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05 33637 ART ESP (615-622).qxp 7/5/08 13:09 Página 615 ARTÍCULOS ESPECIALES Sistema endocannabinoide: nuevas perspectivas en el tratamiento global de los factores de riesgo cardiometabólico 207.649 Rafael Maldonado Laboratorio de Neurofarmacología. Departamento de Ciencias Experimentales i de la Salud. Universitat Pompeu Fabra. Barcelona. España. El descubrimiento del sistema endocannabinoide ha permitido mejorar el conocimiento de diversos procesos fisiológicos y ha abierto perspectivas terapéuticas de gran interés. Este sistema se encuentra integrado por los receptores cannabinoides CB11,2, CB23 y GPR55, propuesto como el tercer receptor endocannabinoide4, así como por sus ligandos endógenos, los endocannabinoides anandamida5 y 2-araquidonilglicerol6, y las enzimas y transportadores encargados de la síntesis, degradación y recaptación de dichos ligandos. Estudios recientes han esclarecido el papel crucial que el sistema endocannabinoide desempeña en el control de la ingesta alimentaria y el metabolismo lipídico y glucídico a través de los receptores CB1. El conjunto de estos hallazgos, así como las características fisiológicas particulares del sistema endocannabinoide, indujo a pensar en su implicación en los mecanismos que conducen a la incidencia de distintos factores de riesgo cardiometabólico. Éste ha sido definido por la American Diabetes Association7 y la American Heart Association8 como el riesgo global de desarrollar diabetes tipo 2 y enfermedad cardiovascular asociado a factores de riesgo clásicos y emergentes9. Numerosos estudios realizados en animales de experimentación, y confirmados con posterioridad en pacientes con obesidad abdominal y otros factores de riesgo asociados, demostraron que el sistema endocannabinoide representa un elemento clave en el desarrollo de estas enfermedades. Por consiguiente, este sistema constituye una nueva diana farmacológica de gran interés, ya que, al bloquear la actividad de los receptores cannabinoides CB1 encargados de la acumulación de energía, pueden obtenerse importantes efectos en el manejo global del riesgo cardiometabólico. La identificación del primer antagonista selectivo de los receptores CB1, el rimonabant10, tuvo lugar con anterioridad a estos hallazgos. Los primeros estudios realizados en diferentes modelos experimentales demostraron que el rimonabant presenta una elevada afinidad y selectividad tanto in vitro como in vivo por los receptores CB111, y esta afinidad es 1.000 veces superior a la que presenta por los receptores CB210. Los estudios iniciales realizados en humanos demostraron que este fármaco tiene una buena biodisponibilidad tras su administración por vía oral y una escasa toxicidad incluso tras la utilización de dosis elevadas12. El rimonabant ha representado, por tanto, una herramienta de primer orden para evaluar los beneficios que derivan del bloqueo de los receptores CB1. Los hallazgos obtenidos con posterioridad en los diferentes ensayos clínicos han demostrado el interés del bloqueo del receptor CB1 para el manejo global de los factores de riesgo cardiometabólico. Correspondencia: Dr. R. Maldonado. Laboratorio de Neurofarmacología. Universitat Pompeu Fabra. Dr. Aiguader, 80. 08003 Barcelona. España. Correo electrónico: [email protected] Recibido el 11-5-2007; aceptado para su publicación el 15-11-2007. Papel del sistema endocannabinoide en el control de la ingesta alimentaria La activación CB1 produce una amplia serie de respuestas fisiológicas en los principales órganos encargados del control de la ingesta alimentaria y el metabolismo, todas ellas encaminadas a obtener una acumulación de energía (fig. 1). La primera acción consiste en el incremento de la ingesta alimentaria. Así, la estimulación CB1 promueve la ingesta alimentaria actuando a través de mecanismos centrales y periféricos. En el sistema nervioso central, aumenta el apetito primario en el hipotálamo, así como la motivación para la ingesta en el sistema límbico13,14 (fig. 2). En el tracto gastrointestinal, inhibe los estímulos de saciedad que se transmiten a través del nervio vago al sistema nervioso central15,16 (fig. 2). Efectos metabólicos del sistema endocannabinoide independientes de la ingesta alimentaria La activación del sistema endocannabinoide produce toda una serie de acciones metabólicas periféricas que son independientes de la ingesta alimentaria y que participan de manera directa en la regulación del metabolismo lipídico y glucídico. Así, la estimulación CB1 facilita en los adipocitos la acumulación de ácidos grasos y disminuye la liberación de adiponectina17,18 (fig. 3). En el hígado, dicha estimulación promueve la neolipogénesis al incrementar la actividad de las enzimas encargadas de la síntesis de ácidos grasos, aumentando de esta manera la resistencia hepática a la insulina19. En el músculo esquelético, los receptores CB1 disminuyen la captación