Montelukast a niños menores de 5 años

Montelukast a niños menores de 5 años
Dra. Nora Ernestina Martínez Aguilar
Pediatra, inmuno-Alergóloga.
Investigadora Clínica. Maestra en Ciencias en Investigación Clínica. Doctor en Ciencias en Investigación en Medicina. Asesor externo de la maestría de Investigación Clínica. ESM, IPN. Investigador-colaborador en el Instituto Nacional de Medicina Genómica e Instituto Nacional de Salud Pública. Ponente en cursos nacionales e internacionales.
Montelukast a niños menores de 5 años
Índice
Montelukast a niños menores de 5 años
© 2014 Laboratorios Liomont, SA de CV
Carretera México Toluca 5420, piso 12,
El Yaqui, 05320, México, DF
Editado y producido por Nieto Editores
José Martí 55, Escandón, 11800, México, DF
www.nietoeditores.com.mx
Introducción
Leucotrienos
Receptores de los leucotrienos
Antagonistas de los receptores de leucotrienos
Montelukast
Metabolismo del montelukast
Eficacia y seguridad
Indicaciones de montelukast
Montelukast en asma, en menores de 5 años
Montelukast en bronquiolitis y otros procesos respiratorios virales en menores de 5 años
Montelukast en asma inducida por ejercicio
Montelukast en asma inducida por antiinflamatorios no
esteroides
Montelukast en apnea obstructiva del sueño
Montelukast como inmunomodulador
Eficacia y seguridad de montelukast en niños menores
de 5 años
Montelukast en menores de 6 meses de edad
Referencias
1
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4
5
6
6
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8
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16
16
18
Introducción
Muchos lactantes y niños en edad preescolar experimentan episodios recurrentes de síntomas
bronquiales, sobre todo sibilancias y tos, que se
traducen en asma y comienzan a los pocos meses
de vida, principalmente durante una infección de
las vías respiratorias inferiores. Así, el asma es la
enfermedad crónica más frecuente en este grupo
de edad. Los síntomas y las exacerbaciones pueden ser desencadenados por infecciones virales,
alergenos, ejercicio, humo del tabaco y aire de
mala calidad.1
Figura 1. Papel central de los leucotrineos en el asma
De acuerdo con la fisiopatología, el asma es un
por virus, es decir, del asma en particular y de la
proceso inflamatorio crónico en el que participan
alergia en general.2,3 La terapéutica actual indica
diferentes células y componentes celulares. Los
que al bloquear los receptores de los cisteinil-leucisteinil-leucotrienos son importantes mecotrienos se bloquea su acción y los efectos
diadores inflamatorios en los procesos
que de ellos derivan. Es decir, los antaEl asma es
alérgicos que juegan un papel relevanla enfermedad gonistas de los receptores de leucotriete en la patogénesis y progresión de la
nos previenen la inflamación en la vía
crónica más
enfermedad, de la broncoconstricción
aérea, disminuyen los síntomas nocturinducida por el ejercicio, por aspirina o frecuente en este nos del asma, mejoran los valores de la
grupo de edad.
1
función pulmonar, reducen el requerimiento de
agonistas -β2 adrenérgicos y de corticoesteroides
inhalados, así como la frecuencia y gravedad de
las exacerbaciones en el asma. También mitigan la
respuesta temprana y tardía desencadenada por
alergenos o virus y la broncoconstricción secundaria al ejercicio, reducen el número de eosinófilos en el esputo y suero y bloquean la reacción
inducida por la aspirina o por cambios de temperatura. Montelukast es un tratamiento alternativo
para pacientes con asma y puede agregarse a los
corticoesteroides inhalados. Por su mecanismo
de acción se ha comprobado su efecto en otras
enfermedades alérgicas en las que participan los
cisteinil-leucotrienos.1-4
Leucotrienos
Los leucotrienos, derivados del metabolismo del
ácido araquidónico, son mediadores potentes de
la inflamación. Inicialmente se conocieron como
sustancia de reacción lenta de la anafilaxia (SRSA) y, posteriormente, se denominaron “leucotrie-
2
Figura 2. Los leucotrineos pueden liberarse directamente en el
medio extracelular y no ser metabolizados por otras células.
nos” porque la fuente original fueron los leucocitos. El leucotrieno B4 (LTB4) fue el primero en
aislarse, posteriormente LTC4, LTD4, LTE4 y por
último las lipoxinas.3,5-8
Los LTC4 y LTD4 son, aproximadamente, 2000 a
5000 veces más potentes que la histamina. Incluso, se refiere que los leucotrienos pueden ser incluso 9500 veces más potentes, mientras LTE4 es
Figura 3. Los leucotrineos participan en diferentes etapas de la fisiopatología del asma.
