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REVISIÓN
Terapia individualizada con azatioprina
o 6-mercaptopurina mediante monitorización
de la actividad de la tiopurina
metiltransferasa (TPMT)
J. P. Gisberta, F. Gomollónb, J. Matéa y J. M. Pajaresa
a
Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid.
b
Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Miguel Servet. Zaragoza.
Introducción
La azatioprina (AZA) y su metabolito la 6-mercaptopurina (6-MP) son análogos de las purinas con actividad inmunodepresora que se utilizan para el tratamiento de diversos procesos autoinmunitarios, entre
los que se encuentran la artritis reumatoide, el lupus
eritematoso sistémico, la hepatitis autoinmune, la
enfermedad inflamatoria intestinal o algunas enfermedades dermatológicas. Además, ambos fármacos representan una pieza clave dentro la terapia
inmunodepresora encaminada a prevenir el rechazo
tras el trasplante de órganos. La AZA se convierte
en 6-MP, que puede ser metabolizada mediante metilación a través de la tiopurina metiltransferasa
(TPMT), oxidada gracias a la xantina oxidasa a ácido
tioúrico, o catabolizada hacia nucleótidos de la 6-tioguanina (6-TGN) a través de la hipoxantina-guaninafosforribosil transferasa (fig. 1). En suma, el efecto de
la AZA y de la 6-MP es consecuencia de su conversión intracelular en 6-TGN, los cuales son los responsables fundamentales de la actividad de estos fármacos, a través de su incorporación al ADN y ARN 1.
La dosis de AZA y 6-MP se ajustan habitualmente en
función del peso del paciente, con lo que se pretende
alcanzar la mayor eficacia terapéutica y al mismo
tiempo reducir la incidencia de efectos adversos,
aunque esto no siempre se consigue. Se han sugerido diversas estrategias para monitorizar de forma
individualizada y de modo más fiable la dosis de
AZA/6-MP con la intención, por una parte, de identificar a los pacientes con riesgo de toxicidad por estos fármacos y, por otro, a aquellos con dosis subterapéuticas e inmunodepresión inadecuada. En el
presente manuscrito se revisarán dichas estrategias,
haciendo especial hincapié en la determinación de la
TPMT con la intención de obtener un perfil individualizado de actividad enzimática.
Estrategias propuestas para individualizar
la dosis de AZA/6-MP
Determinación de los valores de volumen
corpuscular medio
El tratamiento con AZA provoca variaciones en el
volumen corpuscular medio (VCM) de los hematíes y
se ha observado que existe una estrecha correlación
entre el incremento de éste y la concentración intraentrocitaria de 6-TGN 2, 3. El incremento del VCM es
observable a partir del tercer mes de tratamiento con
AZA y se estabiliza después del sexto mes 3. De este
modo, se ha sugerido que la dosis de este fármaco sería correcta cuando a los tres meses se evidencia un
incremento en el VCM entre 3 y 8 fl, mientras que a
los 6 meses dicho ascenso debería oscilar entre 6 y
8 fl. Con incrementos inferiores sería preciso aumentar la dosis de AZA en 0,5 mg/kg/día, mientras que
con elevaciones superiores la dosis debería reducirse
en esa misma cuantía 2,3. No obstante, es improbable
que la determinación del VCM sea realmente útil para monitorizar la dosis de AZA/6-MP, ya que existe
una notable variabilidad interindividual en la evolución de este marcador tras la instauración del tratamiento y porque las enfermedades inflamatorias intestinales se asocian frecuentemente con un déficit
de hierro y de ácido fólico (en el caso de la enfermedad de Crohn) que provocan, respectivamente, microcitosis o macrocitosis, con el consiguiente artefacto
del valor del VCM. Además, otros fármacos (como la
sulfasalazina) capaces de inducir macrocitosis pueden
artefactar el VCM. Por último, no es infrecuente que
la coexistencia de sobrecrecimiento bacteriano y la
consiguiente malabsorción de vitamina B12 complique la interpretación de este parámetro. En resumen, los datos mencionados limitan considerablemente la utilidad de la determinación del VCM como
marcador fiable del efecto de la AZA.
Leucopenia como estimación del efecto
inmunosupresor de la AZA/6-MP
Correspondencia: J. P. Gisbert.
