ACTH y de los corticosteroides

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REVISTA CLÍNICA
ESPANOLA
1'/1111
Director: C. JIMENEZ DIAZ. Secretarios: J. DE PAZ y F. VIVANCO
Redacción y Administración: Antonio Maura, 13. Madrid. Teléfono 22 18 29
15 DE JULIO DE 1950
TOMO XXXVIII
NUMERO 1
REVISIONES DE CONJUNTO
HORMONA ADRENOCORTICOTROPA (ACTH ) Y
CORTICOSTEROIDES
J.
OE LA HIGUERA ROJAS
y
J.
GÁLVEZ
MONTES
Interno.
Profe11or Adjunto.
CAtedra de Patologla General. Prof. ORTIZ ot: LA..'-"DÁZURI.
Granada.
SUMARIO:
Hormona adrenocorticotropa: Propiedades.--Esteroides
corticales: sus propiedades.- Efectos fisiológicos del
ACTH y de los corticosteroides: 1) Efectos fisiológicos
del AcrH. 2) Efectos fisiológicos de los esteroides corticales. Acción del ACTH y de los esteroldes 11-oxi sobre el cuadro hemático. Acción sobre la eliminación de
ácido úrico.-Desarrollo de un estado refractario al
AcrH.-Acciones terapéuticas del ACTH y de los corticosteroides.-Aplicaciones terapéuticas ct.el AcrH y la
cortisona. Acción de la DOCA y la vitamina C.-Reumatismo y alteraciones del metabolismo mineraLReumatismo y antihialuronidasa.-Modos de obtención
del AcrH y de la cortisona.-Porvenir y riesgos de
estas medicaciones.
El gran interés que ha despertado en estos últimos tiempos el descnhrimiento de HENCH y colaboradores sobre los efectos- calificados de dramáticos--de la hormona adrecorticotropa (ACTH) y de
la cortisona nos parece motivo que justifica sobradamente esta revisión. Estimamos necesario el ha·
cer unas breves consideraciones sobre el origen,
aislamiento y modo de acción de estas hormonas
para hacer después una enumeración de sus efectos
terapéuticos tratando a la vista de los conocimientos fisiológicos expuestos explicar su acción far·
macológica.
HORMONA ADRENOCORTICOTROPA (ACTH)
Entre las diversas hormonas elaboradas por el
lóbulo anterior de la hipófisis fué la hormona corticotr6pica de las últimas en ser aisladas, aunque
de modo impuro. Fueron especialmente SAYERS y
colaboradores, los investigadores que aislaron esta
hormona indicando que se trataba de una proteína
que constaba de varias fracciones, las cuales estimularían la producción de esteroides corticales. El
Profesor LI, en una reciente comunicación, nos habla del ACTH considerándola como una mezcla activa de péptidos cuyos efectos podrían ser valorados en ratas hipofisectomizadas fundamentalmente
por tres vías: por su acción sobre la corteza adrenal,
por el llamado test de mantenimiento (es decir, por
conservar el peso del cuerpo y de las adrenales tras
la hipofisectomía) y por el test de deplección del
ácido ascórbico, que se inicia rápidamente y se prolonga durante varias horas. Su tiempo de vida media es de cinco minutos, lo cual vemos es muy breve
comparado con el de la hormona del crecimiento, que
es de siete horas. Es destruida por las adrenales, el
riñón y el hígado. Hemos avanzado, pues, mucho
desde que el propio LI y EvANs extrajeron aquella
hormona cuyo peso molecular era de 20.000, con
punto isoeléctrico de 4,75 a 4,80, soluble en agua y
resistente al calor. En solución neutra o ácida decinormal aun tras ebullición, es incoagulable; puede
destruirse, sin embargo, tras un tratamiento con
ácidos fuertes o con la pepsina. Un extracto etéreo
del líquido que flota secado da lugar a un polvo
amarillo, el cual contiene una mezcla de péptidos
que conservan la primitiva actividad hormonal. El
peso molecular original de 20.000 se convierte en
1.200, lo cual hace suponer que estos péptidos están
compuestos de una mezcla-por término medio--de
ocho aminoácidos. Esta mezcla puede ser fácilmente
fragmentada y separada con papel cromatográfico.
dando lugar a una sustancia unas 18 veces más activa que el extracto primitivo. Por ultrafiltración
e iontoforesis, MoRRIS y MORRIS han extraído un
péptido al parecer homogéneo, cuya actividad es
diez veces mayor que la de la hormona de SAYERS
y que ha sido designado por sus descubridores con
el nombre de péptido adrenocorticotrófico (ACTP).
El ACTH se produce en el lóbulo anterior hipofisario y su excitante selectivo parece ser la baja
concentración sanguínea de corticosteroides, lo cual
origina la descarga de la hormona hipofisaria y la
excitación de la corteza adrenal (TEl>PERMAN, EN·
GEL y LoNG).
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REVISTA CLINICA ESPAÑOLA
2
La ablación bilateral de las supr arrenales origina
una disminución del número y tamaño de las células acidófilas hipofisarias con pérdida simultánea
de las g ra nulaciones y marcados cambios de regresión en el aparato de Golgi. H ay igualmente
disminución de los basófilos (REESSE. KoNEFF y Am::'IIOTO). Sin embargo. parecen ser las células C'osinófilas. las primeras en degenerar tras la ablación cortical (HEDIBECKER y ROBF) hC'cho que parece evidentemente de naturaleza hormonal. puesto que la
sección de las fibras nerviosas que unen la hipófisis con el núcleo paraventricular. origina desaparición de los basófilos. persistencia de los eosinófilos
ｾﾷ＠ de la morfología normal de la corteza adrenal.
FIXERTHY y BRISEXO-CASTREJO:-\ extirpan sólo
una adrenal y observan cómo se produce un marcado aumento de los eosinófilos dC'l lóbulo anterior.
Hlrcr:s:s
A.C.f.H,
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ESTROG&JfOS
Fig. l.
Acción ()el ACTH sobre la co1·leza adrenal.
efecto que se acentúa al colocar el animal a bajas
temperaturas. Parece, pues, probable que el origen
del ACTH radique en las células eosinófilas de la
hipófisis.
No todos comparten esta opinión, pues D' ANGELO,
GORDON y CHARIPPER han observado descenso de
los eosinófilos y aumento de los basófilos y cromofilos de la hipófisis coincidiendo con aumento del
ACTH, hecho que sólo han podido observar en los
cobayas. Recordamos un hecho clínico que parece
apoyar la hipótesis del origen basófilo del ACTH ;
esta hormona, como veremos después, es capaz de
originar tras una prolongada administración cuadros que recuerdan la enfermedad de Cushing y sabemos que este morbus anatomopatológicamente se
caracteriza por hiperplasia de los elementos basófilos de la glándula pituitaria.
La cantidad de hormona adrenocorticotrópica que
puede extraerse de la hipófisis es de un 20 por 100
del peso de su lóbulo anterior: de un perro cuyo lóbulo anterior pese 60 mgr. se extraen 12 mgr. de
ACTH y de la hipófisis humana unos 20 mgr de
un peso medio de lóbulo anterior de 100 mgr.
La descarga que tras un esfuerzo se <produce es
aproximadamente de un microgramo por hora en la
rata (SAYERS y SAYERS), t eniendo la glándula de dicho animal-por término medio- 100 microgramos
de la hormona. En Pl hombn' podrían ongmarsc
tras esfuerzos hasta 10 mgr. en brev<' ti<'mpo (SAYERS. BURNS, MEHI\IN y SAYERS).
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ｓｔｅｒｏ
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CORTICALES.
Sabemos qul' las adrenales. th•sdt· el punto de vista histológico, SC' componen dl' un conjunto ＼Ｇｬｵ｡ｾﾷ＠
qu<'. por sus C'SpecialC's caractC'rísti<.'as dan a la glándula una estructura estratificada. Las células, dC'sdC' la parte más pC'riférica a la más Cl•ntral, limitan
le con la medular. ticm•n una morfología distinta·
las más superficialrs adoptan una disposición aplanada. fusiforme, que recuerda a la dl' las eélulas fibroblásticas. DC' é-stas han de difl·n·nciarsl' las <¡m•
compom•n zonas más profundas qtH' conocemos <'On
los términos dr glomerular. fasckular ｾ＠ rl'ticular.
En la prinwra hay un mayor aeúmulo lípido, y Pst:'t
constituida por células ¡wqtll•ñas t·on afinidadt•s tintoriales basófilas v eosinófilas. La zona fascicuhu
dP células más diferl'nciadas, muy ricas t>n lipoidcs.
más \'Oiuminosas ron forma poligonal y ron nspccto
vacuolar (('spongiocitos l. adopta una ､ｩｾｰｯｳ｣￳ｮ＠
en
harl'S. como indica su nombrr. En la zonn retieular·
lns células til•ncn unn estructura granular, mostrando l'Stas granulaciones una afinidad tintorinl muy
sclf ctiva ｨ｡ｾＢｩ＠
los colorantt>s ácidos.
Sn:a-.; ZWI:l\IER, lns células corticalC's idnn pasando d(·'>d<' In ¡wriferia hacia la zonn más ccntml. por
una Sl•ric di' estadios que podríamos d ·signar· como:
di]' rr nr.iacián (que SP inicia en las células fusiformes drscritas más arribn). a la qut:> seguiría unn
fa¡;e de W'llnliLlurióil de lípidos; en tl rccr lugar, un
st dro dt rluiJo ·ar ' J , ' 1
secretorw, y, finalmente , procesos de degeneración
en las células próximas al tejido medular.
Hemos de citar la existencia de una zona situada
entre la r eticular y la medular, muy marcada en los
primeros períodos de la vida, que se designa como
zona X, y a la que GROLLMAN llama t ejido androgénico, con lo que pretende designar la mis ión a C'lla
encom endada.
Como vemos por el esquema núm. 1, la zona g lomerular parece encargada de la secreción de los
esteroides C-11-desoxi en relación con el metabolismo hidromineral (DEANE, SHAW y GREEPS). La acción que sobre ella ejercería al ACTH sería poco
marcada. La zona fascicular sería la más afectada
por la excitación hipofisa ria.; su actividad secr etor a se orienta sobre los esteroides C-11-oxi en relación con el metabolismo glúcido. Entre estos est eroides ocuparía la cortisona un destacado lugar y
sería la más selectivamente influída en su secreción. En ciertas circunstancias, por ej emplo, en la
administración de aloxana con objeto de producir
diabetes experimental, se ha podido evidenciar la
hipertrofia de la zona fascicular (APPLEGARTII ). No
parece muy aventurado el vislumbrar una cierta relación entre ambos f enómenos y entrever el origen
o al menos cierta influencia en ia producción del
trastorno diabético, ya que, como dijimos, en dicha
zona fascicular se segregan los esteroidC's en relación con el metabolismo de los hidrocarbonados. En
la diabet es aloxánica-cuyo mecanismo se desconoce-hay ausencia de lesiones pancreáticas, y el
hecho de su acción sobre las suprarrenales puede
s er uno de los factores que influyan en su producción.