30 a 100 veces más potente que la histamina en
su efecto broncoconstrictor. LTD4 también tiene
un efecto mayor que la metacolina.5-8
también, para la producción de LTB4 por las células epiteliales bronquiales, aún a pesar de que la
enzima 5-lipoxigenasa esté ausente.9,10
Los LTA4 pueden liberarse directamente en el medio extracelular y no ser metabolizados por otras
células (biosíntesis transcelular). Esta vía resulta,
Los leucotrienos participan en diferentes etapas
de la fisiopatología del asma, en relación con la
mayor secreción de moco o la disminución del
3
transporte de éste, en la producción de broncoespasmo, en la inducción de la proliferación de
células proinflamatorias, en la quimiotaxis de eosinófilos, en la liberación de la proteína catiónica
eosinofílica, en el daño celular, el edema y en la
activación de los nervios sensoriales.
Gracias a la investigación farmacéutica se han
desarrollado moléculas capaces de inhibir la acción de los cisteinil-leucotrienos, que bloquean
a los receptores o impiden la síntesis de éstos
por inhibición de la 5-lipooxigenasa. La eficacia
clínica de estos fármacos en el asma, específicamente del montelukast, ha sido ampliamente estudiada y demostrada en diferentes estudios.1,9,10
Receptores de los leucotrienos
Los cisteinil-leucotrienos son una familia de mediadores inflamatorios potentes de lípidos sintetizados a partir del ácido araquidónico por una
variedad de células, incluidas las cebadas, neutrófilos, eosinófilos, basófilos plaquetas, células
4
vasculares y macrófagos. La familia incluye: leucotrieno C4, D4 y E4, que son mediadores biológicos potentes en la fisiopatología de las enfermedades inflamatorias y desencadenantes de
la broncoconstricción a través de la interacción
específica con receptores de superficie celular,
pertenecientes a la superfamilia de los receptores acoplados a la proteína G. Actúan mediante
el reconocimiento por sus receptores (CysLTRs),
son de dos tipos: CysLTR1 y CysLTR2. Los receptores de CysLTR1 se expresan, principalmente, en
células de músculo liso, células cebadas, macrófagos pulmonares intersticiales de los pulmones
y el bazo.3,9,11
Los receptores de CysLTR2 se encuentran en el
corazón, cerebro, hipotálamo, tálamo, putamen,
pituitaria, médula y en las glándulas suprarrenales. En los procesos inflamatorios secundarios a
una lesión vascular cerebral (por isquemia cerebral o hipoxemia), como la isquemia inducida por
la oclusión de la arteria cerebral media, lesión
neuronal y proliferación tardía del astrocito, pue-
den encontrarse involucrados ambos receptores
(CysLTR1 y CysLTR2).12-16
Los eosinófilos desempeñan un papel fundamental
en el proceso de la inflamación crónica asociada
con el asma y los cisteinil-leucotrienos aumentan la
supervivencia de los eosinófilos en respuesta a las
señales paracrinas de los mastocitos y linfocitos.
Los cisteinil-leucotrienos se han encontrado sobreexpresados en diferentes enfermedades: rinitis alérgica, rinosinusitis, rinoconjuntivitis, poliposis nasal y
asma inducida por aspirina.3,9,12-15 Los leucotrienos
activan a los CysLTR al producir la contracción del
músculo liso, hipersecreción de moco, reclutamiento de células inflamatorias, permeabilidad vascular,
producción de moco, disfunción neuronal y remodelación de las vías respiratorias. Por ello, uno de los
tratamientos significativos es el bloqueo de los receptores de cisteinil-leucotrienos para evitar que se
produzcan esos efectos.
Antagonistas de los receptores
de leucotrienos
Figura 4. Los cisteinil-leucotrineos aumentan la supervivencia
de los eosinófilos en respuesta a las señales paracrinas de los
mastocitos y linfocitos.
5
Los tratamientos actuales con antileucotrienos incluyen: bloqueadores de los CysLTR como montelukast, zafirlukast y pranlukast e inhibidores de la 5
lipo-oxigenasa, como zileutón. En el caso del asma
y otros procesos alérgicos, como la rinitis, la eficacia
de montelukast ya se ha demostrado y en otros padecimientos aún se encuentra en experimentación.16
Montelukast
trienos. El tratamiento con montelukast se incluye
en las diferentes guías internacionales.1,4,14
Montelukast (Figura 5) es un potente y selectivo
antagonista para CysLTR1 activado por LTD4. El metabolismo oxidativo de montelukast incluye sulfoxidaciones y metilhidroxilaciones, y solo es catalizado
por el citocromo P450. Los resultados experimentales indican que CYP3A4 cataliza la sulfoxidación
y la 21-hidroxilación, mientras que CYP2C9 media
selectivamente la metil- hidroxilación,17 lo que permite el antagonismo eficaz de las actividades proasmáticas y pro-inflamatorias de los cisteinil-leucoO
CI
O
S
N
O
Figura 5. Estructura química del montelukast.
