Actuación ante detección de desviaciones.

PAPEL DE LOS CEIC EN EL SEGUIMIENTO
DE ENSAYOS CLÍNICOS: ACTUACIÓN ANTE
DETECCIÓN DE DESVIACIONES
Iciar Alfonso
Comité Ético de Investigación Clínica de Euskadi (CEIC-E)
Dirección de Farmacia.
Departamento de Salud. Gobierno Vasco
Declaración de Helsinki, adoptada por la 18ª
Asamblea Médica Mundial Helsinki, 1964, (última
revisión Fortaleza, Brasil, 2013), establece los
Principios éticos que deben guiar la investigación
del
MATERIAL
HUMANO
y
de
información
identificables, afirmando que
el proyecto y
método de todo estudio debe
describirse en un protocolo, que será aprobado
por un COMITÉ DE EVALUACIÓN ÉTICA
independiente
El comité tiene el derecho de controlar los ensayos
en curso. El investigador tiene la obligación de
proporcionar información del control al comité, en
especial sobre todo incidente adverso grave.
No se debe hacer ninguna enmienda en el
protocolo sin la consideración y aprobación del
comité.
Después que termine el estudio, los investigadores
deben presentar un informe final al comité con un
resumen de los resultados y conclusiones del
estudio
Comité Ético de
Investigación Clínica (CEIC)

Organismo independiente

Constituido por profesionales sanitarios y no sanitarios

Encargado de velar por la protección de los derechos, seguridad y
bienestar de los sujetos que participen en la investigación biomédica

Art. 10. Los CEIC desempeñarán las siguientes funciones:

Evaluar los aspectos metodológicos, éticos y legales de los ensayos clínicos
que les sean remitidos.

Evaluar las modificaciones relevantes de los ensayos clínicos autorizados.

Realizar un seguimiento del ensayo, desde su inicio hasta la
recepción del informe final
¿Qué es el seguimiento?

Proceso cuyo fin es comprobar que un estudio se
realiza:

en cumplimiento de las normas éticas y legales
aplicables y

no presenta desviaciones respecto a las
condiciones de diseño metodológico autorizadas, y
para las que el sujeto otorgó el consentimiento.
Seguimiento. Obligación legal

Ley 14/2007 de Investigación biomédica (LIB). Comprobaciones sobre el
curso de la investigación.
• El Comité de Ética de la Investigación (CEI) tomará las medidas que
………con el fin de comprobar que la continuidad del proyecto está
justificada a la luz de los nuevos conocimientos ………...
• El investigador principal deberá remitir al Comité ………..cualquier
información relevante para la seguridad de los sujetos participantes

Actualmente, las funciones de los CEI han sido asumidas, en la mayoría
de los centros, por los CEIC, tal como se preveía en la Disposición
Transitoria tercera de la LIB.
Artículo 27. Informe final del ensayo clínico
3. En el plazo de un año desde el final del ensayo, el promotor remitirá a la AEMPS
y a los CEIC un resumen del informe final sobre los resultados del ensayo.
4……..duración del ensayo superior a un año, ………… informe anual sobre la
marcha del ensayo.
Artículo 37. Investigador
g) Informar regularmente al CEIC de la marcha del ensayo.
h) Corresponsabilizarse con el promotor de la elaboración del informe final del
ensayo, dando su acuerdo con su firma.
ACTIVIDAD SEGUIMIENTO COMITÉ
ÉTICO DE INVESTIGACION CLÍNICA
DE EUSKADI (CEIC-E)
Organización de CEIC en la CAPV
Hospital U. de Cruces
Hospital U. de Basurto
Hospital Galdakao
Hospital U. Donostia
CEIC Autonómico
CEIC HUA
PLAN DE SEGUIMIENTO CEIC-E

OBJETIVO PRINCIPAL:

Comprobar si los estudios autorizados por el CEIC-E se han
realizado respetando los derechos de los sujetos participantes.