La zona X iría disminuyendo de espesor hasta
desaparecer en los períodos adultos. La aparición de
la pubertad con la secreéión androgénica la baria
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'roMo
xxxvttt
involucionar, y al igual que la zona fasta.
aparecería tras la hipofisectomía. En los I•n•v·•'
adultos esta zona reaparecería tras la castración. Su
presencia está condicionada por la acción de la hipófisis, que actuaría sobre ella por mediación de las
hormonas gonadotrópicas, ya por la hormona lutcinizantc o por la asociación de ésta con la foliculocstimulantc. Los andrógenos, como ya hemos dicho, la harían desaparecer. En las hembras su desaparición gradual parece estar ligada, justamente,
a la formación de adrenostcroides de acción androgénica (CHESTER) . Al comienzo del embarazo también degenera, lo cual por lo ya señalado no podemos atribuir ni a la progesterona ni a los andrógenos. Tras la gonadectomía observa PECZENIK disminución de las suprarrenales en los machos y aumento de tamaño en las hembras. KEYES observa
cómo la citada extirpación de las gonadas ocasiona
una serie de modificaciones estructurales en las
adrenales, que pueden r esu mirse como: hiperplasia
nodular en la zona fascicular. Estas alteraciones
pueden ser prevenidas por la administración de testosterona (por implantación de micropelets), tanto
pn machos como en hembras.
La alimentación ejerce asimismo influencia sobre
las secreciones de la corteza adrenal: una dieta muy
rica en caseína (90 por 100) mantenida durante períodos de novt>nta a ciento treinta días determina
una reducción del crecimiento corporal junto a hiPl'rlrofia de las adrt>nalt>s, en las cuales hay cambios
morfológicos, tales como aumento de la vacuolización y del contenido en lipoides. Este efecto sería
similar al de la progesterona y contrario al de la
hormona folicular. y parece estar relacionado con
un aumento de la actividad gonadotrópica hipofisaria (TUCHMANK-DUPLESSIS, ASCHKENASY y ASCHKENASY).
EFECTOS FISIOLÓGICOS DEL ACTH
TEROIDES.
1)
3
"'fOOSTEROIDES
:"<t'"ERO 1
Y
3obre la orina, y como consecuencia de la secretón adrenal excitada, se origina un aumento de la
excreción de 17-cetosteroidcs y de la cantidad de
potasio urinario con descenso de la eliminación de
sodio. Sobre el metabolismo de los hidratos de carbono actúa elevando, aunque débilmente, el glucógeno sanguíneo al mismo tiempo que disminuye
ligeramente el glucógeno hepático.
Sobre la circulación ejerce pequeña influencia elevando muy discretamente la tensión arterial.
Tiene además el ACTH efectos inmunológicos, aumentando los anticuerpos circulantes. Ha podido ser
demostrado por HtnlE que el hipotálamo, en su porción anterior, juega un importante papel en la producción de anticuerpos. De otra parte se ha demostrado que las lesiones en la proximidad del hipotálamo hacen decrecer la producción del ACTH
ELEVA
Ret.enoion de C l. y Na
Secreción de cortisona
RQl . a.uricoj creatint. ｾ＠
Actlv. antihtnluronica. ＭＫｾ＠
Metab. hidrocarbonado
Elimina. cetosteroides ｾＫＭｲ＠
Polinuc.ledN?!I .•.•....•
TQns.arter.(dGbilmen. Ｉ ｾＴＭｲ
N 1 t roge no u r 1Ha r 1v ....
Ｍｲｾ＠
E'os1nofllo9
ＧＭＫｾ＠
DE LOS CORTICOS-
...
:Oinfocito_,
Potasem.za
Ef('ctos fisiológicos del ACTH.
Sabemos que la hipofisectomía acarrea la atrofia
de la corteza suprarrenal, fenómeno al que no sigue
hipertrofia compensadora. Estos efectos han de ser
atribuidos a la hormona adrenocorticotropa. Como
indicamos anteriormente, no todas las zonas de la
corteza se afectan de igual forma tras la hipofisectomía, y así, por t>jemplo, la zona glomerular es en
cierto modo independiente de ella . La zona fascicular es la que St' afecta más directamente y la que da
lugar mediante la C'xcitación por aquélla, a esteroides del tipo de la cortisona. La zona reticular se influye poco por el ACTH. En cuanto a la zona X la
hipófisis tiene efectos sobre ella, pero no por la hormona adrenocorticotropa, sino por las gonadotropinas.
Además de los efectos del ACTH que determinan
cambios morfológicos, dicha hormona da lugar a una
serie de efectos bioquímicos, tales como deplección
en el contenido en ácido ascórbico adrenal que sirve
de test para la medición de su actividad (SAYERS.
SAYERS y WoooBURY). Aumenta la concentración
de colesterina en un 50 por 100, fenómeno de comienzo muy precoz pues se origina a las tres horas-para ir decreciendo hasta llegar a la normalidad a las veinticuatro horas.
Ejerce el ACTH marcado efecto sobre el cuadro
hemático, dando lugar a un descenso de la cuantía
de eosinófilos y linfocitos, con simultáneo aumento
de la cantidad de nt'utrófilos.
Ｍｲ
+-+--+-+-+-+-+-+-+-.
DECRECE
Fig-. 2.
Principales efectos ele! ACTH.
por parte de la hipófisis. Nos parece, pues, que ambos fenómenos deben de guardar una cierta relación.
ya que, como dijimos anteriormente, dicha hormona
aumenta el poder inmunitario del organismo por
la elevación en la producción de anticuerpos.
Lr atribuye al ACTH 17 efectos. que a continuación resumimos :
1)
2)
3)
4)
5)
6)
7)
)
9)
10 l
Retarda el desarrollo corporal por su acc10n
antagónica sobre la hormona de Evans.
Aumenta la excreción de ｾ｡＠
y de K.
Aumenta el contenido de aminoácidos libres en
el plasma.
Produce glucosuria e hiperglicemia en las ratas, pero no en los gatos.
Aumenta la proporción de grasa del cuerpo.
Aumento el tamaño del hígado y la lipoidosis
hepática.
Aumenta los cuerpos cetónicos Pn la orina y
sangre.
Disminuye la fosfatasa alcalina.
Origina una defectuosa condrogénesis y osteogénesis de la tibia.
Da lugar a un adelgazamiento de la epidermis,
atrofia de las glándulas sebáct'as y del crecimiento capilar.
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W jutlo Hl50
REVISTA OLINIOA MSPAÑOLA
11)
12 )
13)
14)
15)
16)
17)
Origina la involución del timo y de los nódulos linfáticos con disminución y lisis de los
linfocitos.
Disminuye el número de eosinófilos circulantes.
Aumenta el esfuerzo y trabajo corporal.
Aumenta la resistencia de la rata normal al
frío, al hambre y a la baja presión atmosférica.
Facilita la regeneración de las adre na les en
las ratas hipofisectomizadas.
Inhibe los efectos de la insulina sobre la glucogénesis en animales normales. pero no en los
hipofisectomizados.
Inhibe el desarrollo de los caracteres sexuales
secundarios masculinos de las ratas normales, pero no de las hipofisectomizadas.
por MASON, KENDALL y col. (1936) y sintetizado a
partir del ácido desoxicólico por LARDON y REICHSTEIN en 1943.
Compuesto B o corticostcrona, también aislada
por MAsoN y Kr.:NDALL y sintetizada por Von Euw,
LARDON y RICIISTEIN en 1944.
Compuesto E, la célebre cortisona, o 17-hidroxi11-dehidro-corticosterona, aislada por ｋｾ［ｎｄａｌ＠
y
s intetizada por SARELL en 1945.
Los esteroides oxigenados en el C-11 actúan preferentemente sobrt' el metabolismo hidrocarbonado
Se ha observado también cómo el ACTH aumenta
la actividad antihialuronidásica. Ya veremos después cómo esta acción puede tener relación con sus
efectos notables en los procesos reumáticos.
2
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(S 10 B)
( /\¡'"" ,l(e'\<1•1\ ,I,JoJ
Efectos fisiológicos de los esteroides corticales.
Los efectos fundamentales que estos compuestos
ejercen sobre el metabolismo acuoso y electrolítico,
sobre el metabolismo hidrocarbonado y proteico, su
acción anabólica y sus efectos androgénicos se deben a la composición química distinta que presentan
condicionada por la situación que en el núcleo básico
ciclopentano-perhidro-fenantreno ocupan los distintos grupos hidroxilico acetoxílico en C-11 y en C-17.
Haciendo una separación de los dos grupos fundamentales de esteroides corticales, tenemos:
11-Desoxz: de acción fundamental sobre el metabolismo inorgánico. Sus representantes más destacados son la 11-desoxi-corticosterona sintetizada
por STEIGER y REICHSTEIN en 1937, y cuyo acetato
se emplea más comúnmente como agente terapéutico conocido como DOCA.
El 11-desoxi-17-hidroxicorticosterona o compuesto S. Como vemos, en estos compuestos hay de común la ausencia de O en el C-11. La acción fundamental que tienen sobre el metabolismo inorgánico
se hace merced a un efecto directo sobre los túbulos
renales, aumentando la reabsorción de sodio y la
eliminación de potasio. Asimismo, y por un mecanismo hasta ahora desconocido, regulan el equilibrio
acuoso y electrolítico de las membranas celulares,
endotelios capilares y barrera intestinal. Esta acción sobre el metabolismo del Na y K da lugar a
efectos secundarios sobre la regulación hídrica de
los espacios extra e intracelulares.
El origen de estos corticosteroides-como ya señalamos-tiene lugar principalmente en la zona glomerular, y hay hechos de experimentación que parecen confirmar este punto de vista; la administración a las 'ratas de una dieta deficiente en sodio da
lugar a un marcado descenso de la cuantía de lipoides totales y de colesterina de la susodicha zona glomerular y de la parte externa de la fascicular. Si la
dieta administrada es también carente en potasio,
la zona afectada es exclusivamente la glomerular
(NICHOLS). En cierto modo la zona fascicular juega
un papel- aunque escaso- en la producción de corticosteroides 11-desoxi.
Esteroides 11-oxi. La presencia de O en el carbono 11 hace adquirir a los esteroides corticales
efectos destacados sobre el metabolismo orgánico.
Los principales esteroides de este grupo son:
11-dehidro-corticosterona, compuesto A, aislado
Flg. 3.
y proteico y sobre el sistema hematopoyético. Sus
efectos más notables son:
Aumentan y facilitan la conversión de los hidrocarbonados en glucógeno.
