Becaplermina EVALUACIÓN una.cdr

EVALUACIÓN DE NUEVOS MEDICAMENTOS
febrero de 2005
ENM 04/05
Becaplermina
(Regranex )
®
Código ATC : D03AX06
DDD : sin definir
MEDICAMENTO DE UN NUEVO GRUPO FARMACOLÓGICO
Aportación Terapéutica: ESCASA
Becaplermina supone una nueva forma de tratamiento de las úlceras neuropáticas del
pie diabético, sin embargo los resultados de eficacia comparada con placebo son
modestos, hasta el momento no se dispone de ensayos frente a los apósitos empleados
en el tratamiento de esta patología, ni se tienen datos de administraciones repetidas
Es un fármaco bien tolerado pero se desconoce su seguridad a largo plazo,
especialmente la posible estimulación de células cancerígenas
El coste de un tratamiento completo es muy elevado.
Becaplermina es la forma recombinante del factor de
crecimiento plaquetario BB humano (rhPDGF-BB).
Promueve la quimiotaxis y la proliferación de las células
1
involucradas en la reparación de la piel . Es el primer
factor de crecimiento celular aprobado para el
tratamiento de las úlceras neuropáticas del pie diabético
y supone una nueva forma de tratamiento respecto a los
apósitos que se emplean actualmente.
Becaplermina ha sido aprobada por la EMEA mediante
procedimiento centralizado en marzo de 1999.2
INDICACIONES 1
Indicada en la estimulación de la granulación y
cicatrización de las úlceras diabéticas neuropáticas
crónicas de superficie igual o inferior a 5 cm2.
Becaplermina debe utilizarse asociada a buenos
cuidados de la herida, consistentes en desbridamiento
inicial y/o posterior, alivio de la presión y de cualquier
sobrecarga sobre la úlcera, y tratamiento de la infección
si la hubiera. También se deben excluir o tratar las
situaciones subyacentes relacionadas, como
osteomielitis o arteriopatía periférica.
FARMACOCINÉTICA 1
No se produce absorción sistémica significativa tras la
aplicación tópica de becaplermina.
POSOLOGÍA 1
Becaplermina se formula en un gel de carboximetilcelulosa sódica (NaCMC), este gel debe extenderse
una vez al día por todo el área ulcerada en una capa fina,
empleando para ello un aplicador limpio y en condiciones
asépticas. Antes de cada aplicación se debe lavar la
úlcera con agua o solución salina. El lugar de la
aplicación se cubrirá con un apósito de gasa humedecido
con solución salina para mantener el entorno de la herida
limpio y húmedo. No utilizar vendajes oclusivos.
El período de tratamiento no debe ser superior a 20
semanas. Si después de 10 semanas no hay respuesta,
es necesario evaluar la continuidad del tratamiento y/o
valorar aquellos factores que puedan comprometer la
cicatrización de la úlcera. El fármaco no está concebido
para tratamientos repetitivos.
El preparado comercial no es estéril. Se debe conservar
refrigerado. Una vez abierto el envase debe desecharse
transcurridas 6 semanas.
EFICACIA CLÍNICA
ÚLCERAS DE PIE DIABÉTICO
Se han publicado cuatro ensayos clínicos multicéntricos,
aleatorios, ciegos y controlados. Todos ellos se
realizaron con pacientes adultos diabéticos tipo 1 ó 2 con
úlceras neuropáticas crónicas en las extremidades
inferiores, de por lo menos 8 semanas de evolución y de
grado III o IV. Los pacientes recibieron un régimen de
buenos cuidados de la úlcera que consistía en
desbridamiento, alivio de la presión y control de la
infección en caso de que la hubiese. Becaplermina se
empleó durante 20 semanas, en las cuales se aplicaba
una vez al día después de la limpieza de la herida;
posteriormente se cubría con una gasa humedecida con
suero salino que se cambiaba dos veces al día. El criterio
primario de valoración de los estudios fue la curación
completa de la úlcera hasta que no drenase. Las
principales diferencias de diseño entre los estudios son
los distintos brazos de comparación y el tamaño inicial de
las úlceras de los pacientes reclutados3.
Los estudios mencionados están publicados entre 1995 y
1999; desde ese año hasta la actualidad no se dispone de
más ensayos clínicos aleatorios con becaplermina en
úlceras del pie diabético.
Tampoco hay datos de eficacia con el uso repetido de
2
becaplermina .