Playa de Mojácar, 29.
Urbanización Bonanza.
28669 Boadilla del Monte (Madrid).
Correo electrónico: [email protected]
Aceptado para su publicación el 13 de mayo de 2002.
Hace ya unos anos se postuló la existencia de una
correlación entre la respuesta clínica de los pacientes
con enfermedad de Crohn tratados con 6-MP y el
desarrollo de una cierta leucopenia (por debajo de
5.000 leucocitos/ml 4). Sin embargo, estudios recienRev Clin Esp 2002;202(10):555-62
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DE LA ACTIVIDAD DE LA TIOPURINA METILTRANSFERASA (TPMT)
6-metil mercaptopurina
TPMT
Glutatión
Azatioprina
HGPRT
6-mercaptopurina
6-tioguanina
Xantina oxidasa
ADN
Ácido tioúrico
tes han demostrado que la leucopenia no constituye
un marcador fiable de la respuesta terapéutica a la
AZA/6-MP (aunque sí pueda correlacionarse con la
acumulación de 6-TGN 3,5) y que, por tanto, su utilidad
para monitorizar el tratamiento (por ejemplo de la enfermedad inflamatoria intestinal) es más que dudoso 5-8.
Monitorización de los 6-TGN
Los 6-TGN pueden determinarse en el interior de los
eritrocitos mediante técnicas de cromatografía de alta
resolución y se ha demostrado que la concentración
intraeritrocitaria refleja la existente en los tejidos 1. De
este modo se ha evidenciado que las concentraciones
intracelulares de 6-TGN están relacionadas con la toxicidad y con el efecto terapéutico de la AZA y que
los efectos mielosupresores en concreto parecen depender de la cuantía de estos metabolitos. Por tanto,
su determinación se ha propuesto como un marcador útil para la monitorización del tratamiento con
AZA 3,6,9-18. Además se ha sugerido que aquellos pacientes que son refractarios a estos fármacos, a
pesar de tener niveles eritrocitarios adecuados de
6-TGN, deberían ser candidatos a tratamiento coadyuvante o alternativo con otros inmunosupresores o
cirugía (en el caso, por ejemplo, de los pacientes con
enfermedad inflamatoria intestinal) 13.
Algunos autores han demostrado que los pacientes
con enfermedad inflamatoria intestinal tratados con
AZA o 6-MP que responden favorablemente tienen
unos niveles medios de 6-TGN superiores a los de
aquellos en los que fracasa el tratamiento 6,12,13, y
que dichos niveles se asocian con un menor riesgo
de recurrencia de enfermedad de Crohn 6,19,20 o de
leucemia linfoblástica aguda 11,14,21. Otros autores han
confirmado que los pacientes tratados con dosis bajas de AZA tienen concentraciones subterapéuticas
de 6-TGN, y al incrementar progresivamente la dosis
del inmunosupresor se alcanzan niveles más elevados
de estos metabolitos y se consigue una mejor respuesta clínica 13. Sin embargo, en otros estudios no
se ha podido comprobar relación alguna entre la actividad de la enfermedad inflamatoria intestinal o
556
Fig. 1. Vía metabólica de
la azatioprina y 6-mercaptopurina. TPMT: tiopurina
metiltransferasa; HGPRT:
hipoxantina-guanina fosforibosil transferasa.
el recuento leucocitario de los pacientes tratados
con AZA o 6-MP y las concentraciones séricas de
6-TGN 5,8,22-24. Incluso la administración directa de tioguanina se siguió, en un reciente estudio, de unas
concentraciones de 6-TGN que no se correlacionaron claramente con la eficacia terapéutica ni con
los efectos adversos, lo que sugiere que la relación
entre éstos y los niveles de 6-TGN es indirecta 25.
