Virus Papiloma Humano - Pontificia Universidad Javeriana

REVISIÓN DE TEMA
El Virus Del Papiloma Humano
y su Relación Con La Neoplasia Cervical Humana
Hugo Hernando Herrera Castillo*
Paula Restrepo de Stiefken**
* Residente
III. Anatomía Patológica. Departamento de Patología. Pontificia
Universidad Javeriana.
** Médico patólogo. Profesora asociada. Departamento de Patología. Pontificia
Universidad Javeriana.
CARACTERIZACIÓN DEL VIRUS
DE PAPILOMA HUMANO
La naturaleza de las verrugas humanas se conoce desde 1907 cuando Ciuffo estableció
la etiología viral de estas lesiones, pero sólo desde hace poco tiempo, con el
advenimiento de la virología molecular, el virus causal está siendo comprendido. Los
virus del papiloma humano (VPH) son virus DNA de doble cadena (DNAdc)
clasificados dentro del grupo papovaviridae junto con el virus SV40 y los poliomavirus.
El primer virus papiloma fue aislado de conejos por R. Shope en 1933[2,60]. Son
epiteliotrópicos y su genoma mide aproximadamente 8 kilobases de longitud, con un
peso molecular de 5 x 106 daltons[1,2,3,4,7]. Presentan una cápside icosahédrica
compuesta de 72 capsómeros con un diámetro de 52-55 nm rodeando el genoma de
DNA y conformada por dos proteínas mayores de la cápside: L1 y L2[2,3,7].
Más de 80 genomas diferentes de virus papiloma han sido secuenciados[6,7] y
divididos en tres grupos, uno de infección mucocutánea, otro grupo aislado de pacientes
con epider-modisplasia verruciforme y un último grupo asociado con la transmisión
sexual con más de 22 tipos capaces de infectar el tracto anogenital inferior[3,4,32,60].
La clasificación de los virus papiloma se basa en diferencias en su secuencia de ácido
nucleico. Con base en la búsqueda de asociación entre los diferentes tipos de VPH y
condilomas, lesiones intraepiteliales y neoplasias invasivas, los VPHs genitales pueden
dividirse en tres grupos: los asociados con lesiones benignas o de bajo riesgo (VPH 6,
11, 30, 34, 40, 42, 43, 44, 53-55, 57, 66) y los asociados con lesiones escamosas
intraepiteliales (LEI) y carcinomas invasivos divididos a su vez en un grupo de riesgo
intermedio (VPH 31, 33, 35, 51, 52) y un grupo de alto riesgo oncogénico (VPH 16, 18,
45, 46) [3,28,32]. Los virus de papiloma humano más comunes y sus lesiones asociadas
aparecen en la tabla 1[1,3,7].
Tabla 1
Tipos de VPH detectados en lesiones cutáneas y anogenitales
Lesión
Tipo de VPH
Verrugas cutáneas
Condiloma acuminado
Neoplasia intraepitelial cervicales
1, 2, 3, 4, 7, 10, 13, 28, 29, 38
6, 11
6, 11, 16, 18, 30, 31, 33, 35,
39, 40, 42-45, 51, 52, 56
Carcinoma escamocelular cérvix
16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51,
52, 56
Adenocarcinomas cérvix
18
Papulosis bowenoide
16, 34, 37, 42
Carcinomas y neoplasias intraepiteliales vulvares 16 (raramente 6 y 11)
Carcinomas y neoplasias intraepiteliales peneanas 16, 18
Carcinomas y neoplasias intraepiteliales anales
16 (raramente 6, 11, 18, 33)
Los virus del papiloma son específicos de especie y de tejido y sólo una
subpoblación del grupo está asociada con transformación neoplásica[1,2,3,7]. Aunque el
epitelio escamoso parece ser el principal sitio de infección por el VPH, también se ha
visto que ésta puede ocurrir sobre las células primitivas o “de reserva”, que dan origen
tanto al epitelio exo como al endocervical del tracto genital femenino[1]. El intervalo
desde la exposición hasta el desarrollo de una lesión varía de semanas a varios meses
(de 6 a 24) o quizá más)[1].
Se cree que el virus entra al organismo a través de pequeños cortes o abrasiones de la
piel o las mucosas. El virus debe llegar a la capa basal del epitelio o a células de
metaplasia escamosa inmadura[1,7]. Dependiendo de una variedad de factores
pobremente entendidos la infección puede permanecer latente o volverse
productiva[3,4]. La infección latente se define como el mantenimiento de una infección
viral sin la producción del virus infeccioso, en la que el DNA viral permanece en el
núcleo como una molécula libre, circular llamada episoma. En general los efectos
citopáticos del virus no están presentes en estas células[28]. En la infección productiva
la replicación del DNA viral ocurre de manera independiente al DNA cromosomal, lo
cual produce grandes cantidades de material genético del virus y lleva a la producción
de viriones. Este proceso ocurre especialmente en las células superficiales, estimulado
por los factores transcripcionales específicos de diferenciación celular y en relación con
la maduración epitelial y a su vez con la producción de keratina y otras proteínas de
envoltura como la involucrina, terminando con la producción de proteínas de la cápside
y el ensamble de nuevas partículas virales. Estas células sí muestran los efectos
citopáticos característicos de la infección por VPH que pueden ser detectados citológica
e histológicamente y el DNA viral puede presentarse en forma episomal o
integrada[1,3,4]. Estos efectos aparecen aproximadamente tres meses luego de la
infección genital con el virus, con un rango de tres semanas a ocho meses, aunque
puede prolongarse por años[7]. El inicio de la replicación viral puede observarse en el
estrato basal del epitelio, en donde sólo se expresan los genes de la región temprana,
pero la producción de partículas virales completas ocurre sólo en el superficial,
cuando la célula deja de dividirse y pasa a la diferenciación terminal, lo que implica una
conexión entre la diferenciación celular y la expresión genómica viral[2,4,7].
De acuerdo al tiempo en que los genes virales se expresan, son designados como
tempranos o tardíos. Los genes tempranos (E1, E2, E4, E5, E6, E7) son regulatorios no
estructurales y están relacionados con el control de la replicación del DNA viral y la
expresión genética del virus. El gen E2 codifica dos productos proteicos, uno de ellos
estimula y otro inhibe la transcripción de los otros genes de la región temprana. Los
genes E5, E6 y E7 tienen que ver con las propiedades transformadoras del virus, y E4
codifica una serie de proteínas importantes para la replicación y maduración viral. Los
genes tardíos (L1 y L2) se expresan en las fases finales de la infección y codifican
proteínas estructurales relacionadas con el ensamblaje de las partículas virales
(proteínas de la cápside). La transcripción de estos genes parece estar mediada por
reguladores celulares de la transcripción, producidos sólo cuando la célula escamosa se
diferencia (célula intermedia y superficial), lo que explica su baja concentración en LEI
de alto grado o en carcinomas invasivos[2,3,4,7,52,60].
Los mecanismos de transformación son complejos y al parecer varían de un virus a
otro. El principio general consiste en que dos o más proteínas tempranas cooperan para
dar un fenotipo transformado. En la mayoría de VPHs la proteína E2 se une a la región
del promotor temprano y disminuye y regula la expresión de E6/E7; la pérdida de E2 es
por lo tanto el primer paso en la transformación y es lo que ocurre cuando sucede la
integración viral, al romperse el punto de transcripción de los genes E1 y/o E2, lo que
resulta en una sobreexpresión de los genes E6/E7[2,3,7,15,60].
