SERVI - MED MIGUEL SILVA ® AÑO 13 SERVI – MED LABORATORIO CENTRAL Miguel Silva No. 64 (centro) Tel. 312 32 24 Fax 312 35 30 e-mail: [email protected] Morelia, Mich. C.P. 58000 SUCURSALES: Sucursal Chapultepec Francisco Márquez No. 421 Col. Chapultepec Norte Tel (443) 3 15 73 98 Morelia, Mich. C.P. 58260 Sucursal Poniente Av. Madero Poniente No. 2220 Fracc. Tres Puentes Tel (443) 3 26 00 21 Morelia, Mich. C.P. 58150 Sucursal Isidro Huarte Isidro Huarte No. 586 Centro de la ciudad Tel. (443) 3 12 86 96 Morelia, Mich. C.P. 58000 Sucursal Loma J. J. Tablada No. 530-8 Lomas de Santa María Tel (443) 3 19 81 51 Morelia, Mich. C.P. 58090 Servi-Med Hospital La Clemencia Aquiles Serdán No. 868 Col. La Clemencia Tel (445) 4 58 10 92 MOROLEON, Gto. C.P. 38800 DIRECTORIO : BOLETIN INFORMATIVO NUMERO 81 Deficiencia de Glucosa-6 Fosfato Deshidrogenasa como probable factor de riesgo de preeclampsia La Glucosa-6 Fosfato Deshidrogenasa (G6PD) es una enzima que cataliza la conversión de Glucosa-6 -Fosfato a 6-Fosfogluconato, el que actuará reduciendo el NADP a NADPH, el que a su vez, será elemento indispensable para la producción del Glutatión Reducido (esquema inferior), potente molécula antioxidante, clave en el control de los radicales libres que se forman en los ciclos bioquímicos de cada célula de nuestro organismo. Los radicales libres son moléculas altamente reactivas que atacan los enlaces de proteínas de los tejidos, el DNA en los núcleos de las células y los ácidos grasos poliinsaturados que se encuentran en las membranas de las células. Una vez que comienzan a actuar, se activa una reacción en cadena que puede destruir la célula. La deficiencia de G6PD es una anormalidad heredada asociada al cromosoma X (sexual) en la que la actividad o estabilidad de la enzima está marcadamente disminuida. Dr. Francisco Fernández Loaiza Dr. Adrián Rodríguez Cabrera Dr. Mario Alvizouri Muñoz Dr. Alberto Olguín Pérez Dr. L. Francisco Fernández Treviño Dr. Héctor Fernando Tovar Tovar Dra. Ma. Antonia Serrano Espinoza Dra. Martha Mireles Enríquez Q.F.B. Paulina Rodríguez Sánchez Q.F.B. Ana Ma. Alvizouri Santiago Biol. Carlos Béjar Lozano MAYO 2004 Los pacientes con deficiencia de esta enzima, pueden presentar anemia hemolítica de severidad variable, la cual puede ser desencadenada por procesos infecciosos, acidosis diabética, exposición a ciertos medicamentos y exposición a alimentos, particularmente a habas. Pero, por otra parte, la preeclampsia ha sido atribuida en parte, a la peroxidación de lípidos de las membranas de células del sinciciotrofoblasto. Este fenómeno puede estar aumentado cuando la capacidad de estas células para producir antioxidantes como el Glutatión, está disminuida, tal como ocurre por deficiencia de G6PD. Por esta razón, el autor hace la hipótesis de la probable asociación entre la preeclampsia y la deficiencia de G6PD, aunque hasta el momento, esta es mas conocida por sus efectos hemolíticos. Esta deficiencia enzimática ha sido detectada en Servi-Med, en población de nuestra ciudad, por lo que en las pruebas de diagnóstico de pacientes con anemia hemolítica o sospecha de pre-eclampsia, debe incluirse la determinación de esta enzima. - N.H. Abdulhadi. “Glucosa 6 Phosphate Dehydrogenase (G6PD) deficiency is a posible risk factor for the development of preeclampsia. Medical Hypotheses. Vol. 62 Issue 5, 2004. Esquema 1: Rutas metabólicas que dependen de G6PD de forma directa e indirecta. EDICION: Biol. Carlos Béjar Lozano REVISION Y DISTRIBUCION: Dr. Adrián Rodríguez Cabrera http://www.servi-med.com.mx 321 RESULTADO CONTUNDENTE EN EL TRATAMIENTO DE HEPATITIS C: EL INHIBIDOR DE PROTEASA NS3 El Virus de Hepatitis C (VHC) es un virus perteneciente a la familia de los Flavivirus, caracterizado por tener RNA de una sola cadena como material genético. Su distribución es mundial. La hepatitis producida por este virus constituye el 15 % de las hepatitis agudas y hasta el 80 % de las hepatitis crónicas. Existen a la fecha una 170 millones de personas infectadas en todo el mundo, de los que un 80 % pueden evolucionar a formas crónicas (comparada con un 20 % de cronicidad en hepatitis B) que pueden conducir a cirrosis o hepatocarcinoma (CDC). Actualmente, los procedimientos terapéuticos se basan en el uso de interferón, aunque se consideran subóptimas, especialmente en pacientes infectados con el VHC genotipo 1, ya que son medicamentos con efectos indeseables agresivos y mal tolerados. En un estudio dirigido por Daniel Lamarre de la compañía Boehringer