Facilitan la conversión de las proteínas en glucógeno (neoglucogenia).
Facilitan la desaminación de los aminoácidos y
la conversión de ceto e hidroxiácidos en hidrocarbonados.
Disminuyen la oxidación de los hidratos de carl;lono utilizables.
Sus efectos hematopoyéticos son similares a los
del ACTH, produciendo descenso de eosinófilos y
linfocitos y aumento de neutrófilos.
Hay que hacer constar que el efecto sobre el metabolismo de los H. de C. no parece exclusivo de los
esteroides 0-C-11, pues la DOCA en pequeñas cantidades tiene acción sobre dicho metabolismo. Sin embargo, parece ser que este efecto es indirecto: la
DOCA- en cantidades pequeñas da lugar a un déficit de la secreción de los esteroides oxigenados
en el C-11, efecto que es mayor en los animales
adrenalectomizados. En estos casos aumerrta la tolerancia a la glucosa, siendo, pues, una verdadera
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AOTH Y OORT!COSTEROIDES
1
sustancia "antidiabetógena" (CHENG y SAYERS). Si
se administra en cantidades mayores, tiene una
acción similar a la de los esteroides 0-C-11, por actuar inhibiendo la r eabsorción de la glucosa por el
túbulo renal. Esta acción de la DOCA sería por un
lado indirecta (frenando la secreción de ACTH) y
directa, dando lugar a una verdadera atrofia de las
adrenales (CHENG y SAYERS).
C)
D)
Ya hablamos anteriormente del posible mecanismo de acción del ACTH por intermedio del diencéfalo, y que los hechos, conocidos y probados, sobre
la acción que esta importante parte del sistema nervioso juega en la regulación del cuadro hemático,
* * *
Hay ciertas acciones, como hemos visto, que son
comunes al ACTH y los corticosteroides, por lo que
ｃｏｒｔｉ
ｃｏｓｔｾｬ＠
Paso de los eosinófilos a los espacios tisulares:
un estudio de los tejidos de la rata después
de la inyección de la hormona no demuestra
aumento del número de eosinófilos
Es posible que se produzcan modificaciones en
el reparto de los eosinófilos en la sangre circulante.
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o
Fig. 4.
algunas de ellas, que tiene gran importancia para
el estudio de sus acciones terapéuticas, las estudiamos conjuntamente.
Acción del ACTH y esteroides 11-oxi sobre el cuadro
hemático.
Desde los trabajos de THORN, FORSHAM, PRUNTY
y HILLS se pudo ver que el descenso de eosinófilos y
linfocitos constituía una prueba de la función suprarrenal, pues en estados de déficit funcional no
se liberaría cortisona. En aquellos casos en los que
el defecto radicara en la hipófisis por falta de estímulo corticotropo, la prueba de THORN con el
ACTH sería positiva. Este efecto es negativo para
diversos esteroides, y en un número crecido de ellos
experimentados por SPIES y STONE no hubo r espuesta alguna. Con el ACTH hubo reacción manifiesta.
No eXJperimentaron con cortisona.
Para explicar el efecto eosinopénico y linfopénico
del ACTH y la cortisona se puede pensar en varias
hipótesis (MACH , BRÜGGER, DELLA SANTA y FABRE):
A)
B)
Destrucción de los eosinófilos en la sangre;
hecho que no ha podido demostrarse.
Inhibición de la médula ósea. Tampoco se ha
confirmado esta hipótesis: el número de eosinófilos tras la inyección de ACTH permanece
invariable en la médula.
evidencian la relación existente entre dicha hormona
y aquel centro. Las lesiones experimentales que en
el diencéfalo han logrado producir, RUI y CosTA determinan asimismo una caída del número de eosinófilos en la sangre circulante. En el hombre la excitación indirecta-por el aire-, como ocurre tras el
neumoventriculograma, determina igualmente una
eosinopenia con neutrofilia. HOFF, por otra parte, ha
podido demostrar cómo tras las crisis epilépticas
decrece el número de eosinófilos. MAcH y col. se
plantean el problema de si la acción del ACTH es
un fenómeno primario o si se realiza por intermedio del sistema nervioso vegetativo; para ello inyectan junto a esta hormona, dihidroergotamina, y observan la abolición de la respuesta eosinopénica,
con lo que parece quedar demostrada la intervención del sistema nervioso en dicho fenómeno.
Las causas del descenso de linfocitos permanecen
oscuras. En experiencias "in vitro", ｒｏｂｅｔｓｾ＠
ha
fracasado al intentar demostrar una acción directa
de las hormonas corticales sobre los linfocitos. Por
ello se piensa que los cambios esenciales han de radicar en una disminución de la maduración y de
las divisiones mitósicas de los linfocitos jóvenes.
Hay quien piensa que el descenso de los linfocitos
(DELAUNAY, DELAUNAY y LEBRUX) se debe a una
disminución del aflujo sanguíneo a los tejidos linfáticos. Todo, como vemos, es confuso cuando se
habla de la acción de estas hormonas sobre dichos
elementos sanguíneos. pues mientras YOFFREY y
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1.5 julio 1950
REVISTA OLJNIOA ｍｓｐａｾｏｌ＠
BAXTER observan junto a la regresión de estos tejidos linfáticos con el ACTH la proliferación e hiperplasia de ellos con los corticosteroides; FRADA, por
otra parte, trata con éxito cuadros clínicos de notable hiperfunción e hiperplasia linfática con las inyecciones de DOCA.
Junto al descenso de los eosinófilos y linfocitos
se observa tras la inyección del ACTH en animales sanos un aumento de los anticuerpos (CIIASB,
WHITE y DouGHERTY), que según ellos estaría en r elación con la lisis leucocitaria. Este hecho, sin embargo, no ha podido ser confirmado por HERBERT
y DE VRIES, los cuales s ólo observan junto al descenso de eosinófilos y linfocitos, un aumento de
las proteínas plasmáticas con disminución del valor
hematocrí tico.
Acción sobre la eliminación del ácido úrico.
Otro de los fenómenos fisiológicos producidos por
el ACTH y la cortisona-fácilmente comprobable en
el hombre--es el aumento de la r elación ácido úricocreatinina urinaria, lo cual constituye una medida
del catabolismo nitrogenado. La r azón de ello en lo
referente al ACTH sería la excitación que daría lugar sobre las adrenales, con la consiguiente secreción de corticosteroides oxi-11, los cuales aumentarían la gluconeogenia a partir de las proteínas.
La cuantía de eliminación del ácido úrico r elacionado con una sustancia de eliminación relativamente
constante, como es la creatinina, constituye una
medida en la clínica de la actividad de aquellos
compuestos llicH y col.). Este aumento de la r elación ácido úrico-creatinina puede llegar al 70 y al
200 por 100, y es negativo en los individuos cuya
fun ción adrenocortical esté decrecida o abolida.
DESARROLLO DE UN ESTADO REFRACTARIO AL ACTH.
La gran importancia que el ACTH está adquiriendo dadas sus propiedades terapéuticas sobre la artritis reumatoide plantea el problema de la producción de estados refractarios en individuos que sean
sometido;; a este tratamiento por un espacio prolongado.
En experiencias en animales, la inyección prolongada de ACTH da lugar a una deplección de ácido
ascórbico en las adrenales, aun cuando el peso de
la glándula puede ir ascendiendo. Como ha demostrado GORDON, las ratas hipofisectomizadas tratadas largo tiempo con esta hormona o con el suero
de otras ratas tratadas asimismo con el ACTH, manifiestan una menor deplección de vitamina C.
Cuando el suero era de animales testigos o tratados
con pequeñas cantidades de ACTH el efecto era normal. No ha podido GORDON demostrar "in vitro" la
producción de precipitinas, lo que, a su juicio, podría explicarse al suponer que los animales habían
sido sacrificados en una fase negativa en cuanto a
la producción de estos agentes defensivos, aun cuando persista el estado refractario a la hormona adrenocorticotropa. Las dosis empleadas por GORDON
en las ratas son equivalentes a las utilizadas en el
hombre con fines terapéuticos, y por ello los resultados tienen un indudable valor. De otra parte,
LEATHEN encuentra en un individuo tratado con
1.500 mgr. de ACTH propiedades similares de forma que el suero de este enfermo era capaz de inhibir la deplección de lípidos originada por el ACTH
en estados normales. Desde los tiempos de COLLIP
persiste el problema de si los anticuerpos creados
lo son frente a la hormona en sí o frente a las impur ezas proteicas que puedan acompañarle. Estimamos que los nuevos trabajos encaminados a la obtención de hormonas puras aclararán este problema.
Es posible que la inyección de los extractos hipofisarios, por ser de especies heterólogas, llegase a la
producción de estados refractarios a las propias
hormonas hipofisarias tal como ha sido observado
por BACIIMAN, COLLIP y SELYE y por S¡,;vRINGJIAUS
y THO:\IPso:-:. L as experiencias hacen sospechar que
pueda originarse una anlihormona que neutralice los
cfectos del ACTH. Muy rccienü'ml•llte (1949) CHASB ha podido demostrar la l'X IStl•ncia de anticuerpos
después de poner inyecciones r l'petidas de la hormona adrenocorticotropa. Ila experimentado en ratones a los que ha inyectado durante veinticinco
dms dosis crecientes de dicha hormona. El suero
extraído de estos a nimales es capaz de prevenir el
aumento de peso del animal. Por aglutmación con
colodión utilizando como antígeno l'l propio ACTH y
como anticucrpo suero de animal tratado, ha logrado la reacción aglutinante. El máximo título serológico lo ha. obtl'mdo a los dil'Z días de tratamiento y la intl•nsidad de ella guardaría rt>lacíón con la
acti\'idad biológica de la. hormona.
Con la cortisona no se desa rrollarían t•stados rt'fractarios.
ACC IO:-:E::;
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LOS COH li-
Los antecedentes (¡uc podemos cítnr de las nwdernas aplicaciones son escasos. ll b:-:GII observa y
comunica en el año Hl3 la meJoría que las muJer es durante el embarazo cncncntmn ¡mm sus doh' nc.i 1s rt. ¡m,lli , . 1: 11 Jr n 1 t J 1
1 l
Jo
m1c1a en la mayoría de los casos en el primer trimestre, dura de una a doce semanas y se presenta
en el 85 por 100 de los casos. BARSI, en los años
1941 y 1947 emplean a la vista de estos resultados
las transfusiones de sangre de embarazada, y obtien e un 64 por 100 de curaciones o mejorías. Muy ligeras mejorías obtienen SCHNELL (1944), VAN DER
SPEK y LINDEBLOOM (1948), EMEKING, BINGEN, GORLINGS y Van SWAAY (1948). Similares r esultados obtienen con transfusiones de sangre de mujer no
embarazada COPEMAN, HOLBROOK y HILL, y APPELQUIST y HOLSTI (1947).