Los genes E6 y E7 representan los principales genes transformadores del VPH. En
algunas lesiones VPH-positivas la proteína E6 al perder su regulación se une al p53
formando un complejo trimérico junto con la proteína-asociada-E6 y lo degrada por la
vía de la ubicuitina. Al reducir la efectividad de p53 como regulador del ciclo celular,
las células pueden pasar a la fase S del ciclo con daños cromosomales que pueden ser
reproducidos en esta fase. E7 se une al p107, a la ciclina A y al pRb, que regula la
progresión del ciclo celular de la fase G1 a la fase S y aboliendo su función normal,
perdiendo así un factor regulador importante en la proliferación celular y estimulando la
producción de la maquinaria replicativa de la célula en la ausencia de una progresión
normal de G1 a S[3,7,12,13,15,16,28,60]. Este fenómeno es diferente según el tipo de
virus que haya infectado la célula: en general los productos de E6/E7 de cepas de alto
riesgo se unen a estas proteínas celulares de manera más eficiente que las de cepas de
bajo riesgo[15]. Muy interesante resulta el hallazgo de que en humanos la proteína E6
puede degradar preferencialmente a la proteína p53 que presente una arginina en la
posición 72. Eso quiere decir que una persona homocigota para p53-Arg, con factores
de riesgo iguales a alguien que no lo sea tiene un riesgo 7 veces mayor de desarrollar
carcinomas de cérvix asociados a VPH. Este tipo de susceptibilidad no se ha hallado en
otro modelo tumoral hasta el presente[13]. E5 es otro gen transformador del virus, y
actúa de manera diferente, estimulando la progresión de la célula y regulando
positivamente los receptores de factores de crecimiento epidérmico, que son esenciales
para que el queratinocito pase la fase G1 del ciclo. Al aumentar esta actividad la célula
es hiperestimulada a pasar a la fase S del ciclo con el riesgo de llevar daños
cromosomales no reparados[28].
Todo lo anterior va a influenciar finalmente la evolución de la infección al
inmortalizar las células epiteliales llevándolas a una inestabilidad genética que les
permite adquirir una acumulación gradual de cambios celulares específicos, requeridos
para la tumorigénesis y que van a reflejar el largo período de tiempo que se describe
entre el inicio de la infección y la aparición de lesiones invasivas del
cérvix[2,3,4,12,15]. Se ha encontrado también que E6 y E7 son activamente transcritos
en el cáncer cervical, lo que sugiere que se requiere la expresión permanente y no
regulada de estos genes para mantener el fenotipo transformado[3]. In vitro se ha
observado que al inhibir las funciones de E6/E7 las células transformadas vuelven a la
normalidad[15].
ASOCIACIÓN DEL VPH
CON LA NEOPLASIA CERVICAL
Aunque el epitelio escamoso es susceptible a la infección por VPH, la unión escamocolumnar, particularmente la “zona de transformación”, aquella que permanentemente
sufre cambios en el epitelio escamoso, es el área más vulnerable a la infección[1,3]. La
asociación entre el VPH y el cáncer cervical se sugirió por primera vez en la década de
los setenta basada en la observación de que el carcinoma escamocelular del cérvix tiene
rasgos epidemiológicos similares a los de algunas enfermedades de transmisión sexual.
Desde entonces se han desarrollado numerosos estudios que muestran una evidencia
poderosa sobre el papel etiológico del virus en la neoplasia. De cualquier modo, el
cáncer cervical puede ser la primera neoplasia humana mayor para la cual se ha
identificado un factor etiológico necesario único[15]. Los resultados de asociación entre
VPH y neoplasia varían en los diferentes estudios, al parecer según el método utilizado
para la detección del virus[3]. Usando métodos de hibridización se han descubierto
secuencias de nucleótidos del VPH en 10 y hasta el 30% de epitelios escamosos
metaplásicos de aspecto normal en mujeres entre 15 y 49 años[4,6,28,34] y un estudio
usando PCR en mujeres universitarias halló una prevalencia del 46%[40]. En las
lesiones intraepiteliales se ha encontrado genoma viral en cérvix en 29-75% de casos de
LEI de bajo grado, hasta en 90% de casos de LEI de alto grado y en el 99.8% de los
carcinomas escamocelulares y 90% de adenocarcinomas invasivos del
cérvix[4,34,40,46]. Además, se ha encontrado también DNA viral en ganglios linfáticos
con carcinoma metastásico, correspondiendo al mismo tipo hallado en los carcinomas
primarios[4]. Las más altas prevalencias de infección por VPH se han hallado en
mujeres menores de 25 años[6], las mujeres mayores tienen menor riesgo de contraer
infección por el virus, posiblemente debido a inmunidad adquirida al VPH por
exposiciones pasadas[14].
Existen evidencias que muestran que el riesgo relativo de desarrollar cáncer en
mujeres con VPH es mayor de 50 y en un caso llegaba hasta 146, una magnitud poco
común en la epidemiología oncológica[3,4,15,46]. La evidencia de transmisión hetero y
homosexual de VPH de alto riesgo está basada principalmente en estudios
epidemiológicos, ya que no ha sido posible confirmar la transmisión del mismo tipo de
virus de hombre a mujer en los estudios clínicos realizados[26,41].
Como ya se ha comentado, algunos tipos de VPH poseen la capacidad de actuar en la
transformación maligna de las células mientras que otros no. Ciertos tipos de VPH
comparten algunas características acerca de su influencia sobre los keratinocitos[1]. En
la infección con una cepa de alto riesgo al parecer se requieren ciertos eventos
genéticos adicionales para que ocurra la progresión a una lesión invasiva. Estos eventos
están relacionados con la inactivación de antioncogenes celulares por el virus, lo que
finalmente les daría una ventaja de crecimiento selectivo a las células infectadas, por lo
tanto la transformación maligna estaría debida a una inhibición del control celular
mediado por la expresión viral[3,4].
Los VPH de alto riesgo se han identificado en 90-95% de lesiones invasivas del
cérvix; las cepas 16 y 18 se han encontrado aproximadamente en el 50-70% de los
carcinomas y otros tipos como el 31, 33, 35, 51, 52, 58 dan cuenta de los casos restantes
(figura 1) [3,6,15]. En la población general la prevalencia de positividad para VPH de
alto riesgo es dependiente de la edad, siendo más frecuente en mujeres jóvenes que en
mayores de 30 años (10% vs. 3%)[46]. En un estudio prospectivo se encontró que
aproximadamente 30% de mujeres VPH16-positivas desarrollaron LEI de alto grado en
un período de dos años[3]. Al estudiar los patrones morfológicos de las neoplasias
encontramos que el VPH 16 está fuertemente asociado con el carcinoma escamocelular
queratinizante y no con el no queratinizante, y el VPH 18 se encuentra más
frecuentemente en carcinomas pobremente diferenciados, al igual que en
adenocarcinomas, carcinomas adenoescamosos y carcinomas de células pequeñas[4].
Figura 1. Prevalencia de los tipos de VPH en el carcinoma escamocelular del cerviz.
A nivel vulvar y vaginal la distribución de los diferentes tipos de VPH es distinta. Las
lesiones condilomatosas contienen VPH 6 y 11 en 80-90% de los casos, el carcinoma in
situ contiene VPH 16 en 60-90% de los casos pero sólo se encuentra en 20-40% de los
carcinomas invasivos[4]. Los carcinomas de vulva son etiológicamente heterogéneos y
se pueden separar según su relación con el VPH. Sólo una minoría están relacionados al
virus y las asociaciones son más frecuentes con carcinomas basaloides o verrucosos que
con el carcinoma escamocelular queratinizante y en estos casos se encuentra casi
exclusivamente DNA del VPH 16[15,18]. Se ha demostrado que este tipo de VPH juega
un papel etiológico importante en la neoplasia multicéntrica del tracto genital inferior
femenino, hallándose en lesiones sincrónicas de vulva, vagina y cérvix[38].
Notablemente en mujeres viejas, la mayoría de carcinomas vulvares invasivos son
francamente queratinizantes, no tienen los mismos factores de riesgo que los carcinomas
del cérvix, no contienen VPH y no se asocian con neoplasia intraepitelial vulvar (VIN).
Estos hallazgos sugieren que el VPH es un factor etiológico en ciertos
tipos de cáncer vulvar invasivo en mujeres jóvenes, pero que en mujeres mayores
existen otros factores causales diferentes del VPH[4,15,18].