Por otra parte, incluso en los estudios en los que se
evidencia una diferencia en los niveles de 6-TGN
entre los pacientes con y sin respuesta clínica, no
se ha podido identificar un punto de corte nítido
que pueda discriminar de forma certera ambos grupos. Por tanto, actualmente no está establecida la
utilidad de la determinación en la práctica clínica de
las concentraciones de 6-TGN en los pacientes tratados con AZA/6-MP. Se ha sugerido que probablemente su cuantificación sólo estaría indicada en
las siguientes situaciones: cuando se sospecha que
el paciente no está cumpliendo correctamente la terapia, cuando se está recibiendo tratamiento concomitante con alopurinol 26, 28, cuando la actividad de
la TPMT es intermedia o baja (véase más adelante)
o sobre todo cuando no existe respuesta a pesar de
administrar una dosis estándar de AZA o 6-MP (en
este último caso, unas concentraciones de 6-TGN
elevadas confirmarían la ineficacia de estos fármacos y nos obligarían a optar sin más demora por
otras alternativas terapéuticas) 29.
Monitorización de la actividad de la TPMT
La actividad de la enzima TPMT parece ser el factor
más importante en la regulación de las concentraciones de los 6-TGN. Así, en los pacientes con baja actividad de la TPMT se observan elevadas concentraciones de estos metabolitos, mientras que en aquellos
con alta actividad enzimática las concentraciones de
los 6-TGN son bajas 6,24,30, aunque no todos los estudios han podido demostrar esta correlación inversa 31.
A continuación se revisará, por tanto, el papel que
pudiera tener la determinación de la actividad de la
TPMT en la terapia individualizada con AZA o 6-MP.
Rev Clin Esp 2002;202(10):555-62
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DE LA ACTIVIDAD DE LA TIOPURINA METILTRANSFERASA (TPMT)
Distribución de la actividad de la TPMT
en la población general
La farmacocinética de la AZA está sujeta a una importante variabilidad interindividual que se debe en
gran parte a un significativo polimorfismo genético
de la TPMT 32. De este modo, desde el punto de vista
genotípico, hace ya más de dos décadas que Weinshilboum y Sladek estudiaron una muestra aleatoria
de población de aproximadamente 300 individuos y
encontraron la siguiente distribución trimodal 33: el
88,6% eran homocigotos para el alelo de alta actividad
(TPMTHH), el 11,1% eran heterocigotos (TPMTHL),
y tan sólo el 0,3% eran homocigotos para el alelo de
baja actividad (TPMTLL).
Fenotipo y actividad de la TPMT
Weinshilboum et al fueron los primeros en describir,
a finales de la década de los setenta, un método para
determinar la actividad de la TPMT en hematíes humanos 33. Posteriormente otros autores han cuantificado la actividad de esta enzima en función del genotipo del paciente 34,35 y han encontrado los siguientes
valores: sujetos homocigotos para el alelo de alta actividad (niveles altos, más de 13,8 U/ml hematíes);
sujetos heterocigotos (niveles intermedios, entre 5 y
13,7 U/ml) y sujetos homocigotos para el alelo de
baja actividad (niveles bajos, menos de 5 U/ml).
Genotipo y actividad de la TPMT
Diversos autores han detectado la presencia de mutaciones de la TPMT mediante la técnica de reacción
en cadena de la polirnerasa (PCR) y digestión con
enzimas de restricción, y han demostrado una correlación evidente entre dichas mutaciones y el riesgo
de sufrir mielotoxicidad 6,36-40. Esto se explica debido a
que el genotipo de la TPMT parece ser el factor más
importante en la regulación de las concentraciones
de los 6-TGN, habiéndose demostrado una estrecha
correlación (inversa) entre la actividad de la enzima y
las concentraciones de estos metabolitos 6,17,40, de
modo que aquellos pacientes con una baja actividad
de la TPMT que reciban dosis estándar de AZA pueden presentar efectos secundarios como la aplasia
medular.
El gen de la TPMT se localiza en el cromosoma
6p22.3, se extiende a lo largo de unas 34 kb de
ADN genómico y contiene 10 exones. Las variables
alélicas del gen TPMT más frecuentes en la población caucásica resultan de la combinación de dos
mutaciones puntuales en las posiciones 460 (G → A)
del exón 7 y 719 (A → G) del exón 10, aunque hasta el momento se han descrito al menos 10 variantes
alélicas que están asociadas con un defecto en su actividad enzimática 41-43. Este polimorfismo genético de
la TPMT ha sido descrito en todas las poblaciones
estudiadas hasta el momento, incluyendo la raza
blanca, asiática y africana 37,39,42,44-46.