El ensayo principal4 se realiza con el objetivo de
demostrar la eficacia y seguridad de diferentes dosis de
gel de becaplermina frente al propio gel de NaCMC en
que se formula el fármaco, que actúa como placebo. Es
un ensayo clínico fase III, doble ciego, sobre 382
pacientes con úlceras entre 1 y 40 cm2, donde se
compara becaplermina gel 100 mcg/g (dosis de la
presentación comercial), becaplermina 30 mcg/g o gel de
placebo. La curación completa se alcanzó en un 50%,
36% y 35% respectivamente. Todos los grupos recibieron
cuidados adecuados de la úlcera. La diferencia es
estadísticamente significativa respecto al gel de placebo
para los pacientes tratados con becaplermina 100 mcg/g.
El tiempo necesario para la curación completa es de
aproximadamente 18 semanas para el grupo tratado con
la dosis de 100 mcg/g frente a 12 semanas para el grupo
control.
En un segundo ensayo5 doble ciego se incluyeron 118
pacientes con úlceras entre 1 y 100 cm2 que fueron
asignados a recibir becaplermina 30 mcg/g o gel de
placebo. La curación se alcanza en un 48% de los que
recibieron becaplermina frente al 25% del grupo control,
con significación estadística. Los resultados obtenidos
en este caso son más favorables que en el ensayo
principal, circunstancia que puede ser debida a un mejor
4
régimen de cuidados . Además puede existir un sesgo
debido a que el tamaño inicial de las úlceras es mayor en
el grupo control, aunque sin significación estadística.
Se realizó un tercer ensayo6 con 172 pacientes con el
objetivo de evaluar la seguridad del gel de NaCMC. Los
pacientes fueron asignados a tres grupos: uno de ellos
recibió becaplermina gel 100 mcg/g, el otro gel de
placebo y el último únicamente un régimen de buenos
cuidados de la úlcera. Hubo un porcentaje importante de
abandonos (24%). Se obtienen mejores resultados con
becaplermina (44% de curación) aunque esta diferencia
no es estadísticamente significativa porque no había
pacientes suficientes en el brazo de becaplermina. El gel
de placebo resultó más eficaz que el régimen de buenos
cuidados (36% de curación frente a 22%), por lo que
afirman que el gel de NaCMC en vez de resultar
perjudicial, favorece la cicatrización de la úlcera.
El último estudio, sin publicar, valora en 252 pacientes la
eficacia del gel de becaplermina 100 mcg/g frente a un
régimen de buenos cuidados de la úlcera. Se obtienen
mejores respuestas en los pacientes tratados con el
fármaco, aunque los resultados no son estadísticamente
2,3
significativos .
Con los cuatro estudios anteriores se elaboró un
metaanálisis7 en el que se observa que el grupo de
2
pacientes con úlceras 5 cm , que engloba el 84% del
total de los pacientes, presenta una respuesta más
homogénea al tratamiento. La curación se alcanza en el
30% de los tratados con buenos cuidados de las úlceras,
el 35% en los que recibieron el gel de placebo y el 47% en
el grupo a tratamiento con gel de becaplermina 100
mcg/g, con significación estadística. En el seguimiento
posterior de tres meses se comprobó que la recurrencia
de las úlceras es aproximadamente del 30% para todos
los grupos de tratamiento.
ÚLCERAS POR PRESIÓN
Se han realizado algunos ensayos fase II con
becaplermina frente a gel de placebo en sujetos con
úlceras por presión en los que se han obtenido resultados
favorables pero no concluyentes8,9.
· Si durante el tratamiento con becaplermina se infecta la
úlcera, interrumpir el tratamiento hasta que el proceso
infeccioso esté controlado.
· No se ha establecido la seguridad y efectividad en
menores de 18 años, ni en embarazo y lactancia.
· Uso concomitante de corticoides, quimioterapia onco11
hematológica u otros agentes inmunosupresores .
1,2
REACCIONES ADVERSAS
Los efectos adversos más frecuentemente descritos en
los ensayos clínicos presentan una frecuencia similar en
el grupo tratado y en el grupo control: infección,
ulceración dérmica, celulitis, osteomielitis, eritema y
dolor. Los autores argumentan que estos efectos están
relacionados con la enfermedad. En raras ocasiones se
10
han comunicado erupciones ampulosas y edema.
En los estudios postautorización se han detectado casos
de granulación hipertrófica.
Otro aspecto es el riesgo teórico que tienen los factores
de crecimiento celular de favorecer el desarrollo de
carcinomas. Los datos actuales no permiten confirmar ni
descartar esta hipótesis: en el total de los EC se
produjeron 3 tumores de piel en los tratados con
becaplermina (ninguno en los controles), estos tumores
aparecieron en zonas alejadas de la úlcera, además esa
diferencia no es significativa. Por otra parte, tampoco se
sabe si a largo plazo este riesgo será mayor. Tampoco
hay datos respecto al uso repetido de becaplermina.
Alguno de los excipientes (parabenos y m-cresol) pueden
provocar reacciones dérmicas.