ACTIVIDADES DE SEGUIMIENTO:

Revisión de la recepción de informes y evaluación del
contenido


Comprobación de la publicación de los resultados finales

Verificación in situ condiciones de realización.
REUNIONES COMISIÓN DE SEGUIMIENTO DEL CEI-E

Cuatrimestrales.
Se
evalúan
los
informes
previamente por la secretaría del CEIC-E.
seleccionados
Verificación de la recepción de
Informes

Aplicación Informática
INFORMACION ANALIZADA EN LA
REVISIÓN DE INFORMES

ACTA REUNION DE SEGUIMIENTO
Revisión informes de seguridad
Ej. Acontecimiento adverso
 Formulario de notificación inicial del SAE: parada cardiorrespiratoria en un
paciente el mismo día que se le administró la medicación del estudio. Considerado
no relacionado con el producto en investigación.
 El IP abrió el ciego y el paciente había tomado uno de los medicamentos en
investigación.
 El paciente tomaba medicación antihipertensiva, y antiarrítmicos hasta entrar en el
estudio. Se le retiró dicha medicación.
 Formulario de seguimiento del SAE: posibilidad que la parada cardiorrespiratoria
se debiera a reacción anafilactoide al contraste yodado de un TAC abdominal
realizado el mismo día tras la administración del tratamiento del estudio.
 Según el protocolo, no hay mención a tratamientos prohibidos.
 Paciente ingresado en planta antes de entrar en el EC. Esta medicación se la
quitó por práctica habitual, sin tener relación con el EC.
 La AEMPS había recibido la notificación.
− No se adoptó ninguna medida. Conclusión el SAE se debía a una reacción
anafilactoide
Seguridad de pacientes
Ej. desviación al protocolo
 Notificación de discontinuación del estudio por motivos de seguridad
(infecciones graves). Fármaco biológico Artritis Reumatoide
 El promotor comunicó al investigador principal que todos los pacientes debían
ser contactados para dejar inmediatamente la medicación del estudio y ser
citados para una visita de discontinuación.
 Los 3 pacientes incluidos en el estudio continuaron tomando la medicación
a criterio del investigador.
 Dos pacientes 7 días más y un paciente 3 días más.
 Aunque el investigador había contactado con ellos para informarles de la
finalización del estudio y para fijar una visita de discontinuación prefirió que los
pacientes discontinuaran el fármaco tras haber sido informados personalmente
por él en la visita final y que así no se sintieran alarmados.
Actuaciones comisión de seguimiento
La comisión de seguimiento decide: Consultar si existe un consentimiento
posterior para informar al paciente participante en el estudio durante el periodo
de discontinuación de los pacientes. Se comprueba que hay registro de una
carta al paciente:
«Los análisis de la seguridad que realiza (NOMBRE DEL PROMOTOR) indican un
aumento del número de infecciones graves en los pacientes con (ENFERMEDAD
INVESTIGADA) que reciben (MEDICAMENTO INVESTIGADO). Por consiguiente, se ha
discontinuado el estudio actual en el que está usted participando. Deje de tomar el fármaco
experimental y devuelva toda la medicación del estudio a su médico, en caso de no
haberlo hecho ya. El médico del estudio le citará para una visita de discontinuar del
estudio.
Si tiene alguna duda, le rogamos que se dirija a su médico del estudio.
Atentamente»
CEIC: envío un informe al IP recordando las normas de BPC y la importancia de
seguir la instrucciones del promotor
VERIFICACION ENMIENDAS

