 114-122◦C
Ejemplo 10
30
N-[2-(N-bencil-N-n-butilamino)etil]-N-[(2-clorofenil)-acetil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe (0,18 g) se obtuvo a partir de N-[2-(N-bencilamino)etil]-N-[(2-clorofenil)acetil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe (0,20 g), en
esencia de la misma manera que la del Ejemplo 12-1).
Rf : 0,94 (10 % de MeOH en CHCl3 )
35
Ejemplo 11
N-[2-(N-bencil-N-n-butilamino)etil]-N-[(2-clorofenil)-acetil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OH (0,13 g) se obtuvo en esencia de la misma manera que la del Ejemplo 13-1).
40
Rf : 0,50 (10 % de MeOH en CHCl3 )
p.f. : 103-109◦C
Ejemplo 12-1)
45
50
55
A una solución de N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-(N-metilamino)etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe·HCl
(100 mg) y benzaldehı́do (19 mg) en MeOH (2 ml) se añadió NaBH3 CN (18 mg) a la temperatura
ambiente. Después de agitar a la misma temperatura durante dos horas, la mezcla se concentró en vacı́o.
El residuo se disolvió en EtOAc (20 ml) y se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio (20 ml x
2) y salmuera (20 ml), sucesivamente. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró en
vacı́o. El residuo se purificó mediante cromatografı́a en capa delgada sobre gel de sı́lice (5 % de MeOH
en CHCl3 ) para dar N-[2-(N-bencil-N-metilamino)etil]-N-[(2-clorofenil)-acetil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe
(83 mg) en forma de un aceite.
Rf : 0,76 (10 % de MeOH en CHCl3 )
Los siguientes compuestos se obtuvieron en esencia de la misma manera que la del Ejemplo 12-1).
Ejemplo 12-2)
60
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe (0,19 g)
Rf : 0,65 (10 % de MeOH en CHCl3 )
26
ES 2 141 827 T3
Ejemplo 12-3)
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-[N-metil-N-(1-naftilmetil)amino]etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe (0,16 g)
5
Rf : 0,80 (5 % de MeOH en CHCl3 )
Ejemplo 12-4)
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-[N-metil-N-(2-naftilmetil)amino]etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe (0,14 g)
10
Rf : 0,80 (5 % de MeOH en CHCl3 )
Ejemplo 12-5)
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-[N-metil-N-(2-piridilmetil)amino]etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe (90 mg)
15
Rf : 0,44 (5 % de MeOH en CHCl3 )
Ejemplo 12-6)
20
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-[N-metil-N-(3-piridilmetil)amino]etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe (0,18 g)
Rf : 0,40 (5 % de MeOH en CHCl3 )
Ejemplo 12-7)
25
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-[N-metil-N-(4-piridilmetil)amino]etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe (0,12 g)
Rf : 0,40 (5 % de MeOH en CHCl3 )
Ejemplo 12-8)
30
N-[2-[N-(2-clorobencil)-N-metilamino]etil]-N-[(2-clorofenil)acetil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe (0,22 g)
Rf : 0,74 (10 % de MeOH en CHCl3 )
35
Ejemplo 12-9)
N-[2-[N-(3-clorobencil)-N-metilamino]etil]-N-[(2-clorofenil)acetil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe (0,22 g)
Rf : 0,74 (10 % de MeOH en CHCl3 )
40
Ejemplo 12-10)
N-[2-[N-(4-clorobencil)-N-metilamino]etil]-N-[(2-clorofenil)acetil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe (0,21 g)
45
Rf : 0,74 (10 % de MeOH en CHCl3 )
Ejemplo 12-11)
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-[N-(2-metilbencil)-N-metilamino]etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe (0,18 g)
50
Rf : 0,74 (10 % de MeOH en CHCl3 )
Ejemplo 12-12)
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-[N-(3-metilbencil)-N-metilamino]etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe (0,16 g)
55
Rf : 0,74 (10 % de MeOH en CHCl3 )
Ejemplo 12-13)
60
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-[N-(4-metilbencil)-N-metilamino]etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe (0,19 g)
Rf : 0,74 (10 % de MeOH en CHCl3 )
27
ES 2 141 827 T3
Ejemplo 12-14)
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-[N-(2-metoxibencil)-N-metilamino]etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe (0,17 g)
5
Rf : 0,74 (10 % de MeOH en CHCl3 )
Ejemplo 12-15)
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-[N-(3-metoxibencil)-N-metilamino]etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe (0,13 g)
10
Rf : 0,74 (10 % de MeOH en CHCl3 )
Ejemplo 12-16)
15
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-[N-(4-metoxibencil)-N-metilamino]etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe(0,12 g)
Rf : 0,74 (10 % de MeOH en CHCl3 )
Ejemplo 13-1)
20
25
A una solución de N-[2-(N-bencil-N-metilamino)etil]-N-[(2-clorofenil)acetil]-L-Leu-D-1-Nal-D-ValOMe (73 mg) y EtOH (2 ml) se añadió NaOH aq. 1 N (1 ml) a la temperatura ambiente. Después
de agitar a la misma temperatura durante treinta minutos, la mezcla se neutralizó con HCl aq. 1 N (1
ml) y se concentró en vacı́o. El residuo se disolvió en EtOAc (20 ml) y se lavó con salmuera (20 ml). La
capa orgánica se secó sobre MgSO4 anhidro y se concentró en vacı́o. El residuo se trituró con Et2 O para
dar N-[2-(N-bencil-N-metilamino)etil]-N-[(2-clorofenil)acetil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OH (65 mg).
