INOmax

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INOmax
400 ppm
GAS DE INHALACIÓN
C.N. 740746
INDICE
1.-Informe Europeo Público de Evaluación (Resumen)
2.- Introducción
3.- Datos de la Especialidad
4.- INOmax: óxido nítrico inhalado
4.1.- Introducción: física de los gases y definiciones
4.2.- Composición
4.3.- Principio activo
4.4.- Envase
4.5.- Farmacodinamia
4.6.- Farmacocinética
4.7.-Toxicidad
5.- INOmax: mecanismo de acción
6.- Hipertensión pulmonar en el neonato
7.- Ventilación asistida en neonatos
8.- INOmax: uso clínico
6.1.- Indicación
6.2.- Eficacia
6.3.- Administración, dosificación e interrupción
6.4.- Seguridad
9.- INOvent e INOTherapy
10.- Logística
11.- Bibliografía
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1.-Informe Europeo Público de Evaluación (Resumen)
Con fecha 1 de agosto de 2001, la Comisión Europea emitió una autorización de
comercialización válida en toda la Unión Europea para el medicamento INOmax, que contiene
óxido nítrico. Esta decisión se basó en el dictamen favorable y en el informe de evaluación
aprobado por el Comité de Especialidades Farmaceúticas (CPMP) el 29/03/01. El titutar de la
Autorización de Comercialización responsable de este medicamento es AGA AB, Suecia.
La indicación aprobada es el tratamiento, en conjunción con ventilación asistida y otros agentes
adecuados, de neonatos nacidos al final o en las últimas semanas del período de gestación (≥ 34
semanas) con insuficiencia respiratoria hipóxica asociada a evidencia clínica o ecocardiográfica
de hipertensión pulmonar, para mejorar la oxigenación y reducir la necesidad de oxigenación por
medio de una membrana extracorpórea. Las condiciones para el uso de este medicamento se
detallan en el Resumen de las Características del Producto (RCP) y está publicado en todas las
lenguas oficiales de la Unión Europea.
El principio activo de INOmax es el óxido nítrico, que relaja el músculo liso vascular activando la
ciclasa guanilato y aumentando los niveles intracelulares de 3,5-monofosfato de guanosina
cíclica, que causa después la vasodilatación y el aumento de la oxigenación.
Los resultados en materia de eficacia pueden extraerse de dos estudios fundamentales. El
estudio NINOS incluyó a 235 recién nacidos con insuficiencia respiratoria hipoxémica, y el
estudio CINRGI que incluyó a 186 recién nacidos con hipertensión pulmonar persistente. Ambos
estudios mostraron un descenso significativo de la incidencia del resultado combinado de muerte
y/o oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO), o de oxignenación por membrana
extracorpórea, únicamente en el grupo que inhaló óxido nítrico, en comparación con el grupo
control. En estos ensayos clínicos fundamentales la dosis de inicio fue generalmente de 20 ppm.
Aunque no existen pruebas convincentes de que el óxido nítrico inhalado mejore la
supervivencia, ni de que el tratamiento con él reduzca la incidencia de morbilidad de origen
pulmonar y neurológico, el óxido nítrico inhalado es eficaz para mejorar la oxigenación y reducir
la necesidad de ECMO,
Los acontecimientos adversos más frecuentes observados durante el tratamiento fueron la
formación de metahemoglobinemia, hipoxemia de rechazo a la retirada, hipotensión, atelectasia,
hematuria, hiperglucemia, estridor, celulitis, sepsis e infección local.
El CPMP, basándose en los datos relativos a la eficacia y seguridad presentados, consideró que
INOmax demuestra una eficacia adecuada para las indicaciones aprobadas y un perfil de
riesgo/beneficio satisfactorio. En consecuencia, el CPMP recomendó que se le conceda la
Autorización de Comercialización.
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2.- Introducción
INOmax: es un fármaco que actúa como vasodilatador pulmonar selectivo en el tratamiento de
nenonatos ≥ 34 semanas de gestación con insuficiencia respiratoria asociada con hipertensión
pulmonar.
La hipertensión pulmonar persistente del neonato (HPPN) es un síndrome clínico caracterizado
por insuficiencia respiratoria hipoxémica, hipertensión pulmonar y shunt extrapulmonar derechaizquierda a través de la persistencia del foramen ovale o ductus arterioso. La HPPN puede
presentarse de forma idiopática o de forma secundaria asociada a otros procesos como pueden
ser: aspiración de meconio, neumonía, sepsis, hernia diafragmática o enfermedad de la
membrana hialina.
La terapia convencional incluye el aporte de oxígeno a través de ventilación mecánica, inducción
de alcalosis, sedación, bloqueo neuromuscular y vasodilatadores. Los vasodilatadores
sistémicos como la tolazolina pueden ser útiles pero producen hipotensión sistémica, lo cual
favorece el shunt derecha-izquierda a través del ductus.
En los casos más severos de insuficiencia respiratoria hipoxémica, una técnica invasiva como
ECMO ha mostrado su eficacia reduciendo la tasa de mortalidad comparada con las terapias
convencionales. Sin embargo esta técnica incluye procedimientos excepcionales los cuales
requieren de un equipo de neonatología muy especializado y formado.
El óxido nítrico (NO) es el componente activo del factor relajante del endotelio (EDRF). El NO
inhalado exógenamente actúa de forma selectiva en la circulación pulmonar. En las células del
músculo liso, el NO activa la guanilato ciclasa para formar GMP cíclico el cual provoca una
relajación vascular calcio dependiente. Su efecto sistémico es casi inapreciable ya que presenta
una vida media muy corta debido a su inactivación al unirse a la hemoglobina, su oxidación
rápida y su interacción con radicales libres.
INOmax 400 ppm contiene el principio activo, óxido nítrico, formulado a través de una serie de
diluciones con Nitrógeno. Se administra al paciente a través de ventilación mecánica depués de
su dilución con mezcla de aire/oxígeno utilizando ventiladores y sistemas de administración
aprobados por la CE.
INOmax ha sido desarrollado por INOtherapeutics, una subsidiaria de AGA Healthcare Group, es
el primer fármaco vasodilatador pulmonar selectivo disponible y obtuvo la aprobación por la FDA
en Diciembre de 1999 y en Europa por la EMEA a través de un procedimiento centralizado en
Agosto de 2001. INOtherapeutics esta dedicada al desarrollo y comercialización de fármacos
innovadores en terapias intensivas y ofrece además del fármaco INOmax, el sistema de
administración, INOvent, su sistema de calibración, INOcal, así como la formación al personal
hospitalario, todo ello incluido en el servicio “INOtherapy”. INOmax, INOvent, e INOcal fueron
desarrollados y validados al mismo tiempo para poder aportar una terapia completa,
“INOtherapy”, y proporcionar un sistema que determinase la concentración de INOmax en el gas
respiratorio y aportase una concentración constante durante el ciclo el respiratorio.
La dosis máxima recomendada es de 20 ppm reduciéndose a 5 ppm en las 4-24 horas de
terapia siempre que la oxigenación arterial sea adecuada a esta dosis más baja. La dosis de 20
ppm no debe ser excedida. En los estudios clínicos pivotales, la dosis de inicio fue de 20 ppm.
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3.- Datos de la Especialidad
Nombre de la especialidad : INOmax 400 ppm mol/mol, gas para inhalación
Principio activo: Oxido Nítrico
Fórmula: N = O
Grupo terapeútico: Otros productos del aparato respiratorio.
Código ATC: R07 AX
Indicación terapeútica:
INOmax, junto con ventilación asistida y otros agentes adecuados, está indicado para el
tratamiento de neonatos ≥ 34 semanas de gestación con insuficiencia respiratoria hipóxica
asociada a evidencia clínica o ecocardiográfica de hipertensión pulmonar, para mejorar la
oxigenación y reducir la necesidad de oxigenación por medio de una membrana extracorpórea.
Vía de Administración: endotraqueopulmonar
Código de barras:
Código Nacional: C.N.: 740.746
Fecha de autorización de comercialización de UE: 1/08/2001.
Titular de la autorización de comercialización:
AGA AB
SE-181 Lidingo
Suecia
Número de autorización de comercialización: EU/1/01/194/001
Presentación: Cilindro (Alu). Tamaño del envase: 10 litros. Un cilindro de 10 litros llenado a 155
bares absolutos lleva 1535 litros de gas bajo presión de 1 bar a 15°C.
Lista de excipientes: Nitrógeno
Tiempo máximo de almacenamiento: 2 años
Conservación: Deben seguirse todas las normas relativas a la manipulación de recipientes a
presión. Conservar los cilindros en salas interiores bien ventiladas o cobertizos exteriores
ventilados y protegidos de la lluvia y la luz solar directa.
Proteger los cilindros de golpes, caídas, oxidación y materiales inflamables, humedad y fuentes
de calor o ignición.
Conservación en el departamento de farmacia: Los cilindros deben conservarse en un lugar
aireado, limpio y bajo llave, exclusivamente para la conservación de gas medicinal. Dentro de
dicho lugar, debe haber una instalación separada especial para la conservación de cilindros de
óxido nítrico.
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Conservación en del departamento médico: El cilindro debe ponerse en un lugar equipado con
material apropiado a fin de que se mantenga vetical
INOmax no debe usarse después de la fecha de caducidad que figura en la etiqueta.