6
La evidencia reciente sugiere que montelukast
posee una serie de actividades antiinflamatorias secundarias, aparentemente no relacionados con el antagonismo de los CysLTR1. Estos
incluyen la inhibición de las enzimas 5-lipoxigenasa, histona-acetiltransferasa, y adenosina
3´-5´monofosfato-cíclico (cAMP) fosfodiesterasa, así como la interferencia con los receptores
P2Y purinérgicos y la inhibición de la adherencia
de los eosinófilos al endotelio vascular y su migración.17
Metabolismo del montelukast
Montelukast se metaboliza en el ser humano, con
una pequeña fracción de la dosis excretada como
fármaco original en la bilis. Los principales metabolitos identificados en las muestras de plasma y
bilis de los animales de experimentación y en humanos son:
1) acil-glucurónido (M1); 2) sulfóxidos diastereoisómeros (M2a y M2b, cada configuración aún por
identificar); 3) metabolitos diastereoméricos hidroxilados (M5a y M5b de isómeros S y R, respectivamente); y 4) los metabolitos diastereoméricos
metil-hidroxilados (M6a y M6b; configuración aún
por identificar) .18
El citocromo P450 juega un papel exclusivo en
la catálisis del metabolismo oxidativo de montelukast, mediante la hidroxilación regioselectiva
por CYP3A4 y CYP2C9: CYP3A4 se cataliza, selectivamente, la sulfoxidación y la 21-hidroxilación,
mientras que CYP2C9 interviene en la metil-hidroxilación. No inhibe las isoenzimas CYP2C9 y
CYP3A4 del citocromo P450, por lo que tiene menos interacciones que otros antagonistas de los
receptores de leucotrienos.18
Eficacia y seguridad
En un metanálisis realizado por Hon KL y su grupo a propósito de la eficacia clínica y seguridad
7
de montelukast, se llegó a las siguientes conclusiones:19
•
La mayor parte de los estudios confirman la
utilidad de montelukast en monoterapia o
como tratamiento adicional a ICS en el asma
leve a moderada en la infancia y en todos los
grupos de edad.
Puede ser una alternativa eficaz y segura en el
control del asma, incluso con su uso a largo plazo.
•
Las ventajas de montelukast incluyen: mínimos efectos secundarios y adversos, rápido
inicio de acción y efecto pico.
•
El hecho de que la medicación se administra
por vía oral una vez al día permite la satisfacción del paciente y el cumplimiento, especialmente en la de edad pediátrica.
Montelukast tiene un lugar importante en el tratamiento de niños con sibilancias desencadenadas
por virus, asma inducida por el ejercicio y en los
niños cuyos padres son esteroide-fóbicos y en-
cuentran que el tratamiento con corticoesteroides
es inaceptable.
El montelukast puede conducir a una reducción
en las visitas de atención médica, ahorro económico en la atención a la salud, mejor control del
asma y reducción de la cantidad de tiempo fuera
de la escuela y del trabajo.19
Indicaciones de montelukast
Está indicado en diferentes padecimientos: rinitis
alérgica, rinosinusitis, rinoconjuntivitis, poliposis
nasal, asma inducida por aspirina, por ejercicio y
por procesos virales. También se ha empleado en
otros procesos, como: urticaria, dermatitis, bronquiolitis obliterante, displasia broncopulmonar y
enfermedad pulmonar intersticial.1,4,17,20
1. La eficacia de montelukast se ha probado en
diversos estudios en los que mejora significativamente el FEV1 y el FEV1-FVC en pacientes con asma leve a moderada: niños de 6-13
años después de 6 semanas de tratamiento.21
La realización de espirometrías antes de esta
edad resulta complicada; sin embargo, los
estudios clínicos, doble ciego y con placebo
han permitido probar la efectividad de montelukast en niños menores de 5 años.
2. Montelukast oral (4 mg), administrado una
vez al día, es un tratamiento eficaz para el
asma persistente en niños de 2 a 5 años y
es generalmente bien tolerado y sin efectos
adversos clínicamente significativos, mejora
diferentes parámetros de control del asma.22
3. Montelukast brinda protección contra la
broncoconstricción inducida por la hiperventilación con aire frío y seco, en niños asmá-
Montelukast en asma, en
menores de 5 años
8
ticos de 3-5 años, disminuye la hiperreactividad de la vía aérea. El efecto broncoprotector
fue independiente del tratamiento concomitante con corticoesteroides.23,24
y mínimas o nulas interacciones con alimentos o medicamentos, hace de montelukast
una solución al problema del tratamiento del
asma en niños de 2-5 años.27
4. En niños de 2-5 años, con asma persistente,
montelukast disminuye los síntomas y en 30%
las exacerbaciones.22
8. El tratamiento para el asma en niños menores
de 5 años con antagonistas de los receptores
de leucotrienos, como montelukast, está indicado y ha sido aprobado en diferentes guías y
consensos nacionales e internacionales. Entre
estas guías terapéuticas están: el consenso
PRACTALL (Practicing Allergology), las guías
GINA (Global Initiative for Asthma), las guías
GEMA (Guía Española para el Manejo del