Rf : 0,30 (CHCl3 :MeOH:AcOH = 8:1:1, v/v)
30
p.f. : 125-132◦C
Los siguientes compuestos se obtuvieron en esencia de la misma manera que la del Ejemplo 13-1).
Ejemplo 13-2)
35
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-(N,N-dimetilamino)etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OH (135 mg)
Rf : 0,19 (CHCl3 :MeOH:AcOH = 16:1:1, v/v)
p.f. : 85-105◦C
40
Ejemplo 13-3)
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-[N-metil-N-(1-naftilmetil)amino]etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OH (0,12 g)
45
Rf : 0,40 (10 % de MeOH en CHCl3 )
p.f. : 112-120◦C
Ejemplo 13-4)
50
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-[N-metil-N-(2-naftilmetil)amino]etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OH (0,11 g)
Rf : 0,40 (10 % de MeOH en CHCl3 )
55
p.f. : 118-124◦C
Ejemplo 13-5)
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-[N-metil-N-(2-piridilmetil)amino]etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OH (60 mg)
60
Rf : 0,50 (CHCl3 :MeOH:AcOH = 8:1:1, v/v)
p.f. : 84-94◦C
28
ES 2 141 827 T3
Ejemplo 13-6)
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-[N-metil-N-(3-piridilmetil)amino]etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OH (0,13 g)
5
Rf : 0,48 (CHCl3 :MeOH:AcOH = 8:1:1, v/v)
p.f. : 88-96◦C
Ejemplo 13-7)
10
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-[N-metil-N-(4-piridilmetil)amino]etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OH (95 mg)
Rf : 0,48 (CHCl3 :MeOH:AcOH = 8:1:1, v/v)
p.f. : 99-103◦C
15
Ejemplo 13-8)
N-[2-[N-(2-clorobencil)-N-metilamino]etil]-N-[(2-clorofenil)acetil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OH (0,18 g)
20
Rf : 0,38 (10 % de MeOH en CHCl3 )
p.f. : 75-80◦C
Ejemplo 13-9)
25
N-[2-[N-(3-clorobencil)-N-metilamino]etil]-N-[(2-clorofenil)acetil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OH (0,17 g)
Rf : 0,38 (10 % de MeOH en CHCl3 )
p.f. : 73-78◦C
30
Ejemplo 13-10)
N-[2-[N-(4-clorobencil)-N-metilamino]etil]-N-[(2-clorofenil)acetil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OH (0,15 g)
35
Rf : 0,38 (10 % de MeOH en CHCl3 )
p.f. : 60-65◦C
Ejemplo 13-11)
40
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-[N-(2-metilbencil)-N-metilamino]etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OH (0,14 g)
Rf : 0,38 (10 % de MeOH en CHCl3 )
p.f. : 116-127◦C
45
Ejemplo 13-12)
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-[N-(3-metilbencil)-N-metilamino]etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OH (0,12 g)
50
Rf : 0,38 (10 % de MeOH en CHCl3 edd
p.f. : 113-119◦C
Ejemplo 13-13)
55
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-[N-(4-metilbencil)-N-metilamino]etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OH (0,15 g)
Rf : 0,38 (10 % de MeOH en CHCl3 )
p.f. : 118-121◦C
60
Ejemplo 13-14)
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-[N-(2-metoxibencil)-N-metilamino]etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OH (0,14 g)
29
ES 2 141 827 T3
Rf : 0,38 (10 % de MeOH en CHCl3 )
p.f. : 114-118◦C
5
Ejemplo 13-15)
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-[N-(3-metoxibencil)-N-metilamino]etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OH (0,11 g)
Rf : 0,38 (10 % de MeOH en CHCl3 )
10
p.f. : 98-105◦C
Ejemplo 13-16)
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-[N-(4-metoxibencil)-N-metilamino]etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OH (0,10 g)
15
Rf : 0,38 (10 % de MeOH en CHCl3 )
p.f. : 110-116◦C
Ejemplo 14
20
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[3-[N-(terc-butoxicarbonilamino]propil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe (0,90 g)
se obtuvo en esencia de la misma manera que la del Ejemplo 1.