4.- INOmax, óxido nítrico inhalado
4.1.- Introducción: Física de los gases y definiciones
Ley de los gases
En el espectro de presiones existentes en la superficie de la tierra, el comportamiento de los
gases se aproxima mucho a la conducta predecible demostrada por un “gas ideal” a presiones
sumamente bajas. Una relación matemática conocida como ley del gas ideal describe el
comportamiento de los gases reales en las condiciones halladas en la superficie terrestre:
P x V = nR x T
Donde P es presión expresada en milímetros de mercurio, V es volumen expresado en litros, T
es temperatura en la escala Kelvin, n expresa la cantidad de gas (número de moles)* y R es la
constante del gas ideal (0,082 L atm/mol grado). Si la cantidad de gas (n) se mantiene constante
es posible predecir las interrelaciones de temperatura, presión y volumen bajo diferentes grupos
de condiciones. Además cuando uno de los tres términos (P,V,T) permanece invariable mientras
que otro cambia su valor, el tercer término debe cambiar de una manera predecible.
*Cuando n=1, el peso de esa sustancia gaseosa medido en gramos es numéricamente igual a su
peso atómico en gramos.
La ley de Boyle establece que, si la temperatura permanece constante, la presión variará
inversamente con el volumen:
P1 x V1 = P2 x V2
La ley de Charles establece que si la presión se mantiene constante el volumen y la temperatura
variarán directamente:
V1/T1 = V2/T2
La ley de Gay-Lussac establece que, si el volumen se mantiene constante, la presión y la
temperatura variarán directamente:
P1/ T1 = P2/T2
Presión parcial de los gases.
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La atmósfera terrestre está compuesta por moléculas de gas que tienen masa y son atraídas
hacia el centro de la tierra por la gravedad. En la superficie de la tierra este peso atmosférico
ejerce una presión suficiente para sostener una columna de mercurio de 760 mm de altura *.
Todas las formas de vida son afectadas por esta presión atmosférica. La atmósfera de la tierra
está formada por varios gases, cada uno de los cuales actúa como si él solo ocupara el espacio.
La ley de Dalton establece que en una mezcla de gases la presión total es igual a la suma de las
presiones parciales de cada componente.
* La comunidad científica médica ha recomendado el uso del Sistema Internacional de Unidades
(SI), que exige expresar la presión en kilopascales (kPa) en lugar de en milímetros de mercurio
(mm Hg). El factor de conversión de mm Hg a kPa es 0,133.
Definiciones
mol: unidad estándar empleada para medir la cantidad de una sustancia. Un mol de una
sustancia es la cantidad que contiene el mismo número de partículas elementales (átomos,
electrones, iones moléculas u otras partículas), como ocurre con los átomos presentes en 12 g
de carbono 12
ppm: proporción de la concentración de una sustancia con respecto a la concentración de otra,
como una unidad de soluto disuelta en un millón de unidades de disolvente. Se puede expresar
también en términos de peso-peso, volumen-volumen o en cualquier otra relación de unidades
de medida.
4.2.- Composicón
INOmax es un gas para inhalación. Se presenta como mezcla gaseosa comprimida de óxido
nítrico (principio activo) diluído con nitrógeno (diluyente). El gas diluido se administra al paciente
vía ventilación mecánica y utilizando un sistema de administración validado por la CE, con el cual
el gas es diluido a la concentración terapeútica con una mezcla de aire/oxígeno medicinal.
El envase es un cilindro de aluminio de 10 litros identificado con código de color (lomo color
aguamarina y cuerpo blanco), llenado a una presión de 155 bares, con válvula de presión
positiva (residual) de acero inoxidable con una conexión específica para salida. Cada cilindro
contiene 1535 litros de gas bajo presión de 1 bar a 15 °C. La concentración del cilindro es de
400 ppm mol/mol. El sistema de administración calcula y administra automáticamente la dosis
pautada (20 ppm, 10 ppm, ...)
4.4.- Principio activo
El principio activo de INOmax , óxido nítrico, se sintetiza mediante un proceso continuo por la
siguiente reacción:
2 HNO3 + 3 SO2 + 2 H2O → 2 NO + 3 H2SO4
seguida de varios pasos de purificación para eliminar los productos resultantes y la humedad. El
gas purificado es envasado en los cilindros de aluminio los cuales llevan una membrana sellada
con una válvula de acero inoxidable específica para la utilización de NO puro. La compatibilidad
del gas con el envase ha sido comprobada.
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El óxido nítrico es un gas incoloro que se presenta en forma de radical estable, excepto cuando
se mezcla con aire, que forma NO2. No es inflamable. Las posibles impurezas en el gas pueden
ser nitrógeno,óxido nitroso, dióxido de nitrógeno, dióxido de carbono y dióxido de sulfuro. El
excipiente utilizado es el Nitrógeno, se utiliza como diluyente ya que es inerte y libre de oxígeno.
Las instalaciones donde se fabrica el producto cumplen todos los requisitos necesarios
especificados en la Autorización de Fabricación.
4.5.- Envase
Los cilindros utilizados para las mezclas intermedias y para el producto final son fabricados
cumpliendo la Directiva 84/256/EEC y cada unidad es identificada por un código de color y
número. Los cilindros están cerrados con una válvula de presión positiva (residual) de acero
inoxidable acatando los requisitos especificados en el borrador del documento técnico de CEN:
“Directrices generales del equipamiento utilizado en la terapia con NO inhalado”.
Los ventiladores y equipos de administración utilizados para la administración de INOmax
deberán ser adecuados para administrar NO, con la autorización de comercialización de la CE
(aprobados de acuerdo a la Directiva de Equipamientos Médicos) y también cumplir con los
requerimientos de la CEN para administración de óxido nítrico.
4.4.- Farmacodinamia. INOmax: un vasodilatador pulmonar selectivo
Propiedades farmacológicas relacionadas con las indicaciones terapeúticas.
La farmacología del óxido nítrico relacionada con su utilización en la insuficiencia respiratoria
hipóxica se centra en las propiedades selectivas del NO causando vasodilatación de la
vasculatura pulmonar hipertensa. Este mecanismo de acción a través de la generación de cGMP en las células
del músculo liso ha
sido
estudiado
extensamente.
El
NO inhalado llega a
circulación, pero los
glóbulos
rojos
impiden
la
vasodilatación
sistémica.
El NO revierte la
vasoconstricción
pulmonar inducida
por hipoxia, hipoxia
y
acidosis,
fármacos
vasoconstrictores, o
por
lesión
endotelial.
Estos
efectos del NO han
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sido probados en pulmones aíslados de rata, y en animales como cordero, oveja, rata o perro. El
NO produjo vasodilatación pulmonar dosis-dependiente sobre un amplio rango de
concentraciones (dosis desde 5 hasta 120 ppm fueron probadas). El umbral y la meseta de la
actividad del NO fueron diferentes en función del modelo estudiado.
La vasoconstricción pulmonar producida por la activación del sistema de coagulación
(endotoxinas, lipopolisacáridos) o por infección (streptococo grupo B) fue también revertida por la
inhalación de NO a dosis superiores a 150 ppm en cerdos pequeños.
4.5.- Farmacocinética
Absorción.
El porcentaje de absorción de NO con el incremento de la concentración en ratas es de 90%,
60% y 20% a 138, 270 y 380 ppm respectivamente. En humanos, en concentraciones hasta 5
ppm, se absorbe el 80% en una respiración normal y el 90% en una respiración profunda.
Biotransformación y excreción.
La mayor parte del NO inhalado se combina con la hemoglobina, formando nitrosil-hemoglobina
(NOHb), la cual genera nitritos (NO2) y nitratos (NO3). En presencia de oxígeno, se produce una
oxidación rápida de NOHb en metHb y la consiguiente reducción de metHb en Hb ferrosa y
nitrato por la metahemoglobina reductasa. Los nitritos y nitratos son eliminados en su mayoría
por la orina; una pequeña cantidad es depositada en la cavidad oral por las glándulas salivares.
Los nitritos son transformados en gas N2 en el estómago. Parte de los nitratos son reducidos a
amonio (NH3) en el intestino, reabsorbidos y transformados a urea. La mayoría de los
metabolitos del NO inhalado son excretados del organismo las primeras 48 horas.
La concentración de metahemoglobina como una función del tiempo.
El modelo farmacocinético de la concentración-tiempo de metahemoglobina ha sido investigado
en perros sanos, inhalando 80, 160, 320, 640 ppm de óxido nítrico. Tomando como base una
semivida de 3 horas, el tiempo para alcanzar un % de metHb estable, en perros anestesiados,
podría ser de 12-15 horas.
En humanos sanos voluntarios, tras la inhalación de 32, 64, 128 y 512 ppm de óxido nítrico, el
modelo para predecir el % de metHb estable y la formación de metHb después de la exposición
al NO demostró una relación lineal entre estos parámetros y la exposición al NO. Tomando como
base una semivida de eliminación de 1 hora, el tiempo para alcanzar un % de metHb estable
podría ser de 4-5 horas. Estos modelos probablemente no estan realcionados con la aplicación
clínica en neonatos, los cuales tienen un peso corporal y volumen sanguíneo diferente, y un nivel
de actividad de la metahemoglobina reductasa reducido.
4.6.-Toxicidad.
Estudios de dosis tóxica.
En la exposición de NO desde 9 ppm durante 16 horas hasta 320 ppm durante 8 horas a
ratones, se recogieron los datos del incremento de metHb, no se recogieron los niveles de NO2 .
En perros anestesiados, la exposición a 20000 pppm de NO produjo la muerte en 50 minutos.
Uno de los perros expuestos a 5000 ppm también murió. Las muertes fueron atribuidas a la
reducción del oxígeno arterial debido a la metahemoglobinemia, la presión arterial baja y la
acidemia.
La mortalidad puede ser deducida solo en estudios recientes donde los niveles de NO2 fueron
controlados. La dosis letal depende tanto de la concentración de NO como del tiempo de
administración. Las muertes están relacionadas con la hipoxia tisular ligada a los niveles
elevados de metahemoglobina. En las ratas Sprague-Dawley, dosis de 400-500 ppm produjeron
la muerte en 1-3 horas de exposición y 300 ppm produjeron la muerte en 26 de los 30 animales
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expuestos durante 6 horas. En la literatura no se han encontrado datos de mortalidad en ratas a
dosis entre 25-260 ppm durante 1 hora.