de glucosa inducida por insulina y de esta forma promueven, junto a la reducción de la liberación de adiponectina, la resistencia periférica a la insulina20. En el páncreas, la activación CB1 podría incrementar la liberación de insulina, lo cual favorece la lipogénesis y el conjunto de respuestas dirigidas a obtener una acumulación de energía21,22. La activación de este sistema endocannabinoide se produce tan sólo en situaciones en que se presenta un déficit de energía. Así pues, siempre tiene un carácter transitorio encaminado a compensar la carencia energética y, de esta manera, mantiene el equilibrio homeostático. Papel del sistema endocannabinoide en la fisiopatología del riesgo cardiometabólico La ausencia de actividad basal del sistema endocannabinoide resulta de gran importancia para que pueda desarrollar de una manera adecuada su función fisiológica en el control del metabolismo energético. En efecto, la activación del sistema endocannabinoide se produce tan sólo cuando se presenta una carencia de energía con la finalidad de obtener una acumulación de ésta. Para ejercer esta función y poder mantener de una manera fisiológica el equilibrio energético, resulta imprescindible que la activación de este sistema tenga un carácter transitorio. Sin embargo, la activación permaMed Clin (Barc). 2008;130(16):615-22 615 05 33637 ART ESP (615-622).qxp 7/5/08 13:09 Página 616 MALDONADO R. SISTEMA ENDOCANNABINOIDE: NUEVAS PERSPECTIVAS EN EL TRATAMIENTO GLOBAL DE LOS FACTORES DE RIESGO CARDIOMETABÓLICO Captación de glucosa – – Adiponectina + + + VLDL Glucosa Ingesta alimentaria Lípidos Acumulación de grasas Lipogénesis Secreción de insulina nente del sistema endocannabinoide origina una situación patológica en que aparece un exceso de acumulación de energía, con el consiguiente desequilibrio metabólico. El importante papel que la hiperactividad del sistema endocannabinoide desempeña en la fisiopatología de los trastornos metabólicos se describió primero mediante estudios realizados en animales de experimentación, y con posterioridad quedó corroborado a través de diversos estudios clínicos. + Hiperactividad del sistema endocannabinoide: estudios en animales de experimentación El incremento de la actividad del sistema endocannabinoide se ha demostrado en diferentes tejidos de varios modelos de roedores genéticamente obesos. En este sentido, los ratones con una deficiencia de leptina (ob/ob), así como las ratas Zucker (fa/fa) y los ratones (db/db) que muestran una Cerebro 2,1 a 1,5 1,2 0,9 0,6 0,3 0,0 AEA (ng) Rimonabant (µg) Inervación gastrointestinal: ↓ saciedad inducida por CCK 6 1,8 Tejidos periféricos B Ingesta de comida en 1 h (g) Ingesta de comida acumulada (g/100 g peso corporal) A Fig. 1. Papel de la activación del sistema endocannabinoide en la acumulación de energía. El sistema endocannabinoide desempeña un papel crucial en el control de la ingesta alimentaria y en el metabolismo energético a través de la activación de los receptores cannabinoides CB1. La activación CB1 produce una amplia serie de respuestas fisiológicas en los principales órganos encargados del control energético, todas ellas encaminadas a obtener una acumulación de energía: incremento de la ingesta alimentaria al actuar en el sistema nervioso central y el aparato digestivo, aumento de la síntesis de ácidos grasos en los hepatocitos, incremento de la acumulación de grasas en los adipocitos al facilitar la actividad local de la enzima lipoproteinlipasa, disminución de la liberación de adiponectina que, junto con la acción local en el músculo esquelético, disminuye la captación de glucosa inducida por insulina en dicho órgano, y posible incremento de la liberación de insulina, que potenciaría la acumulación de energía en conjunción con las acciones precedentes. VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad. b 5 4 3 2 1 0 – – 50 150 – – – 30 Hipotálamo: ↑ apetito 50 30 0 0,125 0,5 22 0,5 + rimonabant 2-araquidonilglicerol Sistema límbico: ↑ motivación para comer Incremento de la ingesta alimentaria Fig. 2. La activación de los receptores cannabinoides CB1 incrementa la ingesta alimentaria por mecanismos centrales (hipotálamo, sistema límbico) y periféricos (tracto gastrointestinal) que actúan sobre las señales de apetito y saciedad. A. Las acciones del sistema endocannabinoide sobre la sensación de apetito tienen lugar sobre todo en el sistema nervioso central: el hipotálamo y el sistema límbico. La administración local de anandamida (AEA) en el hipotálamo produce en ratas un aumento significativo de la ingesta alimentaria, que consiguió bloquearse con rimonabant, antagonista selectivo de los receptores CB113. La microinyección en ratas de 2-araquidonilglicerol en el núcleo accumbens, una estructura importante del sistema límbico, incrementa la ingesta alimentaria, y dicha respuesta se bloqueó mediante la administración de rimonabant14. B. Los efectos del rimonabant en la sensación de saciedad están mediados de manera predominante por su acción sobre los receptores CB1 periféricos, localizados en el ganglio nodoso del nervio vago, y contrarrestan las señales de saciedad transmitidas por la colecistocinina (CCK). ap < 0,05. bp < 0,001 frente a grupo control. 