En un interesante estudio llevado a cabo recientemente en España (y Holanda) se evaluaron las fre-
cuencias de las diversas variables alélicas del gen
TPMT, evidenciándose que el 10% de los individuos
eran portadores heterocigotos de un alelo mutante
de este gen, y no se encontraron diferencias entre
los pacientes con colitis ulcerosa y los del grupo control 47. El alelo mutante más frecuentemente encontrado en ambos grupos fue el TPMT3A (A460 →
G719), el cual se identificó en el 60% de los portadores. Otras mutantes alélicas, como la TPMT3B y
la TPMT3C, se detectaron más frecuentemente en
este estudio que en otros previamente publicados,
hecho que probablemente refleja las diferencias étnicas entre las diversas poblaciones 47, 48.
Concordancia entre genotipo
y fenotipo de la TPMT
Como se ha mencionado anteriormente, existen dos
estrategias para identificar a los pacientes con deficiencia de TPMT: la medición de la actividad de esta
enzima en los eritrocitos (es decir, el fenotipo) 49,50 y la
determinación de las diversas mutaciones presentes
en el ADN celular (esto es, el genotipo) 37,42. Múltiples
estudios han demostrado que existe una elevada concordancia entre la clasificación genotípica y fenotípica
de la actividad de la TPMT, que ha sido tan alta como
del 97%-98% 37,51 o incluso del 100% 40 en algunos
casos, aunque otros autores han comprobado que estos favorables resultados sólo se observan en los pacientes homocigotos para el alelo de baja actividad
de la TPMT, pero no en los heterocigotos 35. Se ha
sugerido que la falta de concordancia entre el diagnóstico fenotípico y genotípico puede ser debido, al
menos en parte, a la existencia de alguna rara mutación de los alelos del locus de la TPMP que aún no
ha sido identificada.
Ventajas e inconvenientes de la determinación
del fenotipo y del genotipo de la TPMT
Una ventaja teórica de la determinación del fenotipo
(mediante el estudio de la actividad eritrocitaria de la
TPMT) es que éste podría traducir con más fidelidad
la actividad real de la enzima, pues la manifestación
fenotípica de un determinado genotipo no es siempre la misma, sino que puede depender de diferentes
variables como la edad, el sexo, la dieta, la presencia
de insuficiencia renal o el tratamiento con otros fármacos 21,26,52-58. Así, por ejemplo, el propio tratamiento con AZA puede incrementar la actividad de
la TPMT 59, y diversos estudios farmacológicos realizados tanto in vitro como in vivo han evidenciado
una inhibición de esta enzima y un incremento en los
6-TGN debidos al tratamiento con sulfasalazina o
5-aminosalicilatos, medicamentos de uso frecuente
en la enfermedad inflamatoria intestinal 24,60-62. En
este sentido recientemente se ha descrito el caso de
un paciente con mielosupresión mientras recibía tratamiento simultáneo con AZA y olsalazina (un derivado
de la mesalazina); aunque dicho paciente tenía un genotipo homocigoto para el alelo de alta actividad de
la TPMT, su fenotipo (es decir, su actividad enzimáti-
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ca) se encontraba en el rango bajo de la normalidad,
lo que sugiere que podía haberse producido una interacción farmacológica con la consiguiente acumulación tóxica de 6-TGN 61. La terapia con furosemida
podría influir también en la S-metilación de las tiopurinas 63. En cualquier caso esta teórica interacción,
con inducción de toxicidad medular clínicamente relevante, no ha sido corroborada en otros estudios
llevados a cabo en humanos, por lo que se precisan
experiencias in vivo que confirmen los efectos descritos in vitro. Por último, la determinación del genotipo permite únicamente clasificar a los pacientes,
como hemos visto, en tres grandes grupos (homocigotos TPMTHH, heterocigotos TPMTHL y homocigotos TPMTLL), mientras que la cuantificación de la actividad enzimática podría permitir, en teoría, la
individualización de la dosis de AZA/6-MP en cada
paciente, incluso en aquellos con genotipo «normal»
(homocigotos de alta actividad) 64; en este último grupo existe una notable variabilidad interindividual en
la actividad de la TPMT y es posible que ello implique la necesidad de administrar dosis distintas de fármacos inmunodepresores.