Rf : 0,67 (10 % de MeOH en CHCl3 )
25
Ejemplo 15
N-(3-aminopropil)-N-[(2-clorofenil)acetil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe·HCl (0,80 g) se obtuvo en esencia de la misma manera que la del Ejemplo 2.
30
Rf : 0,20 (10 % de MeOH en CHCl3 )
Ejemplo 16
35
40
Una solución de N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-[N-(3-piridilmetil)amino]etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OH
(0,10 g) en HCl aq. 4 N-EtOAc (1 ml) se agitó a la temperatura ambiente durante cinco minutos.
Después de la evaporación del disolvente, el residuo se trituró con Et2 O para dar N-[(2-clorofenil)acetil]N-[2-[N-(3-piridilmetil)amino]etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OH·2HCl (0,10 g).
P.f. : 126-132◦C
Los siguientes compuestos se obtuvieron en esencia de la misma manera que la del Ejemplo 12-1).
Ejemplo 17-1)
45
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-[N-(3-piridilmetil)amino]etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe (0,15 g)
Rf : 0,43 (10 % de MeOH en CHCl3 )
Ejemplo 17-2)
50
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-[N-(ciclohexilmetil)amino]etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe (0,16 g)
Rf : 0,56 (10 % de MeOH en CHCl3 )
55
Ejemplo 17-3)
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-[N-(n-butil)amino]etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe (0,11 g)
Rf : 0,40 (10 % de MeOH en CHCl3 )
60
Ejemplo 17-4)
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[3-[N-(3-piridilmetil)amino]propil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe (0,14 g)
30
ES 2 141 827 T3
Rf : 0,49 (10 % de MeOH en CHCl3 )
Ejemplo 17-5)
5
N-[3-(N-bencilamino)propil]-N-[(2-clorofenil)acetil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe (60 mg)
Rf : 0,56 (10 % de MeOH en CHCl3 )
Los siguientes compuestos se obtuvieron en esencia de la misma manera que la del Ejemplo 13-1).
10
Ejemplo 18-1)
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-[N-(3-piridilmetil)amino]etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OH (0,12 g)
15
Rf : 0,14 (10 % de MeOH en CHCl3 )
Ejemplo 18-2)
20
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-[N-(ciclohexilmetil)amino]etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OH (89 mg)
Rf : 0,27 (10 % de MeOH en CHCl3 )
p.f. : 123-128◦C
25
Ejemplo 18-3)
N-[2-[N-(n-butil)amino]etil]-N-[(2-clorofenil)acetil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OH (67 mg)
30
Rf : 0,27 (10 % de MeOH en CHCl3 )
p.f. : 100-113◦C
Ejemplo 18-4)
35
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[3-[N-(3-piridilmetil)amino]propil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OH (95 mg)
Rf : 0,47 (CHCl3 :MeOH:AcOH = 8:1:1, v/v)
40
p.f. : 117-125◦C
Ejemplo 18-5)
N-[3-(N-bencilamino)propil]-N-[(2-clorofenil)acetil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OH (40,5 mg)
45
Rf : 0,30 (10 % de MeOH en CHCl3 )
p.f. : 111-120◦C
50
Ejemplo 19
55
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-[N-(3-piridilmetil)amino]etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OH (140 mg) y NaOH
aq. 1 N (0,196 ml) se disolvieron en agua (15 ml). Esta solución acuosa se liofilizó para dar N-[(2clorofenil)acetil]-N-[2-[N-(3-piridilmetil)amino]etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-ONa (138 mg) en forma de un
polvo.
Ejemplo 20-1)
60
N-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etil]-N-(2-clorofenil-aminocarbonil)-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe (366 mg)
se obtuvo en esencia de la misma manera que la del Ejemplo 1.
Rf : 0,40 (AcOEt:n-hexano = 1:1, v/v)
31
ES 2 141 827 T3
Ejemplo 20-2)
N-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etil]-N-(2-clorofenil-aminocarbonil)-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe (431 mg)
se disolvió en CH2 Cl2 (5 ml) y ácido trifluoroacético (5 ml) a 0◦ C.