Aleatoriamente en ensayos en los que el CEIC-E actúa como
CEIC de referencia se verifica si los cambios en el perfil de
seguridad en los manuales de investigación se han reflejado
en enmiendas a la Hoja de Información al Paciente (HIP) y
Consentimiento Informado (CI).
DESVIACIONES INCUMPLIMIENTO DE CRITERIOS DE
INCLUSIÓN Y EXCLUSIÓN
(encontradas en informes de seguimiento):
Desviaciones que reflejan que en la visita basal no se
han realizado las analíticas requeridas por protocolo, o
se han realizado fuera del plazo establecido y no se
puede comprobar el cumplimiento de algún criterio de
inclusión (valor de Hb, ciertas inmunoglobulinas,
antígenos, etc,…)
Ej: Desviaciones al protocolo: se realizó la prueba de tuberculina
excediendo el mes permitido respecto a la visita basal; suspensión del
tratamiento y retirada del estudio del sujeto.
Ej: Desviación al protocolo en: Incumplimiento del criterio de inclusión 2: no
se realizó la analítica basal donde se especifica que no se podrán incluir
pacientes con un valor de HbA1c>11%. El paciente ya ha sido
discontinuado.
No se consideró necesario adoptar medidas
INCUMPLIMIENTO EN LA VALORACIÓN DE LA EFICACIA Y
SEGURIDAD
(Detección en informes de seguimiento)
Ej: Estudio multicéntrico, en pacientes con esclerosis múltiple
recidivante.
Desviación encontrada: El investigador principal era el mismo que
hacía la exploración neurológica, cuando el protocolo especificaba
que esto no era posible.
CEIC: envío un informe al IP recordando las normas de BPC
INCUMPLIMIENTO EN EL TAMAÑO MUESTRAL, DURACIÓN DEL
ESTUDIO, CALENDARIO DE LAS VISITAS.
(Detección en informes de seguimiento)
Estudio cáncer de mama, duración prevista de 6 meses, comenzó en 2006.
El promotor no finalizó el estudio aduciendo que había un objetivo secundario
de análisis de biomarcadores, a pesar de haber alcanzado el objetivo primario
del estudio. Ya publicado.
CI: cuando finalice el estudios se anonimizarán las muestras
2013: seguían analizando muestras para no anonimizarlas.
No notificaron a los CEIC ni la AEMyPS la ampliación de duración del
estudio. Explicó el promotor que con incluirlo en el informe anual era
suficiente.
DECISIÓN C. SEGUIMIENTO: enviar un informe a la AEMPS al grupo
BPC y llamada al promotor para trasladar el desacuerdo del comité.
ADMINISTRACIÓN DE MEDICACIÓN
CONCOMITANTE PROHIBIDA
(Detección en informes de seguimiento)
Varias desviaciones de pacientes que han tomado medicación prohibida.
Estudio xx: paciente del centro xx tomó medicación caducada durante 2 meses.
Se decidió enviar una nota al grupo de BPC y al promotor
Desviación grave: paciente del Dr. xx (H. xxx) recibe un kit de medicación incorrecto
y el error se detecta un mes después. El paciente no sufre AA
Incumplimiento tratamiento
(detección en informes de seguimiento)
Se detecta en reunión que un IP en dos ensayos
diferentes:
INCLUYÓ PACIENTES QUE
ESTABAN TOMANDO MEDICACIÓN PROHIBIDA.
CEIC: envío un informe al IP recordando las normas de BPC
Paciente randomizado cumpliendo un criterio de exclusión: estaba en
tratamiento con medicación prohibida (Bromazepam and Lormetazapam)
• Según protocolo, el paciente debería haber discontinuado esta medicación 4
semanas antes de empezar el tratamiento del estudio.
• Tras consultar con el monitor, el IP decidió que paciente discontinuara la
medicación prohibida y permaneciera en el estudio.
• En la comisión de seguimiento se decide solicitar más información: un paciente
no puede ser discontinuado de su medicación habitual para entrar en un
ensayo.
La comisión no quedó satisfecha con la respuesta por lo que lo
notificó a la AEMPS
OTRAS DESVIACIONES

EC xx. El paciente tuvo un ingreso por fallo renal y el equipo investigador tuvo
noticia de ello 2 meses y medio después.

DECISIÓN C. SEGUIMIENTO: Se propusieron cambios para que conste en la
historia clínica electrónica un campo que refleje la participación en ensayos
clínicos.

EC xx Debido a un traslado de un servicio, el archivo del investigador se ha
extraviado durante el mencionado traslado.