Por su parte, la determinación del genotipo de la
TPMT tiene una serie de ventajas, como su sencillez
(la automatización progresiva del diagnóstico molecular es ya una realidad), su rapidez (los resultados se obtienen en unas pocas horas) y el precio relativamente
bajo de la técnica (aunque este aspecto varía considerablemente según el medio en que se aplique) 36,47,55.
Además, puesto que el genotipo no varía en un determinado paciente, sólo necesita ser determinado
una única vez. Finalmente, la medición de la actividad eritrocitaria de la TPMP (el fenotipo) puede artefactarse si se ha recibido una transfusión de hematíes
en las últimas semanas 66, lo que no es excepcional
que ocurra en algunos pacientes tratados con
AZA/6-MP, como aquellos con una leucemia linfoblástica o una colitis ulcerosa, o en cualquier enfermo cuya depresión medular haya sido suficientemente grave como para precisar tratamiento con
hemoderivados. En este sentido, recientemente se ha
publicado el caso de un paciente que requirió una
transfusión de hematíes y que posteriormente sufrió
una pancitopenia mientras estaba siendo tratado con
AZA, a pesar de que su fenotipo demostraba en
aquel momento una actividad normal de la TPMT;
no obstante, el genotipo del paciente fue, como cabía esperar, homocigoto para el alelo de baja actividad, y la repetición de la actividad fenotípica de la
TPMT dos meses después mostró, finalmente, una
deficiencia acusada de esta enzima 66.
Actividad de la TPMT y riesgo de mielotoxicidad
debida a AZA/6-MP
La leucopenia «crónica» es el efecto adverso más frecuentemente producido por la AZA y la 6-MP, alteración analítica que aparece entre el 5% y el 25% de
los pacientes que reciben este tratamiento 30,67-69. Más
raramente, la mielotoxicidad aparece como una forma más aguda y grave, generalmente de pancitope558
nia 30. Por ejemplo, en un estudio retrospectivo de
396 pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal que estaban recibiendo tratamiento con 6-MP,
un 2% desarrolló una supresión medular grave, clínicamente relevante, que requirió hospitalización 70.
En otra serie de 739 pacientes tratados con AZA
se descríbió la aparición de leucopenia en el 3,8%
de los casos, y ésta fue clasificada como grave en el
1,2% 71.
Diversos estudios han evidenciado una correlación
entre el fenotipo o el genotipo de la TPMT y el riesgo de mielotoxicidad 6,17,18,30,34,35,38-40,52,53,65,72-78. De este
modo, los pacientes homocigotos para el alelo de
baja actividad de la TPMT tienen un riesgo aumentado de sufrir mielotoxicidad grave debido al exceso
de acumulación de 6-TGN, consecuencia de que una
cantidad mayor de 6-MP es metabolizada por la ruta
enzimática de la hipoxantina-guanina fosforibosil
transferasa (fig. 1) 26,34 Por ejemplo, Colombel et al 52
estudiaron a un grupo de pacientes con enfermedad
de Crohn que habían sufrido una mielosupresión
mientras recibían tratamiento con AZA o 6-MP y encontraron que el 27% de ellos tenía un genotipo de
TPMT asociado con una deficiencia enzimática. En
otro estudio, de los 23 pacientes que habían sufrido
toxicidad medular mientras recibían tratamiento con
AZA o 6-MP, 6 tenían una deficiencia completa de
TPMT y 9 una deficiencia parcial 35. Dicho de otro
modo, la probabilidad de padecer una deficiencia
completa de TPMP o de ser heterocigoto para esta
enzima es más de 6 veces mayor entre los pacientes
que han sufrido un episodio de mielosupresión en
comparación con aquellos que han tolerado el tratamiento con AZA/6-MP sin problemas 35. Otros autores han descrito incidencias de mielotoxicidad de
hasta el 100% en los sujetos homocigotos para el
alelo de baja actividad, pero de tan sólo el 7% en
aquellos con actividad enzimática normal 40.
El grado de déficit de actividad de la TPMT parece
guardar relación con el período de tiempo transcurrido entre la administración del tratamiento con AZA y
la aparición de los efectos adversos hematológicos.