Asma), guías NAEPP (National Asthma Education and Prevention Program), Guías Mexicanas de Asma y Alergias en niños: recomendaciones prácticas del Programa Alergia Finlandés 2008-2018 para la prevención, diagnóstico
y tratamiento, por mencionar algunas.1,4,28-31
5. Dado el gran solapamiento en los fenotipos
de los niños con sibilancias y el hecho de que
los pacientes pueden pasar de un fenotipo
a otro, los corticoesteroides inhalados y el
montelukast pueden considerarse una prueba terapéutica en casi cualquier niño en edad
preescolar con sibilancias recurrentes.25
6. La evidencia sugiere que montelukast es eficaz
como monoterapia en niños con asma leve.26
7. El apego al tratamiento, por ser oral y una sola
dosis al día, así como su eficacia y seguridad
9
9. De esta forma, también ha sido aprobada la indicación de montelukast para rinitis alérgica, por
las guías ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on
Asthma) y en otras Guías terapéuticas para el
tratamiento de procesos alérgicos.1,4,28,30-32
Montelukast en bronquiolitis
y otros procesos respiratorios
virales en menores de 5 años
La bronquiolitis aguda es una importante causa de
morbilidad en lactantes y preescolares. Es la causa
más común de hospitalizaciones debidas a infecciones de las vías respiratorias bajas en este grupo de
edad. De acuerdo con la Academia Americana de
Pediatría, la bronquiolitis es la: “inflamación aguda, edema y necrosis de las células epiteliales que
recubren la vía aérea pequeña, con aumento en la
producción de moco y broncoespasmo”. Otra definición complementaria es “… el primer episodio de
sibilancias en un niño menor de 12 a 24 meses que
tiene las características clínicas de una infección
respiratoria viral, sin otra explicación para la respiración sibilante como la neumonía o la atopia” .33 
Figura 6. Papel central de los leucotrineos en el asma
La bronquiolitis es provocada típicamente por una
infección viral. En las secreciones respiratorias (aspirados nasofaríngeos) se han identificado múltiples agentes virales causantes de la bronquiolitis
aguda: el virus sincitial respiratorio (VSR), rinovirus, virus parainfluenza, virus de la influenza,
adenovirus y coronavirus. El VSR es la causa más
común, representa 50-80% de los casos de bronquiolitis.33,34 
10
La mayoría de los niños con bronquiolitis tiene taquicardia y taquipnea. La oximetría de pulso nos
ayuda a la hora de decidir acerca de la necesidad
de oxígeno suplementario. El tórax puede parecer
hiperextendido e hiperresonante a la percusión. A
través de los pulmones pueden escucharse sibilancias y crepitaciones finas. Los pacientes gravemente afectados tienen retracción marcada. Pueden
tener cianosis y problemas de perfusión. La apnea
puede ocurrir en los prematuros y en menores de
dos meses de edad. Otros problemas asociados
que pueden ocurrir en niños con bronquiolitis incluyen: conjuntivitis, otitis media y faringitis.33
La causa de las sibilancias en lactantes y preescolares casi siempre es por virus (bronquiolitis)
y suelen desaparecer hacia la edad escolar. Sin
embargo, durante este tiempo el problema puede
empeorar y causa gran angustia en los padres.
El Índice Predictivo del Asma (IPA) [Cuadro 1] ayuda a predecir la evolución y tomar decisiones terapéuticas. Si las sibilancias aparecen después de
los 18-24 meses, sin causa que las justifique y el
11
Cuadro 1. Índice Predictivo de Asma (IPA)
Criterios mayores
-
Diagnóstico médico de asma en alguno de los
padres.
-
Diagnóstico médico de eccema atópico.
-
Sensibilización a algún aeroalergeno.
Criterios menores
-
-
-
-
Rinitis alérgica diagnosticada por un médico (a
los 2-3 años).
Sibilancias no relacionadas con resfriados.
Eosinofilia en sangre periférica igual o superior
al 4%.
Sensibilización a leche, huevo o cacahuate.
Características del Índice Predictivo de Asma (IPA)
-
-
-
Lactantes con más de tres episodios de
sibilancias al año durante los primeros tres años
de vida que cumplen un criterio mayor o dos
criterios menores.
Sensibilidad 16% y especificidad 97%.
Valor predictivo positivo del 77% y valor
predictivo negativo del 68%, respecto a lactantes
con sibilancias recurrentes para el inicio de asma
en edad escolar (6-13 años)
Tomado de las Guías Españolas para el Manejo del Asma. GEMA,
2009
IPA es positivo, es bastante probable el diagnóstico de asma atópica, pero relacionada con un
proceso viral. En cambio, si se inician en el primer año de vida, son desencadenadas por virus
y el IPA es negativo, quizá desaparecerán en unos
años. Ello dependerá, también, de la exposición a
otros detonantes (contaminantes, humo de cigarro, biomasa) o complicaciones relacionadas y la
evaluación pulmonar (Cuadros 2 y 3).28, 34
Cuadro 3. Evaluación de la gravedad de la
exacerbación de asma en niños, integrando la
evaluación pulmonar y la saturación de oxígeno
Pulmonary Score
SaO2
Leve
0-3
>94%
Moderada
4-6
91 - 94%
Grave
7-9
<91%
SaO2 : saturación de oxihemoglobina.