DECISIÓN C. SEGUIMIENTO: Informar al promotor, a la AEMPS, al gerente.
Correo al IP recordando BPC
Proyectos de investigación
 En un 90% de la investigación con medicamentos, el
promotor es la industria farmacéutica que dispone de los
recursos necesarios para cumplir con las exigencias de envío
de información a los comités.
 Estas notificaciones son prácticamente
inexistentes durante la realización de
proyectos de investigación.
% informes finales PI muy escasos
Se han adoptado las siguientes medidas con objeto de impulsar el
seguimiento de los proyectos de investigación:
 insistir en su importancia en los cursos de BPC impartidos por el
CEIC-E
 envío de un recordatorio junto al informe de aprobación,
Nota: Una vez comenzado el estudio, se recuerda la obligación de enviar un informe de seguimiento anual y el informe final que incluya los
resultados del estudio (si el estudio dura menos de un año, con el informe final será suficiente). Más información en la página web del CEIC-E:
https://apps.euskadi.eus/r85-pkfarm03/es/contenidos/informacion/ceic_proyectos_investigacion/es_ceic/proyectos_investigacion.html
 incluir un apartado en la web de Osakidetza
COMPROBACIÓN IN SITU DE LA
REALIZACIÓN DEL ENSAYO
VERIFICACIÓN DEL CUMPLIMIENTO DEL PROTOCOLO
⇓
Revisión de Historias Clínicas y
Cuaderno de Recogida de Datos
Elección de estudio
(COMISIÓN DE SEGUIMIENTO)
 Establece criterios para la elección de los estudios que deben ser
verificados: población vulnerable, utilización de placebo, ….
 Se escogen ensayos del Plan bianual del Comité Técnico de
Inspección (CTI), que selecciona ensayos clínicos en los que
participan varias CCAA.
 Se hace la visita acompañando a los inspectores. Ventaja:
 los CEIC tienen la información actualizada de los estudios
Desviaciones detectadas en visitas de
verificación de BPC
Criterio de exclusión: “Infección confirmada por
virus de inmunodeficiencia humana (VIH), hepatitis
B activa (VHB) o hepatitis C (VHC)”.
No se pudo confirmar que los pacientes no
presentaban estas infecciones virales, al no
haberse realizado las pruebas de serología
específicas.
Sin embargo, este criterio de exclusión aparecía
confirmado en todos los CRD.
Se consideró una DESVIACIÓN IMPORTANTE, que además no fue
detectada por el monitor durante las visitas al centro investigador.
INCUMPLIMIENTO DE CRITERIOS DE INCLUSIÓN Y
EXCLUSIÓN
En un ensayo en prevención de vómitos post-operatorios
Criterio de exclusión: “Embarazo”
Una paciente fue retirada después de recibir la medicación a estudio por
estar embarazada.
Se debería haber realizado la prueba de embarazo en la visita preinclusión, pero no constaba.
Si se reflejó el seguimiento de la paciente, sin detectarse problemas en el
embarazo ni malformaciones.
No hubo constancia de un seguimiento después del parto.
No se reflejó la desviación en el informe final del estudio
Ej: Ensayo en pacientes con Alzheimer leve a moderado
No se documentó en la historia clínica una de las exigencias del
protocolo: dedicar una consulta informativa sobre el ensayo clínico.
REALIZACIÓN DE
ENTREVISTAS A PACIENTES
PARTICIPANTES EN UN
ENSAYO CLÍNICO
Certificación AENOR del CEIC-E
Acreditación Febrero 2011
En cumplimiento de la exigencia de AENOR de
verificar la satisfacción de los sujetos que
participan en la investigación, se ha aprovechado
una visita para realizar entrevistas a los
participantes en el ensayo, para conocer su
satisfacción y comprobar las condiciones de
obtención del consentimiento informado.
ENTREVISTAS PACIENTES
• Se ha elegido un ensayo clínico de pacientes con
enfermedad de Alzheimer leve a moderada. Por las
características de la enfermedad, se han realizado las
entrevistas a los cuidadores de los pacientes.
• Para llevar a cabo esta actividad se solicitó la
conformidad al investigador principal quien a su vez
contactó con los cuidadores para solicitar el
consentimiento para estas entrevistas.
•En todo momento se mantuvieron las máximas
exigencias de confidencialidad.
•
Se ha seguido un cuestionario diseñado
específicamente para los cuidadores
Preguntas tipo:
•
¿Firmó Vd. el C.I. antes de que le realizaran pruebas relacionada con el
ensayo?
•
¿Le explicaron la naturaleza del ensayo, pruebas, etc.?
•
¿Tuvo tiempo para preguntar dudas, consultarlo con familiares-amigos
y meditarlo en casa?
•
En general, ¿Está satisfecho con la participación de su familiar o
persona a su cargo en el ensayo clínico?
•
¿Cree que ha sido beneficioso para su salud haber participado en el
ensayo clínico?
¿Qué ha aportado la realización de
entrevistas a participantes?