616 Med Clin (Barc). 2008;130(16):615-22 05 33637 ART ESP (615-622).qxp 7/5/08 13:09 Página 617 MALDONADO R. SISTEMA ENDOCANNABINOIDE: NUEVAS PERSPECTIVAS EN EL TRATAMIENTO GLOBAL DE LOS FACTORES DE RIESGO CARDIOMETABÓLICO M A CB1+/+ CB1–/– NC NC Hipo H2O 1,0 0,5 CB1 β Actin Actividad LPL (% de control) B 400 a 300 200 100 0 C Control WIN Rimonabant 2 Expresión de adiponectina ARNm (frente a control) alteración en el sistema de señalización asociado a la leptina, presentan un incremento de los valores de endocannabinoides en el hipotálamo. Este incremento está directamente relacionado con la hiperfagia que presentan dichos animales y se asocia al déficit de actividad de la leptina, puesto que la administración de este péptido disminuye los valores hipotalámicos de endocannabinoides en los ratones ob/ob y db/db23 (fig. 4). Los roedores genéticamente obesos también presentan una hiperactividad endocannabinoide en los tejidos periféricos. Así, la expresión del ARN mensajero que codifica por el receptor CB1 se halla incrementada en el tejido adiposo de ratas Zucker (fa/fa)18. Igualmente, una dieta hipercalórica da lugar a la hiperactividad del sistema endocannabinoide en diferentes tejidos de los roedores. Por ejemplo, los valores de 2-araquidonilglicerol se incrementaron en la grasa visceral de ratones con una dieta hipercalórica22, al igual que las concentraciones de anandamida y la expresión hepática de los receptores CB119. La expresión de los receptores CB1 aumentó igualmente en el músculo esquelético de ratones con una dieta rica en grasas12. Sin embargo, los valores hipotalámicos de receptores CB1 no se modificaron en ratas con una dieta hipercalórica24, lo cual destaca la importancia de los cambios que ocurren periféricamente en el sistema endocannabinoide. En efecto, el incremento de la actividad endocannabinoide en el adipocito produce la inhibición de la expresión del gen de la adiponectina y facilita la acumulación de ácidos grasos18,25. La activación CB1 en el adipocito es asimismo necesaria para las transformaciones macroscópicas y genómicas que tienen lugar en este tejido en presencia de obesidad26. En el hígado, el incremento de la actividad del sistema endocannabinoide inducido por la dieta hipercalórica promueve la lipogénesis incluso antes de la aparición del aumento del peso corporal y facilita el desarrollo de un cuadro de resistencia hepática a la insulina19. Por otra parte, el incremento de la actividad endocannabinoide en el músculo esquelético produce una resistencia periférica a la insulina que está asociada a una disminución de la captación de glucosa por parte del músculo esquelético27. El conjunto de cambios que tienen lugar en estos tejidos periféricos debido a la actividad del sistema endocannabinoide desempeña un papel clave en la fisiopatología del riesgo cardiometabólico. Estudios recientes han evaluado los cambios producidos en el sistema endocannabinoide en presencia de concentraciones elevadas de insulina, los cuales son similares a los cuadros de hiperinsulinemia que acompañan a la obesidad. El incremento crónico de insulina induce hipertrofia en los adipocitos, acompañada de un aumento de la actividad del sistema endocannabinoide, que contribuye a la aparición de los trastornos metabólicos22. Por otra parte, la elevación aguda de los valores de glucosa incrementa las concentraciones de endocannabinoides en las células betapancreáticas. La insulina reduce el efecto de la glucosa sobre la actividad endocannabinoide pancreática, excepto cuando las células beta se ven expuestas de manera prolongada a altas concentraciones de glucosa, pues en estas condiciones se pierde el control que la insulina ejerce en la actividad endocannabinoide22. Estos datos apuntan a que en condiciones de hiperglucemia, como es el caso de la diabetes tipo 2 y la obesidad, el sistema endocannabinoide de las células betapancreáticas pierde su regulación fisiológica, con lo que se facilita que también aparezcan alteraciones metabólicas en este tejido. Además, la hiperactividad endocannabinoide en las células beta puede producir un incremento de la liberación de insulina, que favorecería la hipertrofia de los adipocitos y la consolidación del trastorno metabólico22. WIN + Rimonabant b b 1,5 1 0,5 0 Control 30 min 60 min Rimonabant (100 nM) Fig. 3. Expresión y actividad funcional de los receptores cannabinoides CB1 en los adipocitos. A. Expresión de los receptores en la grasa del epidídimo, demostrada por técnicas de reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real18. Análisis comparativo en ratones CB1+/+ y CB1–/–. M (carril 1): marcador; CB1+/+ (carril 2): expresión