Estudios de dosis tóxicas repetidas.
Después de la exposición a bajas dosis de NO (2 a 10 ppm) se han descrito los cambios
estructurales en el parénquima pulmonar de ratones ( hiperplasia del epitelio bronquiolar,
congestión y aumento de peso del pulmón,) y en conejos ( vacuolas en las células endoteliales
de las arteriolas). Los cambios son los producidos por la respuesta pulmonar al NO2.
Ratas Sprague-Dawley fueron expuestas vía nasal a 0, 80, 200, 400 y 500 ppm de óxido nítrico
con 21% de oxígeno durante 6 horas cada día, durante 1, 3 o 7 días consecutivos. La
concentración de NO2 se mantuvo en bajos niveles de 0.4, 2.2, 4.0, 6.5 y 7.5 ppm
respectivamente. Todos los animales a los que se les administró 400 y 500 ppm de NO y 24 de
los 30 animales de 300 ppm murieron el primer día. Dos de los animales del grupo de 300 ppm
murieron el segundo día. No se reportó mortalidad en los grupos de 80 y 200 ppm. La causa de
la muerte se conisderó debido a la anoxia tisular inducida por la metHb. Los valores de
metahemoglobina en los días 1 y 7 estaban en un rango normal en el grupo de 80 ppm ( 2.7 y
3.6% al 1er y 7° días) y excedió en un 20% dependiendo de la dosis en los otros grupos. Se
informó de disminución en el número de plaquetas y de elevado nitrógeno en sangre pre-morten
en los grupos de elevadas dosis. También se observó un incremento en la incidencia de edema
intersticial severo en los animales tratados respecto al grupo control.
En otro estudio, se administró durante 28 días diferentes concentraciones de NO a ratas, 0, 40,
80, 160, 200 y 250 ppm, vía nasal durante 6 horas por día. Las conocentraciones de NO2 fueron
de 0.1, 0.5, 1.5, 2.5 y 3.4 ppm respectivamente. No se obervaron fallecimientos en animales que
recibieron dosis superiores a a 160 ppm de NO. Los niveles de metahemoglobina fueron
elevados en ratas expuestas a dosis 160 ppm o superiores. Las hembras mostraron niveles de
metahemoglobina superiores a los machos. La explicación de los expertos es que los niveles de
metahemoglobina están relacionados con el peso corporal. El examen histológico de un amplio
rango de órganos no detectó cambios que puediesen ser atribuidos al NO.
Mutagenicidad
Se han realizado una batería de estudios de mutagenicidad tanto in vitro como in vivo con el NO
y también ensayos de mutagenicidad bacteriana con el NO2.
Se evaluó la mutagenicidad en variedades de S. Typhimurium y E. Coli con dosis hasta 5000
ppm, tanto en presencia como ausencia de activación metabólica. En alguna variedad de
Salmonella en presencia de activación metabólica, las dosis con actividad mutagéncia fueron de
1580 ppm de NO o superiores. El potencial genotóxico del NO también fue probado en un
ensayo con un ratón con linfoma con y sin activación metabólica.
En un estudio de aberración cromosómica in vitro, desarrollado en ausencia de activación
metabólica el NO fue clastogénico con dosis entre 1500-1800 ppm, las cuales produjeron
inhibición mitótica entre un 50-61%. Mientras que no hubo evidencia del efecto clastogénico en
un estudio de aberración cromosómica in vivo con dosis de 40 ppm de NO en 30% de oxígeno
durante 2 horas (NO2 no superó los 1.5 ppm)
Se ha demostrado la presencia de NO2 en todos lo estudios en los que se ha monitorizado. En el
limitado número de datos evaluado, los resultados son contradictorios. El NO2 resultó ser
mutagénico en la variedad TA1535 de S. Typhimurium, pero no fue mutagénico en la variedad
TA100. Los resultados positivos obtenidos con dosis ≥ 10 ppm, y que en todos los estudios de
mutagenicidad del NO los niveles de NO2 fueron ≤ 8ppm, sugieren que la actividad genotóxica
fue resultado de la combinación de NO y NO2 . El mecanismo de mutagenicidad propuesto fue la
deaminación oxidativa de los deoxinucleótidos.
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No se han llevado a cabo estudios de toxicidad en la reproducción y carcinogénesis.
5.- INOmax: mecanismo de acción
El óxido nítrico (NO) es un potente mediador endógeno. Actúa como mensajero de funciones
como el control de la presión sanguínea, la función inmune y la función neurotransmisora. Se ha
demostrado que el óxido nítrico es el componente activo del factor relajante del endotelio
(endothelium-derived relaxing factor o EDRF) (Furchgott and Vanhoutte, 1989; Palmer et al,
1987; Ignarro et al, 1987). Se han encontrado enzimas relacionadas (óxido nítrico sintetasas) por
todo el sistema respiratorio, incluyendo en las células endoteliales (Kobzik et al, 1993). Estas
propiedades permiten que el óxido nítrico administrado vía inhalación se difunda en los vasos
pulmonares y produzca vasodilatación pulmonar selectiva.
El incremento de la formación endógena de NO en el sistema cardiovascular produce
vasodilatación y disminución de la resistencia vascular. (Ignarro, 1989a; Ignarro, 1989b). La
inhalación de NO a bajas concentraciones dilata selectivamente la vasculatura pulmonar.
(Frostell et al, 1991; Pepke-Zaba et al,1991). El bloqueo de la NO sintetasa por el análogo Nnitro-L-arginina-metil ester (L-NAME) produce hipertensión pulmonar e hipoxemia en animales
sanos (Persson et al, 1990), haciendo pensar firmemente que la producción endógena de NO en
el pulmón, contribuye a un balance ventilación/perfusión óptimo y al mantenimiento de un tono
vascular pulmonar bajo. (Gustafsson et al, 1991).
La selectividad pulmonar del NO
endógeno,
administrado
por
inhalación, se basa en su rápida
inactivación en sangre debido a
su unión al grupo hemo de la
hemoglobina (Rimar and Gillis,
1993). La rápida inactivación en
los vasos pulmonares previene
que el gas produzca efectos
sistémicos.
(Frostell
et
al,
1991;Fratacci et al, 1991). Hay
datos disponibles que indican que
el NO, el endógeno y el inhalado
es
metabolizado
a
nitrato
formándose
metahemoglobina
(MetHb), excretándose el nitrato
vía urinaria. La terapia con NO
inhalado (INOmax) está indicada actualmente para el tratamiento de neonatos (≥ 34 semanas de
gestación) con insuficiencia respiratoria hipóxica. En aquellas patologías del neonato con
hipertensión pulmonar asociada, la disminución de la presión arterial pulmonar deberá
favorecer la distribución del flujo sanguíneo en los pulmones, disminuir el shunt extrapulmonar e
incrementar la oxigenación del paciente.
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Además, la cantidad de óxido nítrico en cada unidad alveolo/capilar deberá ser proporcional al
grado de ventilación de esta unidad. De este modo, en pulmones dañados de forma desigual
(neumonía y aspiración meconial), el NO inhalado debe causar vasodilatación proporcional al
grado de ventilación de cada unidad. Esto se traduce en un flujo sanguíneo prefrente en las
áreas sanas del pulmón. Como resultado, el shunt intrapulmonar deberá disminuir,
produciéndose una mejora en la oxigenación. Los efectos clínicos significativos en la oxigenación
y en la presión vascular pulmonar se han obtenido utilizando distintos rangos de dosis en partes
por millón (ppm). El óxido nítrico inhalado se ha utilizado en muchos países como uso
compasivo desde 1991 en
situaciones
clínicas
extremas,
especialmente
desde que un trabajo
diseñado con un modelo
animal
en
hipertensión
pulmonar neonatal mostró
un
incremento
de
la
supervivencia cuando se
administraba NO inhalado
(Zayek et al, 1993). Los
efectos del NO inhalado se
han estudiado en diferentes
grupos
de
pacientes
incluidos los neonatos con
hipertensión
pulmonar
persistente (Kinsella et al,
1992; Roberts et al, 1992;
Finer et al, 1994), pacientes
con cardiopatías congénitas
(Roberts et al, 1993),
adultos con síndrome de distress respiratorio agudo (Rossaint et al, 1993) y niños con
hipertensión pulmonar primaria (Kinsella et al, 1993). En general, estos estudios han mostrado
mejoras importantes en la oxigenación de los pacientes tratados con NO inhalado. La
manifestación de algunos efectos adversos fueron descritos.
6.-Hipertensión pulmonar en el recién nacido
La resistencia arteriolar pulmonar en el feto es muy elevada, lo que motiva que el flujo de sangre
dirigido hacia los pulmones sea escaso, representando apenas un 5-10% del total. En su lugar,
la circulación sistémica ofrece una baja resistencia al flujo sanguíneo, como consecuencia de la
baja resistencia de la placenta. Los valores de PaO2 fetal y la elevada concentración de
prostaglandinas producidas localmente son responsables de mantener dilatado el conducto
arterioso fetal (ductus arteriosus) que comunica la arteria pulmonar con la aorta. Como
consecuencia de la mayor resistencia pulmonar, la sangre impulsada por el ventrículo derecho
fetal se dirige preferentemente hacia la aorta a través del conducto arterioso.
Las primeras respiraciones tras el parto provocan una auténtica revolución de la circulación del
recién nacido. La resistencia arteriolar pulmonar disminuye bruscamente como consecuencia de
la vasodilatación causada por la expansión de los pulmones, del aumento de la concentración
sanguínea de O2 y del descenso de la de CO2. La respiración de aire conduce a la formación de
interfases alveolares aire-líquido que facilitan el colapso alveolar y, consecuentemente, la
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presión intersticial pulmonar cae, facilitando con ello el paso de sangre a través de los capilares
pulmonares.
