LENALIDOMIDA REVLIMID (Celgene)
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LENALIDOMIDA REVLIMID? (Celgene) MIELOMA MÚLTIPLE El Mieloma múltiple o mieloma de células plasmáticas es un agresivo tumor hematológico maligno de linfocitos B, que presenta algunas características similares a la leucemia. Las células plasmáticas malignas, conocidas como células mielomatosas, se acumulan en la médula ósea y pueden llegar al torrente sanguíneo. Las principales consecue ncias son: • Alteración de la función de la médula ósea normal • Daño óseo. • Alteración de la función inmune. Las células mielomatosas pueden también formar tumores localizados, los plasmocitomas. Estos pueden tener una localización tanto ósea como extraósea. Justamente cuando coexiten varios plasmocitomas, con diversas localizaciones, es cuando se emplea apropiadamente el término mieloma múltiple. La característica típica de la célula mielomatosa es la producción y liberación al torrente circulatorio de una proteína monoclonal, denominada paraproteína M, también conocida como proteína mielomatosa, o proteína en pico (esto último es debido a la determinación mediante electroforesis). Se trata de una inmunoglobulina, producida como consecuencia de la aparición de una o más mutaciones en los genes responsables de la producción de inmunoglobulinas en la célula mielomatosa. La paraproteína M tiene una secuencia de aminoácidos y una estructura anormales, que provocan la adherencia entre sí y a otros tejidos: células sanguíneas, pared de los vasos sanguíneos u otros componentes de la sangre. Todo ello provoca la disminución del flujo sanguíneo, causando un síndrome de hiperviscocidad. En un 30 % de los casos se produce una mayor cantidad de cadenas livianas que las requeridas para combinar con las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas, dando lugar a la proteína de Bence-Jones. Esta tiene un peso molecular de 22,000 daltons y es lo suficientemente pequeña como para ser excretada con la orina y producir un aumento de nivel de proteínas urinarias. Estas proteínas también pueden adherirse entre sí o con otros tejidos (como la inmunoglobulina completa), dando lugar a amiloidosis (depósitios proteicos en cualquier tejido del organismo, como riñón, tejido nervioso o músculo cardíaco) o a la enfermedad de depósito de cadenas livianas (las cadenas livianas se depositan al azar, pero especialmente en los pequeños vasos del ojo o del riñón). Las proteínas monoclonales anormales también tienen pueden provocar un amplio abanico de perturbaciones fisiológicas, al unirse a los factores de la coagulación (trastornos diversos de coagulabilidad) y a otras sustancias circulantes, con diversas consecuencias hormonales y metabólicas. El mieloma múltiple es el segundo cáncer más frecuente de la sangre (10%), después de los linfomas no hodgkinianos, y su incidencia clásica es de 4 a 6 casos por 100.000 habitantes y año en la población occidental. La tasa cruda de incidencia del mieloma múltiple en España es de 4,44 casos por 100.000 en varones y 4,22 casos por 100.000 en mujeres. Hay más de 2.400 casos prevalentes en hombres y más de 2.000 casos en mujeres. El mieloma múltiple es fundamentalmente una enfermedad asociada a personas maduras o incluso ancianas, siendo la edad mediana de diagnóstico los 68 años. La enfermedad conduce a un progresivo empeoramiento orgánico y eventualmente a la muerte, a través de una merma de la capacidad del sistema de inmunológico y a la destrucción progresiva del esqueleto, cur- sando con dolor óseo, fracturas e hipercalcemia; asimismo, son comunes la anemia, la insuficiencia renal y, menos frecuentemente, las complicaciones neurológicas. Respecto a la mortalidad, aunque el mieloma múltiple es una causa muy poco frecuente, con tasas de mortalidad ajustadas de 3,23 casos por 100.000 en hombres y de 2,3 en mujeres, aunque se ha observado un incremento desde la última década cercano al 50%. Por otra parte, el mieloma representa la segunda indicación más frecuente para Trasplante Hematopoyético Autólogo en España en los últimos