CB1 en grasa del epidídimo de ratones no modificados genéticamente; CB1–/– (carril 3): expresión CB1 en grasa del epidídimo de ratones deficientes en receptores CB1; NC (carril 4): control negativo para ratones no modificados genéticamente; NC (carril 5): control negativo para ratones deficientes en receptores. CB1; hipo (carril 6): expresión CB1 en el hipocampo de ratones no modificados genéticamente; H2O (carril 7): agua. B. Actividad funcional de los receptores CB1 en los adipocitos. La activación de los receptores CB1 mediante un agonista –WIN 55,212-2 (WIN)– incrementó de manera significativa la actividad de la lipoproteinlipasa (LPL), favoreciendo la acumulación de lípidos en el adipocito. Este efecto se bloqueó con la administración de rimonabant, lo cual demuestra la participación selectiva de los receptores CB118. C. Actividad funcional de los receptores CB1 en los adipocitos. El bloqueo de los receptores CB1 obtenido con la administración de rimonabant estimula la expresión del ácido ribonucleico mensajero (ARNm) que codifica para la adiponectina (Acrp30) en el adipocito de ratón17. ap < 0,05. bp < 0,01 frente a grupo control. Med Clin (Barc). 2008;130(16):615-22 617 05 33637 ART ESP (615-622).qxp 7/5/08 13:09 Página 618 MALDONADO R. SISTEMA ENDOCANNABINOIDE: NUEVAS PERSPECTIVAS EN EL TRATAMIENTO GLOBAL DE LOS FACTORES DE RIESGO CARDIOMETABÓLICO Delgados Ratones db/db 80 b Obesos Ratones ob/ob 10 8 Delgados Obesos b 60 6 40 4 a 20 2 0 AEA 0 AEA 2-AG Concentraciones hipotalámicas de AEA (pmol/g), 2-AG (nmol/g) 2-AG Fig. 4. Hiperactividad del sistema endocannabinoide en el hipotálamo de varios modelos de ratones genéticamente obesos. Los ratones con deficiencia de leptina (ob/ob), así como los ratones db/db, que muestran una alteración en el sistema de señalización asociado a la leptina, presentan un incremento de los valores de endocannabinoides –anandamida (AEA) y 2-araquidonoilglicerol (2-AG)– en el hipotálamo. Dicho incremento está asociado de manera directa a la hiperfagia que presentan estos animales23. ap < 0,01 frente a ratones delgados. bp < 0,05. Hiperactividad del sistema endocannabinoide: estudios clínicos en humanos Los estudios clínicos también han demostrado que la actividad del sistema endocannabinoide se encuentra incrementada en pacientes que presentan diversos factores de riesgo cardiometabólico. En este sentido, mujeres obesas que presentan un trastorno compulsivo de ingesta alimentaria muestran un aumento significativo de las concentraciones plasmáticas de anandamida28 (fig. 5). Además, se ha descrito un incremento de los valores plasmáticos de anandamida y 2-araquidonilglicerol en mujeres obesas posmenopáusicas29. Igualmente se ha observado el aumento de los valores plasmáticos de estos endocannabinoides en pacientes con diabetes tipo 222 (fig. 5). Sin embargo, aún no ha podido determinarse la relevancia clínica de las concentraciones plasmáticas de endocannabinoides. Éstos actúan sólo localmente y sus reducidas concentraciones plasmáticas, de valores picomolares, se encuentran lejos de las requeridas para activar los receptores cannabinoides. Por otra parte, los valores de endocannabinoides, y en particular los de anandamida, pueden alterarse de forma artificial al producirse, en ciertas condiciones experimentales, la liberación de anandamida a partir de las células sanguíneas30. Resultados de mayor relevancia se han descrito mediante el estudio de la actividad local del sistema endocannabinoide en el tejido adiposo de estos pacientes. Así, las concentraciones locales de 2-araquidonilglicerol se encontraron aumentadas en la grasa visceral de los pacientes varones con obesidad22 (fig. 5). Además, el estudio de Engeli et al29 ha revelado que la actividad de la enzima FAAH (hidrolasa de amidas de ácidos grasos) están disminuidas en el tejido graso subcutáneo de las mujeres obesas. La disminución de la actividad de la enzima responsable de la degradación de la anandamida estaría asociada a un aumento de las concentraciones locales de dicho endocannabinoide29. Más recientemente, 2 estudios independientes han demostrado una correlación entre los valores plasmáticos de 2araquidonilglicerol y diversos parámetros metabólicos en pacientes obesos31,32. Blüher et al31 encontraron en mujeres 618 Med Clin (Barc). 