Ingelheim (Canada), trabajaron sobre la Proteasa NS3 específica del VHC la cual definieron como un blanco terapéutico ideal. De esta forma, lograron desarrollar una serie de inhibidores, de entre los que BILN 2061 (recuadro) mostró una mejor potencia y especificidad aún contra los genotipos 1a y 1b del VHC a concentraciones de 0.30 nM y 0.66 nM respectivamente. La especificidad de BILN 2061 para la proteasa NS3 del VHC se demostró ya que prácticamente no mostró actividad contra las elastasas leucocíticas y la catepsina B hepática, representativas de las proteasas serina y cistina humanas respectivamente. Se administraron 200 mg de BILN 2061 por vía oral a ocho pacientes, dos veces al día durante dos días, y la carga viral del VHC fue medida diariamente desde el nivel basal y durante 14 días después de iniciado el tratamiento, comparando resultados contra placebo. Los resultados se resumen en la grafica inferior. En ellos se muestra que BILN 2061 fue altamente efectivo, induciendo una disminución drástica de la carga viral en los pacientes tratados, alcanzando niveles indetectables a las 24 a 48 horas de su administración (con límite inferior de detección de 150 copias/mL) lo que significa una reducción de 2 a 3 log10 en los niveles de carga viral a las 48 horas. No obstante, utilizando una metodología más sensible (Bayer, con límite inferior de detección de 50 copias/mL) sí fue posible detectar la presencia del virus. Finalmente, la carga viral del VHC comenzó a aumentar una vez suspendido el tratamiento, hasta alcanzar los niveles pre-existentes en un lapso de 6 a 13 días. No se observó disminución alguna en los pacientes que recibieron placebo. La disminución en los niveles de carga viral del VHC no se vieron interferidos por grado de daño hepático o tratamiento previo con interferón. Concluida esta parte, se harán pruebas terapéuticas a un número mayor de pacientes y durante mayor tiempo, que muestren sus efectos a largo plazo, para poder aprobarse su distribución mundial, lo que ofrece una esperanza a todo aquel que padezca esta enfermedad. - Daniel Lamarre, Paul C. Anderson, Murray Bailey, Pierre Beaulieu, Gordon Bolger, y Cols. “An NS3 Protease Inhibitor with Antiviral Effects in Humans Infected with Hepatitis C Virus.” NATURE. No. 426, 13 November 2003, 186-189. El diagnóstico de infección por el VHC se hace mediante la investigación de anticuerpos totales. Una prueba positiva indica solo la presencia de anticuerpos contra este virus, y no un estado de infección activa, lo cual debe ser confirmado mediante RIBA (Recombinant Immuno Blot Assay). La prueba de cuantificación de la carga viral del VHC define el grado de la infección y permite medir la respuesta al tratamiento. Eficacia antiviral de BLIN 2061 en pacientes infectados por el VHC. La carga viral de dos pacientes tratados con BILN 2061 (BILN 2061 Pt1, BILN 2061 Pt2), placebo (placebo) y la media geométrica de los 8 pacientes tratados (BILN 2061 Mn) se muestran en la gráfica, con la desviación estándar de los 8 pacientes, quienes recibieron 200 mg de BILN 2061 en una solución oral en PEG 400:Etanol, dos veces al día durante 2 días. Los diamantes representan momentos de administración del medicamento. Los rangos de detección mayor (1,250,000 copias/mL) y menor (1,500 copias/mL) del VHC se muestran con las 6 líneas horizontales superior (10 ) e 3 inferior (10 ). 322 Servi-Med RNA de Interferencia Artículo de Revisión EL RNA DE INTERFERENCIA (iRNA) EN LA DINÁMICA CELULAR: NUEVAS PERSPECTIVAS TERAPÉUTICAS A nivel nuclear, el material genético se encuentra codificado en DNA de doble cadena. Cuando una célula se va a dividir, este material genético se duplica en su totalidad, de forma que las células hijas resultantes tendrán una copia exacta del DNA de dos cadenas como el de la célula madre. Pero cuando este DNA va a desempeñar su papel de conducir la síntesis de proteínas, a partir de una de las cadenas del DNA se sintetizará una copia de RNA, el que será de una sola cadena, ya que sólo de forma monocatenaria puede efectuarse la síntesis de proteínas a nivel ribosomal en el citoplasma celular. En 1990, los investigadores Richard A. Jorgensen de la Universidad de Arizona y Joseph Mol de la Universidad Libre de Ámsterdam, al incorporar en petunias de flor púrpura copias adicionales del gen de este pigmento pero de otro color, observan que nacen flores cuyos pétalos tienen manchas incoloras. En sus investigaciones descubren RNA de doble cadena (dsRNA), al que se le atribuye