Estos datos epidemiológicos y moleculares relacionan al VPH con la aparición de
LEI y cáncer de cérvix con un largo período de latencia entre la exposición inicial al
virus y el desarrollo de lesiones invasivas. Igualmente el hecho de que sólo una pequeña
fracción de las mujeres infectadas desarrollen cáncer sugieren que otros cofactores son
necesarios en la patogénesis de la neoplasia cervical[3] y la infección por el VPH es
probablemente sólo un evento en la cadena de acontecimientos que llevan al desarrollo
de cáncer[7].
MÉTODOS DE IDENTIFICACIÓN DEL VIRUS
La infección por VPH del cérvix, la vagina y la vulva se asocia con cambios celulares
característicos del epitelio escamoso conocidos como coilocitosis (véase adelante).
Estos cambios, sin embargo, no permiten la identificación específica del virus. Esta
detección depende de análisis inmunocitoquímicos o análisis de virología molecular. El
estudio directo del virus es muy difícil y actualmente no se dispone de un método para
propagar el virus en un cultivo celular, ya que el virus requiere de células diferenciadas
para su replicación y estas células no pueden mantenerse vivas en cultivo[7].
Los virus papiloma tienen antígenos de la cápside interna que pueden ser detectados
serológicamente con anticuerpos obtenidos de papilomavirus fragmentados, pero con
reactividad cruzada entre ellos, por lo tanto no se pueden identificar tipos específicos de
VPH; esta técnica es muy poco sensible y específica para ser utilizados en la detección
de la infección genital por el VPH y por lo tanto de uso limitado en la patología
diagnóstica[3,4,8]. Los estudios que buscan detectar el DNA viral aún no se utilizan en
la práctica como método de detección de la infección por sus altos costos y sus
dificultades técnicas. Existen varios métodos disponibles y en general están basados en
una reacción de hibridización que consiste en el acoplamiento o unión de una banda de
ácido nucleico con el DNA complementario en la muestra a examinar para formar una
dupla estable —un híbrido[4,8]. El Southern Blot es actualmente considerado el patrón
de oro para la identificación del VPH en células exfoliadas o biopsia de tejidos. Es un
procedimiento altamente específico pero demorado y difícil, que puede ser influenciado
por múltiples factores externos[3,4,8,39]. El dot blot es un método más fácil, trabaja
rápidamente y puede usarse con un número grande de muestras[8]. La Hibridización In
Situ (HIS) se realiza sobre tejido previamente tratado enzimática y físicamente. Es poco
sensible, sólo detecta infecciones productivas y no puede revelar el tipo de DNA
presente, pero tiene la ventaja de indicar la localización de las células o las regiones
infectadas en el tejido[4,8]. El FISH (fluorescent in situ hybridation) es un método que
combina rasgos de la HIS y los dot blots. Aunque es fácil de realizar, sus pobres
sensibilidad y especificidad lo hacen inapropiado como método de detección de la
infección viral[8]. El NISH (non-isotopic in situ hybridation) es una técnica molecular
muy sensible que puede detectar cantidades tan bajas como 2.5 a 20 copias virales en la
muestra examinada y que permite distinguir secuencias virales episomales de integradas
según su patrón morfológico. Esta propiedad le ha dado una utilidad demostrada en la
evaluación del pronóstico de lesiones cervicales tempranas[32,36]. Otro método
actualmente utilizado es el Hybrid Capture o hibridización en solución con
fluorescencia. Este método puede identificar hasta 16 tipos diferentes de VPH, es muy
específico y no presenta problemas de contaminación cruzada[28]. Una de las técnicas
más sensibles actualmente disponible, es la reacción en cadena de polimerasa
(PCR), que tiene la ventaja de detectar cantidades mínimas de DNA viral. Puede ser
muy específico dependiendo de los primeros usados. La mayor ventaja del PCR es su
sensibilidad, lo que también es su mayor desventaja ya que presenta una alta
susceptibilidad a la contaminación cruzada y ocasionalmente produce resultados falsos
positivos, aunque una técnica depurada remedia rápidamente esta situación[3,4,8,28].
HISTORIA NATURAL DE LAS LESIONES
CERVICALES ASOCIADAS AL VPH
Con base en estudios epidemiológicos, desde hace más de 100 años se ha relacionado al
cáncer de cérvix —por mucho el cáncer genital más frecuente— con un agente
sexualmente transmitido, que inicialmente se creía era el virus del Herpes Simplex 2
(HSV-2)[3,4]. Luego, la atención se centró en el VPH, que hasta entonces sólo se había
asociado a condilomas genitales. Con el advenimiento de la virología molecular el virus
empezó a ser entendido y se asociaron varios de los factores de riesgo conocidos para el
desarrollo de estas lesiones con la infección viral[3,4].
Las infecciones con cepas de alto y bajo riesgo de VPH ocurren principalmente en
mujeres jóvenes (entre 15 y 25 años), y aproximadamente el 80% de éstas son
transitorias y sólo un porcentaje menor evoluciona hacia LEI[46]. El comportamiento de
la infección cervical está influenciado por el tipo de VPH que la cause: lesiones
cervicales asociadas con VPH de bajo riesgo[6,11] siguen casi siempre un curso
benigno y generalmente producen una lesión plana y menos frecuentemente una lesión
exofítica (condiloma acuminado) con la morfología típica de la coilocitosis. El 1% de la
población sexualmente activa en los Estados Unidos tiene condilomas genitales[6]. En
estos casos se producen partículas virales y por lo tanto la lesión es infecciosa (hay
infección productiva). Estas lesiones se han encontrado en el introito, la vulva, el periné,
la región perianal y el cérvix, y pueden sufrir una regresión espontánea, tener buena
respuesta a la terapia conservadora o incluso recurrir y persistir[7]. La historia natural
de los condilomas puede ser modificada por diferentes factores del huésped, como
estados de inmunosupresión o niveles elevados de hormonas esteroideas. Se han
reportado recurrencias frecuentes de condilomas en el embarazo, con incremento en su
tamaño y multifocalidad y regresión espontánea luego del parto. En estos casos existe
un gran riesgo de transmisión vertical al recién nacido y desarrollo de papilomatosis
laríngea[3]. Las asociaciones entre estas cepas y el carcinoma de cérvix son raras
aunque algunos estudios han encontrado progresión a LEI de alto grado hasta en un
35% de los casos[1].
En cambio las cepas de alto riesgo (16 y 18) están fuertemente relacionadas con lesiones
de alto grado; al parecer el tiempo durante el cual este tipo de infección se manifiesta
como una lesión de bajo grado es muy corto. En estas lesiones aunque el DNA viral está
presente, las partículas virales raramente son producidas[3]. Un alto porcentaje de
pacientes con lesiones que progresaron a LEI de alto grado (>85%) contenían VPH 16
mientras que sólo 4% contenían VPH 6[1,4]. Además, al encontrar VPH 16 o 18 en
epitelio escamoso citológicamente normal le da a la paciente un riesgo variable pero
muy alto, aproximadamente 100 veces mayor, de desarrollar LEI de alto grado[1,4]. Se
han visto porcentajes de progresión de hasta 51% en LEI de bajo grado asociadas a
VPH de alto riesgo[40]. Las infecciones con cepas de alto riesgo y una edad
avanzada (mayor de 30 años) son factores asociados con infecciones persistentes y
riesgo elevado de desarrollar LEI y lesiones invasivas del cérvix[14]. Aunque algunas
mujeres con cepas de alto riesgo pueden tener regresión de las lesiones, las que
presentan infecciones prolongadas muestran esta fuerte asociación con LEI persistente y
eventualmente desarrollarán cáncer de cérvix; entre más prolongada sea una infección
menor será la probabilidad de regresión de la misma[14,32,46]. Un estudio mostró que
la probabilidad de desarrollar LEI en mujeres con citología normal e infección
persistente por cepas de alto riesgo (VPH 16) era del 44% y en el caso de infecciones
transitorias era del 22%. Esto puede ser explicado según una hipótesis que sostiene que
las infecciones persistentes presentan una carga viral mayor y que éste es uno de los
factores importantes en el desarrollo de lesiones intraepiteliales[19].