La primera comunicación acerca de los efectos
de la cortisona calificados de dramáticos por la rapidez con que se presentan y la recuperación, aunque transitoria, fué la de HENCH, KENDALL, SLOCUMB y PoLLEY en el día 13 de abril de 1949, en una
Sesión de la Clínica Mayo, refiriéndose a 9 enfermas afectas de artritis reumatoide que mejoraron
de un modo espectacular tras la inyección de cortisona. En un trabajo posterior el propio HENCII, con
SLOCUMB, BARNES, SMITII, POLLEY y KENDALL comunican los efectos igualmente sorprendentes sobre la
fiebre reumática aguda: tratan tres enfermos adolescentes, dos con ataques r ecientes y uno con sintomatología recidivante, en el cual habían fracasado
todas las medicaciones antirreumáticas. Administran 200 mgr. el primer día y 100 los dos días siguientes. Desaparece el dolor, la fiebre, la taquicardia y las molestias articulares. Desciende simultáneamente la velocidad de sedimentación y desaparecen las anormalidades electrocardiográficas. Esta
mejoría sobre el sistema muscular les hace pensar
en determinados efectos sobre el tejido fibroso. Después veremos de qué forma es posible explicar los
efectos sobre estos tejidos.
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'l'oM<• XXXV III
ｎ＼ＩｍｾＺｮｯ＠
l
AUTH Y CORTJUOSTEROIDE/:J
Hay que hacer destacar que, aunque los más
destacados efectos de la hormona adrenocorticotr opa y de la cortisona se realizan en los estados reumáticos, no se limitan a ellos las acciones de estas
hormonas, por lo que habremos de citar a conti nuación los fundamentales efectos terapéuticos que han
sido modernamente comunidados en una magnífica
revisión por SPRAGUE y colaboradores, entre los que
se encuentran los propios HimCH y KENDALL.
Enumeraremos ligeramente los posibles peligros
de esta terapéutica, lo que ha hecho llamar la atención de los organismos sanitarios estadounidenses y
británicos para que su uso se emplee exclu sivamente en contados casos y con indicación muy precisa.
En primer 1ugar determinan estas sustancias
l'ambios morfológicos que se manifiestan por aumento de peso, que puede explicarse como obesidad
exógena, ya que su administración determina un
aumento del apetito y por consiguiente de la ingt-stión de alimentos.
Los cambios morfológicos fundamentales se refie' en a la variación de>! contorno fa cial que se torna
l <.>dondc>ado, lo cual puede coincidir o no con el citado aumento de peso. SPHAGUE y cols. citan casos
t'n los que la silueta facial se modificó sin aumentar
el ¡wso total: estas modificaciones parect- n deberse
a un acúmulo local de la grasa más que a la prf'ｾｷｮ＠
taciún de> un estado ede>ma toso.
Asimismo tienen 1ugar IIIOdifica<'ioncs ru tánea.<;
en tre las que destacan el acné y sobre todo el hirsutismo. Esto podría ser originado por la propia cortisona, dotada dl acción androgénica o porque al
unirse a otros cuerpos originase compuestos de acción virilizante. La piel se torna rugosa, dura, áspe1 a, como de papel de lija, PS decir, determinando
una queratosis pilar. En los C'Stadios muy avanzados del tratamiento (refiere un caso SPRAGUE en el
que se llegó a administrar hasta 4,3 gr.), la forma
ción de estrías cutáneas de color púrpura-tal como
las que se presentan en el morbus Cushing- , que
regresan al cesar el tratamiento y que pueden reaparecer si éste se reanuda. Observan estos autores
cómo el ACTH además de estos efectos modificadorC's de la normalidad morfológica cutánea puede determinar un cierto grado de pigmentación, que
ellos achacarían a las impurezas que en forma de
hormona melanófora podría llevar la hormona adrenocorticotropa.
Desde el punto de vista de su acción sobre los órganos genitales y funciones gonadales no ha podido
observarse, en la mujer, aumento de tamaño del clítoris, cambios de la voz, etc. Han aparecido trastornos menstruales en varias enfermas tratadas, afectando estos trastornos sobre todo a las p0rsonas
más jóvenC's: de 10 casos en 4 hubo amenorrea (tres
mujeres jóvenes y una de más edad). En los hombres acontece una disminución de la líbido.
Un efecto notable de estos compuestos, tanto del
ACTH como de la cortisona, es el referente al estado psíquico del enfermo, hecho ya observado por
HEMPHILL y RBISS (1942) . SPRAGUE y cols. se plantean el problema de si el estado de euforia es primitivo, es decir, causado directamente por estos
agentes al actuar selectivamente sobre el sistema
nervioso central o si se trata de un hecho consecutivo a la impresión experimentada por el E'nfermo ante la curación rápida, sorprendente, "dramática", de
su enfermedad. Recordemos que en los sujetos con el
hábito de Cushing destaca su carácter locuaz y eufórico, lo cual nos permitiría hablar de un efectú
primitivo. Esta acción sobre C'l ps iquismo ha inducido a emplear esta hormona en individuos nor-
males para aumentar su resistencia en determinadas circunstancias (aviadores) o para tratar diversos estados depresivos. Muy recientemente (1950)
CRANSWICK y HALL comunican el tratamiento de diversos estados psíquicos (psicosis esquizofrénica,
depresiva, maníaca, etc.), con la DOCA unida al
ácido ascórbico que, como más adelante veremos,
al unirse parecen formar compuestos similares a la
cortisona, habiendo obtenido con ello magníficos
resultados, siempre que la enfermedad comience a
tratarse en los primeros Pstadios.
No determina ni el AGrH ni la cortisona efectos
notables sobre la presión arterial.
Acción sobre el metabolismo mineral.- El ACTH
da lugar a una retención de sodio y cloro y un aumento de la excreción de potasio. b}ste aumento de
la retención de cloro y sodio se manifiesta clínicamente en la aparición de edem,as maleolares durante el tratamiento de enfermos de artritis reumatoide (SPIES y cols. y por SPRAGUE y cols.) La cortisona, para determinar estos efectos, ha de ser administrada en mayores cantidades que el ACTH,
produciendo, si la cantidad pasa de cierto límite, un
aumento de la excreción de cloro.
Acción sobre el metaboli-smo del ácido útico. - El
ACTH y la cortisona tienen asimismo magníficos
resultados en la artritis gotosa, lo cual puede estar
en relación con el aumento de la excreción de ácido
úrico que determinan estas sustancias. Simultáneamente se origina un descenso de la uricemia que
guarda relación con la cifra inicial.
Determinan igualmente ambas sustancias un aumento de la excreción de creatina y creatinina urinarias, habiendo de hacer constar que es mayor el
aumento de la excreción creatínica que de la creatinina preformada. Ya hemos indicado anteriormente cómo la relación ácido úrico-creatinina, al variar
tras la administración de aquellas sustancias, les ha
servido como test de la función suprarrenal. Esta
relación estaría aumentada en los individuos normales, sería inalterable en los addisonianos. (!'\osotros, tras la administración de DOCA y ácido ascórbico, la encontramos aumentada.) Sería anormal
en los afectos de artritis reumatoide, ya que en la
artritis y en el Addison los órganos receptores (suprarrenales) no pueden responder a la excitación
determinada por el ACTH.
Acciones sobre el espectro álbuminoideo.-El hecho clínico de la disminución de la velocidad de sedimentación ha de estar en relación con modificaciones del espectro albuminoideo. Hay un ligero aumento de la cifra de albúmina y un marcado descenso de las globulinas, efecto que es bastante persistente.
Acciones de los corticosteroides sobre el tejido de
granulación.
TAUBENHAUS y Al\IROJ\llN han estudiado en los animales de experimentación la acción de diversos corticosteroides sobre el tejido de granulación. Para
l'llo han determinado abscesos artificiales con terpentina, y han estudiado posteriormente la pared de
t'Str absceso. La granulación se verifica de forma
correcta, tanto en los animales tratados como en los
no tratados, pero originándose ciertas modificaciones: a los que se les administra DOCA se les origina
un estímulo <'11 la proliferación fibroblástica, cuya
causa posible puede ser los cambios electrolíticos
que dicha sustancia dC't ermina. Igualmente se determina un aumento del depósito de colágena.
Tras la administración de testosterona se produ-
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REVISTA CLINICA ESPAÑOLA
ce inhibición del cr ecimiento fibroblástico con ligera producción de colágena. El estradiol inhibe as imismo la producción de fibroblastos en m a yor grado que la testosterona. siendo las fibras colágen as
que se producen más finas y delicadas. E stos efectos son at ribuidos por est os auto res a una inhibición de la función hipofisaria. La adrena lectomía y
la castracion rt•duce n ligeramet1t t' las reacciones fibroblásticas.
L a cortisona. por el contra ri o. r t• tarda notabll'ment<' el dt•sarrollo de los elementos del tej ido conjuntivo por una inh ibición de la reactividad celular
(HowEs. PLOTZ y BLUXT). Estt' <.'fecto podría. a
nuestro juicio. esta r en r elacion con la actividad antirreumática dt'l A CTH y la cortisona.
APL!CACIO:\'E::>
ｔｅｋａｐｾｕ
ｬ ｃａＺ＾＠
CORTISO:\'A.
DEL ACTH
y
LA
Como indicábamos antts. la acc10n terapéutica
fundam ental del ACTH se refiert> a la artritis reumatoide. enfernwdad por lo demás, aunque muy estudiada exenta de una personalidad definida y recortada. Ya ScuoA:IIURE. en 1 21. hablaba de que tal
enfermedad se debería a un aumento de la densidad
d el tejido fibro::.o. ｾ｛ ｯ､･ｲｮ｡ｭｴ＠
adquiere valor
esta teoría, y se piensa qut• afecta notablementt' a la
sustancia fibrilar del tejido conectivo. que sería
un coloide 1u • uniría las células v las fibras mesenquimatosas. Anatomopatológicainente. las lesiones articulares se caracterizarí an por una proliferación d.:- las células ｳｩｮｯｶ｡ｬｾ＠
con separación de la
línea sinovial. El artíla;..:o se ulcera ría después.
para <.'ngrosars ..· posteriormente, siendo invadido por
tejido granulomatosu 1 teJido on.·ctivo proliferaría y el t ejido óseo acabaría por invadirle, disminuyendo el espesor de la cortical y originándose
proliferación en la línea s inovial con infiltración
leucocitaria e hiperemia.
El tratamiento de esta enferm edad era un gra ve
problema sobre el cual se han ensayado toda clase
de terapéuticas sin r esultados positivos, por lo que
el empleo de estos productos abre nuevos horizontes sobre el porve nir de estos enfermos. Parece ser
que fué GREENE el primero que utilizó el ACTH para
tratar la artritis r eumatoide en 1946, aunque no
comunicó los r esultados obtenidos hasta tres años
más tarde.