años. Durante el período 1995-2004 el número total de trasplantes realizados en Mieloma en España se ha triplicado, realizándose más de 600 casos anuales. Se estima que aproximadamente se diagnostican 21.500 nuevos casos de mieloma múltiple en la Unión Europea anualmente, con unas 16.000 muertes anuales por esta enfermedad. Como otras neoplasias, presentan una gran variabilidad geográfica. Los países del sur de Europa, entre los que se encuentra España, tienen tasas de incidencia y mortalidad mucho más bajas que los del norte; sin embargo, tanto en unos como en otros la mortalidad por esta patología está creciendo. La supervivencia sin tratamiento es de 6 a 12 meses. Utilizando quimioterapia, sin embargo, la supervivencia relativa a los 5 años del diagnóstico para este tipo de cáncer en nuestro país es de un 41% en varones y de un 31% en mujeres. El pronóstico es mejor si la edad al diagnóstico es menor de 45 años, donde se consigue una supervivencia relativa a los 5 años del 65%. La etiología del mieloma múltiple es poco conocida. No obstante, se ha asociado la enfermedad con la exposición a radiaciones ionizantes. Igualmente, el riesgo parece ser mayor si existen exposiciones ocupacionales relacionadas con la agricultura, refinerías, industrias del corcho, del metal, del plástico o de la madera, o si se ha trabajado como conductor de camiones. Algunos estudios apuntan también hacia la asociación con algunas substancias químicas como asbesto, benceno, pesticidas o pinturas y disolventes. Se ha sugerido la posible relación con algunas enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide. El crecimiento descontrolado de las células mielomatosas tiene como una importante consecuencia la destrucción del esqueleto, la insuficiencia de la médula ósea, hipervolemia e hiperviscosidad sanguíneas, supresión de la producción de inmunoglobulinas normales e insuficiencia renal. Sin embargo la enfermedad puede permanecer asintomática durante muchos años. En la fase sintomática, el dolor óseo es el cuadro de presentación más común. Las células mielomatosas y el aumento del número de osteoclastos parecen ser las responsables de la destrucción ósea. El mecanismo que produce la activación de osteoclásticos es complejo, pero se ha observado que participan diversas citocinas locales, tales como interleucinas (IL-1b, IL-6) y factor de necrosis tumoral (TNF), quimiocinas como las MIP-1 e las integrinas implicadas en el proceso de adhesión celular. Los factores endocrinos locales que regulan la formación y remodelación ósea son una auténtica miríada y consisten mayoritariamente en citocinas y factores de crecimiento producidos por células de los sistemas inmune y hematopoyético. Actualmente, se considera que los factores efectores finales que regulan la remodelación ósea forman parte de la superfamilia del Factor de Necrosis Tumoral (TNF) y de la de su receptor. Entre ellos puede citarse el RANKL (Ligando del Receptor del Activador del Factor Nuclear Kappa-B). Su producción es máxima en las células indiferenciadas del estroma osteoclástico y se reduce a medida que madura el fenotipo osteoblástico. Estimula la diferenciación, supervivencia y fusión de las células precursoras de osteoclastos, activa los osteoclastos maduros y prolonga su vida útil. Como resultado permite la expansión de la masa osteoclástica activa capaz de formar sitios de resorción ósea. Los efectos del RANKL están mediados por su unión a un receptor altamente especifico: el RANK, una proteína transmembranal expresada por los osteoclastos. La unión del RANK con su ligando (RANKL) induce la activación de una cascada de eventos intracelulares que llevan a la diferenciación y activación de los osteoclastos. Se ha identificado una proteína que inhibe el desarrollo de osteoclastos: la osteoprotegerina (OPG), también miembro de la superfamilia de receptores del TNF, que funciona como un factor soluble segregado por los osteblastos no anclados a la me mbrana. Actúa como receptor señuelo uniéndose al RANKL y neutralizándolo, al ocuparlo e impedir su unión con