Las lesiones invasivas casi invariablemente están precedidas de LEI de alto grado,
aunque el período de tiempo comprendido entre una lesión precursora y un carcinoma
invasivo puede ser muy largo. En general el tiempo de evolución desde la aparición de
un LEI detectable hasta un carcinoma invasivo preclínico es de 12-13 años en promedio,
por lo tanto la progresión de la lesión intraepitelial al cáncer es lenta[46]. Pero en
algunos casos se desarrolla una lesión invasiva sin evidencia previa de una lesión
precursora; esto ocurre con mayor frecuencia en mujeres jóvenes y en la morfología se
han identificado carcinomas de célula pequeña, adenocarcinomas y carcinomas
adenoescamosos, todos fuertemente relacionados con el VPH 18, aunque también se
han identificado carcinomas escamosos convencionales, asociados con VPH 16[1].
Sin embargo, no todas las pacientes con infección por cepas de alto riesgo y LEI de
alto grado desarrollan cáncer, habiéndose encontrado porcentajes de regresión de 3343% en estas pacientes y en cuanto a las cepas de bajo riesgo se hallaron cifras entre 25
y 65% en pacientes con condiloma plano-LEI de bajo grado[1,3,34,40]. Eventualmente
en la mayoría de mujeres con infecciones latentes y en una gran proporción de LEI de
bajo grado, éstas se resuelven espontáneamente, y este fenómeno es dependiente de la
edad, posiblemente debido a algún efecto biológico —¿inmunidad?— que limita la
infección. Se ha encontrado que las mujeres mayores de 30-35 años tienen un mayor
riesgo de persistencia y progresión de sus lesiones[3,6,28] pero en realidad no es posible
predecir cuáles pacientes con LEI de alto grado progresarán a carcinoma invasivo[40].
La pequeña población de mujeres de edad avanzada en las que se presenta el
carcinoma de cérvix desafía el modelo de la exposición viral durante los primeros años
de actividad sexual, seguidos por un período de 10-15 años de progresión a lesión
intraepitelial y a carcinoma invasivo. Se ha demostrado, sin embargo, que la frecuencia
y distribución del VPH en estas mujeres no es significativamente diferente que entre la
población joven lo que sugiere que existen latencias prolongadas para la infección por el
VPH y su efecto oncogénico. Se piensa que posiblemente estas mujeres hayan tenido el
beneficio de un control inmunológico de la infección sin haber logrado desaparecerla, y
la aparición tardía de la enfermedad representaría una pérdida de la protección biológica
relacionada con la edad[22].
El estado inmune tiene un impacto significativo sobre la capacidad de detectar la
infección o sobre la progresión de la infección por el VPH, encontrándose una
incidencia 17 veces mayor de infección genital por el virus en pacientes
inmunosuprimidos[6]. En el caso de mujeres HIV-positivas, varios estudios han
encontrado una prevalencia mayor de infecciones por VPH en estas pacientes
comparadas con mujeres seronegativas, con cifras que oscilan entre 57 y 73% contra
13-43% respectivamente, y que las infecciones tienden a ser más persistentes[14,21].
En resumen, lesiones asociadas con tipos de bajo riesgo de VPH pueden persistir
pero muy rara vez progresarán a carcinoma invasivo, mientras que una mayor
proporción de lesiones asociadas a cepas de alto riesgo persistirán o progresarán a
cáncer, aunque esto no sólo depende de la acción viral sino de la edad y el estado
inmune de la paciente, de otros factores desconocidos y de eventos genéticos
adicionales cuyo riesgo de ocurrencia incrementa —según las evidencias— en función
del grado de la lesión[1,46].
CITOMORFOLOGÍA
La identificación citomorfológica de los cambios típicos celulares es actualmente el
método más rápido y económico disponible para detectar la infección por VPH en el
tracto genital. En él, tanto las lesiones planas como las exofíticas presentan los mismos
rasgos citológicos, aunque las lesiones papilíferas pueden presentar adicionalmente
hiper y paraqueratosis, cambios que serán explicados detalladamente más adelante[52].
Ahora, además del procedimiento convencional de obtención de muestra para
extendido, existe un método llamado ThinPrep® que recoge las células en un medio
líquido, de donde pueden ser tomadas para preparar un extendido similar al
convencional, y pudiendo disponer de material celular para otras pruebas, como la
tipificación del VPH[28].
COILOCITOSIS
La manifestación clásica de la infección por VPH en la célula es el coilocito, descrito
por primera vez por Koss y Durfee en 1956. Esta célula también ha sido llamada “célula
en balón”. El coilocito es una célula epitelial escamosa, más comúnmente superficial e
intermedia, aunque también puede verse en células parabasales y metaplásicas. Esta
célula presenta cambios típicos tanto en su núcleo como en su citoplasma, pierde los
bordes angulados usuales de la célula escamosa superficial y su forma tiende a ser
redondeada y ovoide. El citoplasma muestra una condensación periférica que le da un
aspecto en “asa de alambre”, es opaco, denso y de aspecto céreo, anfofílico, acidofílico
o de color rojo/naranja brillante. Además, se observa una gran cavidad o halo con un
margen muy bien definido, de forma oval o ligeramente festoneado. El núcleo de la
célula se localiza de manera excéntrica, lo que lo convierte en un halo paranuclear, no
perinuclear. Ocasionalmente puede encontrarse material fagocitado dentro del espacio
coilocítico (foto 1)[52,54].
Foto 1. Citología cervicovaginal. Coilocitos mostrando condensación
periférica del citoplasma y halo claro paranuclear. 400x
Los cambios nucleares atípicos se deben observar siempre en las células
infectadas[45], y consisten en hipercromatismo y picnosis, o marginación de la
cromatina con aclaramiento anormal del núcleo. También puede verse agrandado, con
cromatina finamente granular y regularmente distribuida o con cambios degenerativos
produciendo en efecto borroso del núcleo —en este caso la membrana nuclear puede ser
totalmente inaparente. Su forma puede ser redonda u oval, aunque frecuentemente es
irregular. La membrana nuclear es claramente visible, laxa u ondeada, o puede verse
plegada y encogida, lo que le da una apariencia en “uva pasa” al núcleo. El nucleolo
generalmente está ausente o es muy poco notorio. La binucleación es extremadamente
común, y a veces es pronunciada (foto 2)[52,53,54].
Foto 2. Citología cervicovaginal. Coilocitos con multinucleación,
hipercromatismo y cambios citoplasmáticos típicos. 400x.
Desde el punto de vista diagnóstico el coilocito es un excelente indicador de la
infección por VPH. Es altamente específico (casi 90%) pero poco sensible para su
detección (60%). Es de notar que aproximadamente un tercio de los casos de infección
por VPH puede pasarse por alto si el diagnóstico se hace sólo con base en el hallazgo
del coilocito, y esta es la causa de que hayan aparecido reportes en la literatura con tasas
de detección muy bajas[52].
Para entender los otros hallazgos que se pueden encontrar en las infecciones por
VPH debemos recordar que el área más vulnerable a la infección es la zona de
transformación. A medida que la infección se extiende proximal y distalmente se
pueden observar cambios celulares no clásicos, diferentes al coilocito. Su apropiado
reconocimiento puede mejorar el valor diagnóstico de los frotis cervicovaginales en la
detección de la infección[52]. Frecuentemente el diagnóstico de infección por VPH
puede sospecharse con el examen a bajo aumento del extendido ya que las células
infectadas tienden a aglutinarse; la presencia de grupos de células escamosas opacas y
profundamente eosinofílicas en un extendido bien fijado y teñido es una importante
evidencia de infección por VPH. También se pierde el adelgazamiento gradual
centrífugo del citoplasma de la célula superficial e intermedia. Además de grupos, las
células infectadas también pueden verse en formaciones sincitiales o
seudoepiteliales[52].