Forma de administración.- HEKCH y colaborador es, en su primer caso, en 1948, emplean dosis de
cortisona de 100 mg. diarios durante unos diez días
hasta la desaparición total de las molestias y d espués reducen la dosis a 50 y 25 mgr. Con ello los
síntomas r eaparecen. Posteriormente tratan hasta
14 enfermos , con dosis de 100 mg. diarios durante
un período que oscila de ocho a sesenta días· con
ello notan r esultados magníficos, pero ｯ｢ｳ･ｲｾ｡ｮ､＠
la reaparición tras la cesación del tratamiento en períodos oscilantes de dos días a cinco meses.
BOLAND y HEAOLEY, e n 1949, comunican los efectos obtenidos en ocho enfermos, cinco con artritis
reumatoide grave y tres de grado moderado. Los
r esultados fueron magníficos en tres, rápidos en uno
y r elativamente lentos en otro. La dosis administrada fué de 300 mgr. intramusculares el primer
día y 100 en días siguientes . La reaparición de los
síntomas tras la cesación del tratamiento fué rápida en un caso, lenta en tres y muy lenta en uno.
Hubo aumento de peso hasta de 5 kilogramos en
ocho días, mejoría de la anemia, lentitud del pulso
(ya observada por H r::-.:C JI ), desct>nso de la fil'bn• y
mejoría notable d<.'l t•stado psíquico. El l'Sl udio {'lectro<.' ncefalog r áfico mostró aum Pnto dt> la act ividad
C<'r <.'bral con mayor frt•cm•ncia dt> las ondas "alfa"
(de
a 9,2 por 100). H ubo algún dC'cto sobn· t•l
metabolismo hidrocarbonado v un pnft>rmo tratado.
que era diabético. tuvo nPct•si(iad d<' Sl'l' tratado ('O n
dosis d<' 50 unidadt'S diarias t•n V<'Z d<· 10 qtH' n ·cibía ant<.'s dC'I tratamh•nto eon eortisona .
En los tn•s casos dl' artritis d<· ｮｷ､ｾ｡＠
intvnst
dad la cantidad dt• l'ortisona administrada fué dt•
50 mgr. durantt' Ji<·z a qullH't' días y ;)() <'ll días all<'rnos du ra nl t \'l'intiún días. Las n H .JOrías producidas con t•sta dosis son mús h•ntas y nwnos prollulldadas. Pl'I'O t•l pdigro dt' rNtCl'Íoth'S tó:xieas í'S tntnbién nwnor. El l'Slado psíquico dt• dt'Jll't•siúu <h>sapart•Ct' para sobn•\'t•nit· una t•ufo ria anormal, ma;;
al lHlCt'l' la aplicaeión t•n días nltt• rnos t•l t•slftdo psíquico se normaliza.
La forma dt• administt·acit"lll dt .\CTH también
rt•a!tzada por ｈｾ Ｚｸ｣Ｑ＠
y colaborndott s St ría de lOO
miligramos diar tos duran tí' doce días seguido .. L\l!i
rt sultados fut•ron magnifi<·os y supL' t'ponib!t•s a lo¡¡
dt la cortison 1. .\l.\nK:-.0:\. en Ol'tl!br·p d(' 1H Hl, comunica dos casos tt·atados <·on .\ CT il primet nrm.• ult
con 100 m gr. (2:-i cada lit'is horas 1. ｳｩｾｵ＠
iNH[() con 50
y ｬｵｐｾｯ＠
con 30 durante un período de tres o cuatr . _,
nll'!·H'S. Los 1 esultados l"oll igualmeutC' magníficos,
sin obst·n·ar· ae<'Ídl'lllt• di"' ｮｩｾￍｴｵ＠
gt:•n ... to. ｾＱ＠ \CII y
colal.>Oradort's la l'lll¡tiPan ('11 do¡:¡ fot·mns: unn ｴｾｬｮ＠
inr<'cción dt :!5 a 50 mgt. c<'n In que obti m:n nwjorias francas, Pn n16'Jnos casos sin modiftcnción
CJStt nsiblt' d<' In ,., locidad d<' sC'<Iimeutncióu y cliscrt•to aunwnto d<.' la tension nrtt.:rinl; y con unn St ·
ríe de inyt'<'etonPs de A 'TH ·r n lo ()Ut:
s titados t x tr,wrdtn.Hiu::. <.un man!ctuu Lil'::.ct·Hso dt•
la velocidad de sedimentación.
La acción t ras el tratamiento de ACTH es mucho
más persiste nte q ue con la cortisona; e llo S<' explicaría porque el ACTH determinaría una h ip<.'rtro
fía de la zona fascicular, q ue sería donde se produ ciría el compuesto E (véase esq uema 1 ) d<•t<.'rmi nando la persistencia de la acción a un susp<.' ndi t•ndo la administración d el ACTH.
La pauta r ecome ndada por ｾｉａ ｃｉ＠
y colaboradoreti
para el ACTH sería la sig uiente: seis días con dos
inyecciones diarias de 25 mgr. y continuar s i la re
acción del enfermo es buena, con 6,25 mgr. diarios.
ó 25 mgr. cada cuatro días .
SPIES y STOr\'1::, con s us colaborador es , comun ican
los r esultados obtenidos en el tra tamie nto de diversos enfermos a f ectos de a rtritis r eumatoide, gota.
r e umatismo asociado a psoriasis y cri sis asmáticas.
En cinco casos de artritis reumatoid<• d<.' duración
de un año o más obtienen magníficos resultados.
mejorando la inflamación a rticular, pl dolor a los
movimientos, la anorexia y el dolorimi ento y laxi tud. Realizan ex periencias con divprsos corticost eroides, parientes próximos desd <.' el punto de vista
químico de la cortisona, tales como el diaceta to d<•
pregme no-4-triol-(17 -a-20-b-21) - 1 - ( 3 ), pr<.'gnano-312-20-triona, 17-me til - ｾＭ
5-androstendiol-3-(b)-17(a), 17-a-hidroxiprogcsterona, acetato d<' 17-a-hi droxi-11-desoxicorticosteron a, DOCA y ac<'Lato dt·
rrgostanil. Sólo obtien<.'n resultados muy ligeros con
el último, y en todos <•llos r es ulta negati va la pru l' ba
de THORN del d(•sc<•nso de <'osinófilos.
Un caso de artritis coincid<•ntP co n psoriasis nw
jora también notablt>m<•tü<' co n <•1 tralamit•nlo con
el ACTH. Tratan tambi én un enfc• rmo alérgico qup
sufre períodos dE> crisi¡¡ a!'lmáticn, urticaria y dolo-
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'l'oMO XXXVUI
;\I"(TMI'lRO 1
AOTH Y OORTIOOSTEROIDES
articulares, mejorando notablemente incluso de
la rinorrea perlinaz que padecía.
El ACTH en la gota.- Tres pacientes afectos de
gola son tratados por los mismos SPIES y STONE, obRervándose gran mejoría de los síntomas, incluso
durante el ataque agudo y descendiendo notablemente la uricemia en los tres casos.
También MARGOLIS y CAPLAN comunican tres caROS de a rlrilis golosa de nueve, doce y dieciséis años
de duración con cifras de uricemia de 6 mgr. por
100, los cuales mejoraron "dramáticamente" con
50 mgr. de ACTH, uno de ellos a la hora de la
inyección y otro a la hora y quince minutos. Tras
Psta inyección única puede persistir la mejoría si se
inyectan después colchicina y salicilato sódico, pues
de abandonar este tratamiento reaparecen los síntomas.
No puede achacarse este efecto al aumento en la
Pxcreción de ácido úrico, también ocasionado por
el salicilato, sino a la estimulación de la secreción de
corlisona y la vuelta a la normalidad del metabolismo de los corticosleroides. (WOLFSOK y cols.).
Antes de penetrar en los fundamentos que puede
IC'nC'r la terapéutica con el ACTH y la cortisona
hC'mos d<' indicar qtH.' no son la artrilis r eumaloide,
la gota. ni (') RP A los únicos procesos que pueden
mC'jorar eon su administr ación. Desde que se conoce
la acción dP estos compuestos sobre el descenso de
loR linfoeitoR circulantes se ha tratado de emplearlos. y así. por ejemplo. FRAT>A nos comu nica muy
n•cientt>ml•nte el t ratamh.• nto de ciertos cuadros de
afrctación dl' los ganglios linfáticos y el bazo por
la mezcla de DOCA y vitamina C con n•sultados fa,·ora bll's.
Por otra partt. A:o--DRELL, BJORK:'IIA:\ y Hr:m;:o--rus
han tratado con éxito por medio del ACTH un infiltrado eosinófilo de Loeffl er , y LI comunica efectos
brneficiosos con el mismo producto en nefrosis.
glomerulonefritis, colitis ulcerosa, periarteritis nudosa y neumonía de virus.
Resultados igualmente "dramáticos" han obtenido 0PPEL, COKER y MILHORAT en un caso de dermatomiositis
rN;
A ccróK DE LA DOCA Y VITAMINA C.
Efertos terapéuticos.- Dadas las enormes dificultades técnicas que significa la obtención de la
ACTH y la cortisona. constituyó una verdadera r evolución terapéutica la observación hecha por LE\\'IN y WASSEN, comu nicada en noviembre de 1949 y
real izada sobr e nueve pacientes, seis mujeres y tres
hombres. afectos de intensa artritis reumatoide de
curso oscilante entre dos semanas y quince años. El
procedimiento utilizado cons iste en la inyección de
5 mgr. de DOCA seguida por la inyección de 1 gr.
de ácido ascórbico. Tras quince o v0inte minutos
desapar<'cen dolores muy a ntig uos. lo que permite
al 0nfermo realizar movimientos y la mejoría dura
de dos a seis horas, en ocasiones hasta ｶ･ｩｮｴ｣ｵｾｲｯＮ＠
Dosis ma yo r es de DOCA o ácido ascórbico no tienen efecto mejor ni más duradero. El ácido ascór})ico es 0fectivo igualmentE' por vía intramuscular
o endovenosa a co ndición de que se administre cinco
minutos después de la DOCA. La implantación de
comprimidos dC' DOCA seguida de la inyección de
0,5 gr. cada cinco o seis horas de ácido ascórbico es
efectiva ig ualmente. Tras L EWIN y WASSEN ha n s ido
muy numerosos los autores que han comunicado similares r esultados, habi<:'ndo otros, sin embargo.
que dicen haber fracasado con este tratamiento. Así.
por ejemplo, KELLGREN dice que ya que carecemos
9
del ACTH no debemos emplear sustancias que puedan ser perjudiciales para la salud. LE VAY y LoxTON comunican sus resu ltados en 23 enfermos, en 6
de los cuales obtuvieron respuesta dramática, en 15
una mejoría temporal y en 2 ninguna mejoría. Inyectaban también ácido ascórbico más suero salino ("·) y DOCA más suero salino, con resultados negativos. Resumen estos autores los efectos como:
a) Mejoría subjetiva del enfermo. b ) Regresión del
dolor. e) Disminución del espasmo muscular; y
d) Mayor facilidad de movimientos. Después los
mismos LE VAN y LoxTON han comunicado muy buenos efectos en la artritis inf<:'cciosa monoarticula,·.
cspondilitis anquilosante, arlrilis gonocócica y •'11
general en procesos traumáticos. Fox obliPne buenüs
resultados en seis de diez enfermos tratados.