En caso de discordancia entre la puntuación clínica y la
saturación de oxígeno se utilizará el de mayor gravedad,
Guías Españolas para el Manejo de Asma. GEMA, 2009
Cuadro 2. Evaluación pulmonar en asma (Pulmonary score)
Puntuación
0
Frecuencia respiratoria
< 6 años
> 6 años
< 30
< 20
Sibilancia
No
Uso del músculo
esternocleidomastoideo
No
1
31-45
21-35
Final de la espiración
Incremento leve
2
46-60
36-50
Toda la espiración
(estetoscopio)
Aumentado
3
> 60
> 50
Inspiración y espiración
sin estetoscopio**
Actividad máxima
* Se puntúa de 0 a 3 en cada uno de los apartados (mínimo 0, máximo 9).
** Se no hay sibilancias y la actividad del músculo esternocleidomastoideo está aumentada, puntuar el apartado “sibilancias” con un 3.
Guías Españolas para el manejo de Asma. GEMA, 2009.
12
Montelukast puede indicarse a lactantes y preescolares con sibilancias recurrentes desencadenadas por infecciones virales, suspendiendo su uso
si no se obtiene respuesta.34-36
Montelukast sólo o asociado al tratamiento antiasmático habitual puede ser útil en algunos preescolares cuando se administra en los meses de alta
incidencia de infecciones virales, ya que éstas son
un desencadenante importante de exacerbaciones en la infancia.34-36
En preescolares con sibilancias producidas por
múltiples desencadenantes y síntomas leves persistentes, puede considerarse una prueba terapéutica con montelukast como alternativa a los
corticoesteroides inhalados o combinada con
ellos.4-35
Montelukast en asma inducida
por ejercicio
Además de su indicación como medicamento controlador del asma alérgica y la inducida por virus,
disminuye también la hiperreactividad bronquial y
evita la obstrucción bronquial inducida por la actividad física en la escuela antes y en edad escolar.
El ejercicio induce un síndrome de broncoconstricción que se produce en un grupo susceptible
de sujetos con desprendimiento epitelial, con sobreproducción de eicosanoides inflamatorios e
infiltración de eosinófilos y células cebadas en las
vías respiratorias. El ejercicio favorece la pérdida
de agua de las vías respiratorias, que conduce a la
circulación de agua desde el epitelio para corregir el cambio transitorio en la osmolaridad. Aunque el mecanismo preciso por el que la pérdida
de agua conduce a la activación de los leucocitos
no se conoce, es evidente que el ejercicio inicia la
liberación de mediadores inflamatorios, cisteinilleucotrienos por los leucocitos, células cebadas y
eosinófilos. Esto justifica el adecuado efecto terapéutico que ejercen los antagonistas de los receptores de leucotrienos (montelukast) en el asma
inducida por ejercicio.36
13
Montelukast en asma inducida
por antiinflamatorios no
esteroides
El asma inducida por antiinflamatorios no esteroides, principalmente la que se refiere a la exacerbada por aspirina, suele diagnosticarse en la edad
adulta y se compone de: asma, rinosinusitis crónica
con poliposis nasal y reacciones respiratorias agudas luego de la ingestión de AINES. Se asocia con
marcada eosinofilia en la sangre y esputo, y con aumento en la producción de cisteinil-leucotrienos,
principalmente LTC4, por lo que la terapia con antagonistas de los receptores de leucotrienos (montelukast) es benéfica en los pacientes con asma por
AINES y otros fenotipos comentados, como el asma
por ejercicio, en pacientes obesos y asma en fumadores.37,38
Montelukast en apnea
obstructiva del sueño
El síndrome de apnea obstructiva del sueño en los
niños es un trastorno con una prevalencia a la alta,
causado por un conjunto de procesos fisiopatológicos complejos, lo que lleva a la disfunción de la vía
aérea superior durante el sueño recurrente. La relevancia clínica del síndrome de apnea obstructiva
del sueño reside en su asociación con comorbilidades importantes que afectan a los sistemas cardiovascular, neurocognitivo y metabólico. Las decisiones terapéuticas deben integrar la magnitud de los
síntomas, la existencia o no de factores de riesgo y
signos de morbilidad así como los resultados de la
polisomnografía.39
El tratamiento de primera línea en niños con hipertrofia amigdalina es la adenoamigdalectomía,
14
aunque cada vez hay más evidencia de que la terapia médica, con esteroides intranasales o montelukast, puede considerarse en el síndrome de
apnea obstructiva del sueño.39
Montelukast como
inmunomodulador
Los cisteinil-leucotrienos se producen, predominantemente, por las células del sistema inmune innato, especialmente los basófilos, eosinófilos, mastocitos y monocitos-macrófagos. Se
ha comentado ampliamente su actividad como
un potente broncoconstrictor. Sin embargo, los
cisteinil-leucotrienos tienen una actividad consecuentemente pro-inflamatoria debida a sus
interacciones autocrinas y paracrinas sobre los
receptores acoplados a la proteína G, expresados
no sólo en los tipos de células mencionados, sino
también en los linfocitos Th2, y en células estructurales y, en menor medida, a los neutrófilos y
células CD8.40
El reconocimiento de la importancia del papel de
los cisteinil-leucotrienos en la inmunopatogénesis de varios tipos de trastornos inflamatorios
agudos o crónicos, especialmente el asma, impulsó el desarrollo de antagonistas selectivos contra
los receptores de cisteinil-leucotrienos (CysLTR1),
específicamente montelukast, pranlukast, y zafirlukast.40
Hace poco se documentó que estos agentes poseen actividades antiinflamatorias secundarias,
distintas del antagonismo de los CysLTR1, eficaces
particularmente en la orientación de los neutrófilos y monocitos-macrófagos. Los mecanismos
subyacentes del montelukast incluyen: interferencia con la fosfodiesterasa del nucleótido cíclico,
disminución de la actividad de la 5-lipooxigenasa
de la actividad del factor de transcripción proinflamatorio nuclear kappa B y de la adhesión y
migración de los eosinófilos.40 También reduce la
desgranulación de los eosinófilos en las sibilancias
postvirales y la cuenta total de eosinófilos.41
15
Eficacia y seguridad de
montelukast en niños menores
de 5 años
En un trabajo realizado por Zou y su grupo (2014)
se incluyeron 595 lactantes de 3 a 36 meses, que
fueron hospitalizados debido a bronquiolitis por
virus sincitial respiratorio y se dividieron al azar
a dos grupos. Un grupo, al que se les administró
montelukast sódico y otro grupo tratado con placebo, administrados sucesivamente para 28 días.