el RANK. Inhibe la diferenciación, superviviencia y fusión de los precursores de osteoclastos, bloquea la activación de los osteoclastos maduros e induce a su apoptosis. Junto a la activación de los osteoclastos otros rasgos característicos de la enfermedad ósea del mieloma es la inhibición de los osteoblastos. La unión normal entre la función de los osteoclastos y los osteoblastos es responsable de la remodelación y reparación del hueso normal. El tejido nervioso es afectado con frecuencia en los pacientes con mieloma, tanto por los efectos directos de los anticuerpos de las proteínas mielomatosas frente a la mielina, o por el depósito de fibrillas proteicas (amiloide). Estos efectos resultan en neuropatías periféricas. Por al susceptibilidad a las infecciones, las infecciones virales de los tejidos nerviosos son muy frecuentes, en especial por varicela zoster y parálisis de Bell. Tanto en el hueso como en los tejidos blandos puede producirse una compresión o desplazamiento de los nervios procedentes de la médula espinal o del tallo cerebral. La predisposición a las infecciones es quizá el rasgo más característico de los pacientes con mieloma junto con la enfermedad ósea, debido a la inhibición de las funciones inmunes no rmales: producción deficitaria de anticuerpos normales, daño de la función de los linfocitos T y activación anómala de la función monocito/macrófago. Los pacientes con mieloma son particularmente susceptibles a las infecciones virales y a las infecciones con bacterias encapsuladas como el neumococo. Los tipos de proteínas monoclonales producidas varían ampliamente entre los pacientes con mieloma múltiple. La más común es la IgG y la más rara es la IgE. La variedad de IgA está más comúnmente asociado con enfermedad extraósea, mientras que el mieloma IgD lo está con la leucemia de células plasmáticas y con el daño renal. El tratamiento se basa fundamentalmente en la supresión de las células mielomatosas mediante quimio y/o radioterapia, asociado eventualmente a trasplante de células progenitoras hematopoyéticas periféricas. El fármaco antineoplásico más comúnmente utilizado es el melfalán, que continúa siendo el mejor agente único para el tratamiento del mieloma múltiple. La mayoría de los pacientes responden, particularmente cuando se lo utiliza combinado con prednisona. La asociación melfalán/prednisona (MP) es utilizada frecuentemente, dando lugar a respuestas objetivas en el 60% de los pacientes, manifestada por un 50% mejora en los niveles de proteína M, en los recuentos sanguíneos y en otros resultados bioquímicos, además de la mejoría de varios síntomas de la enfermedad, como el dolor óseo y la fatiga. La ciclofosfamida puede reemplazar el melfalán ya que tiene una actividad anti- mielomatosa similar, aunque está menos experimentada. Se han desarrollado combinaciones quimioterápicas más complejas con respuestas similares, o incluso ligeramente mejores. Sin embargo, no está claro que sean de primera elección. De hecho, el protocolo MP sigue considerándose como el estándar terapéutico de inicio, dejando las combinaciones más complejas como una segunda línea para aquellos pacientes que no alcanzan una respuesta satisfactoria. Un aspecto confuso del tratamiento del mieloma ha sido el descubrimiento de una reducción más dramática en el monto del mieloma, reflejado por la disminución de los niveles de la proteína mielomatosa en el suero y/o en la orina que no necesariamente se traslada a una remisión o a una sobrevida Dado que ningún tratamiento actual erradica todas las células mielomatosas, las características de aquellas residuales tras la quimioterapia inicial son de particular importancia. En este sentido, unas pocas células agresivas residuales pueden causar más problemas que una gran cantidad de células inactivas. El empleo de altas dosis de quimioterapia (AD) asociado con el trasplante autólogo de células progenitoras hematopoyéticas ha demostrado mejorar tanto las tasas de respuesta como las expectativas de vida en los pacientes con mieloma. Se han alcanzado tasas de remisión completa