Todos los participantes en el ensayo, tanto pacientes como cuidadores,
habían firmado el consentimiento informado tras comprender las
características del estudio y recibir respuesta a las preguntas formuladas.

Comprendieron la
naturaleza del estudio
y sus
derechos como
participantes en una investigación.

Se verificó que se había cumplido la exigencia del protocolo no
documentada en la historia clínica de dedicar una consulta informativa
sobre el ensayo clínico.
Publicación de resultados
De varios ensayos al año se revisa la calidad de los
artículos
publicados.
Se
compara
el
diseño
aprobado por el CEIC-E y el publicado, y se
registran las disparidades encontradas.
Referencias legales
R.D. 223/2004: El promotor está obligado a publicar los resultados, tanto positivos
como negativos, de los ensayos autorizados en revistas científicas.
Ley 14/2007: Los investigadores deberán hacer públicos los resultados de las
investigaciones una vez concluidas.
Aviso GIDEC  Comprobar si se ha publicado e incluir la publicación.
Publicación de resultados
 Título: Seguridad e inmunogenicidad de la vacuna de XXX en niños
entre X y X años. Estudio fase III, no aleatorizado, abierto para
evaluar la seguridad e inmunogenicidad de la vacuna ……...
 Conclusiones:
 No coincidía la variable principal (protocolo vs publicación). Además: no
se mencionan las extracciones al mes 12 ni los “subestudios”.
 Se acordó enviar estas conclusiones a la AEMPS y al promotor.
ACCIONES ADOPTADAS
Los casos con mayor implicación se revisan en la
Comisión de Seguimiento del CEI-E, donde se acuerdan
distintas actuaciones como:
 Comunicación a la AEMPS Y AL GRUPO DE
BPC
 Comunicación a gerencias
 Solicitud de ampliación de información a
investigadores y/o promotores.
 Envío recordatorio de las responsabilidades en
BPC a investigadores, Sº de Farmacia,..
 Cursos de BPC
 Se registran las decisiones de la comisión de
seguimiento en las actas de las reuniones
RETOS PARA LOS CEI

ADAPTACIÓN a las nuevas exigencias de composición y
funcionamiento

EVALUACION POR UN ÚNICO CEIm

SEGUIMIENTO Art 11. Funciones de los CEIm.

c) Realizar un seguimiento del estudio, desde su
inicio hasta la recepción del informe final.

¿De todos los centros participantes?

Necesaria colaboración de todos los CEIm para un
adecuado seguimiento
Conclusiones
 Con la nueva normativa los CEIC deben mantener su papel en el
seguimiento.
 Los CEIC presentan un papel fundamental en la realización de cualquier
estudio, no solo durante el procedimiento de evaluación, sino
especialmente, mediante un adecuado seguimiento de las condiciones
de su realización, como garantes de la protección de los derechos,
seguridad y bienestar de los participantes en la investigación biomédica.
 En relación a los proyectos de investigación los CEI deben emplear
medidas añadidas que faciliten las tareas de los investigadores
MUCHAS GRACIAS
Iciar Alfonso
CEIC de Euskadi
[email protected]