Los resultados mostraron que el número de días
sin síntomas en el grupo montelukast fue significativamente mayor que en el grupo de control, lo
que indica que montelukast puede prevenir con
eficacia los ataques de sibilancias recurrentes después de la infección aguda por virus sincitial respiratorio.42
En comparación con los glucocorticoides y otros
medicamentos para el control de sibilancias clínicas comunes, montelukast es más seguro. En el
estudio de Zou, 32 casos reportaron reacciones
adversas. Estos efectos adversos estaban relacionados con: ansiedad y excitación (25%), 7 aumento de aminotransferasas (22%), cefalea (13%), diarrea (7%), rubor (6%), dolor abdominal (6%), eritema (6%), empeoramiento de la tos (6%), mareo
(6%) y costalgia (3%). Todas estas reacciones adversas fueron leves y sus síntomas desaparecieron
inmediatamente después de retirar el fármaco; en
diferentes estudios se han demostrado resultados
similares.19,42-44
Otros eventos reportados en niños de 2 a 5 años
son excepcionales de heptotoxicidad (hepatitis
colestática, daño hepatocelular y hepático mixto),
fiebre, otitis, sinusitis, faringitis, dermatitis, varicela, urticaria, conjuntivitis, con una frecuencia
≥2% comparada con placebo.19,35, 42-45
Montelukast en menores de 6
meses de edad
Kearns y sus colaboradores (2008) realizaron un
estudio de farmacocinética en 12 niños de 1 a 3
meses de edad con bronquiolitis o antecedentes
16
de bronquiolitis y síntomas similares al asma con una
dosis única de gránulos orales de montelukast 4 mg y
la tolerabilidad de la administración diaria de 2 dosis
diferentes de montelukast (4 mg y 8 mg administrados una vez al día durante 7 días) versus placebo. Tres
pacientes tuvieron aumentos transitorios en la aspartato aminotransferasa relacionados con el fármaco
(montelukast 8 mg [n = 2]; placebo [n = 1]). La administración de montelukast en 4 y 8 mg una vez al día
durante 7 días a neonatos de 1 a 3 meses de edad fue
generalmente bien toleradá.46 También se han realizado otros estudios piloto en niños con bronquiolitis en
menores de seis meses, bronquiolitis obliterante, en
niños con problemas respiratorios sin un diagnóstico
definitivo de asma y en pacientes postrasplantados de
pulmón.33,35,46-48
Puede indicarse con un agonista beta 2 de rescate.19,35
Los corticoesteroides inhalados pueden irse ajustando
y reduciendo paulatinamente con el uso de montelukast.19,35
Los pacientes con asma inducida por AINES deben evitar los AINES.19,35,42-44
Los eventos neuropsiquiátricos, como: insomnio, agitación, agresividad, hostilidad, ansiedad, depresión,
irritabilidad, sonambulismo, alucinaciones, pensamientos y conducta suicida, temblores, deben reportarse, a pesar de ser escepcionales.19,35, 42-45
Precauciones y advertencias
El montelukast no está indicado para revertir los ataques agudos de asma, incluido el estado asmático. Pero
puede continuarse su uso durante las exacerbaciones.
17
Referencias
1.
Bacharier LB, Boner A, Carlsen KH, Eigenmann PA, Frischer T, Götz
M, Helms PJ, Hunt J, Liu A, Papadopoulos N, Platts-Mills T, Pohunek P,
Simons FER, Valovirta E, Wahn U, Wildhaber J, The European Pediatric
Asthma Group* Artículo de revisión. Diagnóstico y tratamiento del
asma en los niños y adolescentes: informe de consenso del PRACTALL.
Allergy 2008;63:5-34.
2.
Tse SM, Tantisira K, Weiss ST. The pharmacogenetics and pharmacogenomics
of asthma therapy. Pharmacogenomics J 2011;11:383-92.
3.
Brink C, Dahle ́n SE, Drazen J, Evans JF, Hay DW, Nicosia S, Serhan CN,
Shimizu T, Yokomizo T. International Union of Pharmacology. XXXVII:
Nomenclature for leukotriene and lipoxin receptors. Pharmacol Rev
2003;55:195-227.