que oscilan entre un 25% y un 75%. No obstante, el 90% de los pacientes recaen, con tiempos medios de recaída de 18 a 24 meses. La expectativa global de vida en estos pacientes es de aproximadamente 4 a 5 años. El trasplante alogénico con un donante familiar histoidéntico es un procedimiento considerado de alto riesgo en el tratamiento del mieloma múltiple, ya que la morbilidad y la mortalidad relacionadas con el tratamiento inicial son altas. En centros con gran experiencia y en grupos de bajo riesgo, la mortalidad inicial es de por los menos del 15 al 20%. Sin embargo, tiene potenciales ventajas, como el que las células progenitoras hematopoyéticas estén libres de células mielomatosas. Algunas modificaciones, como el trasplante alogénico no mieloablativo o “mini” permiten alcanzar un efecto mayor con menos toxicidad que el trasplante alogénico histoidéntico, alcanzándose tasas de respuesta del 84% en los primeros en pequeñas series estudiadas. Con todo, el riesgo sigue siendo alto, con una enfermedad injerto frente a huésped aguda en el 45% y crónica en el 55%. La radioterapia es una importante de tratamiento del mieloma. Para los pacientes con importante destrucción ósea, intenso dolor y/o compresión nerviosa o de la médula espinal, la radioterapia local puede ser muy efectiva. La mayor desventaja es que daña en forma permanente las células progenitoras hematopoyéticas normales de la médula ósea en el área tratada. Al margen del tratamiento específico, los pacientes con mieloma requieren una serie de tratamientos de soporte, destinados a paliar o a suprimir las principales complicaciones orgánicas del mieloma. En este sentido, la epoetina o sus análogos son administraodos para mejorar los niveles de hemoglobina en los pacientes que tienen anemia persistente. Los bisfosfonatos son empleados como coadyuvantes en los pacientes con mieloma que tienen problemas óseos. El uso de altas dosis de gammaglobulina puede ser requerido en pacientes con infecciones agudas y severas recurrentes. Por otro lado, los factores de crecimiento de colonias, como el GM-CSF, pueden ayudar a mejorar el recuento de glóbulos bla ncos en un esfuerzo por evitar complicaciones infecciosas. Las recaídas que ocurre tras 1-3 años de haberse producido una primera remisión, son un problema frecuente en el mieloma. Aunque el Interferón Alfa o la prednisona en el tratamiento de mantenimiento pueden ser útiles para prolongar el período de remisión inicial, la recaída que sobreviene inevitablemente, requiere una reinducción con quimioterapia. Si ocurre una recaída después de una remisión de por lo menos 6 meses a un año, la primera estrategia es reutilizar la terapéutica que ha producido la remisión la primera vez. Aproximadamente el 50% de los pacientes alcanzarán la remisión. Esto ocurre especialmente en los pacientes en remisión de más de un año, tras la inducción inicial. Si la remisión ha durado menos de 6 meses, se deben utilizar algunas terapias alternativas. Éste también es el caso para la recaída que ha ocurrido después de la segunda o tercera vez que se utilizó el esquema inicial. Si la recaída es sistémica, el uso de la dexametasona como age nte único puede ser útil para alcanzar un total control de la enfermedad. El mieloma múltiple está siendo objeto de investigación con un amplio grupo de nuevas opciones terapéuticas, en ocasiones con medicamentos utilizados anteriormente para otras finalidades. Algunas líneas de investigación están facilitando la incorporación de otros agentes antineoplásicos, de carácter más o menos selectivos, como es el caso del bortezomib, un inhibidor del proteasoma 26S, autorizado en la Unión Europea en 2004 para el tratamiento de los pacientes con mieloma múltiple que han recibido previamente al menos dos tratamientos y que presentan progresión de la enfermedad demostrada con el último de estos tratamientos. Los datos clínicos disponibles indican unas tasas de respuesta del orden del 35% para respuestas completas y parciales, con tiempos de progresión de la enfermedad de 9 a 13 meses para estos pacientes