Tras el parto, la situación de la resistencia vascular en el recién nacido se invierte. La sistémica
se hace mayor que la pulmonar y la dirección del flujo sanguíneo a través del conducto arterioso
se invierte, en un estado que se conoce como circulación transicional. Este se prolonga
prácticamente durante el primer día de vida. A partir del cual se cierra el conducto arterioso, lo
que provoca que la circulación existente sea ya de tipo adulto.
En los primeros días de vida algunos recién nacidos, en determinadas circunstancias, pueden
retornar a una situación de circulación fetal. La falta de oxígeno y el exceso de dióxido de
carbono provoca la constricción de las arteriolas pulmonares y la dilatación del conducto
arterioso, desarrollándose un cortocircuito derecha-izquierda con sangre no oxigenada,
generalmente a través del conducto arterioso (conducto arterioso patente o persistente), a
consecuencia del cual el recién nacido experimenta una situación grave de hipoxemia. Este
cuadro es conocido como hipertensión pulmonar persistente del recién nacido.
La hipertensión pulmonar persistente es una condición patológica infrecuente (menos del 0,1%
de los recién nacidos) pero muy grave, con índices de mortalidad del 40%. Puede tratarse de un
cuadro idiopático o estar asociado a enfermedades del parénquima pulmonar, con el síndrome
de distrés respiratorio de prematuridad, el síndrome de aspiración meconial, neumonía o hernia
del diafragma e hipoplasia pulmonar. La hipertensión pulmonar persistente es más frecuente en
los recién nacidos a término o postérmino que han sufrido asfixia o hipoxia perinatal o posnatal.
El objetivo básico del tratamiento consiste en invertir las condiciones responsables de la
vasoconstricción pulmonar. Para ello se emplea ventilación asistida con O2 puro, aprovechando
su potente efecto vasodilatador pulmonar. La alcanización sanguínea (mediante infusión de una
solución de bicarbonato) facilita la dilatación de las arteriolas pulmonares. Además, suele
inducirse una sedación profunda y una parálisis farmacológica, con el fin de reducir la
vasoactividad pulmonar. En ocasiones se utilizan vasodilatadores potentes como el nitroprusiato,
aunque puede producir cuadros intensos de hipotensión sistémica que incluso pueden
incrementar el flujo sanguíneo a través del conducto arterioso.
En las formas más graves de insuficiencia respiratoria hipóxica refractaria a las anteriores
medidas, en las que no se logra una oxigenación adecuada y no tienen otras probabilidades de
supervivencia, se recurre a formas invasivas de oxigenación, como la denominada oxigenación
con membrana extracórporea. Estas técnicas son complicadas y requieren un alto nivel de
especialización por parte del neonatólogo. Incrementan el riesgo de hemorragia e infarto
cerebral, y se desconoce el pronóstico en la vida adulta de estos casos.
Desde hace tiempo se conoce el papel esencial del óxido nítrico como vasodilatador endógeno.
De hecho, los fármacos antianginosos de tipo nitrato actúan relajando la musculatura lisa
vascular, mediante un proceso previo de hidrólisis que conduce a la formación de iones nitrito
_
(NO2 ). En el interior celular estos iones nitrito son transformados en óxido nítrico (NO).
El óxido nítrico es el componente activo denominado factor de relajación endotelial producido
normalmente por las células endoteliales, que induce la relajación del músculo liso arterioral.
Parece ser que su síntesis es muy escasa en los lactantes con hipertensión arterial persistente.
7.- Ventilación asistida en neonatos
La patología respiratoria es un problema frecuente en las Unidades de Cuidados Intensivos
Neonatales cuyo manejo ha mejorado de forma importante en los últimos años. Actualmente se
13
cuenta con dos tipos de ventilación asistida en neonatos: Ventilación mecánica convencional
(VMC) y Ventilación de alta frecuencia oscilatoria (VAFO)
7.-1.- Ventilación mecánica convencional (VMC)
La VMC es una técnica de soporte vital altamente especializada cuyo objetivo es mantener el
intercambio gaseoso pulmonar. Existen diferentes estrategias para su aplicación que deben ser
utilizadas por profesionales expertos y adaptadas a la situación fisiopatológica y clínica de cada
paciente.
Indicaciones genéricas de la VMC:
a.- Hipoxemia y/o hipercapnia que persisten tras administración de oxígeno y
desobstrucción de la vía respiratoria.
b.- Situaciones clínicas de origen pulmonar o extrapulmonar en las que existe trabajo
respiratorio muy aumentado, con riesgo de fatiga y apnea.
c.- Intercambio gaseoso comprometido por falta de estímulo central o capacidad
muscular disminuida
No existe una pauta de ventilación concreta ideal. Distintas técnicas y métodos pueden ser
aplicables a un mismo niño, persiguiendo el mismo fin: conseguir una oxigenación y ventilación
adecuadas con los mínimos efectos secundarios.
Objetivos gasométricos
a.- Recién nacido pretérmino:
1) PaO2 50-60 mmHg
2) SaO2 86-92%
3) PaCO2 50-55 mmHg. Considerar “hipercapnia permisiva” (valores más
elevados de PaCO2 con ph>7,25) en la fase crónica de la enfermedad pulmonar
b.- Recién nacido a término:
1) PaO2 50-70 mmHg
2) SaO2 92-95%
3) PaCO2 45-55 mmHg. Considerar también “hipercapmia permisiva”
Modalidades de VMC:
Controlada . Es la forma básica de VMC. El ritmo es automático y continuo, marcado por el
respirador e independiente del niño. Suele requerir sedación, al menos en fases iniciales, para
evitar desacoplamientos respirador/niño.
Asistida o sincronizada/controlada (A/C). El respirador garantiza un ritmo mínimo programado
por el operador, para impedir que la falta de estímulo o esfuerzo del niño produzca apnea. El
inicio de la inspiración del niño es detectado por sensores de flujo o presión, poniendo en marcha
cada ciclo del respirador. Cuando la frecuencia espontánea es superior a la programada y la
sensibilidad del respirador está bien acoplada a su esfuerzo, el respirador asiste todas y cada
una de las inspiraciones del niño.
Intermitente mandatoria asistida o sincronizada (SIMV). El respirador asiste de forma
sincronizada al paciente con un número de ciclos por minuto fijo seleccionado por el operador. Si
la frecuencia respiratoria espontánea del paciente es superior a la marcada en el respirador, se
intercalarán respiraciones espontáneas con volumen inspirado y espirado generado por el propio
paciente a partir del flujo continuo del respirador, y respiraciones “asistidas” en que al detectar el
14
respirador el inicio de la inspiración del paciente genera un ciclo con las características
programadas por el aparato.
Ventilación con volumen garantizado (VG). En esta modalidad se selecciona un VT ,
habitualmente 3-6 ml/kg y un límite máximo de presión inspiratoria. Cada ciclo mantiene fijo el
volumen asignado, generándose la presión necesaria.
Ventilación con soporte de presión (PSV). En esta modalidad, el niño es ayudado en sus
respiraciones con un soporte de presión predeterminado. Se diferencia de la modalidad A/C en
que el niño controla el inicio y el final de la inspiración.
Definiciones:
FiO2: Fracción inspirada de oxígeno
MAP: Presión media en vía aérea
PaO2 : Presión arterial de oxígeno
PaCO2: Presión arterial de anhídrido carbónico
SaO2: saturación de oxígeno de la hemoglobina
I:E: relación inspiración expiración
IO: Indice de oxigenación
IO: MAP x FiO2 x 100/ PaO2
SDR: Síndrome de distrés respiratorio
7.2.- Ventilación de alta frecuencia oscilatoria (VAFO)
La ventilación de alta frecuencia oscilatoria se considera una alternativa de tratamiento de la
insuficiencia respiratoria neonatal que requiere ventilación mecánica, especialmente en
pacientes con enfermedad pulmonar difusa, si se aplica como terapia de rescate con una
estrategia de alto volumen pulmonar para conseguir un adecuado reclutamiento alveolar.
La VAFO es una modalidad ventilatoria que consigue una ventilación alveolar adecuada
utilizando volúmenes tidal (Vt) muy bajos, iguales o inferiores a los de espacio muerto (Vd) (< 2,5
ml/kg) a frecuencias muy por encima de la fisiológica (más de 3/Hz min) (1 Hz=60 cliclos/min).
Teóricamente presenta una serie de ventajas derivadas del bajo volumen utilizado y de la
elevada frecuencia de ventilación. La VAFO consigue un efectivo intercambio de anhídrido
carbónico (CO2) y oxígeno (O2) con menores presiones de pico a nivel alveolar, mínimas
variaciones en las presiones y en los volúmenes de ventilación, manteniendo los pulmones con
un volumen relativamente constante, por encima de su capacidad funcional residual gracias a la
aplicación de una presión media en vía respiratoria estable, minimizando los efectos de
volutrauma y ateletrauma.
Según el mecanismo que proporciona la alta frecuencia, se distinguen clásicamente 3 tipos de
VAFO:
VAFO por jet,
VAFO por interrupción de flujo
VAFO por un oscilador
Estos tipos se diferencian en la forma de generar la alta frecuencia, en los rangos de frecuencia
(5-15 Hz), en el tipo de onda (triangular o sinusoidal), en la relación I:E (constante o ajustable) y
en la forma de realizar la espiración (activa o pasiva).
15
8.- INOmax: uso clínico
8.1.-Indicación
Circulación pulmonar en caso de hipertensión
pulmonar persistente del recién nacido. La
hipertensión pulmonar persistente del recién
nacido es un síndrome que se caracteriza por
una resistencia vascular pulmonar elevada y
un intercambio de gases deficiente, los cuales
provocan hipoxemia sistémica.