10.
Mastalerz L, Kumik J. Antileukotriene drugs in the treatment of asthma.
Pol Arch Med Wewn 2010;120:103-8.
11.
Bäck M, Dahlén SE, Drazen JM, Evans JF, Serhan CN, Shimizu T, Yokomizo
T, Rovati GE. International Union of Basic and Clinical Pharmacology.
LXXXIV: leukotriene receptor nomenclature, distribution, and
pathophysiological functions. Pharmacol Rev 2011;63: 539-84.
12.
Matsuse H , Hirose H, Fukahori S, Tsuchida T, Tomari S, Kawano T,
Fukushima C, Kohno S. Regulation of dendritic cell functions against
harmful respiratory pathogens by a cysteinyl leukotrienes receptor
antagonist. Allergy Rhinol (Providence) 2012;3:e30-4.
13.
Sardana N, Craig TJ. Congestion and sleep impairment in allergic rhinitis.
Asian Pac J Allergy Immunol 2011;29:297-306.
14.
Wentzel JL, Soler ZM, DeYoung K, Nguyen SA, Lohia S, Schlosser
RJ. Leukotriene antagonists in nasal polyposis: a meta-analysis and
systematic review. Am J Rhinol Allergy 2013;27:482-9.
4.
Global Initiative for Asthma Management and Prevention GINA 2009.
www.ginasthma.org.
15.
5.
Weiss JW, Drazen JM, Coles N, McFadden ER Jr, Weller PF, Corey EJ,
Lewis RA, Austen KF. Bronchoconstrictor effects of leukotriene C in
humans. Science 1982;216:196-198.
Singh R.K. Gupta S. Dastidar S. Ray A. Cysteinyl Leukotrienes and Their
Receptors: Molecular and Functional Characteristics. Pharmacology
2010;85:336-349.
16.
6.
Barnes NC, Piper PJ, Costello JF. Comparative effects of inhaled
leukotriene C4, leukotriene D4 and histamine in normal human
subjects. Thorax 1984;39:500-504.
Currie GP, Srivastava P, Dempsey OJ, Lee DK.Therapeutic modulation
of allergic airways disease with leukotriene receptor antagonists. QJM
2005;98:171-82.
17.
7.
Adelroth E, Morris MM, Hargreave FE, O’Byrne PM. Airway responsiveness
to leukotrienes C4 and D4 and to methacholine in patients with asthma
and normal controls. N Engl J Med 1986; 315:480-484.
Tintinger GR, Feldman C, Theron AJ, Anderson R. Montelukast: more
than a cysteinyl leukotriene receptor antagonist? Scientific World
Journal 2010;10:2403-13.
18.
8.
Davidson AB, Lee TH, Scanlon PD, Solway J, McFadden ER Jr, Ingram
RH Jr, Corey EJ, Austen KF, and Drazen JM. Bronchoconstrictor effects
of leukotriene E4 in normal and asthmatic subjects. Am Rev Respir Dis
1987;135:333-337.
Chiba M, Xu X, Nishime JA, Balani SK, Lin JH. Hepatic microsomal
metabolism of montelukast, a potent leukotriene D4 receptor
antagonist, in humans. Drug Metab Dispos 1997;25:1022-31.
19.
Neves JS, Radke AL, Weller PF. Cysteinyl leukotrienes acting via granule
membrane-expressed receptors elicit secretion from within cell-free
human eosinophil granules. J Allergy Clin Immunol 2010;125:477-82.
Hon KL, Leung TF, Leung AK. Clinical effectiveness and safety of
montelukast in asthma. What are the conclusions from clinical trials and
meta-analyses? Drug Des Devel Ther 2014;8:839-50.
20.
Lenney W, Boner AL, Bont L, Bush A, Carlsen KH, et al. Medicines used in
respiratory diseases only seen in children. Eur Respir J 2009;34:531-51.
9.
18
21.
Visitsunthorn N, Chirdjirapong V, Santadilog S, Pajarn P, et al. The
effect of montelukast on bronchial hyperreactivity and lung function
in asthmatic children aged 6-13 years. Asian Pac J Allergy Immunol
2011;29:127-33.
31.
Pelkonen AS, Kuitunen M, Dunder T, Reijonen T, Valovirta E, Mäkelä MJ;
Finnish Allergy Programme. Allergy in children: practical recommendations
of the Finnish Allergy Programme 2008-2018 for prevention, diagnosis,
and treatment. Pediatr Allergy Immunol 2012;23:103-16.
22.
Knorr B, Franchi LM, Bisgaard H, Vermeulen JH, et al. Montelukast,
a Leukotriene Receptor Antagonist, for the Treatment of Persistent
Asthma in Children Aged 2 to 5 Years. Pediatrics 2001;108:3 e48.
32.
Larenas LD y col. Tratamiento del asma. Guía Mexicana de Asma 2009.
Rev Alerg Mex 2013;60:184-92.
23.
Bisgaard H, Nielsen KG. Bronchoprotection with a leukotriene receptor
antagonist in asthmatic preschool children. Am J Respir Crit Care Med
2000;162:187-90.