En el compromiso ectocervical por el VPH puede observarse disqueratosis. Estas
células, del tamaño de una célula metaplásica, presentan un color rojo/naranja intenso y
un núcleo picnótico irregular. También se observan células con formas anormales, de
fibra o renacuajo y con bordes “deshilachados”. La paraqueratosis es otro hallazgo que
ocasionalmente se ve en asociación con la infección, en especial en casos que no poseen
un fondo inflamatorio. Las células paraqueratósicas pueden ser típicas o atípicas con
algún grado de disqueratosis. La hiperqueratosis, vista como escamas anucleadas, es
frecuente pero no es un hallazgo específico[52,54]. Otros hallazgos inespecíficos son la
presencia de perlas de queratina bien formadas, células “balón” con vacuolación
marcada de su citoplasma y núcleo rechazado hacia la periferia y las células “polkadot”, que presentan múltiples glóbulos hialinos en su citoplasma debidos a degeneración
del mismo[55,56,57].
En los casos en que la infección domina la zona de transformación o compromete el
canal endocervical pueden predominar en el extendido células reparativas atípicas
cianofílicas y comúnmente se encuentran células metaplásicas inmaduras atípicas,
sueltas, basofílicas, redondeadas o con formas alargadas y con citoplasma denso, tan
pequeñas como células parabasales o del tamaño de células intermedias. En estos casos
pueden predominar las células paraqueratósicas y las metaplásicas. Si la infección
compromete las regiones ecto y endocervical las células maduras, metaplásicas y
paraque-ratósicas pueden aparecer todas juntas[52,53,55].
Usando los criterios mencionados (tabla 2) algunos autores han hallado casi un 100%
de correlación entre el diagnóstico citológico, histológico y la detección del VPH por
técnicas moleculares. Según ellos, los criterios más específicos son la coilocitosis, la
disqueratosis y la paraqueratosis. Los cambios observados en las células glandulares no
son suficientemente específicos para tener utilidad diagnóstica[52,54].
Tabla 2
Criterios citológicos para el diagnóstico de infección por VPH
Célula afectada
Configuración celular
Forma celular
Periferia citoplasma
Tamaño celular
Citoplasma
Núcleo
Cambios asociados
Célula escamosa madura queratinizada
Célula escamosa inmadura queratinizada
Célula indiferenciada zona de transformación
Aglutinaciones
Solas
Fragmentos de tejido
Pérdida de la forma poligonal con contornos
redondeados
Engrosado, apariencia en asa de alambre
Iso y anisocitosis
Translucidez variable y condensación periférica
Coilocitosis
Cariomegalia
Bi y multinucleación
Discariosis presente mínima
Paraqueratosis
Hiperqueratosis
Disqueratosis
Atipia no específica
Entre los diagnósticos diferenciales del coilocito están: 1. la acumulación
citoplasmática de glucógeno en la célula escamosa, que es el más frecuente y en donde
no se observan cambios nucleares aunque el halo producido puede ser muy similar al
del coilocito[45], 2. cambios reparativos o degenerativos no específicos o células con
halo secundario a procesos inflamatorios e infecciosos como tricomoniasis o
candidiasis, 3. células multinucleadas de procesos reactivos, p.e. cambios
posradioterapia u otras infecciones virales. En la infección por VPH no hay
amoldamiento de los núcleos, como sí ocurre en infecciones por herpes virus[54].
HISTOPATOLOGÍA
Como ya se ha mencionado, el VPH se asocia a lesiones escamosas del cérvix uterino
que van desde lesiones benignas planas o exofíticas hasta neoplasias invasivas muy
poco diferenciadas. Debido a que la pobre diferenciación de las lesiones de alto grado
impide la infección productiva y con ello la expresión morfológica de los cambios
típicos ocasionados por el virus, nos limitaremos a revisar las características
morfológicas de las lesiones cervicales benignas y de bajo grado relacionadas con el
VPH. Estas lesiones pueden ser observadas por medio de la colposcopia, y se ha
encontrado que las lesiones planas pueden ser menos aparentes colpos-cópicamente a
medida que aumenta la edad de la paciente[23].
CONDILOMA ACUMINADO
Es una neoplasia benigna exofítica, causada por el VPH. Se presentan como
crecimientos papilares con un tallo central o sésiles, ligeramente sobreelevados, con
superficie rugosa o espiculada y de bordes irregulares. Las lesiones múltiples son
mucho más frecuentes a nivel vulvar que cervical y pueden encontrarse a diferentes
niveles del tracto anogenital inferior y urinario. A la colposcopia pueden ser
evidenciados, al igual que las lesiones planas, con la aplicación de ácido acético, con el
cual toman un color blanquecino y muestran un patrón vascular típico[3,4].
Microscópicamente se caracteriza por un epitelio escamoso acantótico y algunas veces
hiperqueratótico que reviste estructuras papilomatosas fibrovasculares con
prolongación y fusión de la red de crestas, observándose una superficie ondulada. Se
observan múltiples capilares en las formaciones papilomatosas. Frecuentemente se
encuentra un infiltrado inflamatorio crónico a nivel subepitelial (foto 3). Los coilocitos
típicos con sus halos citoplasmáticos y núcleos picnóticos y con bi o multinucleación se
encuentran fácilmente a nivel de las células superficiales, aunque a veces pueden ser
difíciles de hallar en una lesión que por lo demás representa un condiloma acuminado.
Puede verse hiperplasia parabasal con acentuación de los puentes intercelulares y
células parabasales con núcleo agrandado y cromatina “en vidrio esmerilado”. La
actividad mitótica, si está presente, está confinada a la capa basal y media del
epitelio[3,4].
CONDILOMA PLANO
En 1977 el Dr. Meisels usó por primera vez el término condiloma plano para referirse a
una lesión cervical plana inducida por el VPH con una apariencia microscópica similar
al condiloma acuminado. Se definió como una lesión con un marcado efecto citopático
por el VPH en un epitelio con una capa basal ordenada. Durante mucho tiempo se
manejó como una entidad diferente del NIC I, pero estudios posteriores demostraron
que las semejanzas citogenéticas y biológicas de estas lesiones permitían que se
agruparan dentro de una sola entidad, que el Sistema Bethesda llama lesión
intraepitelial escamosa (LEI) de bajo grado[3,53]. De todas maneras es recomendable
diferenciar estas dos entidades, ya que el riesgo de progresión de cada una de ellas es
distinto y su morfología es muy característica. Aunque presentan niveles de ploidía
similares, el condiloma plano contiene frecuentemente cepas de VPH de bajo riesgo
(6/11) mientras que una gran proporción de NIC I contiene tipos de riesgo alto e
intermedio.
Histológicamente el rasgo más típico del condiloma es la coilocitosis. Las células
superficiales o intermedias que muestran la coilocitosis tienen característicamente un
halo citoplasmático muy bien definido asociado a una condensación periférica del
citoplasma, membrana celular engrosada, atipia nuclear, bi o multinucleación y
anisocitosis. El núcleo se localiza periféricamente dentro de la cavitación citoplasmática
y la atipia nuclear se caracteriza por agrandamiento, hipercromasia y aglutinamiento de
la cromatina, e irregularidad y plegamiento de la membrana nuclear[1,3,4].
Se han descrito otros cambios menos específicos que la coilocitosis y que también se
asocian con la infección viral, entre ellos la presencia de núcleos marcadamente
agrandados con cromatina “borrosa” e incremento de la relación núcleo/citoplasma,
anisonucleosis, pleomorfismo nuclear y presencia de células gigantes, bizarras, mono
y multinucleadas en las capas superficiales del epitelio. En infecciones tempranas por
VPH se han descrito cambios epiteliales no patognomónicos ni morfológicamente
diagnósticos, que incluyen la atipia escamosa y la metaplasia papilar inmadura. La
primera se caracteriza por células con agrandamiento nuclear y nucleolo visible en un
epitelio escamoso metaplásico, sin observarse proliferación de la capa basal ni actividad
mitótica[4]. La metaplasia papilar inmadura, recientemente descrita, recuerda
microscópicamente una metaplasia escamosa inmadura pero arquitecturalmente
presenta papilas filiformes además de una atipia citológica variable y áreas que semejan
condiloma plano[58]. Con microscopía electrónica se ha hallado necrosis citoplasmática
perinuclear con condensación de los filamentos y fibrillas citoplasmáticas en la periferia
de la célula. En conjunto, el hallazgo de coilocitosis, atipia nuclear, anomalías
arquitecturales y multinucleación son patognomónicos de un epitelio infectado por VPH
y pueden verse en cualquier localización en el tracto genital inferior[3,4]. Otra
presentación morfológica menos frecuente que puede observarse en la infección
productiva por VPH de bajo riesgo es el condiloma espiculado, que colposcópicamente
presenta púas o espículas superficiales y microscópicamente se observan múltiples
prolongaciones papilares sin tallo fibrovascular que se desprenden del epitelio plano y
que se caracterizan también por una coilocitosis prominente[3].