Así, se ha descrito que este período de latencia es
corto (de aproximadamente 1,5 meses) en los pacientes homocigotos para el alelo de baja actividad,
mientras que sería algo más prolongado en los heterocigotos y más aún en los homocigotos para el alelo
de alta actividad 30,52. De estos datos se deduce que la
neutropenia que aparece precozmente tras haber
comenzado el tratamiento, y que previamente era considerada como un efecto adverso de tipo idiosincrásico,
es debida en la mayoría de los casos al déficit (fundamentalmente al déficit absoluto) de actividad de
la TPMP. Por otra parte, la toxicidad medular tardía
que aparece en los pacientes tratados con AZA está
relacionada posiblemente con otros factores distintos
de la deficiencia de TPMT. En este último caso se debería investigar de forma exhaustiva la presencia de
factores ambientales u otros tratamientos potencialmente mielotóxicos asociados antes de suspender
(quizá injustificadamente) la administración de AZA
de forma definitiva.
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Actividad de la TPMT y riesgo de efectos
secundarios distintos de la mielotoxicidad
Aunque la hepatotoxicidad asociada al tratamiento con
AZA o 6-MP está bien documentada, sus mecanismos
patogénicos son aún desconocidos. En un reciente estudio se evidenció una correlación entre hepatotoxicidad y niveles elevados de 6-metilmercaptopurina 6,
mientras que otros autores han descrito una tendencia a una mayor toxicidad hepática en los pacientes
con elevada actividad de la TPMT 40. Esta observación sugiere que una actividad enzimática elevada y
la consiguiente acumulación de 6-metilmercaptopurina también podrían desempeñar un importante papel en la toxicidad hepática debida a la AZA o 6-MP,
habiéndose sugerido que la monitorización de los niveles de este metabolito podría ayudar a identificar a
los pacientes con riesgo elevado de sufrir esta complicación. Finalmente, algún estudio ha demostrado
la aparición de hepatotoxicidad en aproximadamente
una cuarta parte de los pacientes con una deficiencia
absoluta de TPMT 35, aunque otros autores no han
podido demostrar relación alguna entre toxicidad hepática y deficiencia de este enzima 35,39,40, por lo que
el verdadero papel que la actividad de la TPMT puede desempeñar en la predicción de los efectos adversos hepáticos es aún controvertido. Por último, algunos autores han sugerido que la incidencia de efectos
adversos gastrointestinales podría estar también relacionada con un déficit de actividad de la TPMT 79,
aunque estos resultados deberán ser confirmados en
futuros estudios.
Actividad de la TPMT y eficacia
inmunodepresora de la AZA
Mediante la determinación de la actividad enzimática
de la TPMT no sólo podría estimarse el riesgo de sufrir efectos adversos, sino también la probabilidad de
que la dosis administrada de AZA esté produciendo
la inmunodepresión adecuada y el consiguiente efecto terapéutico. Así, se ha sugerido que los pacientes
homocigotos para el alelo de alta actividad de la
TPMT, y especialmente aquellos con una actividad
de esta enzima en el rango alto de la normalidad, estarían indebidamente inmunosuprimidos con la posología convencional de AZA 34 y podrían beneficiarse
de dosis más elevadas de este fármaco 53. No obstante, otros estudios han concluido que la determinación
de la actividad de la TPMT no predice el riesgo de
sufrir un rechazo tras un trasplante renal en los pacientes que están siendo tratados con AZA/6-MP 31.
Por último, algunos autores han evaluado si la inducción de la actividad de la TPMT debida al propio tratamiento con AZA es útil para predecir la evolución del
trasplante renal y han observado que a mayor inducción enzimática, menor probabilidad de rechazo 59.
¿Cómo se puede ajustar la dosis de AZA/6-MT
en función de la actividad de la TPMT?
Se ha sugerido que, de acuerdo con la actividad de la
TPMT, se podría actuar básicamente de tres formas.