5
Después de agitar a la misma temperatura durante 30 minutos, la solución se concentró a presión
reducida. El residuo se disolvió en AcOEt (20 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se
secó sobre MgSO4 y se evaporó en vacı́o para dar N-(2-aminoetil)-N-(2-clorofenilaminocarbonil)-L-LeuD-1-Nal-D-Val-OMe (397 mg) en forma de un polvo amorfo.
10
Rf : 0,19 (10 % de MeOH en CHCl3 )
Ejemplo 20-3)
15
N-(2-clorofenilaminocarbonil)-N-[2-[N-(3-piridilmetil)-amino]etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe(178 mg)
se obtuvo en esencia de la misma manera que la del Ejemplo 6.
Rf : 0,38 (10 % de MeOH en CHCl3 )
20
Ejemplo 20-4)
N-(2-clorofenilaminocarbonil)-N-[2-[N-(3-piridilmetil)-amino]etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OH (113 mg)
se obtuvo en esencia de la misma manera que la del Ejemplo 13-1).
25
Rf : 0,18 (CHCl3 :MeOH:AcOH = 16:1:1, v/v)
Ejemplo 21-1)
30
N-[2-[N-[(R)-2-(N-terc-butoxicarbonilamino)propil]amino]etil]-N-[(2-clorofenil)acetil]-L-Leu-D-1-Nal-DVal-OMe (130,5 mg) se obtuvo a partir de N-terc-butoxicarbonil-D-Ala-N,O-dimetilhidroxilamida (137
mg) y N-(2-aminoetil)-N-[(2-clorofenil)acetil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe·HCl (200 mg), en esencia de la
misma manera que la de la Preparación 11.
Rf : 0,53 (10 % de MeOH en CHCl3 )
35
Ejemplo 21-2)
N-[2-[N-[(R)-2-aminopropil]amino]etil]-N-(2-clorofenil)acetil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OH (77,3 mg) se
obtuvo en esencia de la misma manera que las de los Ejemplos 29-2) y 13-1).
40
Rf : 0,20 (10 % de MeOH en CHCl3 )
Ejemplo 22-1)
45
N-[2-[N-[(S)-2-(N-terc-butoxicarbonilamino)propil]amino]etil]-N-(2-clorofenil)acetil]-L-Leu-D-1-Nal-DVal-OMe (109 mg) se obtuvo en esencia de la misma manera que la de la Preparación 11.
Rf : 0,47 (10 % de MeOH en CHCl3 )
50
Ejemplo 22-2)
N-[2-[N-[(S)-2-aminopropil]amino]etil]-N-(2-clorofenil)acetil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OH (57,2 mg) se
obtuvo en esencia de la misma manera que las de los Ejemplos 29-2) y 13-1).
55
Rf : 0,24 (10 % de MeOH en CHCl3 )
Ejemplo 23-1)
N-[(S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propil]-N-(2-clorofenil)acetil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe(264 mg)
se obtuvo en esencia de la misma manera que la del Ejemplo 1.
60
Rf : 0,42 (EtOAc:hexano = 1:1, v/v)
32
ES 2 141 827 T3
Ejemplo 23-2)
N-[(S)-2-aminopropil]-N-(2-clorofenil)acetil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe·HCl (189 mg) se obtuvo en
esencia de la misma manera que las del Ejemplo 2.
5
Rf : 0,36 (10 % de MeOH en CHCl3 )
Ejemplo 23-3)
10
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[(S)-2-[N-(3-piridilmetil)-amino]propil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe (76 mg)
se obtuvo en esencia de la misma manera que la del Ejemplo 6.
Rf : 0,49 (10 % de MeOH en CHCl3 )
Ejemplo 23-4)
15
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[(S)-2-[N-(3-piridilmetil)-amino]propil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OH · 2HCl (49
mg) se obtuvo en esencia de la misma manera que las de los Ejemplos 13-1) y 16.
Rf : 0,53 (CHCl3 :MeOH:NH4 OH = 65:25:4, v/v)
20
Ejemplo 24-1)
25
N -[ 2-( N-t-butoxicarbonil-N-ciclohexilamino )etil ]-N-[ ( 2-clorofenil )acetil ]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe
(62,6 mg) se obtuvo a partir de ácido (2-clorofenil)acético (18,8 mg) y N-[2-(N-t-butoxicarbonil-N-ciclohexilamino)etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe (66,7 mg), en esencia de la misma manera que la de la
Preparación 4.
Rf : 0,52 (AcOEt:n-hexano = 1:1, v/v)
30
Ejemplo 24-2)
N-[2-(N-t-butoxicarbonil-N-ciclohexilamino)etil]-N-[(2-clorofenil)acetil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OH (45
mg) se obtuvo en esencia de la misma manera que la del Ejemplo 13-1).