33.
Verma N, Lodha R, Kabra SK. Recent advances in management of
bronchiolitis. Indian Pediatr 2013;50:939-49.
34.
Úbeda-Sansano MI, Murcia-García J, Castillo-Laita JA. Sibilancias
recurrentes en los primeros años de vida. Manejo en atención primaria.
Documentos técnicos del GVR (publicación DT- GVR-4). Disponible en:
www.aepap.org/gvr/protocolos.htm
35.
Montella S, Maglione M, De Stefano S, Manna A, Di Giorgio A,
Santamaria F. Update on leukotriene receptor antagonists in preschool
children wheezing disorders. Ital J Pediatr 2012;26:29-38.
36.
Hallstrand TS, Altemeier WA, Aitken ML, Henderson WR Jr. Role of
cells and mediators in exercise-induced bronchoconstriction. Immunol
Allergy Clin North Am 2013;33:313-28.
37.
Cowburn AS, Sladek K, Soja J, Adamek L, et al. Overexpression of
leukotriene C4 synthase in bronchial biopsies from patients with
aspirin-intolerant asthma. J Clin Invest 1998;101:834-46.
38.
Paggiaro P, Bacci E. Montelukast in asthma: a review of its efficacy and
place in therapy. Ther Adv Chronic Dis 2011;2:47-58.
39.
Tan HL, Gozal D, Kheirandish-Gozal L. Obstructive sleep apnea in
children: a critical update. Nat Sci Sleep 2013;5:109-23.
40.
Theron AJ, Steel HC, Tintinger GR, Gravett CM, Anderson R, Feldman
C. Cysteinyl leukotriene receptor-1 antagonists as modulators of innate
immune cell function. J Immunol Res 2014; 2014:608-930.
41.
Kim CK. Eosinophil-derived neurotoxin: a novel biomarker for diagnosis
and monitoring of asthma. Korean J Pediatr 2013;56:8-12.
42.
Zou YX, Zhang J, Ma C, Li J, Zai J, Guo YS. Clinical efficacy of montelukast sodium
in treating infantile wheezing. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2014;18:775-80.
24.
Hakim F, Vilozni D, Adler A, Livnat G, Tal A, Bentur L. The effect of
montelukast on bronchial hyperreactivity in preschool children. Chest
2007;131:180-86.
25.
Brand PL, Baraldi E, Bisgaard H, Boner AL, et al. Definition, assessment
and treatment of wheezing disorders in preschool children: an
evidence-based approach. Eur Respir J 2008;32:1096-110.
26.
Wahn U, Dass SB. Review of recent results of montelukast use as a
monotherapy in children with mild asthma. Clin Ther 2008;30 Spec
No:1026-35.
27.
Green RJ, Weinberg EG. Problems in the management of asthma
in young children--a potential role for montelukast. S Afr Med J
2004;94:746-8.
28.
Caballero-Martínez F, Plaza V, Quirce-Gancedo S, Fernández-Benítez
M, et al. External assessment of the GEMA2009 recommendations
by a multidisciplinary expert panel on asthma. Arch Bronconeumol
2010;46:411-9.
29.
Kaya A, Erkocoglu M, Akan A, Vezir E, et al. TRACK as a complementary
tool to GINA and NAEPP guidelines for assessing asthma control in preschool children. J Asthma 2014;51:530-5.
30.
O´Laughlen MC, Rance K, Rovnyak V, Hollen PJ, Cabana MD. National
A´sthma Education Prevention Program: survey of nurse practitioners’
knowledge, attitudes, and behaviors. J Pediatr Health Care 2013;27:e1724.
19
43.
Ghosh G, Manglik Ak, Roy S. Efficacy and safety of montelukast as
monotherapy in children with mild persistent asthma. Indian Pediatr
2006;43:780-785.
46.
Kearns GL, Lu S, Maganti L, Li XS, Migoya E, Ahmed T, Knorr B, Reiss TF.
Pharmacokinetics and safety of montelukast oral granules in children 1
to 3 months of age with bronchiolitis. J Clin Pharmacol 2008;48:502-11.
44.
Jonas DE, Wines RCM, DelMonte M, Amick HR, et al. D rug Class Review:
Controller Medications for Asthma: Final Update 1 Report. Portland
(OR): Oregon Health & Science University; 2011 Apr.
47.
Verleden GM, Verleden SE, Vos R, De Vleeschauwer SI, et al. Montelukast
for bronchiolitis obliterans syndrome after lung transplantation: a pilot
study. Transpl Int 2011;24:651-6.
45.
Kocyigit A, Gulcan Oksuz B, Yarar F, Uzun F, Igde M, Islek I. Hallucination
development with montelukast in a child with asthma: case presentation.
Iran J Allergy Asthma Immunol 2013;12:397-9.
48.
Smit HA, van der Wouden JC, Brunekreef B, Leufkens HG, Bracke M.
Prescription of respiratory medication without an asthma diagnosis in
children: a population based study. BMC Health Serv Res 2008;8:16. doi:
10.1186/1472-6963-8-16.
20