respondedores, bastante superiores a los descritos en la bibliografía para los pacientes con mieloma múltiple refractario o recidivante (alrededor de tres meses). Algo similar puede indicarse de la supervivencia media, con 16 meses (incluyendo a los pacientes no respondedores de los estudios) frente a 6-9 meses descritos en la literatura médica. Algunos estudios premiliminares han mostrado que la talidomida es capaz de producir una significativa respuesta en pacientes con mieloma, con tasas de respuesta del orden del 25% en pacientes con mieloma recidivante/refractario, en su mayoría, después de un doble trasplante. El problema que plantea este tratamiento es el de la toxicidad. La talidomida comenzó a ser investigada tan solo cuatro años después de su retirada por su desgraciada implicación en numerosos y graves casos de dismorgonésis fetal, calculándose que entre 1956 y 1962 más de 10.000 niños nacieron con importantes deformidades, fundamentalmente focomelia. Sus interesantes propiedades inmunomoduladoras atrajeron el interés de los científicos y algunos años después se había comprobado su potencial utilidad en múltiples patologías de tipo dermatológico, infeccioso y autoinmune. Asimismo, se comprobó su potencial antiangiogénico, siendo ensayada en diversos modelos de cáncer. Pero, a pesar de haber sido autorizada como medicamento huérfano, incluso para el mieloma múltiple – en 2006 – su toxicidad siempre ha sido un factor limitante de todo su potencial farmacológico. De ahí, la necesidad de fármacos que mantuvieran sus propiedades o incluso las ampliaran, pero limitando su notable perfil toxicológico, no reducido a la teratogénesis sino también contando a la neuropatía periférica, somnolencia, estreñimiento y tromboembolismo graves. Por ello, se desarrollaron varios derivados, como la lenalidomida, que no solo mantenían las propiedades de la talidomida sobre diversos elementos señalizadotes bioquímicos implicados en numerosas patologías, sino que incluso las ampliaban, y con un perfil toxicológico algo más benigno. ACCIÓN Y MECANISMO Lenalidomida es un agente antiproliferativo indicado específicamente en el tratamiento, en combinación con dexametasona, de los pacientes con mieloma múltiple que hayan recibido al menos un tratamiento previo. El fármaco desarrolla su actividad terapéutica a través de la acción combinada de sus propiedades antineoplásicas, antiangiogénicas, proeritropoyéticas e inmunomoduladoras sobre diferentes células. Los efectos biológicos relacionados con la actividad farmacológica de la lenalidomida son: - Modulación de citocinas (en monocitos): o Inhibición de la secreción de citocinas proinflamatorias: Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF-? ), interleucina 1-beta (IL-1? ), interleucina 6 (IL-6) e interleucina 12 (IL-12). o Aumento de la secreción de citocinas antiinflamatorias: Interleucina 10 (IL-10) - Inducción de la proliferación de linfocitos T: incrementa la producción de interleucina 12 (IL-12) y de interferón gamma (IFN-?), así como las actividades de las células natural killers (NK). - Efectos antiproliferativos: inhibición de la proliferación de diversas líneas celulares tumorales hematopoyéticas, en particular aquellas con defectos citogenéticas del cromosoma 5 humano. - Efectos antiangiogénicos: Inhibición de la angiogénesis mediante el bloqueo de la formación de microvasos y células tubulares endoteliales, así como de la migración y adhesión de las células endoteliales. - Inducción de hemoglobina fetal (HbF): Aumento de la expresión de la diferenciación celular en progenitores eritroides CD34+. Por el momento, se desconoce cuál es el mecanismo molecular preciso por el que la lenalidomida desarrolla sus acciones en las diversas células sobre las que actúa. No obstante, parece que la lenalidomida inhibe, tanto directa como indirectamente, varias fosfatasas cuya acción es crítica en la regulación de la señalización ligando-receptor para diversas moléculas señalizadoras bioquímicas. ASPECTOS MOLECULARES La lenalidomida es un evidente análogo estructural