35
Rf : 0,24 (10 % de MeOH en CHCl3 )
Ejemplo 24-3)
40
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-(N-ciclohexilamino)etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OH·HCl (28,1 mg) se obtuvo en esencia de la misma manera que la del Ejemplo 2.
Rf : 0,80 (CHCl3 :MeOH:NH4 OH = 65:25:4, v/v)
Ejemplo 25-1)
45
50
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-[N-(3-nicotinoil)amino]etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe (140,6 mg) se obtuvo a partir de N-(2-aminoetil)-N-[(2-clorofenil)acetil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe·HCl (150 mg) y
cloruro-hidrocloruro de nicotinoı́lo (44 mg), en esencia de la misma manera que la de la Preparación
14-2).
Rf : 0,61 (10 % de MeOH en CHCl3 )
Ejemplo 25-2)
55
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-[N-(3-nicotinoil)amino]etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OH (61,9 mg) se obtuvo
en esencia de la misma manera que la del Ejemplo 13-1).
Rf : 0,53 (CHCl3 :MeOH:AcOH = 8:1:1, v/v)
Ejemplo 26-1)
60
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-(3-piridilmetoxi)etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe (155,6 mg) se obtuvo a
partir de cloruro de (2-clorofenil)acetilo (87 mg) y N-[2-(3-piridilmetoxi)etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe
(241 mg), en esencia de la misma manera que la de la Preparación 14-2).
33
ES 2 141 827 T3
Rf : 0,57 (10 % de MeOH en CHCl3 )
Ejemplo 26-2)
5
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-(3-piridilmetoxi)etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OH (119 mg) se obtuvo en
esencia de la misma manera que la del Ejemplo 13-1).
Rf : 0,65 (CHCl3 :MeOH:AcOH = 8:1:1, v/v)
10
Ejemplo 27-1)
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[3-(ciclohexilamino)propil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OMe (28,6 mg) se obtuvo
en esencia de la misma manera que la del Ejemplo 6.
15
Rf : 0,35 (10 % de MeOH en CHCl3 )
Ejemplo 27-2)
20
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[3-(ciclohexilamino)propil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Val-OH (21 mg) se obtuvo en
esencia de la misma manera que la del Ejemplo 13-1).
Rf : 0,28 (10 % de MeOH en CHCl3 )
Ejemplo 28-1)
25
N-[2-(N-t-butoxicarbonilamino)etil]-N-[(2-clorofenil)-acetil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Cys(Me)-OMe (173 mg)
se obtuvo en esencia de la misma manera que la del Ejemplo 4.
Rf : 0,36 (AcOEt:n-hexano = 1:1, v/v)
30
Ejemplo 28-2)
N-(2-aminoetil)-N-[(2-clorofenil)acetil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Cys(Me)-OMe·HCl (156 mg) se obtuvo en
esencia de la misma manera que la del Ejemplo 2.
35
Rf : 0,21 (10 % de MeOH en CHCl3 )
Ejemplo 28-3)
40
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-[N-(3-piridilmetil)amino]etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Cys(Me)-OMe (119,1 mg)
se obtuvo en esencia de la misma manera que la del Ejemplo 12-1).
Rf : 0,45 (10 % de MeOH en CHCl3 )
Ejemplo 28-4)
45
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-[N-(3-piridilmetil)amino]etil]-L-Leu-D-1-Nal-D-Cys(Me)-OH (43,9 mg) se
obtuvo en esencia de la misma manera que la del Ejemplo 13-1).
Rf : 0,56 (CHCl3 :MeOH:AcOH = 8:1:1, v/v)
50
55
Ejemplo 29-1)
Ester etı́lico del ácido (4S)-4-[N-[N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-[N-(terc-butoxicarbonil)amino]etil]-LLeu-D-1-Nal]-amino]-6-metilheptanoico (0,28 g) se obtuvo en esencia de la misma manera que la del
Ejemplo 1.
Rf : 0,53 (EtOAc:hexano = 1:1, v/v)
Ejemplo 29-2)
60
Hidrocloruro de éster etı́lico del ácido (4S)-4-[N-[N-[(2-clorofenil)acetil]-N-(2-aminoetil)-L-Leu-D-1Nal]-amino]-6-metilheptanoico (145 mg) se obtuvo en esencia de la misma manera que la del Ejemplo 2,
utilizando TFA en lugar de HCl acuoso.
34
ES 2 141 827 T3
Rf : 0,24 (10 % de MeOH en CHCl3 )
Ejemplo 29-4)
5
Acido (4S)-4-[N-[N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-[N-(3-piridilmetil)amino]etil]-L-Leu-D-1-Nal]amino]-6-metilheptanoico (55 mg) se obtuvo en esencia de la misma manera que la del Ejemplo 13-1).