el fenómeno de inhibición de la expresión de genes normales, a lo que le llaman silenciamiento. Un año mas tarde, Andrew Fire del Instituto Carnegie de Washington, confirma que el silenciamiento de genes visto en petunias ocurre también en el gusano marino Caenorhabditis elegans. Posteriormente, en 1993, William G. Douggherty de la Universidad de Oregon, identifica al RNA viral como el silenciador de genes mientras trabaja con plantas de tabaco transgénicas resistentes al virus del grabado. No fue sino hasta 1999 que Phillip Sharp, premio Nobel en 1993 (por sus descubrimientos de genes “saltarines” o Split Genes) y profesor del Massachussets Institute of Technology, describe el fenómeno del iRNA (RNA de interferencia) en la mosca de la fruta Drosophila melanogaster. A partir de entonces, se cuentan en miles los artículos que describen este fenómeno en organismos que van desde protozoarios hasta humanos. Basados en la observación de la inhibición selectiva de la expresión de genes inducida por la formación de dsRNA, se han desarrollado innumerables experimentos que han permitido comenzar a dilucidar la forma en que esto sucede, y que se describe a continuación. En principio, se ha descrito que este fenómeno se desarrolla en diversas células que son infectadas por virus, efecto que se ha logrado reproducir en diversos modelos celulares con diversos virus. Esto sugiere que este es un proceso natural que se desarrolló como forma de protección contra infecciones virales por las células eucariotes. Una vez formado este dsRNA, esta molécula se unirá a nivel citoplasmático con una molécula compleja llamada DICER (figura anexa). Bajo condiciones normales, una vez que una molécula de RNA ha cumplido su función de transcribir la síntesis de proteínas en los ribosomas, el RNA es destruido por enzimas específicas llamadas RNAsas. De estas enzimas se han descrito varios tipos. DICER, la molécula a la que se une el dsRNA pertenece a la familia de las RNAsa III, de forma que el dsRNA es cortado en segmentos de longitud fija: 21 a 25 nucleótidos (aún de doble cadena), a los que se les llama siRNA (small interfering RNA). Los pequeños de siRNA formados, posteriormente serán reconocidos y capturados por una molécula adicional llamada RISC (RNA-Induced Silencing Complex), la cual se encuentra de forma latente y que, al acoplarse al siRNA y en presencia de ATP, se activa, llevando a cabo el desdoblamiento de la doble hélice de los siRNA (que se encuentran formando la espiral como la del DNA) y la separación del RNA en cadenas independientes. Las pequeñas cadenas de RNA liberadas de esta forma, se unirán a moléculas de RNAm (RNA mensajero) proveniente de la expresión de genes nucleares, de forma que un acoplamiento completo (RNAm-iRNA) inducirá a su destrucción por RNAsas, mientras que un acoplamiento parcial producirá una inhibición de síntesis de proteínas por bloqueo de los ribosomas a los que se hayan unido para la formación de las proteínas respectivas. Aunque una gran parte de todo este proceso está en proceso de entenderse, esto ha venido a revolucionar grandemente las perspectivas de nuevas terapias moleculares para el tratamiento de infecciones virales (como el VIH) y el silenciamiento de genes responsables de enfermedades como el mismo cáncer. - Gregory J. Hannon “RNA interferente”. Nature Vol 418, No 11, July 2002. Pag 244-251 - Sena Desai “RNA Technology Thwarts HIV”. News From Harvard Medical, Dental & Public Health Schools. June 21, 2002. En internet: http://focus.hms.harvard.edu/2002/June21_2002/research_briefs.html Servi-Med 323 ES LA ARTRITIS REUMATOIDE UNA CONSECUENCIA DE LA SELECCIÓN NATURAL DERIVADA DE LA RESISTENCIA A LA TUBERCULOSIS ? La “Peste Negra” o peste bubónica (denominada así por la presencia de bubones que son ganglios linfáticos inflamados e hipertróficos en la ingle, axila y cuello) provocada por Yersinia pestis, es conocida desde hace al menos 3.000 años. En China se han registrado epidemias desde el año 224 a.C. La enfermedad aparecía en pandemias amplias que destruían la población de ciudades enteras a lo largo de la edad media. En el siglo XIV esta enfermedad mató a un tercio de la población europea. Así, la población sobreviviente fue la que genéticamente, o no fue susceptible a la infección, o tuvo un sistema inmunológico superior a aquellos que perecieron. De igual forma, la “Muerte Blanca” o tuberculosis, es responsable de millones de muertes en todo el mundo desde hace 300. A esta infección se le atribuye una de cada