OTRAS PATOLOGÍAS GINECOOBSTÉTRICAS ASOCIADAS AL VPH
Existen muchos otros tipos de lesiones tumorales y no tumorales que han sido asociadas
a la infección por VPH; a continuación revisaremos conceptos recientes acerca de estas
patologías. A nivel cervical, además de las lesiones escamosas, algunas patologías
glandulares han sido asociadas al VPH. Algunos estudios han demostrado una
prevalencia de VPH 16 ó 18 de hasta 30% en lesiones intraepiteliales glandulares de
bajo grado, entre 63 y 90% en lesiones de alto grado/adenocarcinoma in situ y
aproximadamente 36% en el adenocarcinoma invasivo, lo que sugiere según los autores
una pérdida del material viral una vez que el desarrollo del tumor ha ocurrido. Sólo se
encontró un tipo de VPH por lesión y no hallaron cepas de bajo riesgo como VPH 6 u
11, lo que soporta la relación de las cepas de VPH de alto riesgo, especialmente VPH 18
en el desarrollo del cáncer endocervical, incluido el adenoma maligno[3,4,31,59].
Desde hace más de una década se conoce la asociación del virus con ciertas
neoplasias cervicales poco frecuentes[28]. Usando métodos de HIS se ha reconocido
genoma viral integrado, específicamente del VPH 16, en el carcinoma basal adenoideo
(CBA) del cérvix. Se han observado casos de CBA y carcinoma escamocelular
coexistentes, con demostración de DNA del VPH 16 en ambas neoplasias, lo que
sugiere un origen común de estos tumores, probablemente en una célula madre o “de
reserva”[36]. En el caso de los tumores endocrinos del cérvix, muy poco se sabe acerca
de sus alteraciones genéticas subyacentes. Estas neoplasias son raras, altamente
agresivas y comparten varias características clínicas y morfológicas con tumores
endocrinos de otros sitios como pulmón. Un estudio reciente mostró que 80% de los
casos de tumores con diferenciación neuroendocrina del cérvix fueron positivos para
DNA del VPH 16/18 y presentaban un patrón que indicaba integración del DNA viral.
Al parecer, estas neoplasias requieren de la integración del genoma viral y de deleciones
puntuales de 3p para su desarrollo[10].
En el adenocarcinoma endometrial se han descrito cambios coilocíticos localizados
en el epitelio escamoso metaplásico. Usando técnicas moleculares se han encontrado
VPH de bajo riesgo en el epitelio escamoso presente en carcinomas endometriales, en
concordancia con la presencia del mismo tipo de VPH a nivel cervical en dichas
pacientes. No se ha encontrado una explicación para este hallazgo ni se ha podido
resolver el origen de la infección de este tejido, pero es probable que la presencia del
virus sea debida a implantación desde el endocérvix[42].
Otras neoplasias poco frecuentes que se presentan a nivel de vagina, cérvix y
endometrio y que están relacionadas con la infección viral son los carcinomas de células
transicionales o escamotransicionales, que exhiben una morfología similar a los tumores
del tracto urinario pero poseen un perfil inmunohistoquímico diferente, más relacionado
a otras neoplasias cervicales. Un carcinoma escamotransicional papilar de vagina
reportado mostró positividad para DNA del VPH 16[24] y otro estudio encontró VPH
16 en 66 y 25% de casos de carcinomas transicionales de cérvix y endometrio
respectivamente[9]. Estos hallazgos junto con los rasgos morfológicos e
inmunohistoquímicos sugieren que estas neoplasias son similares en cuanto a etiología y
factores de riesgo a los tumores más frecuentes del tracto genital inferior como el
carcinoma escamocelular.
Una presentación poco común de las infecciones de bajo riesgo es la forma
diseminada del papiloma/condiloma. En un reporte de caso se encontraron lesiones en
nasofaringe, orofaringe, región anogenital, uretra y vejiga, todas positivas para VPH
6/11. Se cree que estos casos están relacionados con déficits específicos de la inmunidad
y que puede presentar un riesgo elevado de desarrollar lesiones malignas también
relacionadas con la infección viral[29].
Recientemente se ha identificado DNA del VPH 16/18 en el tracto urinario de
mujeres con uretritis y cistitis recurrentes y persistentes y también en tumores
transicionales de la vejiga. En un estudio al respecto el 31% de los carcinomas de vejiga
fueron positivos para VPH 16/18, lo que sugiere que en las neoplasias invasivas de
vejiga pueden existir dos vías tumorigénicas, una de ellas relacionada con la infección
viral y que seguiría los mismos pasos de transformación que la neoplasia cervical[27].
En el campo obstétrico y en relación a las pérdidas gestacionales, se han reportado
cifras de hasta 70% de positividad para VPH en abortos espontáneos. Según estos
estudios la infección por VPH es más prevalente en abortos del primer trimestre y está
asociada con mayor frecuencia con la cepa 16. En estos casos la célula directamente
afectada es el sincitiotrofoblasto; no se conoce cómo el VPH afecta al trofoblasto o si
puede afectar genéticamente al embrión al presentarse una eventual integración al DNA
cromosomal[44,48]. En otro estudio reciente, en que se medía el riesgo de transmisión
perinatal de la infección por el virus se observó que sólo el 2% de los infantes
presentaban VPH a nivel anogenital[20], mientras que estudios previos revelaban cifras
que iban entre el 4 y el 70%.
Hace poco tiempo, basado en la presencia de DNA viral en carcinomas de
endometrio, piel, conjuntiva, esófago y faringe, el Dr. Koss ha planteado la posibilidad
de que la infección por el VPH sea un fenómeno universal, poco entendido hasta ahora
y que posiblemente sea transmitido de madre a hijo[41].
PATOLOGÍA GENITAL MASCULINA
La asociación del carcinoma escamocelular y el condiloma acuminado del pene con la
infección por el VPH es bien conocida. Aparentemente y de manera similar a las
lesiones de la vulva, sólo un tercio de los carcinomas del pene están relacionados al
VPH[30]. Sin embargo, recientemente se ha confirmado que la uretra es un importante
reservorio de la infección viral y también se han demostrado asociaciones del virus con
otro tipo de lesiones. En la población masculina general la prevalencia de DNA viral en
citología uretral es del 8 al 20% mientras que en hombres cuya compañera sexual
presenta infección cervical por VPH se puede hallar DNA viral en citologías uretrales
hasta en un 49%[47,49]. En pacientes con condiloma acuminado las lesiones pueden ser
multicéntricas y frecuentemente se observan condilomas peneanos y uretrales
concomitantes. En ellos se encontró DNA viral en orina en el 76% de los casos en los
que la lesión comprometía o se localizaba totalmente en la uretra, siendo éste igual al
que está presente en la lesión exofítica[51]. En este tipo de pacientes son más frecuentes
los condilomas planos que los exofíticos a nivel uretral, y es posible observar todos los
hallazgos citológicos descritos para las lesiones cervicales asociadas al VPH en
citologías de cepillado de la uretra, convirtiéndose ésta en una herramienta muy valiosa,
fácil y económica en la detección de la infección genital en hombres[50].
El carcinoma escamocelular de la uretra masculina es muy raro, pero se ha observado
un 100% de asociación con el VPH cuando este tumor está localizado a nivel de la
uretra anterior, en donde el virus puede ser sólo un cofactor en la carcinogénesis. Por el
contrario no se ha encontrado DNA viral en los carcinomas localizados en la uretra
bulbar o posterior[47].