Rf : 0,42 (CHCl3 :MeOH:AcOH = 8:1:1, v/v)
p.f. : 85-88◦C
10
Ejemplo 29-3)
Ester etı́lico del ácido (4S)-4-[N-[N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-[N-(3-piridilmetil)amino]etil]-L-Leu-D-1Nal]amino]-6-metilheptanoico (0,12 g) se obtuvo en esencia de la misma manera que la del Ejemplo 12-1).
15
Rf : 0,52 (10 % de MeOH en CHCl3 )
Ejemplo 30-1)
20
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-[N-(terc-butoxicarbonil)-amino]etil]-L-Leu-D-Trp(Me)-D-Val-OMe(0,20 g)
se obtuvo en esencia de la misma manera que la del Ejemplo 1.
Rf : 0,46 (EtOAc:hexano = 1:1, v/v)
25
Ejemplo 30-2)
Hidrocloruro de N-[(2-clorofenil)acetil]-N-(2-aminoetil)-L-Leu-D-Trp(Me)-D-Val-OMe (135 mg) se obtuvo en esencia de la misma manera que la del Ejemplo 29-2).
30
Rf : 0,21 (10 % de MeOH en CHCl3 )
Ejemplo 30-3)
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-[N-(3-piridilmetil)amino]etil]-L-Leu-D-Trp(Me)-D-Val-OMe (0,12 g) se obtuvo en esencia de la misma manera que la del Ejemplo 12-1).
35
Rf : 0,49 (10 % de MeOH en CHCl3 )
Ejemplo 30-4)
40
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-[N-(3-piridilmetil)amino]-etil]-L-Leu-D-Trp(Me)-D-Val-OH (80 mg) se obtuvo en esencia de la misma manera que la del Ejemplo 13-1).
Rf : 0,43 (CHCl3 :MeOH:AcOH = 8:1:1, v/v)
p.f. : 115-135◦C
45
Ejemplo 31-1)
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-[N-(terc-butoxicarbonil)-amino]etil]-L-Leu-β-(3-benzo[b]tienil)-D-Ala-DVal-OMe (0,32 g) se obtuvo en esencia de la misma manera que la del Ejemplo 1.
50
Rf : 0,48 (EtOAc:hexano = 1:1, v/v)
Ejemplo 31-2)
55
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-(2-aminoetil)-L-Leu-β-(3-benzo[b]tienil)-D-Ala-D-Val-OMe (156 mg) se obtuvo en esencia de la misma manera que la del Ejemplo 29-2).
Rf : 0,26 (10 % de MeOH en CHCl3 )
60
Ejemplo 31-3)
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-[N-(3-piridilmetil)amino]-etil]-L-Leu-β-(3-benzo[b]tienil)-D-Ala-D-Val-OMe
(0,15 g) se obtuvo en esencia de la misma manera que la del Ejemplo 12-1).
35
ES 2 141 827 T3
Rf : 0,43 (10 % de MeOH en CHCl3 )
Ejemplo 31-4)
5
N-[(2-clorofenil)acetil]-N-[2-[N-(3-piridilmetil)amino]-etil]-L-Leu-β-(3-benzo[b]tienil)-D-Ala-D-Val-OH
(103 mg) se obtuvo en esencia de la misma manera que la del Ejemplo 13-1).