DOUTHW AITE observa igualmente mejoría en cuatro
casos de cinco tratados. Sin embargo . SPIES y colaboradores dan DOCA y ácido ascórbico en sujetos
afectos de artritis reumatoidC' sometidos a dieta
pobre en sodio y observan un descenso en la excreción del Na. pero ninguna mejoría de la dolencia
artrítica. Sin em bargo la inyección de ACTH dada
cinco días dE-spués con desconocimiento por parte
del paciente de la m edicación administrada y alternando con inyecciones de la misma cantidad de
agua destilada produce una g r an mejoría. LA.:\DSRERG encuentra mejoría en nueve casos tratados y
obtiene asimismo mE>jorías con testosterona y progeslerona más ácido ascórbico, pocos efectos con
Pxtracto total de corteza adrenal y ningún ef ecto
con el ácido dehidrocólico. En ninguno de los casos
ha observado descenso de eosinófilos. RoBERTSO:\
comunica as imismo buenos r esultados en cuatro casos . Fox considera que E>sta terapéutica sólo es efecti va cuando al factor infeccioso se suma un déficit
suprarrenal con pérdida de peso, astenia, etc. Zo.:---DEK comunica los resultados en dos casos de enfermedad de Bechterew con magníficos resultados. Radiológicamente eran muy claros los signos de anquilosis vertebral. R ecuerda él los buenos resultados que había comunicado en 1926 con la implantación de ovarios de sujetos jóvenes en afectos de dicha enfermedad. "No ha obtenido, sin embargo, respuesta beneficiosa alguna tras la inyección de estrógenos y vitamina C. mientras que consigue mejorías
con la inyección de progesterona y ácido ascórbico.
Nosotros. en nuestra hasta ahora escasa experiencia. que en otro lugar comunicaremos. en la Cát edra de Patología General en colaboración con el
Prof. ORTIZ DE ｌａｾｄ￁ｚｕｒｉＮ＠
hemos obtenido efectos
muy diversos. Hasta ahora. en uno sólo de los casos
se obtuvo una r espuesta dramática, en paciente que
presentaba ciertos signos de déficit hipofisario. En
otros, los resultados, aunque buenos, fueron tardíos; aproximadamente en la mitad de los casos los
r esultados no fueron satisfactorios. En algunos casos hubo descenso de eosinófilos y linfocitos.
Luyar de rcullióll de ambos cnerpos.- El lugar en
que tiene lugar la conjugación de estos dos productos parece ser la periferia, puesto que. como han
demostrado LE VAY y LOXTON, de las diversas formas de a dministración de la DOCA v ácido ascórbico la más rápida en ejercer su accfón es la de la
mezcla de hormona hidrosoluble y la solución de vi1•) Hay ｱｵｾ＠
lutcet· con:>UH" que t>l ácido n:>t•orbit'o ait;la<laml'nte es eapaz de ejet·eer etecto,.; ｳｩｭｬ｡ｲ･ｾ＠
1\ los ､ｾ＠
los
<'Ot'l ｩ･ｯｳｴｲ､ｾＮ＠
Previent' el aumento de peso de las ｡､ｲｾﾭ
ｮ｡ｬｾｳ＠
v aumenta la ｲ･ｳｩｾｴｮ｣｡＠
al frlo t•n lo" ｮｩｭ｡ｬ･ｾ＠
de t''-perimcntación !Dt·c..\I. ' THFt: H;";\
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10
1!1 Julio 19'0
REVT8.TA r'LTNTC'A Ef\PrlÑOLA
tamina C ｰｵ･ｳｴ｡ｾ＠
intraYenosamente, y (jUl' los l'fectos de mejoría aparecf'n primero en la articulación
más próxima al lugar inyN·tado. Colocando un manguito de esfigmomanómetro a una presión qm• impida la circulación Ｌﾷ･ｮｯｾ｡Ｎ＠
pero no la arterial. t' inyectando la mezcla nwdicamt' ntosa t'll t'l lado pn•sionado y un placL·bo L'n d lado contrario. St' obtiene h mt'joría solamt•nte t'n PI lado presionncto. En
otros casos in\·cctan LE \ ' .\Y \' Lo Ｇｔｏｾ＠
la mezcla
de acido ascórbico y DOCA por ,.¡a intrammwular
en un brazo y 1 c. c. dt árido ascórhico en t•l otro
brazo por debajo dt'l manguito: hay ｲｴＧｾｊｬｓ｡＠
prt'coz en el lado dt' la mt'zcla \' en el lado contrario
ｾ￳ｬｯ＠
cunndo St' ha dt'sinfbdo ·t.'l ma nguito. H:wit•ndo
en el brazo de la comp "'sión una inyección úniPa dt•
DOCA y en d otro libre la de úcido n.;;,rórbi co. a los
cinco ｾｩｮｵｴｯｳ＠
se obtien(• la r esp uesta Pn t•l brazo dt'
la ligadura. al lld.nr •l ácido ascórhlC!• por viu arterial. Parece. }Htf'S. por todo ello ､ｐｭｦｬｾｲ｡ｯ＠
qut•
la intei acción d( la POC'A y t>l ácido ascórbi co "e
r enliza en la 1wrifPria.
bn• dicho órgano constJtnyP un lt•st para medir el
contenido l n dicha sustnncia de un rx:lracto hipofisnrio. Como asimismo disminuye la colf'ste rina de
las adrrnnkR tras l' l AC'l'H t'S lógico pt•nsnr Pn una
intt•rrrlación pntn' t•lla v l'l ÍH'ido ascórbico. HALLm:Rc: utiliza el azul ck n;l'tikno dndo t'll solución al
5 por 100 y Pn cnntidad dL' S e. e·. como agl'ntl' oxidantl' tras la administración dL' la DOCA Los l'fc·c·
tos ｾｯｮ＠
tan btH' nos como con In admtmstraeión dP
ácido 'lscórbico. \' JI \LLBEI\C l'Oneluyl' qul' PI pfecto
dt• ést<• ｴ＾ｾ＠ ｳｩｭｰｬｾｮｷｴ｣ﾷ＠
oxidantt•. Llama la atención
a c•sk mismo autor· q ul' t•l :'teido asl'Órhif'o, (jltP ('S
un agt'nt•' rt•duetor. ¡Hti'da tt'nPt' HC'l'i!Jn oxidanll•.
rL'l'O H fnVOI' dt t'S:t ti'OJ"Ía habla dt• CÓ!llo t•l JIPI'•
óxido dt' hidn)f:'CllO t'S formado sobrr• la oxidaPión
dt•l ácido a::;c6rhico cHu::;z.\1\) y c{mw. tanto "in
ti() .. como "in vin>" (E J<::\1 ｜ｾ Ｉ＠ los eornpuf'stos cieliｃ＼Ｉｾ＠
¡n!t•de n ｾｬＧｲ＠
oxidarlos poi PI ácido ｮｳ｣ｾ＾ｲﾷｨｩｴＺｯ＠
por
fmmación previa di" pcrc'>xid" dt• hidr ógPno, El hiel! o ,. t•l <"obrf' facilitarían este eft cto oxidantt• del
úrid;1 nscórhirn sohrf' ln!l ｣ｮｭﾡｬｴｦＧａｾ＠
f'Ícl ic•n!! 1.;1<·
,.¡_
ｾﾷ＠
La acción d(' la DOCA ,. el ácido nscórhtco es
también ef ecti,·a en aquel 'tipo ｾ ｩ ＼Ｇ＠ artritis experimental que con una solución rle formaldehido al 2
por 100 se o rigina en las ratas inyectándolefl NJ la
ar n "U! >Si S palmar. tal y COlllO preconizara ｾｅｌ＠
ｙｾ ＺＮ＠
ｅｾｴ＼ＮＬ＠
•xperiPncia:- han sido realizada::: ror ｂｮｯｷｾﾷﾭ
L<.!
t ·.tal en ratas indemne,; y adr('nectomizadas
oríriina e:;;ta artritis <IUE' mi'jora notabl('mentC' con
la DOCA y el ácido a:'córbico. r:l pa¡ PI prot('ctor d('
la. DOCA v el ácido ascórbico aislado,; es menor v
r- 1" S 'lt -p._ T) fR Ps' ,'lt '
r•
df' suprarrenales: la DOCA sola agrava los efectos
en las ratas normales, pero no rn las adrenf'ctomizadas. Todo Pilo parece indicar que tanto la DOCA
como el ácido ascórbico ronst'tuyen eslabones dr
largas cadenas enzimáticas, nPCC'SM ias para la formación df' compurstos antiartríticoR de naturaleza
esteroide. Ello. al sentir dP ｂｒｏｗｾｌｅｆＮＬ＠
lo parPcr demostrar la inefectividad del ácido ascórbico ··per
os··. Al parecer debe existir también un efecto competitivo puesto que la DOCA sola tirne una acción
nociva. que se hace más evidente al aumentar la dosis, como han observado SPIES y colaboradorPs. Estr
papel nocivo de la DOCA en animalC's adrenectomizados se acentuaría por la administración d e una
dieta rica en ClNa, originándose lesiones articulares
3.gudas y subagudas, como han demostrado PIROZYNXKI y AKERT. El mecanismo de acción en estos
casos suponPn estos últimos autores se debería a
la gran liberación de globulinas por la linfoclas iP
producida, con posible sensibilización ｣ｲ￳ｮｩｾ＠
a las
mismas, tal y como se supone sea el origen de algunos reumatismos focales e incluso enfermedades
rle otros órganos, al originarse anticuerpos fren le
al propio órgano. Ello constituiría nn l'lRf-Pl'to máR
del sínrlrome general de adaptación.
ll1ecani8mo de acción de la DOCA y el ácido ascórbico.-Se piensa que puedan existir varias posibilidadf"s: a) La señalada anteriormente como formación dP un compuesto complejo. b) Reducción de la
DOCA , y e) Oxidación de la DOCA. Esta última
:>osibilidad es la que parece tener más visos de
vrrosimilitud. La acción del ácido ascórbico t>n la
formación de esteroides corticales parece segura, ya
que la misma dPplPcción qur r>l l\C'I'H determina '>O
\:\" ).