Indicaciones de INOmax:
Insuficiencia respiratoria hipóxica debida a la
hipertensión pulmonar persistente del recién
nacido, la cual puede ser idiopática o
secundaria a:
- Síndrome de aspiración meconial
- Neumonía
- Sepsis
- Enfermedad de la membrana hialina
- Hipoplasia pulmonar
1. Alveolos sanos
2. Aspiración meconial
La aspiración de meconio es una causa subyacente de la insuficiencia
respiratoria hipóxica en neonatos. El meconio bloquea los bronquiolos
como se puede ver en la parte izquierda de la ilustración. Los alvéolos
abastecidos por los bronquiolos bloqueados dejan de estar ventilados y
la sangre que abandona dicha área del pulmón es tá desoxigenada.
INOmax aumenta la PaO2 mediante la dilatación de los vasos
pulmonares de las áreas mejor ventiladas del pulmón y redistribuye el
flujo sanguíneo pulmonar alejándolo de las regiones con índices
inferiores de ventilación/perfusión
16
INOmax, junto con ventilación asistida y otros agentes adecuados, está indicado en el
tratamiento de neonatos ≥ 34 semanas de gestación con insuficiencia respiratoria hipóxica
asociada a evidencia clínica o ecocardiográfica de hipertensión pulmonar para mejorar la
oxigenación y reducir la necesidad de oxigenación por medio de una membrana extracorpórea
INOmax se debe utilizar una vez optimizado el soporte respiratorio y se utilizará en neonatos
cuya duración de la ventilación asistida se prevea mayor de 24 horas.
INOmax no se debe utilizar en neonatos con dependencia conocida a la derivación sanguínea
derecha-izquierda, o derivación significativa izquierda-derecha.
La interrupción repentina del tratamiento con INOmax puede causar un aumento de la presión
arterial pulmonar o un empeoramiento de la oxigenación sanguínea (PaO2). Ambas situaciones
se pueden presentar asimismo en neonatos sin respuesta evidente a INOmax.
8.2.- Eficacia
®
La eficacia de INOmax ha sido investigada en dos estudios pivotales multicéntricos,
aleatorizados, ciegos y controlados
Resultados del estudio CINRGI
Pao2 media en tiempo + error estándar
OI medio en tiempo + error estándar
CINRGI
20 investigadores en 18 centros, 186 neonatos con hipertensión pulmonar persistente (≥ 34
semanas de gestación), ≤ 96 horas de edad y un OI ≥ 25. Diagnóstico: evaluación
ecocardiográfica. Duración de la dosis: 20-5 ppm de NO inhalado durante un período de 4 a 96
horas. Criterios de exclusión: defectos cardíacos graves, hipoplasia pulmonar, hernia
diafragmática congénita y oxigenación por membrana extracorpórea.
INOmax provoca una reducción significativa del índice de oxigenación (OI) y aumenta la PaO2.
Resultados del estudio NINOS
17
NINOS
34 investigadores en 19 centros, 235 neonatos con hipertensión pulmonar persistente (≥ 34
semanas de gestación), ≤ 14 días de edad y un OI inferior ≥25. Diagnóstico: evaluación
ecocardiográfica. Duración de la dosis: 20-80 ppm de NO inhalado durante un período de 12 a
36 horas. Criterios de exclusión: cardiopatía. Enfermedad cardíaca congénita estructural grave o
hernia diafragmática.
INOmax mejora rápidamente la oxigenación. La mejoría en la oxigenación suele comenzar
transcurridos 30 minutos después de la administración de INOmax.2
En algunos casos la respuesta no se produce hasta que han transcurrido de 4 a 6 horas. Se
debe considerar la posibilidad de una estrategia de rescate, como es el caso de la oxigenación
por membrana extracorpórea, en función del deterioro progresivo o la ausencia de mejoría. Se
debe garantizar la disponibilidad de INOmax durante el transporte.
INOmax reduce significativamente la necesidad de oxigenación por membrana extracorpórea.
Prescripción de ECMO
Estudio CINRGI
Estudio NINOS
El uso de INOmax reduce la necesidad de oxigenación por membrana extracorpórea y los
riesgos asociados.
18
Incidencia de mortalidad o ECMO
Estudio CINRGI
Estudio NINOS
La conclusión es que ambos estudios demuestran que el uso de INOmax® en neonatos con
insuficiencia respiratoria hipóxica reduce la necesidad de ECMO (y la variable combinada de
mortalidad o ECMO).
INOmax es un vasodilatador pulmonar selectivo
INOmax redistribuye favorablemente el flujo sanguíneo pulmonar. El óxido nítrico relaja el
músculo liso vascular al fijarse a la fracción hémica de la ciclasa guanilato citosólica, activando
de este modo la ciclasa guanilato y aumentando los niveles intracelulares de 3',5'-monofosfato
de guanosina cíclica, lo cual resulta en una vasodilatación. Al ser inhalado, el óxido nítrico
produce una vasodilatación pulmonar.
INOmax parece incrementar la presión parcial del oxígeno arterial (PaO2) al dilatar los vasos
pulmonares de las áreas mejor ventiladas del pulmón, y redistribuye el flujo sanguíneo pulmonar
alejándolo de las regiones pulmonares con índices bajos de ventilación/perfusión (V/Q) hacia las
regiones con índices normales.
8.3.-Administración, dosificación e interrupción del tratamiento
INOmax se debe utilizar después de optimizar la ventilación asistida si se prevé que los neonatos
van a necesitarla durante más de 24 horas. La dosis inicial de INOmax es de 20 ppm o inferior.
19
Después de un período de 4 a 24 horas, la dosis se puede reducir a 5 ppm siempre que la
oxigenación arterial sea adecuada con esta dosis inferior. La terapia con óxido nítrico inhalado se
debe mantener en 5 ppm hasta observar una mejoría en la oxigenación del neonato en que la
FiO2 (fracción de oxígeno inspirado) sea inferior a 0,60.
La dosis debe reducirse a 1 ppm durante un período de 30 minutos a una hora. Si no se produce
ningún cambio en la oxigenación durante la administración de INOmax, se deberá aumentar la
FiO2 en un 10% e interrumpir el tratamiento. Si la oxigenación disminuye más de un 20%, se
deberá reanudar el tratamiento con INOmax a una dosis de 5 ppm y reconsiderar la interrupción
de dicho tratamiento después de un período de 12 a 24 horas.
8.4.-Seguridad
La seguridad de INOmax ha sido establecida en dos estudios clínicos pivotales y
controlados
El conjunto de datos sobre la seguridad clínica obtenidos en los estudios CINRGI y NINOS
muestran una tolerancia similar a INOmax y al placebo gaseoso. No se observó evidencia
alguna de efectos adversos derivados del tratamiento, con la consiguiente necesidad de una
nueva hospitalización y atención médica especial, enfermedad pulmonar o secuelas neurológicas
en ninguno de los estudios.
No se observó ninguna diferencia entre los grupos que recibieron INOmax y los que recibieron
placebo por lo que respecta a la incidencia y gravedad de la hemorragia intracraneal, hemorragia
de grado IV, leucomalacia periventricular, infarto cerebral, ataques que requieran una terapia
anticonvulsiva y hemorragia pulmonar o gastrointestinal.
La siguiente tabla muestra los sucesos adversos que aparecieron como mínimo en el 5% de los
pacientes tratados con INOmax en el estudio CINRGI, y que fueron más frecuentes con INOmax
que con placebo. Estos sucesos pueden no estar relacionados con el uso de INOmax.
Suceso adverso
Hipotensión
Bacteriemia o infección local
Hipoxemia de rebote al retirar el tratamiento
Atelectasia
Hematuria
Hiperglucemia
Estridor
Celulitis
Placebo (n=89) INOmax (n=97)
9 (10%)
13 (13%)
5 (6%)
13 (13%)
9(10%)
12 (12%)
8 (9%)
9 (9%)
5 (6%)
8 (8%)
6 (7%)
8 (8%)
3 (3%)
5 (5%)
0 (0%)
5 (5%)
Al administrar INOmax se debe monitorizar tanto la metahemoglobina como el dióxido de
nitrógeno (NO2)
Reacciones adversas
Parte del óxido nítrico inhalado se absorbe sistémicamente formando metahemoglobina y nitrato.
Se han observado niveles de metahemoglobina superiores al 5% a pesar de la administración de
óxido nítrico en concentraciones adecuadas. En los neonatos se observa una disminución de la
actividad de la metahemoglobina reductasa en comparación con los adultos, lo cual puede
suponer un mayor riesgo de desarrollar metahemoglobinemia. La monitorización de
metahemoglobina contribuye a evitar este efecto adverso.
20
Se ha descrito una serie de reacciones rápidas de efecto rebote, como la vasoconstricción
pulmonar intensificada y la hipoxemia, después de la interrupción repentina del tratamiento con
óxido nítrico, lo cual puede precipitar en ocasiones el colapso cardiopulmonar.
El NO2 se forma en mezclas gaseosas que contienen óxido nítrico y O2. La exposición al NO2
puede provocar daños e inflamación en las vías respiratorias en algunos casos incluso a niveles
reducidos.
Aunque algunos ensayos controlados han demostrado el potencial genotóxico del óxido nítrico y
el dióxido de nitrógeno, se desconoce su relevancia clínica a largo plazo.
9.- INOvent e INOtherapy
El óxido nítrico es un agente con un elevado potencial tóxico y es por ello que dentro de la
EMEA, el comité CPMP manifestó su preocupación (durante la vista oral de Marzo 2001) por los
aspectos relacionados con el entrenamiento en el uso, monitorización y administración del óxido
nítrico inhalado. En respuesta, INOtherapeutics presentó el concepto-servicio denominado
INOTherapy a la CPMP, como apoyo para la aprobación de INOmax® en Europa.