Rf : 0,46 (CHCl3 :MeOH:AcOH = 8:1:1, v/v)
10
p.f. : 122-140◦C
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
36
ES 2 141 827 T3
REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula:
5
10
15
en la que
R4 es acilo,
R5 es alquilo C1 -C6 ,
20
25
R6 es ar C6 -C10 -alquilo C1 -C6 , opcionalmente sustituido con el grupo que consiste en hidroxi, hidroxi
protegido, halógeno, alquilo C1 -C6 y alcoxi C1 -C6 , naftil-alquilo C1 -C6 o heterocı́clicoalquilo C1 -C6 ,
opcionalmente sustituido con el grupo que consiste en hidroxi, hidroxi protegido, halógeno, alquilo
C1 -C6 y alcoxi C1 -C6 , siendo dicho grupo heterocı́clico un grupo heteromonocı́clico insaturado, de
5 ó 6 miembros, que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, un grupo heteromonocı́clico insaturado,
condensado, de 7 a 12 miembros que contiene 1 a 5 nitrógenos o un grupo heterocı́clico insaturado,
condensado, de 7 a 12 miembros que contiene 1 a 3 átomos de azufre,
R7 es alquilo C1 -C6 o alquiltio C1 -C6 -alquilo C1 -C6 ,
30
R8 es carboxi o carboxi protegido,
A es alquileno C1 -C6 ,
Z es un grupo de la fórmula:
35
R1
/
—N
\
40
o
— O — R3
R2
en donde R1 es hidrógeno, alquilo C1 -C6 , un grupo común protector de amino o ar C6 -C10 -alquilo C1 -C6
opcionalmente sustituido,
45
50
55
R2 es hidrógeno, alquilo C1 -C6 , ar C6 -C10 -alquilo C1 -C6 , opcionalmente sustituido con el grupo que
consiste en hidroxi, hidroxi protegido, halógeno, alquilo C1 -C6 y alcoxi C1 -C6 , naftil-alquilo C1 C6 , heterocı́clicoalquilo C1 -C6 o heterocı́clicocarbonilo, opcionalmente sustituido con el grupo que
consiste en hidroxi, hidroxi protegido, halógeno, alquilo C1 -C6 , alcoxi C1 -C6 y un grupo protector de
imino, siendo cada uno de dichos grupos heterocı́clicos un grupo heteromonocı́clico insaturado, de 5 ó
6 miembros, que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, cicloalquil C3 -C6 -alquilo C1 -C6 , opcionalmente
sustituido con el grupo que consiste en hidroxi, hidroxi protegido, halógeno, alquilo C1 -C6 y alcoxi
C1 -C6 , ciclo-alquilo C3 -C6 o alcoxi C1 -C6 -carbonilo,
R3 es heterocı́clico-alquilo C1 -C6 , opcionalmente sustituido con el grupo que consiste en hidroxi, hidroxi
protegido, halógeno, alquilo C1 -C6 , alcoxi C1 -C6 y un grupo protector de imino, siendo dicho grupo
heterocı́clico un grupo heteromonocı́clico insaturado, de 5 ó 6 miembros, que contiene 1 a 4 átomos
de nitrógeno, y
m es un número entero de 0 a 2,
60
o sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde
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ES 2 141 827 T3
R1 es hidrógeno, alquilo C1 -C6 , alcoxi C1 -C6 -carbonilo, ar C6 -C10 -alquilo C1 -C6 , opcionalmente sustituido con el grupo que consiste en hidroxi, hidroxi protegido, halógeno, alquilo C1 -C6 y alcoxi
C1 -C6 o naftil-alquilo C1 -C6 ,
5
R4 es ar C6 -C10 -alcanoı́lo C1 -C6 o aril C6 -C10 -carbamoı́lo, cada uno de los cuales está opcionalmente
sustituido con el grupo que consiste en hidroxi, hidroxi protegido, halógeno, alquilo C1 -C6 y alcoxi
C1 -C6 , y
R8 es carboxi o carboxi esterificado.
10
3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde
R1 es hidrógeno, alquilo C1 -C6 , alcoxi C1 -C6 -carbonilo, fenil-alquilo C1 -C6 , opcionalmente sustituido
con el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1 -C6 y alcoxi C1 -C6 , o naftil-alquilo C1 -C6 ,
15
20
25
30
R2 es hidrógeno, alquilo C1 -C6 , fenil-alquilo C1 -C6 , opcionalmente sustituido con el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1 -C6 y alcoxi C1 -C6 , naftil-alquilo C1 -C6 , heterocı́clico-alquilo C1 -C6 o
heterocı́clico-carbonilo, siendo cada uno de dichos grupos heterocı́clicos pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridil-N-óxido, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, tetrazolilo o
dihidrotriazinilo, cicloalquil C3 -C6 -alquilo C1 -C6 , ciclo-alquilo C3 -C6 o alcoxi C1 -C6 -carbonilo,
R3 es heterocı́clico-alquilo C1 -C6 , siendo dicho grupo heterocı́clico pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo,
pirazolilo, piridilo, piridil-N-óxido, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, tetrazolilo o dihidrotriazinilo,
R4 es halofenil-alcanoı́lo C1 -C6 o halofenilcarbamoı́lo,
R6 es naftil-alquilo C1 -C6 o heterocı́clico-alquilo C1 -C6 , opcionalmente sustituido con alquilo C1 -C6 ,
siendo dicho grupo heterocı́clico pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo y su N-óxido,
pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo, tetrazolilo, dihidrotriazinilo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo, bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridilo, tetrazolopiridazinilo, dihidrotriazolopiridazinilo o benzotienilo, y