de la talidomida, aunque sus acciones son mucho más potentes. Concretamente, la lenalidomida es entre 10 y 1.000 veces más potente que la talidomida en varios sistemas de estudio inmunomoduladores, antiproliferativos y proeritropoyéticos in vitro. Sin embargo, no hay datos que apoyen que tal diferencia de potencia farmacológica se traduce en diferencias farmacológicas cualitativas. EFICACIA Y SEGURIDAD CLÍNICAS La eficacia y la seguridad clínicas de la lenalidomida en pacientes con mieloma múltiple han sido adecuadamente demostradas en ensayos clínicos controlados con placebo. La principal evidencia descansa en dos ensayos pivotales multicéntricos – uno realizado en Estados Unidos y otro en Europa, Israel y Australia –, aleatorizados, doblemente ciegos 1 y controlados con placebo, en los que se compararó la asociación de ledalidomida y dexametasona frente a la dexametasona sola (junto con placebo). En ambos estudios se utilizó el mismo esquema posológico, consistente en administrar por vía oral ledalidomida (25 mg/24 h) durante los días 1 a 21 de cada ciclo de 28 días, o un placebo, junto con dexametasona (40 mg/24 h) durante los días 1 a 4, 9 a 12 y 17 a 20 de cada ciclo 2 . Los pacientes incluidos en los estudios eran mayores de 18 años con mieloma múltiple, mayoritariamente, en fases II o III de la clasificación de Durie-Salmon, que hubiesen manifestado progresión en su enfermedad tras dos ciclos de tratamiento, al menos, o haber recaído con enfermedad progresiva después del tratamiento. La variable principal de eficacia empleada en ambos estudios fue el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta la progresión de la enfermedad (tiempo hasta la progresión) o hasta la muerte, debida a enfermedad progresiva. Como variables secundarias se emplearon la supervivencia libre de progresión (tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta la progresión documentada o la muerte por cualquier causa), así como la supervivencia global, así como las tasas de respuesta global, completa, parcial y enfermedad estable. Finalmente, se valoró también la supervivencia global en los pacientes. El primero de estos estudios (Weber, 2007) se llevó a cabo en Estados Unidos sobre un total de 353 pacientes con una edad media de 63 años – varones en el 59% de los casos – y que 1 La “ceguera” de estos estudios acabó tras un análisis intermedio de los resultados, cuando se comprobó la evidente superioridad del tratamiento con ledalidomida con relación al placebo. 2 A partir del cuarto ciclo, solo se administró durante los días 1 a 4. habían sido diagnosticados de mieloma múltiple hacía 3,6-3,9 años. Un 32% de ellos estaban en una fase II de la enfermedad, en tanto que un 65% lo estaba en fase III. Un 95% de los pacientes habían mostrado elevaciones en la excreción de urinaria de paraproteína M y un 7780% presentaban lesiones óseas de carácter lítico. El 32-36% habían recibido previamente radioterapia, un 42-46% talidomida, un 71-81% dexametasona, un 31-33% melfalán y un 5155% doxorubicina, en tanto que un 61% habían sido sometidos a trasplante de médula ósea. Los resultados mostraron un valor mediano de tiempo hasta la progresión de 48,1 semanas (11,1 meses) con la asociación lenalidomida y dexametasona (L+D), frente a 20,1 semanas (4,7 meses) con dexatasona solo (con placebo; D). La tasa de respuesta global fue del 61,0% con L+D y del 19,9% con D, siendo respuestas completas en el 14,1% y 0,6%, respectivamente. La supervivencia global fue de 29,6 meses con L+D y de 20,2 meses con D. La eficacia del tratamiento fue independiente de los tratamiento previos recibidos, encontrándose diferencias estadísticamente significativas entre los resultados obtenidos con L+D y D. El segundo de los estudios (Dimopoulos, 2007) se llevó a cabo en Europa, Israel y Asutrialia sobre un total de 351 pacientes con una edad media de 63 años – varones en el 59% de los casos – y que habían sido diagnosticados de mieloma múltiple hacía 4,2-4,8 años. Un 28-33% de ellos estaban en una fase II de la enfermedad, en tanto que un 63-65% lo estaba