Los pacientes con un genotipo homocigoto de alta
actividad (o con actividad normal de la TPMT) deberían recibir dosis de inmunosupresores que hayan demostrado ser claramente eficaces; por ejemplo, en el
caso de la enfermedad inflamatoria intestinal, entre 2
y 3 mg/kg/día de AZA, y aproximadamente 1,5 mg/
kg/día de 6-MP 80. En estos pacientes, además, podrían administrarse dosis «de carga» de estos fármacos en determinadas circunstancias clínicas que precisen de una actividad terapéutica inmediata, como
es el caso de las formas fistulizantes, corticodependientes o corticoresistentes de la enfermedad de
Crohn 2. En aquellos pacientes con genotipo heterocigoto o con actividad intermedia de la TPMT se debería reducir empíricamente la dosis inicial hasta aproximadamente el 50%. No obstante, algunos autores han
comprobado que una reducción media de la dosis de
tan sólo el 15% (con respecto a la utilizada en los pacientes con actividad normal de la TPMT) es habitualmente bien tolerada por el grupo de pacientes heterocigotos, a pesar de que en ellos se acumula en los
hematíes una concentración doble de 6-TGN 40. Finalmente, ante un paciente con un genotipo o fenotipo
homocigoto de baja actividad de la TPMT se debería
contraindicar el empleo de AZA y 6-MP 52, 65 o, en todo
caso, sería obligado administrar dosis muy reducidas de
estos fármacos (por ejemplo, un 10%-15% de la dosis
estándar) 26,35,40,80-82. En este sentido, algunos autores
han demostrado que a pesar de existir una deficiencia
completa de TPMT es posible administrar finalmente
tratamiento con AZA/6-MP a dosis mínimas y bajo un
estricto control clínico y analítico 35.
¿Está indicado monitorizar la actividad
de la TPMT en todos los pacientes que vayan
a recibir tratamiento con AZA o 6-MP?
Por una parte, los datos anteriormente mencionados
que demuestran que el conocimiento de la actividad
de la TPMP permite predecir con notable fiabilidad la
aparición de efectos adversos hematológicos graves
argumentan a favor de la determinación rutinaria del
genotipo o fenotipo de esta enzima en los pacientes
que van a recibir tratamiento con AZA o 6-MT 34,40,47,80.
Además, debemos tener presente que en los pacientes en los que aparezca la mielotoxicidad nos veremos obligados a suspender el tratamiento con
AZA/6-MP hasta que la aplasia medular se recupere,
lo que puede comprometer de forma importante la
evolución de la enfermedad de base (por ejemplo, la
leucemia linfoblástica aguda) que está siendo tratada
con estos inmunodepresores 40. Aunque los sujetos
homocigotos para el alelo de baja actividad representan tan sólo el 0,3% de la población, esto es, uno
entre 300 pacientes, los heterocigotos constituyen
aproximadamente el 10%, una cifra mucho más relevante 33. No obstante, es evidente que se precisan
más estudios, no sólo clínicos, sino también de costebeneficio, para aclarar definitivamente esta cuestión.
Así, es posible que el estudio de la actividad de la
TPMT en todos los pacientes sea coste-efectiva si tenemos en cuenta lo costoso del tratamiento de los
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pacientes con mielotoxicidad grave inducida por
AZA 39, 65. En este sentido, Tavadia et al han calculado el coste de la determinación rutinaria de la actividad de la TPMT basándose en los resultados de un
caso real de toxicidad medular ocurrido en su propio
centro 65. Los autores llegan a la conclusión de que
esta actitud sería «neutra» desde el punto de vista
económico si se asume que la mielotoxicidad aparece únicamente en los pacientes homocigotos para el
alelo de baja actividad de la TPMT, pero que sería
coste-efectiva si como ocurre realmente los efectos
adversos aparecen también en los pacientes heterocigotos. Por otra parte, es necesario confirmar si la
determinación de la actividad de la TPMT permite
ajustar con más precisión la dosis eficaz de AZA no
sólo en los pacientes con déficit enzimático, sino en
todos los casos, y evaluar el consiguiente ahorro económico de esta estrategia. Por último, como en cualquier decisión médica, es preciso tener presente no
sólo los condicionantes económicos sino también, y
fundamentalmente, los éticos. De este modo, si es
posible llevar a cabo una determinación analítica que
permita evaluar los riesgos de la AZA, o incluso utilizar una dosis completa más precozmente, parece
apropiado ofrecérsela al paciente siempre que sus
costes sean asumibles.
La monitorización de la actividad de la TPMT
¿evita la necesidad de realizar controles
analíticos rutinarios?