R8 es carboxi o alcoxi C1 -C6 -carbonilo.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde
35
A es un grupo de la fórmula:
R1
/
—N
\
40
R2
en que
45
50
R1 es hidrógeno, alquilo C1 -C6 , alcoxi C1 -C6 -carbonilo o fenil-alquilo C1 -C6 ,
R2 es hidrógeno, alquilo C1 -C6 , fenil-alquilo C1 -C6 , halofenil-alquilo C1 -C6 , metilfenil-alquilo C1 -C6 ,
metoxifenil-alquilo C1 -C6 , naftil-alquilo C1 -C6 , piridil-alquilo C1 -C6 , piridilcarbonilo, cicloalquil
C3 -C6 -alquilo C1 -C6 , ciclo-alquilo C3 -C6 o alcoxi C1 -C6 -carbonilo,
R4 es halofenil-alcanoı́lo C1 -C6 o halofenil-carbamoı́lo,
R6 es naftil-alquilo C1 -C6 , alquil C1 -C6 -indolil-alquilo C1 -C6 o benzotienil-alquilo C1 -C6 , y
55
R8 es carboxi.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en donde
R1 es hidrógeno, alquilo C1 -C4 , alcoxi C1 -C4 -carbonilo o fenil-alquilo C1 -C4 ,
60
R2 es hidrógeno, alquilo C1 -C4 , fenil-alquilo C1 -C4 , halofenil-alquilo C1 -C4 , metilfenil-alquilo C1 -C4 ,
metoxifenil-alquilo C1 -C4 , naftil-alquilo C1 -C4 , piridil-alquilo C1 -C4 , piridilcarbonilo, cicloalquil
C3 -C6 -alquilo C1 -C4 , ciclo-alquilo C3 -C6 o alcoxi C1 -C4 -carbonilo,
38
ES 2 141 827 T3
R4 es halofenil-alcanoı́lo C1 -C4 o halofenil-carbamoı́lo,
R5 es alquilo C1 -C4 ,
R6 es naftil-alquilo C1 -C4 , alquil C1 -C4 -indolil-alquilo C1 -C4 o benzotienil-alquilo C1 -C4 ,
5
R7 es alquilo C1 -C4 o alquiltio C1 -C4 -alquilo C1 -C4 ,
A es alquileno C1 -C4 , y
m es un número entero de 0 a 2.
10
6. Un procedimiento para la preparación del compuesto de la reivindicación 1 ó sus sales, que comprende
(a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula:
15
20
25
o su derivado reactivo en el grupo carboxi, o una sal del mismo, con un compuesto de la fórmula:
30
35
o su derivado reactivo en el grupo amino, o una sal del mismo, para dar un compuesto de la fórmula:
40
45
o una sal del mismo; o
(b) someter un compuesto de la fórmula:
50
55
60
39
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o una sal del mismo a una reacción de separación del grupo protector de amino de R2a para dar un
compuesto de la fórmula:
5
10
15
o una sal del mismo; o
20
(c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula:
25
30
35
o su derivado reactivo en el grupo amino, o una sal del mismo, para dar un compuesto de la fórmula:
R9 -CO-X
40
o una sal del mismo, en presencia de un agente reductor, para dar un compuesto de la fórmula:
45
50
55
o una sal del mismo; o
60
40
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(d) someter un compuesto de la fórmula:
5
10
15
o una sal del mismo a una reacción de separación del grupo protector de carboxi de R8a para dar
un compuesto de la fórmula:
20
25
30
35
o una sal del mismo;
en donde R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , R8 , m y n son cada uno como se ha definido antes,
R2a es un grupo protector de amino,
40
R8a es carboxi protegido,
R9 es hidrógeno, alquilo C1 -C5 , aralquilo C1 -C5 opcionalmente sustituido, heterocı́clico-alquilo C1 -C5
opcionalmente sustituido, o cicloalquil C3 -C6 -alquilo C1 -C5 opcionalmente sustituido, amino (o
amino protegido)-alquilo C1 -C5 ,
45
X es un grupo lábil e
Y es metileno o carbonilo.
50
55
7. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la reivindicación 1 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehı́culo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
8. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica, que comprende mezclar un compuesto de la reivindicación 1 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un vehı́culo o excipiente
farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto de la reivindicación 1 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso
como un medicamento.
60
10. Un compuesto de la reivindicación 1 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso
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ES 2 141 827 T3
como un agente antagonista de endotelina.
11. Uso de un compuesto de la reivindicación 1 ó una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
para fabricar un medicamento para tratar o prevenir enfermedades mediadas por endotelina.
5
10
15
20
25
30
35
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45
50
55
60
NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE)
y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la
aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a
España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en
la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como
tales.
Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluı́da en la mencionada
reserva.
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