en fase III. Un 89-92% de los pacientes habían mostrado elevaciones en la excreción de urinaria de paraproteína M y un 77-80% presentaban lesiones óseas de carácter lítico. El 29-32% habían recibido previamente radioterapia, un 30-38% talidomida, un 66-69% dexametasona, un 52-56% melfalán y un 56-57% doxorubicina. Los resultados mostraron un valor mediano de tiempo hasta la progresión de 48,7 semanas (11,3 meses) con L+D, frente a 20,1 semanas (4,7 meses) con D. La tasa de respuesta global fue del 60,2% con L+D y del 24,0% con D, siendo respuestas completas en el 15,9% y 3,4%, respectivamente. La tasa de supervivencia global con L+D no llegó a alcanzarse durante la duración del estudio, siendo de 20,6 meses con D. Igualmente, la eficacia del tratamiento fue independiente de los tratamiento previos recibidos, encontrándose diferencias estadísticamente significativas entre los resultados obtenidos con L+D y D. El tratamiento conjunto de los resultados obtenidos en los dos anteriores ensayos permite obtener unos valores de tiempo hasta la progresión de 48,3 (L+D) y 20,1 semanas (D), con una mediana de duración del tratamiento de 28,1 semanas, siendo la supervivencia global al año del 82% (L+D) y 75% (D) y las tasas de respuestas globales del 60,6% y 21,9%, y completas del 15% y 2%, respectivamente. La tasa global de supervivencia fue de 47,3 (L+D) frente a 20,1 (D) semanas. La incidencia de efectos adversos asociados a la combinación de lenalidomida y dexametasona es elevada, tal como se ha puesto de manifiesto en los dos estudios clínicos antes citados. Los más comunes entre aquellos que han aparecido con una incidencia superior a la encontrada en los pacientes solo tratados con dexametasona son neutropenia (39,4%), fatiga (27,2%), astenia (17,6%), estreñimiento (23,5%), calambres musculares (20,1%), trombocitopenia (18,4%), anemia (17,0%), diarrea (14,2%) y erupciones cutáneas (10,2%). Entre ellos, la ne utropenia y la trombocitopenia fueron las principales causas de suspensión del tratamiento o de reducción de la dosis de lenalidomida. ASPECTOS INNOVADORES Lenalidomida es un medicamento huérfano indicado específicamente en el tratamiento, en combinación con dexametasona, de los pacientes con mieloma múltiple que hayan recibido al menos un tratamiento previo. El fármaco desarrolla su actividad terapéutica a través de la acción combinada de sus propiedades antineoplásicas, antiangiogénicas, proeritropoyéticas e inmunomoduladoras sobre diferentes células. Los efectos biológicos relacionados con la actividad farmacológica de la lenalidomida son la modulación de citocinas (en monocitos), la in- ducción de la proliferación de linfocitos T, el desarrollo de efectos antiproliferativos directos, así como efectos antiangiogénicos y la inducción de hemoglobina fetal. Se desconoce cuál es el mecanismo molecular de sus acciones, aunque podría inhibir varias fosfatasas cuya acción es crítica en la regulación de la señalización ligando-receptor para diversas moléculas señalizadoras bioquímicas. La lenalidomida no cura el mieloma múltiple, pero incrementa significativamente la superviencia de los pacientes. En este sentido, la combinación de lanalidomida con dexametasona ha demostrado una significativa actividad en pacientes con mieloma múltiple resistente y recidivante. Su superioridad sobre la dexametasona sola es manifiesta, doblando ampliamente el tiempo transcurrido hasta la progresión de la enfermedad (48,3 frente a 20,1 semanas) y con una supervivencia global anual del 82% de los pacientes (frente a un 75% con dexametasona sola). No se dispone de estudios directamente comparativos con otros tratamientos antiproliferativos del mieloma múltiple. No obstante, los resultados alcanzados se sitúan en torno a los obtenidos con bortezo mib (Jagannath, 2007), al menos en lo que se refiere al tiempo transcurrido hasta la progresión y tasas de respuesta global. La toxicidad del medicamento es moderada, al menos en términos relativos frente a otros agentes antiproliferativos. Afortunadamente, no ha “heredado” de la talidomida la