Para responder a esta pregunta habría que plantearse
en primer lugar si el déficit de TPMT es responsable
de todos los casos de mielotoxicidad o, por el contrarío, existen otros factores que pueden desencadenar
esta complicación. Diversos estudios han demostrado
que el fenotipo o el genotipo asociado con el déficit
de TPMP explica un porcentaje variable de casos de
mielotoxicidad, pero que en ningún caso llega siquiera a aproximarse al 100% 35,40,52,78,83. Por tanto, se
podría concluir que diversos factores (algunos conocidos, ambientales o farmacológicos, y otros aún no
identificados) no relacionados con la actividad de la
TPMP pueden ser responsables de la mielotoxicidad
producida por la AZA, por lo que los controles analíticos periódicos deben seguir realizándose en estos
pacientes a pesar de que la función de esta enzima
sea rigurosamente normal 26.
Conclusiones
Se han sugerido diversas estrategias para monitorizar
de forma individualizada y de modo más fiable la dosis de AZA/6-MP con la intención, por una parte, de
identificar a los pacientes con riesgo de toxicidad por
estos fármacos y, por otro, a aquellos con dosis subterapéuticas e inmunodepresión inadecuada. Entre
estas estrategias se encuentra la determinación de los
cambios en el VCM, la confirmación de la inducción
de una determinada leucopenia, la cuantificación de
los 6-TGN y la monitorización de la actividad de la
TPMT, destacando esta última opción como la más
560
prometedora. La actividad de la enzima TPMT parece ser el factor más importante en la regulación de
las concentraciones de los 6-TGN. La actividad de la
TPMT en la población general sigue una distribución
trimodal, en la que aproximadamente el 11% de los
individuos son heterocigotos y el 0,3% homocigotos
para el alelo de baja actividad. Existen dos estrategias
para identificar a los pacientes con deficiencia de
TPMT: la medición de la actividad de esta enzima en
los eritrocitos (es decir, el fenotipo) y la determinación de las diversas mutaciones presentes en el ADN
celular (esto es, el genotipo), existiendo una elevada
concordancia entre ambas técnicas. Se ha demostrado una notable correlación entre el fenotipo o el genotipo de baja actividad de la TPMT y el riesgo de
mielotoxicidad. Además, el grado de déficit de actividad de la TPMT parece guardar relación con el período de tiempo transcurrido entre la administración
del tratamiento con AZA y la aparición de los efectos
adversos hematológicos. El papel que la actividad de
la TPMT pueda desempeñar en la predicción de los
efectos adversos distintos de los hematológicos (por
ejemplo, hepáticos) es aún controvertido. Aunque se
ha sugerido que mediante la determinación de la actividad enzimática de la TPMT podría estimarse la
probabilidad de que la dosis administrada de AZA esté produciendo la inmunodepresión adecuada y el
consiguiente efecto terapéutico, este punto precisa
aún ser confirmado. Los pacientes con un genotipo
homocigoto de alta actividad (o con actividad normal
de la TPMT) deberían recibir dosis de inmunosupresores que hayan demostrado ser claramente eficaces.
En aquellos enfermos con genotipo heterocigoto o
con actividad intermedia de la TPMT se debería reducir empíricamente la dosis inicial hasta aproximadamente el 50%. Finalmente, ante un paciente con
genotipo o fenotipo homocigoto de baja actividad de
la TPMT se debería contraindicar el empleo de AZA
y 6-MP o, en todo caso, sería obligado administrar
dosis muy reducidas de estos fármacos (por ejemplo,
un 10%-15% de la dosis estándar). En resumen, la
determinación de la actividad de la TPMT constituye
una atractiva opción para individualizar la dosis de
AZA o 6-MP y prevenir el riesgo de efectos adversos, aunque está por demostrar si esta estrategia debe, definitivamente, aplicarse rutinariamente en todos los pacientes. Por último, es importante recalcar
que el fenotipo o el genotipo asociado con el déficit
de TPMP explica un porcentaje variable de casos de
mielotoxicidad, pero que en ningún caso llega siquiera a aproximarse al 100%, por lo que los controles
analíticos periódicos deben seguir realizándose en estos pacientes a pesar de que la función de esta enzima sea normal.
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