2008;130(16):615-22 una correlación directa entre los valores de 2-araquidonilglicerol y las concentraciones séricas de insulina en ayunas, el contenido de grasa visceral y la grasa corporal total. Asimismo, se describió una correlación negativa entre dichos valores y la sensibilidad a la insulina, correlación que resultó independiente del contenido total de grasa visceral, lo cual confirma los efectos, independientes del peso corporal, que tiene el sistema endocannabinoide31. Por otra parte, Côté et al32 demostraron en varones una correlación directa entre los valores de 2-araquidonilglicerol y las concentraciones séricas de insulina y triglicéridos en ayunas, el contenido de grasa visceral, el perímetro de la cintura y el peso corporal. Estos estudios también revelaron una correlación negativa entre los valores séricos de 2-araquidonilglicerol y los de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL)31,32 y adiponectina32. La expresión de la enzima de degradación FAAH se correlacionó de manera negativa con el contenido de grasa visceral. Asimismo, los valores de expresión del receptor CB1 resultaron superiores en la grasa visceral en comparación con la grasa subcutánea. Los valores en ambos tejidos estuvieron estrechamente asociados, y la concentración de receptores se correlacionó de manera negativa con el contenido de grasa visceral31. Estos resultados indican una correlación directa entre la alteración de la regulación del sistema endocannabinoide en humanos obesos y la acumulación de grasa visceral y alteraciones metabólicas asociadas31,32. Finalmente, un polimorfismo en la enzima responsable de la degradación de la anandamida (FAAH) se ha asociado con el sobrepeso y la obesidad33. Esta variante genética de la FAAH se encontró en una amplia cohorte de pacientes y disminuye su actividad en un 50%, aproximadamente. En consecuencia, dichos pacientes presentarían una reducción de la inactivación de la anadamida, que daría lugar a un incremento crónico de la actividad del sistema endocannabinoide. El conjunto de estos estudios demuestra, tanto en modelos de animales obesos como en pacientes con obesidad y alteraciones metabólicas, la presencia de una hiperactividad del sistema endocannabinoide. Dicha hiperactividad desempeña un papel clave en la fisiopatología de estas altera- 05 33637 ART ESP (615-622).qxp 7/5/08 13:09 Página 619 MALDONADO R. SISTEMA ENDOCANNABINOIDE: NUEVAS PERSPECTIVAS EN EL TRATAMIENTO GLOBAL DE LOS FACTORES DE RIESGO CARDIOMETABÓLICO Mujeres obesas (plasma) B Diabetes tipo 2 (plasma) p < 0,005 7 4 5 4 3 2 1 2 Pacientes obesos (grasa visceral) 120 c b 3 pmol/ml sangre Anandamida (pmol/ml) Sujetos sanos (n = 8) Pacientes diabéticos (n = 10) a 6 C Normopeso (n = 9) IMC > 31 (n = 12) 100 Cantidades (pmol/g) A 80 60 40 20 0 1 Mujeres sanas Mujeres con TCA 0 Anandamida 2-AG 2-AG Anandamida Fig. 5. Hiperactividad del sistema endocannabinoide en pacientes obesos y con diabetes tipo 2. A. Las mujeres obesas con un trastorno compulsivo de ingesta alimentaria muestran un aumento significativo de las concentraciones plasmáticas de anandamida28. B. En pacientes con sobrepeso y diabetes tipo 2 se ha observado un aumento de los valores plasmáticos de endocannabinoides –anandamida y 2-araquidonilglicerol (2-AG)–, en comparación con voluntarios sanos22. C. En la grasa visceral de pacientes obesos varones, las concentraciones de 2-AG fueron significativamente superiores a las de pacientes con peso normal22. IMC: índice de masa corporal; TCA: trastorno de la conducta alimentaria. ap < 0,01. bp < 0,001 frente a individuos sanos. cp < 0,05 frente a individuos con normopepso. ciones metabólicas, al incrementar la ingesta alimentaria por una acción sobre el sistema nervioso y promover la acumulación de energía y alteraciones metabólicas asociadas mediante su actuación en los adipocitos, el hígado, el músculo esquelético y el páncreas (fig. 6). Efectos metabólicos del bloqueo de los receptores CB1 en animales de experimentación Los primeros hallazgos que demuestran el efecto beneficioso que el bloqueo de los receptores CB1 tiene en los factores de riesgo cardiometabólico se obtuvieron en animales de experimentación. En efecto, se observó una importante reducción del peso corporal y del contenido total de tejido adiposo en ratones deficientes en receptores CB1 por desactivación génica (ratones knockout). La disminución del tejido adiposo afectó tanto a la grasa subcutánea como a la visceral y se asoció a una disminución de los valores plasmáticos de leptina. Este descenso del peso se debió sobre todo a la reducción de la ingesta calórica en los ratones jóvenes, mientras que en los ratones adultos otros factores metabólicos independientes de la ingesta parecen ser los responsables de esta reducción (fig. 7). El gasto energético, la temperatura corporal y la actividad locomotriz no se modificaron en estos mutantes17. De acuerdo con estos resultados, la administración crónica de rimonabant en ratones con una dieta hipercalórica induce una disminución transitoria de la ingesta durante la primera semana de tratamiento34,35. Sin embargo, el rimonabant produce un descenso del peso corporal en estos animales, en comparación con un grupo control, que se mantuvo de manera prolongada durante todo el período de tratamiento34,35. Además, los ratones deficientes en receptores CB1 son resistentes a las consecuencias metabólicas de una dieta hipercalórica rica en grasas36. La exposición a dicha dieta genera en animales controles un aumento patológico del peso corporal asociado a una resistencia