HFl':\1 \ f! ;o::\10 "1
*
\!,TER V'IO':ES
F:-; El
Pf 1.os F :iTJ-:nomF s.
\IE1' \BOI.IS:\10
Pail'Ce, pu('s, c¡uP lo (•t u·tos b n('ficwsos dt
PS n asociación. \UnquC' <'llo no s n compartido
por todos los nuton s, sr dPbcn n In formnción d
comy ucstos sJmJiar s a In cottisont, y po1 tnn·
l•> son lo. <'ft <:tos df' lln los ¡u · pod1 {m xph·
cn 1nos su acción b n'f1c 1 sobr lns nferrn dnd ti
I runui. t ica!!. Lo pr imC'ro qu• h mos d
nnlh: u· (' SI
nf( r
orn 1 del m ·
tabolismo de los Psteroides. Varios autort>s, Pnlre
ellos So:-.DrER\'ILLE, ::\IARHIAI\, DUTHIF y SI...,CL\IR
han estudiado las posiblC's alteraciones rxistc ntcs en
C'ste metabolismo por ｾｩ＠ radicasp rn Pllo el mecanismo de la alteración. más c¡tH' en una sc<-rf'ción dift>rente de cortisona por las adrcnalrs. Utilizan
rara e llo la progcsterona por su rPiación estructural
con la 11-deox i-corticosterona, y adPmás porqut>.
aun a altas dosis no produc<' pfpclos rlesagradahle!'
ｾｯ｢ｲ･＠
la retención d<• Na y porc¡m• es posiblf' SC'g uir
su paso p0r el organismo, ya que la mayor parte f'!'
Pliminada rn forma de prC'gnandiol por la orina. OhE"ervan cómo en los casos dt> artritis r eumatoide Ｑ［ｾ＠
cifra eliminada duplica la que en individuos norma
les es excretada y, aunque no hny rrladón rlin·ct:-l
entre la pérdid;:¡ urinaria y In intensidad d<' la afpc
ción r <'umática. concluyen que• d< bP l'X:istir unn alteración 1•n PI metabolismo PSt<>roidP Pll c•stos Pnfcrmos. SERRE y Mmouzr: determinan In cantidad dt'
17-cetosteroides eliminados por la orina <•n trc•s Pnfermos de> artritis r eumatoide. obst•rvando poea!'
variacion('s. En dos de t•llos había un ligero dt>scensn
coincidiendo con signos clínicos de hiperparaliroidismo y calcemia elevada. ｉ＼ｾｮ＠
un tercPro había au
mento de la eliminación de estos f'Steroides, coincidiendo con un hipofuncionamienlo paratiroideo. En
tres casos de espondilitis anquilosantP (•ncuenlran
una gran disminución dP la Pliminación d" 17-cPios
t<>roides.
ｒｊｯＺｬｍａｔｉｾ｜ＱＰ＠
Y ALTERACIONES llJo:L Ｌ｜ｉＺｔａｈｏＮｾｬＱＰ＠
MINr:RAT..
Se ha observado en los reumáticos una hipoclo
remia con ciertas fluctuaciones del cloro globular.
aunque la relación cloro-hematíes/cloro-plasma está
siempre> clc·vadfl. El dN;rPnso del cloro plasmático
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AGTH Y GORTI GOSTEROI DES
'T'ow> XXXVI Tl
ｾｴＧｈｒｏ＠
1
es aproximadamente de un 15 por 100, y piensan
LOUYOT, VEHAIN y VIOAL, que esta perturbación del
metabolismo salino ha de estar en relación con un
trastorno del funcionamiPnto suprarrenal por una
producción Pxcesiva de· DOCA y un descenso simultán<'o d<' cortisona. :-.Jo considE:>ran existE:' un verdadero antagonismo de esas sustancias. sino que la
falta d<' armonía en su secreción sería la causante·
rlc esn alteración del metabol ismo hidromineral y
por pndl' dnría lugar a una altPración en la distribución dPl agua qu<' podría no ser ajena a los fenómenos dolorosos de· c•sta enfermedad.
Es c•vidt>ntc· qut• Pxistc· una interrelación <'tllt'c PI
balance· p]cctrolí tico y la morfología cortical. puPs
c·omo ha visto NrCHOLS <'Xperimentalmentt· en ratas.
la dicta deficil'tltc• t•n sodio causa una reducción dl'
los lípidos totalc·s y dt• colesterina de la zona glomPrular· y la partt• extPma de la fascicular. miPntra:-;
flUP la dit'ta d('ficiente en potasio sólo produc·e ･ｳｴＺｾ＠
c!Pplecr.ión pn la zona glomc>rular.
ｒｾＺｵｍＬ｜ｔｉＮｴｯ＠
Y
ｾｔｉｈａｌｕｒｏｋｄｓＮ＠
H emos. visto, JHH s. cómo Pn esta afección hay
c·ipr tos tras tornos en Pl metabolismo de los esteroirlPs y t'll el hidromitwral. sohr•· los l'llah·s. normalizitnáolos. l'S posiblt• quP t•jprzan S\\ inf!U('tH'ia terapéu t ien 1'1 ACTII .\' la cor l isona; pt•ro t'S l'Vidc•nlC'
(!\11' t•xi:-;lt n trastornos c·laro:-; de dic:ho metabolismo
sin coineidir <'Oil nnonw lías artiC'ulan·s. por lo qutte; nt'l'l'S:li"Ío orit•ntnr su l'fPcto t• n otro St>ntido.
ｬ＼ｾｮｴ＠
ｬｯｾ＠
t•ft•cto¡.; rlt> la t·ortisona ｨ･ｭｯｾ＠
S<'ñalado
p] dt> su acti\'idad antihialuronidásica. J<:ft•ctivaml•nte. se h·1 obst>n·ndo cómo la cortisona n·tarda t>l
dt•satrollo dt•l t\'.iido l'OIIJuntl\'O t•n la formación dt·
las gra nulaciont>s cica tt icialc>s en c>l conejo (Howr:s.
PLOTZ y ｂｌｴＺｾ＠
1. Estt· l'fecto antihialuronidásico dt•
la suprarrPnal ha sido observado por ÜPSAHL .\'
ｚｅｃｊＨｗｾＺｒＮ＠
La progestc>rona aumentaría la acción
hialuronidásica. mic ntras la foliculina la disminuiría CÜPSAHL). Por otra parte. en los líquidos sinoviales dl'l hombre y del buey han podido demostrar
:\lEYER. ｾ［｜ｴｙｔｈ＠
y D \ WSO:\ la presencia de ácido
hialurónico y en el reumatismo se ha observado aumento de las antihialuronidasas (FULTON. ｾＱａｒｃｕｓ＠
y
ROBINSON). Parccr, pues, indudable la existencia de·
modificaciorws importantes en el sistema enzimático
ilcido hinlurónico-hialuronidasa. En ello radicarían
Jns dif<•rc>ncias rxistrntrs entre RPA y artritis reuma toid1•. El RP A predominaría en sujetos jóvC'nes.
t>s dPcir. "n ar¡uPilos en que el te.iido conjuntivo c>stá
constituido PSl'ncialmPnte por hialuronidatos. lo cual
p<Jn•cP indirar r¡ul' C'Sta enfermc>d?d ('S dC' los cc>mPntos intPrce•lulatPS. Por otra parte. las sulfamidas, C"Jlll' no tiC'nen acción sobre los hialuronidato;:;.
¡.;erían inc>fl'ctivas en el RPA !Gm;RRA), mientras
r¡u<' pl salicilato sc·ría efectivo y el ácido gentísico
c¡ue S( excrda por la orina durantP esta terapéutica
ｳ｡ ｬｩ｣｡､
［ｾ＠ sería un inhibidor poderoso de> 13 hialuronidasa CMr:YER y ｒａｇｾＩＮ＠
Las sustancü1s antihial uronidásicas. hoy reunidas bajo la denominación común de anti-invasinas.
se encontrarían normalmente en la sangre y en procesos de índoh' inflamatoria se difundirían en los
lejidoR impidi(•ndo la acción de la hialuronidasa qur
pudiesP favor<>ccr la invasión microbiana. Aquellos agcnü•s que diesen lugar a una vasoconstricción.
por ejemplo el frío , frenarían la llegada d e las antiinvasinas. A G \ReÍA V ALDECASAS, Purc ｍｵｳｾＺｔ＠
y S.\LVÁ MIQUEL st• dt•bl'n las primicias de la dcmostra<•ión del aumento de la flrt ividad hialuronidásica d<.'l
11
fr ío en la piel del conejo, por el fenóme no d e D uran-Reyn a lds (aume n to de la d ifusión de ciertas sustancias Pn estos tej idos). El hecho de> que c>l moco
tiene abundante hialuronidasa (Dt:RA:-.:-Rr:YXALDS ¡
explica la facili tación que un catarro nasal orig ina
para la ¡.¡roducción de brotes reumáticos. Con ello
puede relacionarse el pa¡1el predísponc>nte del frío
originando un descenso dP anti-invasinas y del catarr·o nasal, aumentando las hialuronidasas que facilitan la difusión microbiana o virásica. El ácido
gPntísi<"o. como hemos dicho, se· originaria del salicilato. y (•] efecto de éstP de·pende de la cantidad quP
de aquél se forme. y. por tanto. de la actividad antih ialuronidásica desencadenada.
Aun cuando existen difen·ncias erlln· un tipo y
otro de; reumatismos RP A v artritis rc>umatoidec·s indudable que pueden unir.se a través de estos hPdws comunes a ambos. put:'sto qut>. e:omo Sl' dijo. el
ACTH aumenta la actividad antihialuronidásica.
Sería ésta una de> las \'Ías por la que podría actuar
ｾﾷＱ＠
ACTH. con lo cual llrgaríamos a la conclusión dP
que en uno y otro proceso habría un mismo trastorno metabólico: PI aumc>nto de> la cantidad de hialuronidasa.
:-.IoDO:>
JH,
OBTE:\CI6:\ JlEL ACTH
Y liT·;
LA CORTISOXA.
Los ru;ultados tan sorprendentes que, como hemos dicho. se> obtic>nen con estas sustancias en di\'ersas enfermedades han hecho qur se trate de activar su producción.