CONTRAINDICACIONES1
· Hipersensibilidad a becaplermina o a cualquiera de los
excipientes (parabenos y m-cresol fundamentalmente).
· Neoplasias en el lugar de aplicación o próximas a él.
INTERACCIONES
Se desconocen las posibles interacciones de
becaplermina con otros fármacos tópicos, por lo que no
se recomienda la aplicación conjunta con otros
medicamentos tópicos1.
COSTE
La terapia con becaplermina supone un coste adicional al
tratamiento actual de las úlceras del pie diabético.
Aunque es difícil establecer el coste real, se estima un
consumo de entre 3 y 7 tubos por episodio y paciente, de
manera que el coste12 podría estar comprendido entre
1.055 € y 2.462 €.
EVALUACIÓN COMPARADA
· Becaplermina es eficaz en el tratamiento de las úlceras
neuropáticas del pie diabético menores o iguales a 5
2
cm , aunque los resultados son modestos; apenas
consigue poco más de un 10% de curaciones que los
tratados con gel de carboximetilcelulosa sódica
(NaCMC), que es el vehículo en el que va preparado el
fármaco.
· No existen datos acerca de la eficacia de becaplermina
sobre variables finales de la enfermedad:
amputaciones y mortalidad.
PRECAUCIONES1
· Queda por determinar el papel que desempeña el
régimen de buenos cuidados de la úlcera y su
aportación sobre el resultado final.
· Pacientes con tumores conocidos.
· Becaplermina podría tener utilidad, como adyuvante de
los buenos cuidados de la úlcera, en el manejo de
13
aquellos casos refractarios al tratamiento habitual .
· Es un fármaco bien tolerado, aunque se desconocen
sus efectos a largo plazo como la posible estimulación
de la proliferación de células cancerígenas en el lugar
de aplicación.
· Dado que el preparado comercial no es estéril, existe la
posibilidad de que el gel se contamine, pudiendo
ocasionar la infección de la úlcera. La EMEA ha
recomendado al laboratorio fabricante la
comercialización de una forma farmacéutica estéril de
becaplermina que sustituya a la actual.
· La terapia con becaplermina supone un coste adicional
al tratamiento actual de las úlceras del pie diabético
(entre 1.055 € y 2.462 € por episodio y paciente)..
BIBLIOGRAFÍA
1
Ficha técnica de Regranex. Laboratorio Janssen-Cilag International NV, marzo de 1999.
2
Commitee for Propietary Medicinal Products. European Assessment Report (EPAR). Becaplermina. CPMP/287/99. European
Agency for the Evaluation of Medicinal Products. En http://www.emea.eu.int (consultado el 08/06/04)
3
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4
Wieman TJ. Smiell JM, Su Y. Efficacy and safety of a topical gel formulation of recombinant human platelet-derived growth factorBB (becaplermin) in patients with chronic neuropathic diabetic ulcers. Diabetes Care 1998; 21: 822-7.
5
Steed DL, Diabetic ulcer study group. Clinical evaluation of recombinant human platelet-derived growth factor for the treatment of
lower extremity diabetic ulcers. J Vasc Surg 1995; 21:71-81.
6
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nonhealing lower extremity diabetic ulcers. Wounds 1998; 10: 69-75.
7
Smiell JM, Wieman TJ, Steed DL, Perry BH, Sampson AR, Schwab BH. Efficacy and safety of becaplermin (recombinant human
platelet-derived growth factor-BB) in patients with nonhealing, lower extremity diabetic ulcers: a combined analysis of four
randomized studies. Wound Rep Reg 1999; 7: 335-46.
8
Mustoe TA, Cutler NR, Allman RM, Goode PS, Deuel TF, Prause Ja et al. A phase II study to evaluate recombinant human plateletderived growth factor-BB in the treatment of stage 3 and 4 pressure ulcers. Arch Surg 1994; 129: 213-9.
9
Rees RS, Robson MC, Smiell JM, Perry BH, Pressure ulcer study group. Becaplermin gel in the treatment of pressure ulcers: a
phase II, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Wound Rep Reg 1999; 7: 141-7.
10
Smiell JM, becaplermin study group. Clinical safety of becaplermin (rhPDGF-BB) gel. Am J Surg 1998; 176 (Suppl 2A): 68S-73S.
11
Becaplermin. Drugdex Drug Evaluations. MICROMEDEX Healthcare Series Vol 120 (expires 6/2004).
12
Fuente de PVP: Nomenclátor Digitalis, diciembre 2004.
13
Boulton AJM, Kirsner RS, Vileikyte L. Neuropathic diabetic foot ulcers. N Engl J Med 2004; 351: 48-55.
®
ÁREA DE EVALUACIÓN DE MEDICAMENTOS - SERVICIO DE FARMACIA
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