neuropatía periférica grave asociada a esta último, pero sí es capaz de provocar una intensa neutropenia y trombocitopenia. La talidomida es bien conocida por sus desastrosos efectos teratogénicos, entre los que se incluyen graves dismorfogénesis, especialmente la carácterística la focomelia 3 . Por el momento, se desconoce si la lenalidomida es teratógena para la especie humana, pero obviamente esta posibilidad no puede ser excluida, atendiendo a la similitud estructural y farmacológica con la talidomida. Por este motivo, el medicamento debe ser prescrito y dispensado ateniéndose a unas estrictas medidas informativas, que incluye la firma de una tarjeta específica. En este sentido, todas las mujeres con capacidad de gestación deben ser advertidas del potencial teratogénico de lenalidomida y la necesidad de evitar el embarazo. Asimismo, deberán utilizar un método anticonceptivo eficaz durante las 4 semanas previas al inicio del tratamiento, así como durante el tratamiento, durante los períodos de interrupción del tratamiento y hasta 4 semanas después de finalizar el tratamiento, a menos que la paciente se comprometa a practicar la abstinencia sexual absoluta de forma continuada, lo que se confirmará mensualmente mediante pruebas de embarazo. Por último, deberán presentar un resultado negativo en la prueba de embarazo, supervisado por un médico, que se realizará una vez que se haya determinado que utiliza un método ant iconceptivo desde hace 4 semanas, así como cada 4 semanas durante el tratamiento y 4 semanas después de finalizar el tratamiento. En definitiva, se trata de una nueva alternativa para el tratamiento del mieloma múltiple, capaz de mejorar moderadamente la supervivencia en pacientes con mieloma múltiple refractario y/o recidivante. Se trata de una evolución positiva de la talidomida, aunque este referente obliga a mantener una rigurosa campaña de seguridad en mujeres en edad fértil. Es importante, no obstante, indicar la calidad de los ensayos clínicos disponibles, algo no excesivamente habitual para un medicamento que ha recibido la calificación de “huérfano”. COSTE DIRECTO DEL MEDICAMENTO Dosis diarias y coste Dosis diaria recomendada Coste por ciclo (28 días) 3 Lenalidomi da 25 mg/24 h (21/28 días) 6.566,10 € La focomelia consiste en la ausencia de los segmentos medio y proximal de las extremidades, de manera que las manos y/o los pies se insertan en la cintura escapular y/o pelviana. VALORACIÓN LENALIDOMIDA REVLIMID (Celgene) Grupo Terapéutico (ATC): L04AX. ANTINEOPLÁSICOS Y AGENTES INMUNOMODULADORES. Inmunosupresores: otros. Indicaciones autorizadas: Tratamiento, en combinación con dexametasona, de los pacientes con mieloma mú ltiple que hayan recibido al menos un tratamiento previo VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN MODERADA. Aporta algunas mejoras, pero no implica ?? cambios sustanciales en la terapéutica estándar. Novedad clínica: Utilidad en cuadros refractarios a los tratamientos actuales o en pacientes en los ? que el tratamiento estándar está contraindicado. Calidad de los ensayos clínicos disponibles. Novedad toxicológica: Ausencia o reducción de la frecuencia y/o de la intensidad con que se manifiestan los efectos adversos más comunes y los más graves clínicamente asociados a los tratamientos ? alternativos. BIBLIOGRAFÍA - - Anónimo. CC-5013 MM 0017: a multicenter, randomized, parallel-group, double-blind, placebo-controlled study of CC-5013 plus dexamethasone versus dexamethasone alone in previously treated subjects with mu ltiple myeloma. Clin Adv Hematol Oncol. 2003; 1(3): 189-90. Committee for Human Medicinal Products. European Public Assessment Report (EPAR). Revlimid. EMEA /H/C/717. European Medicines Agency. http://www.emea.eu.int (visitada el 16 de agosto de 2007). Dimopoulos M, Spencer A, Attal M, et al; Multiple Myeloma (010) Study Investigators. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 2007; 357: 2123-32. Ghobrial IM, Leleu X, Hatjiharissi E, et al. Emerging drugs in multiple myeloma. 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