Indicamos cómo el ACTH Sl encue ntra en pequeña cantidad en la hipófisis. y su extracción de ciertos animales. como el ct>rdo. st• hace difícil por la
g-ran cantidad dl' dios que PS necesaria para la obtención de una cierta cantidad del producto. Bar ían falta unos 400.000 C(•rdos para producir una lihra de hormona adrenocorticotropa !LAUREXCF.). L3
¡:roducción aproximada en Estados L'nidos en ago!"to pasado era de cinco libras mensuale!". La sepat ación de péptidos más actiYos es posible que haga
necesaria menor can ti dad dt hormona. y por ello
tiene interés c>l fraccionamiento hc>cho dt· c>sta hormona por :\IORRIS y ｾｬｏｒｉｓＮ＠
La cortisona fué aislada de la corteza adrenal por
Kr;l'\'DALL. el cual determinó su estructura química
y realizó los primeros ensayos para su síntesis. SARETT. en 1944, pudo realizar esta sín tesis, pero sólo
hasta cuatro años después no tuvo cantidad de preparado suficiente para realizar los primeros ensayos
terapéuticos. Actualmente> se extrae la cortisona del
ácido desoxicólico. para lo cual son necesarias un
gran número de> operaciones químicas (aproximadamente 40), que hacen muy lenta y laboriosa la obtención de esta hormona. El ácido desoxicólico a su
vez se aisla de> la bilis de but>y. St' calcula en unos
200.000 animales los necesarios para la obtención de
2.í00 gr. de cortisona. que representan. aproximadamente. 2í.OOO dosis diarias de dicha hormona
1100 mgr. diarios l. Se ha observado con posterioridad que una liana mejicana. arbusto conocido como
strofantus sarme11tosus. podría ori!5inar. por la extracción de su principio acti\'O, la sarmentogenina.
una cantidad de cortisona similar a la que podría
obtenerse de 12.000 animales. Se han realizado un
conjunto de investigaciones para Yer en qué lugares se encuentra esta planta. Existen tres clases
fundamentales de strofantus con acti\'idades terapéuticas: el "strofantus gratus·· principalmente
t'xistente en d Cameron y en el Congo. de donde se
l''drae la estrofantina cristalizada G. análoga a la
ouabaína. El "strofantuR kombé" . de donde qe ex-
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12
tf> Jullo lll"ln
REVISTA CLINICA ESPA'ROLA
tral' la I.'Strofanti na cristalizada K y rl "strofantus
hispidus", del que se obtii.'IW la t'slrofanlina amorfa H. excesivamentl.' tóxica.
A éstos ha venido a unirst t'l "strofantus sarmt' nlosus", el cual se consideraba sin t'mrlro il'rapéutico
t' n vista de su alta toxicidad. Esta planta creer cspontáneaml.'ntr en Liberia. y su cultivo srría posible en países cálidos. En 1915. JACOBS y HEIDELBERGER pudieron a islar un producto activo: la sarmentogenina. El gran químico suizo REICHSTEl'\, qul.'
durante tan largo tit'mpo ha \'!.'nido trabajando rn la
composición de los diversos estcroid rs corticales.
ha vuelto a aislar de las semillas del s. sarmt'nlosus la sarmentogenina. La idea dt' qtll' dicho principio procediera de otr as clases de strofantus (hispidus) queda acla r ada. y dicho químico ha orgamzado
una expl.'dición a Africa para la obtención dr más
número de semillas. La producción por parte di.' la
planta del principio activo dl.'prndt' también dr la
composición del suelo y de la situac-ión dt' Pilas (lugares muy ex puestos al sol.. .. etc.¡. lo cual hact' aumentar su proporción y aclara aquellos casos l'n los
qul.' el principio estaba casi ausente. aunqut• sin
duda se tratase d.:' la verdadaa espt'Cit' de s. sarmentosus. En ciertas colonias franct'sas existiría
rsta planta ｾｦｬｊｒａｚ＠
. La importancia dP la sarmentogenina radica en ·1ue las op<'racionrs químicas
para la obtención de cortisona sr acort<1rian notablemente. De las 40 que citamos como nP<·rsarias
para el paso de ácido deso:-acólico a cortisona. <.;t• limitarían a unas \'einte. lo que representa un indudable avance.
El problema dr la obtención de estos ctll'rpos no
está. pues. r esuelto, pero es indudable que han sido
notables los a,·ances realizados y que posiblement('
en plazo breve podrán existir en el comrrcio.
PORVENIR
Y
RIESGOS OE ESTAS MEDICACIO!'\ES.
Es indudable q ue d espués de la introducción de la
terapéutica salicilada en el r eumatismo nos encontramos a nte el mayor descubrimien to para tratar
dicha afección. Sin embargo, como dice FRA!'\QON hemos de tener una reserva capital, pues d esconocemos aún los límites d el uso d e di chas m edicaciones .
Los propios HENCH, K ENDALL, SPRAGUE, etc., h an comunicado las primeras impresiones sobre las complicaciones que tratamientos prolongados pueden
tener y que en última instancia s e puede llegar a r eproducir el síndrome d e Cushing. CAMUS y GooLEWSKI llaman la atención sobre estos efectos qu e al
exaltar no tablemente el catabolismo orgánico pued e
originar una fusión d el protoplasma, osteoporosis y
amiotrofia. Por la d estrucción d el tejido linfoide
ocasionaría la disminución y agotamiento d e las reservas d e y-globlulina, y es indudable qu e se podría
asimismo llegar a la anulación funcional de las adrenales. Es por todo e llo por lo que tanto H ENCH,
como SPIES, STONE, etc., consideran que actualmente
nos encontramos tan sólo ante un proceso de investigación clínica más que a nte un perfecto método t erapéutico.
Como este ef ecto terapéutico d el ACTH y de la
cortisona no se limita exclusivamente a la artritis
reumatoide, sino que es igualmente ef ectivo en la
gota, y en la fiebre r eumática se plantea d e nu evo
la discusión, después d e dos milenios, d e la unidad
o la pluralidad del agrupamiento gota + r eumatismo articular agudo + r eumatismos crónicos (CAMUS y GoDLEWSKI ).
En cuanto al porvenir de <'Sta medicación hemos
di:' decir que al igual CJUP la insulina rn la dia hrtcs.
se trata s im pkm<'nt<' d<' una acción !mstilutiva y CJU<'
sus <'fretos cesan al suprimir su administración. Sus
propi<'dadcs. purs. más CJUl' ('Uralivas srrían suSJH'nsivas (FRAN<;ON).
Su uso ha dr t•xt<'ndt•rst• dadns sus propit•dadt•s a
ci<'rto nÚm!'ro de rnft'l'mt'dadPs. \ ya saht>mos C'Ómo
t irndt• n ;1 utiliznrst' t• n t•l lupus· ｃＧｾｩｴｐｭ｡ｯｳＬ＠
Pn PI
<'CZt'ma . lrucemia. miaslPnia U¡u izú dando lugar a la
mvolución tí mica) . psorinsis. nrfros1s, glonwnllmwfritis. colitis ulcPm. • .tHma. ｐｾＧ＠
iar tc•ritis nudosa y
nrumonía dt> ''in1s CLI l .'· <krmatomiositis.
.:-\o sabt>mos si l'l ACTll r la C'OI'\ isnna !Wguirún la
surrt€' dt' tantos fárma< os qut• al dt•!wuhrir t•n t• llos
mlt'vas acciont•s tt•rapéuticas son pr Pl'a dP un dPsmt'dido t•nlttsJasmo. al quP Rt'guir·ú dPspul'•l' un infundado pcsimism_o, ｾ＠ todo quPda finnlmf'n\P <'11 1'1
justo término nwdio. :-:;t a di' una u otnt fnl'lll!l, lo
cierto t•s qut• nos t•ncontl clmos t•n la primera <11• laR
circunstan('ias y quf!. t•omo dit•P ;\IIJR \i', PS In cor t1
sona. la "v<•dl't lt' actuPllt• di' la ﾡｭ ＮＺ ｾｓ＼Ｇ＠
onlinnin <'Onl·
ID!' dt• la Jll'PSRt' tt>t•hnif¡llf'''.
Bl Bl.lnf: H \
\t,t'IRilE
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Aunque dentro de s u sencillez constituye el
método de Rumpel-Leede un auxiliar útil en la
clínica para el estudio de la resistencia capilar
(R. C.), aquélla le resta valor cuando se trata
de apreciat' a lteraciones mínimas. Además la
imposibilidad de obtener con él resultados comrara ti vos de distintas regiones y su inutilidad
para la apreciación de variaciones cuantitativas precisas, oh liga al uso de otras técnicas, si
se pretende un conocimiento más fino del problema. De ahí el valor superior de los métodos
cuantita tivos. ya sea utilizando hiper o hipopresiones.
Ha sido fundamentalmente merced a los m étodos ele hipop1·esión cómo se ha llegado a saber el que la R. C. es dis tinta en los diversos territorios de la riel (HECHT , \'. BOBERLY . ARl\IENT ANO , WmMFR, FRANKE, ABEL), con la particularidad de sel' siempre la misma en zonas simé-tricas. Pero s i se prescinde del meticuloso trabajo de FRANim, sobre 100 sujetos normales.
y del sumamente reducido de ABEL, limitado ｡ ｾＮ＠
falta un estudio extenso y referido a múltiples
zonas, que permita fijar en forma definitiva su
topografía normal. Sin embargo, la necesidad de
s u conocimiento s alta a la vista. dado el que
junto a circunstancias que modifican universalmente la R. C. , existen otras en las que. por
su índole, se afectan sólo ciertos territorios. El
que ambas posibilidades pueden darse es inclis':!utible, como lo ha demostrado la im·estigación
clínica (FRA.J.'\TKE).
FRAI\"KE y lo mismo ABEL, empleando un método de aspiración, con hipopresi ones distintas.
en longitudes de tiempo diferentes, establecen
un esquema topográfico muy similar. en el que
se encuentran como lugares de menor R . C. la
1 ｾｧｩ￳ｮ＠
bucal y las fosas supra e infraclaviculares, con, en cambio, una mínima fragilidad
en la cara anterior del muslo. sobre los gemelos.
palma de la mano y planta del pie. 'Cn estudio
semejante ha sido emprendido por nosotros. al
objeto de confirmar tales resultados y fijar un
patrón. que nos permitiese ¡:artir de puntos de
referencia propios, para juzgar de las alteraciones halladas en distintos estados clínicos v esludiar la influencia que diversos factores· pueden ejercer.
:MÉTODO.
método ulth zad<> para mt>dtt' la fragilidad e apilar
lo fué ('! df'sct·ito por uno dt' nol-'olos tP. 1 C'n otro
trabajo. y ron sistent<' t>n N>t'lll'ta t'n t'l t'mpleo di' una
hipopn•stón determinada. ;;iemprt' la misma 1200 mm.
Hg. l, ron ventosa de aspiración dt• t.5 cm. tk diámetro. aplicada durantt• cinco minuto::<. y 1 N'Ut•nto del núnwro dt• petequias apan•rida;; t'n un 1 t•adrad0 de ::? em.
dt• lado dentro de tal :>u ¡>t>rfirít• t•n t·:;. t'!:' pac10 de tit'mpo. Los ｾ ｵｪ･ｴ
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