Una neoplasia poco frecuente del pene, el carcinoma escamoso basaloide se
encuentra relacionado con el virus (VPH 16) hasta en un 82% de los casos[30]. Existe
un reporte de un caso de carcinoma verrucoso del pene de comportamiento agresivo en
el que no se encontró asociación con VPH de alto riesgo, pero se halló DNA de VPH
11. Los autores sugieren que se debe evaluar cuidadosamente cualquier lesión peneana
positiva para VPH de bajo riesgo[25].
NUEVAS POSIBILIDADES
EN EL TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN VIRAL
Las terapias usadas actualmente en la enfermedad sintomática por el VPH están basadas
en la destrucción o excisión del tejido infectado, con sustancias como podofilina, 5fluoracilo, ácido tricloroacético y métodos como la crioterapia, la electrocirugía y la
cirugía con láser. Estos métodos no tienen una efectividad óptima y están asociados con
ratas de recurrencia hasta en un 80%[43]. Desde hace aproximadamente dos décadas se
han utilizado también tratamientos inmunológicos con compuestos inmunomodulatorios
no específicos, especialmente para las infecciones del tracto anogenital y con la
intención de estimular las respuestas inmunes contra el virus y eliminar las lesiones por
mecanismos mediados por células. Entre ellos están los interferones (IFN), el piranobex
inosina y los inductores de citoquinas como el imiquimod. Los IFN se han usado en
lesiones anogenitales benignas refractarias al tratamiento o extensas a manera tópica
como gel, con inyecciones intralesionales o de manera parenteral. La respuesta al
tratamiento como forma única es muy pobre y no ha tenido una aceptación general, pero
como adyuvante en otras terapias ablativas está comprobado que ayuda a la disminución
de las recurrencias. La combinación del pranobex inosina con terapias ablativas también
ha mostrado buena efectividad con un bajo número de recurrencias locales. El
imiquimod, disponible comercialmente en los Estados Unidos desde 1997, es un
inductor de IFN-alfa que es efectivo como terapia única tópica en el tratamiento de
lesiones genitales benignas extensas y perianales, con respuesta completa en 56% de los
casos y bajo riesgo de recurrencias[7].
Ya que el método convencional utilizado para detectar la infección por VPH no
permite identificar las lesiones en riesgo de progresar a carcinomas invasores, el
tratamiento de las infecciones por el VPH es un tema importante en la salud pública.
Afortunadamente el conocimiento alcanzado en la última década sobre el
comportamiento del virus es la base para el desarrollo de investigaciones sobre el
tratamiento de la infección y específicamente en el campo de las vacunas[5].
En la actualidad se viene trabajando intensamente en el desarrollo de vacunas
profilácticas y terapéuticas. Se conocen varios factores que hacen posible la vacunación
como herramienta para controlar la infección[17]:
• Aunque existen muchos tipos diferentes de VPH, todos son de distribución mundial.
• No tienden a la mutación ya que el virus usa solamente la maquinaria de replicación
celular.
• Sólo hay ocho genes virales, lo que limita la complejidad de la respuesta inmune.
• Los modelos animales sugieren que tanto la vacunación profiláctica como la
terapéutica son factibles.
• La infección experimental con el virus genera tanto una respuesta inmune humoral
como celular.
Existen algunas incertidumbres al respecto, dadas fundamentalmente por el pobre
entendimiento de la respuesta inmune al virus, así como el desconocimiento del
mecanismo preciso del huésped para limitar la proliferación del VPH, aunque parece
que es más importante una respuesta celular que una humoral, ya que mujeres
inmunocomprometidas por trasplante de órgano o por deficiencias en la inmunidad
heredadas o adquiridas presentan una incidencia mayor de infección por VPH y de
carcinoma de cérvix[16,17,43]. Algunos modelos animales sugieren que anticuerpos
neutralizantes son necesarios y suficientes para prevenir la infección por VPH. Estos
anticuerpos están dirigidos contra las proteínas de la cápside (L1 y L2), aunque la
respuesta predominante es contra epítopes conformacionales presentes en L1[17].
Las vacunas profilácticas en evaluación están derivadas de componentes estructurales
de la cápside del virus o son partículas semejantes a virus, pero vacías. Debido a las
diferencias entre las proteínas de la cápside de los diferentes tipos de VPH se necesitaría
una vacuna específica para cada VPH. Para que una vacuna contra el VPH tenga un
efecto sobre la reducción de LEIs y carcinomas cervicales ésta debe ser multivalente,
porque aunque cuatro tipos sean responsables del 80% de las lesiones invasoras,
numerosos tipos dan cuenta del 20% restante. Con esta perspectiva se
necesitará de un período de tiempo de 5 a 10 años para las pruebas de las potenciales
vacunas. Actualmente se desarrollan estudios clínicos en los que se vacunan adultos
VPH-negativos con fragmentos de L1 de virus de bajo riesgo[16,17].
En cuanto al papel terapéutico de la vacuna hay menos seguridad de que pueda
funcionar, ya que se desconoce cuál sería el mejor antígeno viral para usar como blanco
y qué mecanismo inmune media la regresión que se busca. De hecho, no se ha logrado
ninguna vacuna con efecto terapéutico para infecciones virales en humanos y parecen
más factibles otras técnicas como la inmunoterapia adoptiva para controlar las
infecciones ya existentes[17]. Actualmente se desarrollan algunos estudios clínicos que
prueban la eficacia de vacunas dirigidas contra E6/E7 en pacientes con tumor y han
mostrado hasta ahora ser segura y, al menos en parte, inmunogénicas. Un gran
obstáculo es la pobre respuesta inmune presente en pacientes con cáncer avanzado, lo
que hace difícil evaluar el potencial de la vacuna para estimular las respuestas citolíticas
mediadas por linfocitos T. Se han montado otros estudios aplicando este tipo de vacuna
a mujeres con LEI de alto grado y cáncer temprano, pero el problema ético del
tratamiento indicado de estas pacientes hace difícil continuar estos estudios[16,17].
Algunos modelos animales sugieren que vacunas dirigidas contra E7 son mucho más
inmunogénicas que las demás[16].
Otras técnicas de inmunización tratan de estimular la respuesta humoral y celular en
las mucosas susceptibles de infección, por medio de salmonelas o listerias
recombinantes y también con células dendríticas que llevan epítopes del VPH[17]. Con
todo, el horizonte en el desarrollo de una vacuna efectiva en la prevención de la
infección por el VPH es muy prometedor.
BIBLIOGRAFÍA
1. Crum, K., Cibas, E. Pathology of early cervical neoplasia. Churchill-Livingtone Inc.,
New York, 1997.
2. www.greenapple.com/~rgamble/papova.htm.
3. Blaustein’s Pathology of the female genital tract. Kurman, R. editor. SpringerVerlag, New York, 1994.
4. Tumors of the cervix, vagina and vulva. Atlas of tumor pathology, third series, vol. 4,
Kurman, R., Norris, H., Wilkinson, E. Armed Forces Institute of Pathology,
Washington, D.C., 1992
5. Tyring, S. Introduction: perspectives on human papillomavirus infection. Am J Med
1997. 102 (5A): 1-2.
6. Koutsky, L. Epidemiology of genital human papillomavirus infection. Am J Med
1997. 102 (5A): 3-8.
7.
Beutner, K. y col. Human papillomavirus and human disease. Am J Med 1997.
102 (5 A): 9-14.
8. Trofatter, K. y col. Diagnosis of human papillomavirus genital tract infection. Am J
Med 1997. 102 (5A): 21-6.
9. Lininger, R. y col. Human papillomavirus type 16 is detected in transitional cell
carcinomas and squamotransitional cell carcinomas of the cervix and endometrium.
Cancer, 1998 aug; 83 (3): 52127.
10.
Mannion, C. y col. Endocrine tumors of the cervix. Morphologic assessment,
expression of human papillomavirus, and evaluation for loss of heterozygosity on 1p,
3p, 11q and 17p. Cancer, 1998 oct, 83-87: 1391-99.
11.
Tseng, C., y col. Lymphoepithelioma. Like carcinoma of the uterine cervix.
Association with Epstein-Barr virus and human papillomavirus. Cancer, 1997 july;
80-81: 91-7.
12.