Según dicho concepto-servicio INOtherapeutics proporciona junto con la especialidad
farmacéutica INOmax®, todo lo necesario para realizar la terapia -denominada comercialmente
TM
INOtherapy , de forma eficaz y segura. Incluye por lo tanto el equipamiento INOvent (equipo de
administración y monitorización, INOvent), formación y soporte las 24 horas/7 días, sin cargo
alguno para que el fármaco sea aplicado siguiendo estrictamente las condiciones de uso
indicadas en el ficha técnica.
El óxido nítrico se administra al paciente mediante ventilación asistida después de su dilución
con una mezcla de óxigeno/aire, utilizando un equipo de administración del óxido nítrico
aprobado (con el símbolo de la CE).
El sistema de administración debe proporcionar una concentración constante de INOmax
inhalado, independientemente del equipo de ventilación utilizado. Con un ventilador de flujo
continuo para neonatos, normalmente esto se puede lograr infundiendo un flujo bajo de INOmax
en la rama de inspiración del circuito del ventilador. La ventilación con flujo intermitente del
neonato puede provocar picos en la concentración de óxido nítrico. Para evitarlo, el sistema de
administración de óxido nítrico en el sistema de ventilación de flujo intermitente deberá ser el
adecuado.
La concentración de INOmax inspirado debe medirse continuamente en la rama de inspiración
del circuito cerca del paciente. La concentración de dióxido de nitrógeno (NO2) y de FiO2 también
deben medirse en el mismo lugar utilizando un equipo de monitorización calibrado y aprobado
(con el símbolo CE).
Para la seguridad del paciente, deben configurarse alarmas adecuadas para INOmax (± 2 ppm
de la dosis prescrita), NO2 (1 ppm) y FiO2 (± 0,05).
La presión del cilindro de INOmax debe visualizarse para permitir la sustitución oportuna del
cilindro sin pérdida inadvertida de terapia y debe disponerse de cilindros de respaldo para un
recambio en el momento apropiado. La terapia con INOmax debe estar disponible para
ventilación manual como succión, transporte del paciente y reanimación.
21
En caso de fallo del sistema o de corte del suministro eléctrico, deberá disponerse de un
suministro eléctrico por batería de emergencia y de un sistema de reserva para administración
del óxido nítrico. El suministro eléctrico del equipo de monitorización debe ser independiente de
la función del dispositivo de administración.
El límite superior de exposición (exposición media) al óxido nítrico del personal determinado por
3
la legislación laboral es de 25 ppm durante 8 horas (30 mg/m ) en la mayoría de los países y el
3
límite correspondiente para NO2 es de 2-3 ppm (4-6 mg/m ).
Formación para la administración de INOmax
Los elementos clave que deben ser cubiertos en la formación del personal hospitalario son los
siguientes.
Forma correcta de establecer la configuración y conexiones
- Las conexiones con el cilindro y el equipo de ventilación asistida del paciente
Funcionamiento del INOvent
-
-
Verificar la lista de comprobación antes del uso (una serie de pasos a emprender
inmediatamente antes de comenzar el tratamiento en cada paciente para garantizar que
el sistema funciona correctamente y que se ha purgado el NO2)
Configuración del dispositivo para administrar la concentración correcta de óxido nítrico
Configuración de los límites alto y bajo de la alarma en los monitores de NO, NO2 y O2
Uso del sistema de administración de reserva manual
Procedimientos correctos de cambio del cilindro y purgado del sistema
Alarmas de averías
Calibración del monitor de NO, NO2 y O2
Procedimientos mensuales de comprobación del sistema
El sistema INOvent, marcado CE,
se conecta con todos los tipos de
ventiladores
mecánicos
comercializados, incluidos los más
modernos de alta frecuencia .
22
10.- Logística
Dimensiones y peso
Recipiente: Cilindro de aluminio de 10 litros (identificación con lomo color aguamarina y cuerpo
blanco) llenado a una presión de 155 bares.
Medida del Cilindro: incluyendo el propio cilindro, válvula y asa protectora:
Altura: 84,7 cm
Diámetro:
17,6 cm
Peso del Cilindro
Cilindro lleno: 16,4 Kg
Cilindro vacío: 14,4 Kg
Caja embalaje de cartón: 1,8 Kg
Los cilindros se suministran dentro de caja de embalaje.
Modelo de facturación por horas-Dispositivo INOmeter
El medicamento INOmax 400 ppm mol/mol está contenido en un cilindro que lleva acoplada en
su válvula un dispositivo denominado “INOmeter”. Este dispositivo “INOmeter”, se emplea para
registrar información específica de cada cilindro; en concreto número de serie del cilindro y
número de lote del medicamento, así como para registrar la cantidad de tiempo que la válvula del
cilindro está en la posición de válvula abierta.
El INOmeter es un dispositivo que forma parte integrante del envase, no pudiéndose separar de
éste.
El “INOmeter” es un dispositivo tipo reloj que funciona con dos baterías de lítio de larga duración.
Se enciende y apaga en función de un sensor situado en la rueda de la válvula, permitiendo
cuantificar el tiempo que el cilindro de INOmax permanece abierto.
Una vez devueltos los cinlindros para su reciclaje en fábrica, el proveedor descargará la
información contenida en cada INOmeter correspondiente a cada cilindro. De esta manera se
determina de manera retrospectiva, el tiempo que el cilindro ha permanecido abierto. Esta
información permite entonces generar el cargo correspondiente únicamente a las horas de
INOmax utilizadas.
El flujo del gas INOmax® necesario para alcanzar las concentraciones prescritas es altamente
variable y viene determinado por el flujo establecido en los equipos de ventilación asistida del
paciente. El equipo de administración debe ajustar los flujos de manera automática, copiando la
curva de flujos de ventilación, para evitar que se produzcan picos en la administración. Esto es
particularmente importante en el caso del uso de ventilación intermintente y/o de alta frecuencia,
práctica bastante común en las unidades de cuidados intensivos neonatales.
El dispositivo INOmeter permite registrar el uso en horas del fármaco, de forma independiente a
los flujos de la ventilación asistida del paciente.
Cadena Logística - INOmax
A continuación se detallan los pasos recomendados. En función de las necesidades y
procedimientos del hospital, se realizarán las modificaciones oportunas que sean posibles.
Pasos:
23
- Los cilindros de INOmax se envían al hospital, en concepto de Depósito.
- Una vez realizados los tratamientos, la botella vacía es trasladada desde la unidad de cuidados
intensivos al Servicio de Farmacia.
- El Servicio de Farmacia realiza la lectura del INOmeter, dispositivo medidor de tiempo de
tratamiento (uso del cilindro) y registra dicho consumo.
- El Servicio de Farmacia contacta con INOTherapeutics- teléfono 900941857- para que se
proceda a la retirada de la botella vacía. INOTherapeutics propondrá la reposición de dicha
botella, nuevamente en concepto de depósito.
- El Hospital envía el número de pedido, el prealbarán si fuera necesario, o cualquier otro
documento que debe adjuntarse o que deba figurar en la factura (todo valorado con número de
horas) a INOTherapeutics en la siguiente dirección: INOTherapeutics, C/Ribera del Loira 46,
28042 Madrid. Fax: 915030099
- INO Therapeutics recibe el cilindro vacio devuelto, y procede en a realizar la
uso (horas) y a emitir la factura correspondiente.
24
lectura de
11.- Bibliografía
Albert J, Wallen NH, Bröijersen A, Frostell C, Hjemdahl P. (1996). Effects of inhaled nitric oxide
compared with aspirin on platelet function in vivo in healthy subjects. Cli Sci 91, 225- 231
Albert, J., Wallén, H., Li, N., Frostell, C., Hjemdahl, P. (1999a). Neither inhibition of endogenous
NO production by L-NMMA nor inhalation of NO influences the function of circulating platelets in
healthy volunteers. Clin Sci 97, 345-353.
Albert, J., Norman, M., Wallén, H., Frostell, C., Hjemdahl, P. (1999b). Inhaled nitric oxide does
not influence bleeding time or platelet function. Eur J Clin Invest 29, 953-960.
Austin, A.T. (1967).The chemistry of the higher oxides of nitrogen as related to the manufacture,
storage and administration of nitrous oxide. Br J Anaesth 39,345-350.
Bartlett RH, Roloff DW, Cornell RG, et al (1985). Extracorporeal membrane oxygenation in
neonatal respiratory failure: A prospective randomized trial. Pediatrics 76, 479-87.
Bartlett RH, Toomasian J, Roloff D, Gazzaniga AB, Corwin AG, Rucker R. (1986). Extracorporeal
membrane oxygenation (ECMO) in neonatal respiratory failure: 100 cases. Ann Surg 204, 236245.
Berner, M., Beghetti, M., Ricou, B., Rouge, J.C., Pretre, R. and Friedli, B. (1993). Relief of severe
pulmonary hypertension after closure of a large ventricular septal defect using low dose inhaled
nitric oxide. Intensive Care Med 19,75-77.
Boström, C-E. (1993).Nitrogen oxides in ambient air - properties, sources and concentrations.
Scand J Work Environ Health 19,9-13.
Buga, G.M., Griscavage, J.M., Rogers, N.E., and Ignarro, L.J. (1993).
regulation of endothelial cell function by nitric oxide. Circ Res 73, 808-812.
Negative feed-back
Bylin, G., Hedenstierna, G., Lindvall, T. and Sundin, B. (1988).Ambient nitrogen dioxide
concentrations increase bronchial responsiveness in subjects with mild asthma. Eur Respir J
1,606-612.
Centers for Disease Control, (1988).Recommendations for Occupational Safety and Health
Standard. MMWR 37,S-7(21).
Chollet-Martin, S., Gatecel, C., Kermarrec, N., et al (1996). Alveolar neutrophil functions and
cytokine levels in patients with the adult respiratory distress syndrome during nitric oxide
inhalation. Am J Respir Crit Care Med 153, 985-990.