a la insulina. Estas alteraciones metabólicas no aparecieron en los ratones deficientes en receptores CB1, y los cambios observados entre ambos genotipos se vieron incrementados con la exposición a la dieta hipercalórica. La administración de rimonabant a ratones obesos tras exposición a una dieta hipercalórica produce igualmente modificaciones específicas en diferentes tejidos periféricos. Así, el tratamiento crónico con rimonabant revierte el fenotipo de adipocito obeso, disminuye el contenido total de tejido adiposo al aumentar la lipólisis y el consumo energético26, reduce la acumulación de grasa en el hígado19 e incrementa la captación de glucosa inducida por insulina en el músculo esquelético20. El rimonabant también mejoró en estos animales obesos diversos parámetros metabólicos al normalizar las concentraciones plasmáticas de leptina, insulina, glucosa y triglicéridos, e incrementar los valores de adiponectina y cHDL37. Asimismo, la administración crónica de rimonabant incrementa los valores de adiponectina y disminuye la hiperinsulinemia en las ratas Zucker (fa/fa)18. Un estudio más reciente ha demostrado que el tratamiento crónico durante un año con rimonabant disminuye en más de un 50% la elevada mortalidad que presentan las ratas Zucker (fa/fa) y que está asociada a sus alteraciones metabólicas. En dicho estudio también se observó, durante todo el período de tratamiento, un efecto persistente del rimonabant sobre las principales alteraciones metabólicas que presentan estos animales, tales como una reducción del peso y de los valores plasmáticos de triglicéridos, incremento de los valores de adiponectina y de cHDL, reducción de la hipertrofia pancreática y mejora de la función renal, valorada por la disminución de proteinuria38. El conjunto de los resultados obtenidos en el animal de experimentación muestra los importantes efectos beneficiosos que sobre diferentes parámetros metabólicos induce el bloqueo de los receptores CB1 (fig. 8). Efectos metabólicos del bloqueo de los receptores CB1 en humanos Los efectos beneficiosos inducidos sobre diferentes parámetros metabólicos tras el bloqueo de los receptores CB1 que se observaron en los modelos animales quedaron plenamente corroborados mediante los datos obtenidos en diversos estudios clínicos en humanos. El rimonabant ha sido el Med Clin (Barc). 2008;130(16):615-22 619 05 33637 ART ESP (615-622).qxp 7/5/08 13:09 Página 620 MALDONADO R. SISTEMA ENDOCANNABINOIDE: NUEVAS PERSPECTIVAS EN EL TRATAMIENTO GLOBAL DE LOS FACTORES DE RIESGO CARDIOMETABÓLICO + Dependiente del peso corporal Ingesta Independiente del peso corporal SEC SEC Sistema endocannabinoide + Dislipemia Peso Diabetes tipo 2 SEC Resistencia periférica a la insulina Músculo esquelético Resistencia a la insulina en el hígado Producción hepática de la glucosa AGL L + + CETP, lipolisis TG ricos cVLDL AG SEC Bajo cHDL Lipólisis Adiponectina Grasa visceral cLDL pequeñas y densas + Circulación portal SEC Hígado + Fig. 6. Efectos metabólicos dependientes e independientes del peso corporal inducidos por la activación del sistema endocannabinoide (SEC). La hiperactividad del SEC desempeña un papel clave en la fisiopatología de ciertas alteraciones metabólicas, como la diabetes tipo 2 y la dislipemia, debido a que: a) incrementa la ingesta alimentaria por una acción en el sistema nervioso central y tejidos periféricos, y b) promueve la acumulación de energía por un mecanismo independiente de la ingesta alimentaria mediante su actuación en los adipocitos, el hígado, el músculo esquelético y el páncreas. AGL: ácidos grasos libres; CETP: proteína transportadora de ésteres de colesterol; cHDL: colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad; cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; cVLDL: colesterol unido a lipoproteínas de muy baja densidad; TG: triglicéridos. A 30 Peso corporal (g) 25 * * * * * * * * B * 20 15 10 CB1+/+ CB1–/– 5 CB1+/+ 2 4 6 8 10 12 CB1–/– 14 16 Edad (semanas) Fig. 7. Los ratones deficientes en receptores cannabinoides CB1 por desactivación génica presentan una disminución del peso corporal y del contenido adiposo. A. Los ratones deficientes en receptores CB1 por desactivación génica (CB1–/–) presentan una disminución del peso corporal a partir de la tercera semana de vida, en comparación con los ratones controles cuya expresión de los receptores CB1 es normal (CB1+/+). La ingesta alimentaria se redujo en los ratones con desactivación génica (CB1–/–) (ratones knockout) tan sólo durante las primeras semanas de vida, siendo dicha ingesta comparable a la de los ratones control (CB1+/+) en etapas posteriores17. B. Resonancia magnética del abdomen de un ratón control (CB1+/+) y de un ratón deficiente en receptores CB1 (CB1–/–), ambos de 16 semanas de edad, donde se observa la menor acumulación de grasa visceral (flecha gris) y de grasa subcutánea (flecha negra) en el ratón deficiente en receptores CB117. T: testículos; V: vejiiga urinaria. primer antagonista selectivo del receptor CB1 que se ha evaluado en varios ensayos clínicos dirigidos a determinar su eficacia y seguridad en pacientes con múltiples factores de riesgo cardiometabólico mediante el programa de estudios RIO y el estudio SERENADE. En efecto, los resultados obtenidos en el conjunto de los estudios clínicos RIO (RIO-Europe, RIO-Lipids, RIO-North-America y RIO-Diabetes)39-42 han demostrado la eficacia del rimonabant para inducir una pérdida de peso y controlar de manera global el conjunto de factores de riesgo cardiometabólico (mejora del control glucémico, aumento del cHDL, disminución de triglicéridos, pérdida de peso y de perímetro de cintura) en pacientes obesos y con sobrepeso. Cabe destacar la importante mejora en el metabolismo glucídico y lipídico que se observó en los pacientes en que el sobrepeso/obesidad estaba asociado a dislipemia no tratada (RIO-Lipids) o a diabetes tipo 2 en monoterapia con metformina o sulfonilurea (RIO-Diabetes). Finalmente, los resultados del estudio SERENADE43 demuestran que el rimonabant, administrado en monoterapia, 620 Med Clin (Barc). 2008;130(16):615-22 es eficaz para el control metabólico de pacientes con diabetes tipo 2. Los beneficios que el bloqueo de los receptores CB1 induce sobre los diferentes parámetros del metabolismo glucídico y lipídico son consecuencia de la suma de los efectos en la reducción del peso corporal más sus acciones metabólicas independientes que tienen lugar en los diferentes tejidos periféricos. El fármaco fue bien tolerado a las dosis utilizadas en los estudios RIO (5 y 20 mg) y SERENADE (20 mg), y los acontecimientos adversos más frecuentes en los grupos tratados con este fármaco estuvieron relacionados con el aparato digestivo, en particular la presencia de náuseas, y en menor medida con el sistema nervioso central, aparecieron sobre todo al comienzo del tratamiento y disminuyeron en el curso de éste. Conclusiones La implicación del sistema endocannabinoide en la fisiopatología del riesgo cardiometabólico ha quedado claramente 05 33637 ART ESP (615-622).qxp 7/5/08 13:09 Página 621 MALDONADO R. SISTEMA ENDOCANNABINOIDE: NUEVAS PERSPECTIVAS EN EL TRATAMIENTO GLOBAL DE LOS FACTORES DE RIESGO CARDIOMETABÓLICO Fig. 8. Efectos producidos por el rimonabant, el primer bloqueador de los receptores cannabinoides CB1, en la ingesta alimentaria y el metabolismo. El bloqueo de los receptores CB1 en el sistema nervioso central (SNC) y el tracto gastrointestinal (GI) provoca una disminución de la sensación de apetito y un aumento de la sensación de saciedad, que producen una disminución de la ingesta alimentaria y la consecuente reducción del peso corporal. La eficacia terapéutica del rimonabant se asocia asimismo a efectos metabólicos directos en los tejidos periféricos que son independientes de la disminución de peso corporal. Entre dichos efectos figuran: incremento de la liberación de adiponectina y reducción de la acumulación de grasas debido al bloqueo CB1 en los adipocitos; disminución de la síntesis de ácidos grasos (AGL) como consecuencia del bloqueo CB1 en los hepatocitos; disminución de la resistencia a la insulina debido a una acción local en el músculo esquelético, y modulación de la liberación de insulina mediante el bloqueo de los receptores CB1 en el páncreas. Estas acciones periféricas permiten obtener toda una serie de mejoras en el metabolismo de glúcidos y lípidos que son independientes de la reducción de peso corporal. cHDL: colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad; TG: triglicéridos. Tracto GI Disminución de ingesta alimentaria SNC Ingesta alimentaria Bloqueo receptores CB1 Disminución de peso corporal Oxidación de AGL Eli mi Efectos metabólicos periféricos na AG ción L d e Adipocito Adiponectina Acumulación de grasas Hepatocito Síntesis de AGL Músculo esquelético Páncreas demostrada en los recientes trabajos realizados tanto en animales de experimentación como en pacientes obesos o con diabetes tipo 2. Los estudios demuestran la presencia de hiperactividad del sistema endocannabinoide en modelos animales de obesidad genética y adquirida. Se ha observado una hiperactividad similar en pacientes con obesidad y alteraciones metabólicas. Esta hiperactividad endocannabinoide desempeña un papel clave en la fisiopatología de las alteraciones metabólicas al actuar a través de los receptores CB1 en la ingesta alimentaria y otras respuestas metabólicas independientes (fig. 6). En primer lugar, dicha hiperactividad incrementa la ingesta alimentaria por una acción en el sistema nervioso central, la cual facilita el apetito y la motivación para la ingesta, y también periféricamente al disminuir las señales de saciedad. El incremento de la ingesta aumenta el peso corporal y la acumulación de grasa, con lo cual promueve la aparición de alteraciones metabólicas, como la dislipemia y la diabetes tipo 2, por un mecanismo