Hausen, H. Papillomavirus and p53. Nature 21 may 1998; 393: 217.
13.
Storey, A. y col. Role of a p53 polymorphism in the development of human
papillomavirus-associated cancer. Nature 21 may 1998: 393: 22933.
14.
Ho, G. y col. Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in
young women. N Engl J Med 1998; 338 (7): 423-8.
15.
Shah, K. Human papillomaviruses and anogenital cancers. N Engl J Med 1997;
337 (19): 1336-8
16.
Bonn, D. The warts and all approach to tackling cervical cancer. The Lancet,
march 14 1998; 351: 810.
17.
Galloway, D. ¿Is vaccination against human papillomavirus a possibility? The
Lancet, 1998; 351 (suppl III): 22-4.
18.
Hildesheim, A. y col. Human papillomavirus type 16 and risk of preinvasive and
invasive vulvar cancer: results from a seroepidemiological case-control study.
Obstet Gynecol 1997; 90: 748-54.
19.
Ter Harmsel, B. y col. Relationship between human papillomavirus type 16 in
the cervix and intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol 1999; 93: 46-50.
20.
Watts, H. y col. Low risk of perinatal transmission of human papillomavirus:
results from a prospective cohort study. Am J Obstet Gynecol 1998; 178: 365-73.
21.
Minkoff, H. y col. A longitudinal study of human papillomavirus carriage in
human immunodeficiency virus-infected and human immunodeficiency virusuninfected women. Am J Obstet Gynecol 1998; 178: 982-6.
22.
Gostout, B. y col. Cervical cancer in older women: a molecular analysis of
human papillomavirus types, HLA types and p53 mutations. Am J Obstet Gynecol 1998;
179: 56-61.
23.
Zahm, D. y col. Colposcopic appearance of cervical intraepithelial neoplasia is
age dependent. Am J Obstet Gynecol 1998 nov; 179 (5). 1298-1305.
24.
Rose, P. y col. Papillary squamotransitional cell carcinoma of the vagina. Int J
Gynecol Pathol 1998; 17: 372-75.
25.
Dianzani, C. y col. Association of human papillomavirus type 11 with carcinoma
of the penis. Urology 1998; (51-86): 1046-48.
26.
Marazzo, J. y col. Genital Human Papilloma virus infection in women who have
sex with women. J Infect Disc 1998; 178: 1604-9.
27.
Gazzaniga, P. y col. Prevalence of papillomavirus, Epstein-Barr virus,
cytomegalovirus and herpes simplex virus type 2 in urinary bladder cancer. J Med
Virol 1998; 55: 262-7
28.
McCance, J. Human papillomavirus and cervical cancer. J Med Microbiol 1998;
47: 371-3.
29.
Bishop, J. y col. Disseminated mucosal papilloma/condiloma secondary to
human papillomavirus. Am J Surg Path 1998; 22 (10): 1291-5.
30.
Cubilla, A. y col. Basaloid squamos cell carcinoma: a distinctive human
papilloma virus-related penile neoplasm. Am J. Surg Path 1998; 22 (6): 755-61.
31.
O’Leary, J. y col. Genotypic mapping of HPV and assessment of EBV
prevalence in endocervical lessions. J Clin Pathol 1997; 50: 904-910.
32.
Cooper, K. y col. Human papillomavirus, integration and cervical
carcinogenesis: a clinicopathological perspective. J. Clin Pathol: Mol Pathol 1997;
50 (1): 1-3.
33.
Arends, M. y col. Aetiology, pathogenesis and pathology of cervical neoplasia.
J. Clin Pathol 1998; 51: 96-103.
34.
Nindl, I. y col. Human papillomavirus distribution in cervical tissues of different
morphology as determined by hybrid capture assay and PCR. Int J Gynecol Pathol
1997; 16: 197-204.
35.
Pins, M. y col. Cervical squamous cell carcinoma in situ with intraepithelial
extension to the upper genital tract and invasion of tubes and ovaries: report of a
case with human papilloma virus analysis. Int J Gynecol Pathol 1997; 16: 272-78.
36.
Grayson W. y col. Adenoid basal carcinoma of the uterine cervix: detection of
integrated human papillomavirus in a rare tumor of putative “reserve cell” origin.
Int. J Gynecol Pathol 1997; 16: 307-12.
37.
Hoon Cho, N. y col. Correlation between G1 cyclins and HPV in the uterine
cervix. Int J Gynecol Pathol 1997; 16: 339-47.
38.
Van Beurden, M. y col. Human papillomavirus DNA in multicentric vulvar
intraepithelial neoplasia. Int J Gynecol Pathol 1998; 17: 12-16.
39.
Grado, C. y col. Virología médica. Editorial mediterráneo, Chile. Serie
Científica Médica. N° 4, 1997.
40.
Matsuura, y col. Low grade cervical intraepithelial neoplasia associated with
human papillomavirus infection. Long time follow-up. Acta Cytol 1998; 42: 625-30.
41.
Koss, L. Human papillomavirus-passenger, driver or both? Hum Pathol 1998;
29 (4): 309.10.
42.
O’Learly, J. y col. Human papillomavirus and mixed epithelial tumors of the
endometrium. Hum Pathol, 1998; 29 (4): 383-89.
43.
Gross, G. Therapy of human papillomavirus infection and associated epithelial
tumors. Intervirology, 1997; 40: 368-77.
44.
Genest, D. y col., Hermonat, P. y col. Human papillomavirus in spontaneous
abortion. Carta al editor. Hum Pathol, 1999, jan: 30 (1): 109-11.
45.
Schenck, U. y col. Terminology. IAC task force summary. Acta Cytol 1998; 42:
5-15.
46.
Meijer, CJLM y col. HPV typing and testing in gynaecological pathology: has
the time come? Histopathology 1998; 33: 83-6.
47.
Cupp, M. y col. Detection of human papillomavirus DNA in primary squamous
cell carcinoma of the male urethra. Urology, 1996; 48 (4): 551-55.
48.
Hermonat, P. y col. Trophoblasts are the preferential target for human
papilloma virus infection in spontaneously aborted products of conception. Hum
Pathol, 1998, feb; 29 (2): 170-74.
49.
Cecchini, S. y col. Urethral cytology of cytobrush specimens. A new technique
for detecting subclinical human papillomavirus infection in men. Acta Cytol, 1998,
may-june; 32 (3): 314-17.
50.
Giacomini, G. y col. Detection of sexually transmitted diseases by uretral
cytology, the ignored male counterpart of cervical cytology. Acta Cytol, 1989, janfeb; 33 (1): 11-5.
51.
Iwasawa, A. y col. Human papillomavirus DNA in urine specimens of men with
condiloma acuminatum. Sex Trans Dis, 1997, mar; 24 (3): 165-8.
52.
Bibbo, M. Comprehensive cytopathology. 2ª ed. W.B. Saunders, Co., 1997.
53.
Kurman, R., Solomon, D. The Bethesda System for reporting cervical/vaginal
cytologic diagnoses. Springer-Verlag, New York, 1994.
54.
Gray, W. Diagnostic Cytopathology. Churchill Livingstone, New York, 1995.
55.
http://www.concentric.net/~Suza2/page16.htm
56.
DeMay, M. Practical principles of Cytopathology. ASCP Press, 1999, Chicago.
57.
Delay, R. The art and science of cytopathology. Exfoliative Cytology. ASCP
Press, 1996, Chicago.
58.
Trivijitsilp P., y col. Papillary immature metaplasia (immature condyloma) of
the cervix: a clinicopathologic analysis and comparison with papillary squamous
carcinoma. Hum Pathol, 1998, jun; 29(6): 641-8.
59.
Toshihiko, T. y col. Infrequent occurrence of high-risk human papillomavirus
and of p53 mutation in minimal deviation adenocarcinoma of the cervix. Int J Gynec
Pathol, 1999, jul: 18 (3); 215-219.
60.
Stoler, M. The biology of human papillomaviruses and their role in cervical
carcinogenesis. Gynecologic Cytopathology. Bonfiglio, T., Erozan, Y., Editor.
Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia, 1997, 51-72.