Clark RH, Yoder BA, Sell MS (1994). Prospective, randomized comparison of high-frequency
oscillation and conventional ventilation in candidates for extracorporeal membrane oxygenation.
J Pediatrics 124, 447 -54.
Clutton-Brock, J. (1967).Two cases of poisoning by contamination of nitrous oxide with the higher
oxides of nitrogen during anaesthesia. Br J Anaesth 39,388-392.
25
Davidson, D., Barefield, E.S., Kattwinkel,J. et al (1998). Inhaled nitric oxide for the early treatment
of persistent pulmonary hypertension of the term newborn: A randomized, double-masked,
placebo-controlled, dose-response, multicenter study. Pediatrics 101, 325-334.
Davidson, D., Barefield, E.S., Kattwinkel,J. et al (1999). Safety of withdrawing inhaled nitric oxide
therapy in persistent pulmonary hypertension of the newborn. Pediatrics 104, 231-236
Davidson, D., Barefield, E.S., Kattwinkel,J. et al (submitted for publication). Predicting response
to inhaled nitric oxide for newborns with persistent pulmonary hypertension: Risky business.
Pediatrics.
Desai S, Stanley C, Gringlas M, Merton DA, Wolfson PJ, Needleman L, Graziani LJ, Baumgart S.
(1999) Five-year follow-up of neonates with reconstructed right common carotid arteries after
extracorporeal membrane oxygenation. J Pediatr134, 428-433.
England, C. and Corcoran, W.H. (1974).Kinetics and mechanisms of the gas-phase reaction of
water vapour and nitrogen dioxide. Ind Eng Chem Fundam 13,373-384.
Etches, P.C., Harris, M.L., McKinley, R. and Finer, N.N.(1995).Clinical monitoring of inhaled nitric
oxide: Comparison of chemiluminescent and electrochemical sensors. Biomed Instr & Technol
29,134-140.
Evans, M.J., Stephens, R.J., Cabral, L.J. and Freeman, G. (1972).Cell renewal in the lungs of
rats exposed to low levels of NO2. Arch Environ Health 24,180-188.
Finer, N.N., Etches, P.C., Kamstra, B., Tierney, A.J., Peliowski, A.and Ryan, C.A. (1994).Inhaled
nitric oxide in infants referred for extracorporeal membrane oxygenation: dose response. J
Pediatr 124,302-308.
Fratacci MD, Frostell CG, Chen TY, Wain JC, Robinson DR, Zapol WM. (1991). Inhaled nitric
oxide: A selective vasodilator of heparin-protamine vasoconstriction in sheep. Anesthesiology 75,
990-999.
Frampton, M.W., Morrow, P.E., Cox, C., Gibb, F.R., Speers, D.M. and Utell, M.J. (1991).Effects
of nitrogen dioxide exposure on pulmonary function and airway reactivity in normal humans. Am
Rev Respir Dis 143,522-527.
Frostell, C.G., Fratacci, M-D., Wain, J.C., Jones, R. and Zapol, W.M. (1991).Inhaled nitric oxide:
a selective pulmonary vasodilator reversing hypoxic pulmonary vasoconstriction. Circulation
83,2038-2047.
Frostell, C., Blomqvist, H., Hedenstierna, G., Lundberg, J. and Zapol, W.M. (1993a). Inhaled nitric
oxide selectively reverses human hypoxic pulmonary vasoconstriction without causing systemic
vasodilation. Anesthesiology 78,427-435.
Frostell, C.G., Lönnqvist, P.A., Sonesson, S.E., Gustafsson, L.E., Löhr, G. and Noack, G.
(1993b). Near fatal pulmonary hypertension after surgical repair of congenital diaphragmatic
hernia: successful use of inhaled nitric oxide. Anaesthesia 48,679-683.
Furchgott RF, Vanhoutte PM. Endothelium-derived relaxing and contracting factors. FASEB J
1989; 3: 2007-2018.
26
Gaston, B., Drazen, J.M., Loscalzo, J. and Stamler, J.S. (1994).The biology of nitrogen oxides in
the airways. Am J Respir Crit Care Med 149,538-551.
George T.N., Johnson, K.J., Bates, J.N., and Segar, J.L. (1998). The effect of inhaled nitric oxide
therapy on bleeding time and platelet aggregation in neonates. J Pediatr 132, 731-734.
Gerlach, H., Rossaint, R., Pappert, D., Knorr, M. and Falke, K.J. (1994).Autoinhalation of nitric
oxide after endogenous synthesis in nasopharynx. Lancet 343,518-519.
Girard, C., Durand, P.G., Vedrinne, C., Pannetier, J.C., Estanove, S., Falke, K., Adnot, S. and
Lemaire, F. (1993).Case conference: Inhaled nitric oxide for right ventricular failure after heart
transplantation. J Cardiothorac Vasc Anesth 7,481-485.
Gow, A.J., Thom, S.R., and Ischiropoulos, H. (1998). Nitric oxide and peroxynitrite-mediated
pulmonary cell death. Am J Physiol 274, L112-L118.
Greenbaum, R., Bay, J., Hargreaves, M.D., Kain, M.L., Kelman, G.R.,Nunn, J.F.,
Prys-Roberts, C. and Siebold, K. (1967).Effects of higher oxides of nitrogen on the anesthetized
dog. Br J Anaesth 39,393-404.
Gustafsson, L.E., Leone, A.M., Persson, M.G., Wiklund, N.P. and Moncada, S.
(1991).Endogenous nitric oxide is present in the exhaled air of rabbits, guinea pigs and humans.
BBRC 181,852-857.
Hallman, M., Bry, K., Turbow, R., et al. (1998). Pulmonary toxicity associated with nitric oxide in
term infants with severe respiratory failure. J Pediatr 132, 827 –829.
Haddad, I.M., Crow, J.P., Hu, P., Ye, Y., Beckman, J. and Matalon, S. (1994). Concurrent
generation of nitric oxide and superoxide damages surfactant protein A. The American
Physiological Society, L242-L249.
Högman, M., Frostell, C., Arnberg, H. and Hedenstierna, G. (1993).Bleeding time prolongation
and NO inhalation. Lancet 341,1664-1665.
Ichinose, F., Adrie, C., Hurford, W.E., and Zapol, W.M. (1995). Prolonged pulmonary vasodilator
action of inhaled nitric oxide by Zaprinast in awake lambs. J Appl Physiol 78, 1288-1295.
Ignarro, L.J. (1989a).Biological actions and properties of endothelium-derived nitric oxide formed
and released from artery and vein. Circ Res 65,1-21.
Ignarro, L.J. (1989b).Endothelium-derived nitric oxide: actions and properties. FASEB J 3,31-36.
Ignarro LJ, Buga GM, Wood KS, Byrns RE, Chaudhuri G. (1987). Endothelium-derived relaxing
factor produced and released from artery and vein is nitric oxide. Proc Natl Acad Sci USA 84,
9265-9269.
Joannidis, M., Buratti, T., Pechlaner, C., et al (1996). Letter. Lancet 348, 1448-1449.
27
Karamanoukian, H.L., Glick, P.L., Zayek, M., Steinhorn, R.H., Zwass, M.S., Fineman, J.R. and
Morin, F.C. (1994).Inhaled nitric oxide in congenital hypoplasia of the lungs due to diaphragmatic
hernia or oligohydramnios. Pediatrics 94,715-718.
Kinsella, J.P., Neish, S.R., Shaffer, E. and Abman, S.H. (1992).Low-dose inhalational nitric oxide
in persistent pulmonary hypertension of the newborn. Lancet 340,819-820.
Kinsella, J.P., Neish, S.R., Ivy, D.D., Shaffer, E. and Abman, S.H. (1993a).Clinical responses to
prolonged treatment of persistent pulmonary hypertension of the newborn with low doses of
inhaled nitric oxide. J Pediatr 123,103-108.
Kinsella JP, Toews WH, Henry D, Abman SH. (1993b). Selective and sustained pulmonary
vasodilation with inhalational nitric oxide in a child with idiopathic pulmonary hypertension. J
Pediatr 122, 803-806.
Kinsella, J.P., Truog,W.E., Walsh,W.F. et al (1997). Randomized, multicenter
trial of inhaled nitric oxide and high-frequency oscillatory ventilation in severe, persistent
pulmonary hypertension of the newborn. J Pediatr 131, 55-62.
Kobzik, L., Bredt, D.S., Lowenstein, C.J., Drazen, J., Gaston, B., Sugarbaker, D., and Stamler,
J.S. (1993).
Nitric oxide synthase in human and rat lung: Immunocytochemical and
histochemical localization. Am J Respir Cell Mol Biol 9, 371-377.
Kooy, N.W., Royall, J.A., Ye, Y.Z., Kelly, D.R., and Beckman, J.S. (1995) Evidence for in vivo
peroxynitrite production in human acute lung injury. Am J Respir Crit Care Med 151, 1250-1254.
Lotze A, Mitchell BR, Bulas DI, et al (1998). Multicenter study of surfactant (beractant) use in
the treatment of term infants with severe respiratory failure. J Pediatrics 132,
40 - 47.
Lönnqvist, P-A., Winberg, P., Lundell, B., Sellden, H. and Olsson, G.L. (1994).Inhaled nitric oxide
in neonates and children with pulmonary hypertension. Acta Paediatr Scand 83,1132-1136.
Lundberg, J.O.N., Rinder, J., Weitzberg, E., Lundberg, J.M. and Alving, K.(1994).Nasally
exhaled nitric oxide in humans originates mainly in the paranasal sinuses. Acta Physiol Scand
152,431-432.
Mercier, J.C., Lacaze, T., Storme, L., Roze, J.C., Dinh-Xuan, A.T., Dehan, M. (1998).
Disease-related response to inhaled nitric oxide in newborns with severe hypoxaemic
Respiratory failure. French Paediatric Study Group of Inhaled NO. Eur J Pediatr 157, 747-752.