directamente dependiente de la ganancia de peso. Por otra parte, la hiperactividad endocannabinoide favorece estas alteraciones metabólicas actuando directamente en diversos tejidos periféricos. Así, esta hiperactividad favorece en el adipocito la acumulación de ácidos grasos y disminuye la liberación de adiponectina. Estas respuestas, junto con la disminución de la captación de glucosa inducida en el músculo esquelético por el sistema endocannabinoide, promueven la resistencia periférica a la insulina. La hiperactividad de este sistema incrementa en el hígado la neolipogénesis y la acumulación de grasa, y de esta manera favorece la resistencia hepática a la insulina y la liberación de glucosa por los hepatocitos. En el páncreas, la activación endocannabinoide dificulta la regulación fisiológica de las células betapancreáticas. Todas estas respuestas son independientes del peso corporal y van a favorecer asimismo el desarrollo de diabetes tipo 2. Por otra parte, la acumulación de grasa en los adipocitos y hepatocitos incrementa las concentraciones de triglicéridos circulantes y, en consecuencia, disminuye los valores de cHDL e incrementa los de cLDL. Estas Captación de glucosa Hiperinsulinemia – Disminución de hiperinsulinemia – Restauración de la sensibilidad a la insulina – Disminución de TG – Incremento de cHDL respuestas favorecerán el desarrollo de dislipemia también por un mecanismo independiente de la ganancia de peso. Por consiguiente, el bloqueo de los receptores CB1 permitirá eliminar todos aquellos componentes de la obesidad y de los trastornos metabólicos que están asociados a la hiperactividad del sistema endocannabinoide. De acuerdo con estas observaciones, múltiples estudios realizados en animales de experimentación demuestran los importantes efectos beneficiosos que el bloqueo de los receptores CB1 induce en diferentes parámetros metabólicos. Los resultados obtenidos en los modelos animales quedaron plenamente corroborados con los datos de los estudios clínicos realizados en humanos. El papel que el sistema endocannabinoide desempeña en la fisiopatología del riesgo cardiometabólico explica el mecanismo por el cual el rimonabant tiene efectos beneficiosos en estos pacientes (fig. 8). En efecto, el bloqueo tanto central como periférico de los receptores CB1 disminuye por una parte la ingesta alimentaria. A este efecto se suman las acciones resultantes del bloqueo CB1 en las diferentes dianas periféricas: en el adipocito disminuye la acumulación de grasa e incrementa la liberación de adiponectina; en el hepatocito disminuye la neolipogénesis; en el músculo esquelético facilita la captación de glucosa, y en el páncreas podría mejorar la alteración metabólica que se desarrolla en las células beta. La suma de este conjunto de acciones da lugar a la amplia variedad de efectos que se observan sobre los diferentes parámetros metabólicos tras la administración de un bloqueador de los receptores CB1. El notable incremento que en los últimos años han experimentado las tasas de obesidad, así como las de sobrepeso y alteraciones metabólicas que se asocian a estas enfermedades, está resultando realmente alarmante sobre todo en los países desarrollados, como los europeos y los EE.UU. Estos trastornos metabólicos aumentan de forma considerable los factores de riesgo para la aparición de episodios cardiovasculares en quienes los presentan. En consecuencia, esta pandemia podrá tener importantes repercusiones a largo Med Clin (Barc). 2008;130(16):615-22 621 05 33637 ART ESP (615-622).qxp 7/5/08 13:09 Página 622 MALDONADO R. SISTEMA ENDOCANNABINOIDE: NUEVAS PERSPECTIVAS EN EL TRATAMIENTO GLOBAL DE LOS FACTORES DE RIESGO CARDIOMETABÓLICO plazo en términos de morbimortalidad. A pesar de las graves consecuencias previsibles de esta pandemia, en la actualidad no se dispone de ningún tratamiento eficaz para el manejo global de estos factores de riesgo cardiometabólico. El empleo racional de este nuevo grupo de fármacos con capacidad para bloquear los receptores CB1 abre sin duda una nueva vía hacia un tratamiento más racional para el control global del conjunto de factores de riesgo cardiometabólico en pacientes con sobrepeso u obesidad. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Devane WA, Dysarz FA, Johnson MR, Melvin LS, Howllett AC. Determination and characterization of cannabinoid receptor in rat brain. Mol Pharmacol. 1988;34:605-13. 2. Matsuda LA, Lolait SJ, Brownstein MJ, Young AC, Bonner TI. Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA. Nature. 1990;346:561-4. 3. Munro S, Thomas KL, Abu-Shaar M. Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids. Nature. 1993;365:61-5. 4. Brown AJ, Ueno S, Suen K, Dowell SJ, Wise A. Molecular identification of GPR55 as a third G protein-coupled receptor responsive to cannabinoid ligands. Actas de 16th ICRS Meeting; 2006, junio 24-28; Lake Balaton. 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