cuatro muertes en Europa y Estados Unidos durante el siglo XIX. Indudablemente esta epidemia ha atacado y eliminado a personas con cierta susceptibilidad genética, lo que significa una poderosa presión de selección. La epidemiología de la artritis reumatoide de nuestros días es contundentemente similar a la presentada por la tuberculosis desde hace 100 a 200 años, sugiriendo la posibilidad de que las fuerzas genéticas que permitieron la sobrevivencia a la tuberculosis, sean ahora las responsables de la susceptibilidad a la artritis reumatoide. Recientes avances en el análisis del polimorfismo genético asociado a enfermedades, han identificado varios genes asociados a susceptibilidad a la artritis reumatoide que codifican proteínas involucradas en la respuesta inmune contra Mycobacterium tuberculosis, incluyendo TNFD (Factor de Necrosis Tumoral alfa), NRAMP1 (natural-resistance–associated macrophage protein 1), PARP-1 (Poly ADP Ribose Polimerase 1), PADI4 (peptidyl arginine deiminase, tipo IV) y HLADRB1. Estos resultados sugieren que la artritis reumatoide y probablemente algunas otras enfermedades autoinmunes, son manifestaciones “modernas” de las fuerzas de selección genética inducida por la eliminación de ciertos genes mediante la selección de los individuos portadores de genes resistentes a dicha infección epidémica. - James L. Mobley “Is Rheumatoid Artritis a consequence of natural selection for enhanced tuberculosis resistance?” Medical Hypotheses. Vol 62, No 5, 839-843. Todo lo que vivamente imaginamos, ardientemente deseamos, sinceramente creemos y entusiastamente emprendemos…. Inevitablemente sucederá. Anónimo ASOCIACIÓN DE LAS INFECCIONES POR Helicobacter pylori Y LA PÚRPURA TROMBO-CITOPÉNICA IDIOPÁTICA Se podría justificar la investigación rutinaria de H. pylori en pacientes con PTI por la asociación encontrada entre la infección y la trombocitopenia. Helicobacter pylori es un germen Gram negativo redescubierto recientemente, que ha revolucionado la comprensión de la patogénia de la úlcera péptica y por lo tanto de su tratamiento. Se ha relacionado etiológicamente con otras enfermedades digestivas como la gastritis crónica activa, el linfoma gástrico primario de células B de bajo grado y el carcinoma gástrico. La prevalencia de anticuerpos contra esta bacteria ha sido también investigada en muchos otros padecimientos y se ha encontrado una correlación positiva en un creciente número de padecimientos ubicados fuera del aparato digestivo: cardiovasculares, respiratorios, neurológicos, cutáneos y autoinmunes, de entre las que se incluyen la artritis reumatoide, tiroiditis autoinmune y neutropenia. La interacción entre H. pylori y el sistema inmunológico ha sido confirmada también por estudios recientes en los que se informa la asociación de este germen y la púrpura trombocitopénica idiopática (PTI). Esta asociación ha ocasionado una nueva e interesante área de investigación con implicaciones importantes sobre la patogenia y tratamiento de la PTI. Los autores del presente trabajo han confirmado la existencia de la asociación entre la infección por H. pylori y la PTI y consideran que la patogenia de esta asociación no está bien definida, pero que aparentemente, algunos factores genéticos del hospedero (como la Clase II del sistema de HLA) y factores bacterianos (como la variabilidad de las cepas de H. pylori) pueden desempeñar un papel importante y que estos mismos factores pueden también contribuir a la variabilidad de la respuesta al tratamiento. Los autores afirman que aun cuando la información disponible es limitada, existe una clara indicación de que la erradicación del germen tiene algunos efectos benéficos sobre la recuperación de la cuenta de plaquetas en los pacientes afectados por PTI y que los resultados positivos justifican la ejecución de estudios controlados en un mayor número de enfermos y que, mientras esos estudios no estén terminados, se justifica la investigación de H. pylori y su erradicación en todos los pacientes con PTI crónica en quienes se demuestre la infección, ya que en algunos casos, esta terapéutica puede ser suficiente para evitar la toxicidad y los inconvenientes de los tratamientos inmunosupresores de larga duración. - Tomado de: Clínica y Laboratorio. Boletín de los Laboratorios Clínicos de puebla. Vol. 22, No. 3, Marzo de 2004.Referencia original: - Franchini M, Veneri D: “HELICOBACTER PYLORI INFECTION AND IMMUNE TRHOMBOCYTOPENIC PURPURA”. Journal of Hematology.2003.88:1087-1091 Servi-Med 324