Moutafis, M., Hatahet, Z., Castelain, et al. (1995). Validation of a simple method assessing nitric
oxide and nitrogen dioxide concentrations. Intensive Care Med 21, 537-541.
Müller, B., Barth, P. and von Wichert, P. (1992).Structural and functional impairment of surfactant
protein A after exposure to nitrogen dioxide in rats. Am J Physiol 263,L177-L184.
Müller, B., Schäfer, H., Barth, P. and von Wichert, P. (1994).Lung surfactant components in
bronchoalveolar lavage after inhalation of NO2 as markers of altered surfactant metabolism. Lung
172,61-72.
28
Nathorst-Westfelt, U., Benthin, G., Lundin, S., Stenqvist, O. and Wennmalm,
(1995).Conversion of inhaled nitric oxide to nitrate in man. Br J Pharmacol 114,1621-1624.
Å.
Nilsson, A., Engberg, G., Henneberg, S., Danielson, K. and De Verdier, C-H. (1990).Inverse
relationship between age-dependent erythrocyte activity of methaemoglobin reductase and
prilocaine-induced methaemoglobinaemia during infancy. Br J Anaesth 64,72-76.
Nishimura, M., Hess, D., Kacmarek, R.M., Ritz, R., and Hurford, W.E. (1995). Nitrogen dioxide
production during mechanical ventilation with nitric oxide in adults. Anesthesiology 82, 12461254.
O’Rouke PP, Crone RK, Vacanti JP, et al (1989). Extracorporeal membrane
oxygenation and conventional medical therapy in neonates with persistent pulmonary
hypertension of the newborn: A prospective randomized trial. Pediatrics 84, 957 - 963.
Palmer RMJ, Ferrige AG, Moncada S. (1987). Nitric oxide release accounts for the biological
activity of endothelium-derived relaxing factor. Nature 327, 521-526.
Pepke-Zaba, J., Higenbottam, T.W., Dinh-Xuan, A.T., Stone, D. and Wallwork, J. (1991).Inhaled
nitric oxide as a cause of selective pulmonary vasodilation in pulmonary hypertension. Lancet
338,1173-1174.
Persson, M.G., Gustafsson, L.E., Wiklund, N.P., Moncada, S. and Hedqvist, P.
(1990).Endogenous nitric oxide as a probable modulato of pulmonary circulation and hypoxic
pressor response in vivo. Acta Physiol Scand 140,449-457.
Puybasset, L., Stewart, T., Rouby, J.J., Cluzel, P., Mourgeon, E., Belin, M-F., Arthaud, M.,
Landault, C. and Viars, P. (1994).Inhaled nitric oxide reverses the increase in pulmonary vascular
resistance induced by permissive hypercapnia in patients with acute respiratory distress
syndrome. Anesthesiology 80,1254-1267.
Puybasset, L., Rouby, J.J., Mourgeon, P. et al. (1995). Factors influencing cardio-pulmonary
effects of inhaled nitric oxide in acute respiratory failure. Am J Respir Crit Care Med 152, 318328.
Rieder, H.U., Frei, F.J., Zbinden, A.M. and Thomson, D.A. (1989). Pulse oximetry in
methaemoglobinaemia. Anaesthesia 44, 326-327.
Rimar, S. and Gillis, C.N. (1993).Selective pulmonary vasodilation y inhaled nitric oxide is due to
hemoglobin inactivation. Circulation 8, 2884-2887.
Roberts, J.D., Polaner, D.M., Lang, P. and Zapol, W.M. (1992).Inhaled nitric oxide in persistent
pulmonary hypertension of the newborn. Lancet 340,818-819.
Roberts, J.D., Lang, P., Bigatello, L.M., Vlahakes, G.J. and Zapol, W.M. (1993).Inhaled nitric
oxide in congential heart disease. Circulation 87,447-453.
Roberts JD, Fineman JR, Morin III FC, Shaul PW, Rimar S, Schreiber MD, Polin RA,
Zwass MS, Zayek MM, Gross I, Heymann MA, Zapol WM. (1997). The inhaled nitric oxide study
group : Inhaled nitric oxide and persistent pulmonary hypertension of the newborn.
N Engl J Med 336, 605-610
29
Rossaint, R., Falke, K.J., Lopez, F., Slama, K., Pison, U. and Zapol, W.M. (1993).Inhaled nitric
oxide in adult respiratory distress syndrome. N Engl J Med 328,399-405.
Roze, J-C., Storme, L., Zupan, V., Morville, P., Dinh-Xuan, A.T. and Mercier, J-C.
(1994).Echocardiographic investigation of inhaled nitric oxide in newborn babies with severe
hypoxaemia. Lancet 344,303-304.
Samama, C.M., Diaby,M., Fellahi, J.L. et al (1995).Inhibition of platelet aggregation by inhaled
nitric oxide in patients with acute respiratory distress syndrome. Anesthesiology 83, 56-65.
Schedin, U., Frostell, C., Persson, M.G., Jacobsson, J., Andersson, G. and Gustafsson, L.E.
(1995).Contribution from upper and lower airways to exhaled endogenous nitric oxide in humans.
Acta Anaesthesiol Scand 39,327-332.
Schedin,U,. Norman, M., Gustafsson, L.E., et al (1996). Endogenous nitric oxide in the upper
airways of healthy newborn infants. Pediatr Res 40,148-151
Schedin, U., Frostell, C., Gustafsson, L.E. (1999). Formation of nitrogen dioxide from nitric oxide and
their measurement in clinically relevant circumstances. Br J Anaesth 82, 182–192.
Schumacher RE, Barks JDE, Johnston MV, et al (1988). Right-sided brain lesions in infants
following extracorporeal membrane oxygenation. Pediatrics 82, 155 -161.
Schumacher RE, Spak C, Kileny PR. (1990). Asymmetric brain stem auditory evoked responses
in infants treated with extracorporeal membrane oxygenation. Ear Hearing 11: 359-362.
Stavert, D.M. and Lehnert, B.E. (1990). Nitric oxide and nitrogen dioxide as inducers of acute
pulmonary injury when inhaled at relatively high concentrations for brief periods. Inhal Toxicol
2,53-67.
Stewart DL, dela Cruz TV, Duncan SD, Cook LN. Response to high frequency jet ventilation may
predict the need for extracorporeal membrane oxygenation. Eur Respir J 1996; 9: 1257-1260.
Taylor GA, Short BL, Fitz CR. Imaging of cerebrovascular injury in infants treated with
extracorporeal membrane oxygenation. J Pediatr 1989; 114: 635-639.
The neonatal inhaled nitric oxide study group (1997). Inhaled nitric oxide in term and near full term
infants with hypoxic respiratory failure. N Engl J Med 336:597-604
UK Collaborative ECMO trial group (1996). UK Collaborative randomized trial of neonatal
extracorporeal membrane oxygenation. Lancet 348, 75 - 82.
UK Collaborative ECMO Group. (1998). The Collaborative UK ECMO Trial: Follow-up to 1 Year
of Age. Pediatrics 101, e1.
Walsh-Sukys, M., Fanaroff, A., Wright, L., et al. (1995). Persistent pulmonary hypertension of
the newborn (PPHN). Prospective, multicenter study of treatments and outcomes. Pediatr Res
37, 244A.
30
Weitzberg, E., Rudehill, A., Alving, K., and Lundberg, J.M. (1991). Nitric oxide inhalation
selectively attenuates pulmonary hypertension and arterial hypoxia in porcine endotoxin shock.
Acta Physiol Scand 143, 451-452.
Wennmalm, Å., Benthin, G. and Petersson, A-S. (1992).Dependence of the metabolism of nitric
oxide (NO) in healthy human whole blood on the oxygenation of its red cell haemoglobin. Br J
Pharmacol 106,507-509.
Wennmalm, Å., Benthin, G., Edlund, A., Jungersten, L., Kieler-Jensen, N., Lundin, S., NathorstWestfelt, U., Petersson, A-S. and Waagstein, F. (1993).Metabolism and excretion of nitric oxide
in humans. Circ Res 73,1121-1127.
Wessel, D.L., Adatia, I., Giglia, T.M., Thompson, J.E. and Kulik, T.J. (1993).Use of inhaled nitric
oxide and acetylcholine in the evaluation of pulmonary hypertension and endothelial function
after cardiopulmonary bypass. Circulation 88,2128-2138.
Wessel, D.L., Adatia, I., Thompson, J.E. and Hickey, P.R. (1994).Delivery and monitoring of
inhaled nitric oxide in patients with pulmonary hypertension. Crit Care Med 22,930-938.
Winberg, P., Lundell, B. and Gustafsson, L.E. (1994).Effect of inhaled nitric oxide on raised
pulmonary vascular resistance in children with congenital heart disease. Br Heart J 71, 282-286.
Yoshida, K. and Kasama, K. (1987).Biotransformation of nitric oxide.Environ Health Perspect
73,201-206.
Zapol WM, Snider MT, Hill JD, Fallat RJ, Bartlett RH, Edmunds LH, Morris AH, Peirce EC 2d,
Thomas AN, Proctor HJ, Drinker PA, Pratt PC, Bagniewski A, Miller RG Jr. (1979).
Extracorporeal membrane oxygenation in severe acute respiratory failure. A randomized
prospective study. J Am Med Assoc 242, 2193-2196.
Zayek, M., Wild, L., Roberts, J.D. and Morin, F.C. (1993).Effects of nitric oxide on the survival rate
and incidence of lung injury in newborn lambs with persistent pulmonary hypertension. Pediatrics
123,947-952.
Ziegler, J.W., Ivy,D.D., Wiggins, J.W. et al (1998). Effects of dipyridamole
and inhaled nitric oxide in pediatric patients with pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care
Med 158, 1388-1395.
31
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