UNIVERSIDAD SIMÓN BOLÍVAR

UNIVERSIDAD SIMÓN BOLÍVAR
DECANATO DE ESTUDIOS PROFESIONALES
COORDINACIÓN DE LICENCIATURA EN QUÍMICA
ESTUDIO SOBRE LA SÍNTESIS DE 4-AMINOBENCILAMINAS PRECURSORAS
DE QUINOLINAS CON POTENCIAL ANTIMALÁRICO
Por:
Mariana Ferrer Casal
TRABAJO ESPECIAL DE GRADO
Presentado ante la Ilustre Universidad Simón Bolívar
como requisito parcial para optar al título de
Licenciado en Química
Sartenejas, Octubre de 2008
i
UNIVERSIDAD SIMÓN BOLÍVAR
DECANATO DE ESTUDIOS PROFESIONALES
COORDINACIÓN DE LICENCIATURA EN QUÍMICA
ESTUDIO SOBRE LA SÍNTESIS DE 4-AMINOBENCILAMINAS PRECURSORAS
DE QUINOLINAS CON POTENCIAL ANTIMALÁRICO
Por:
Mariana Ferrer Casal
Realizado con la asesoría de:
Simón López D’Sola
TRABAJO ESPECIAL DE GRADO
Presentado ante la Ilustre Universidad Simón Bolívar
como requisito parcial para optar al título de
Licenciado en Química
Sartenejas, Octubre de 2008
ii
iii
UNIVERSIDAD SIMÓN BOLÍVAR
DECANATO DE ESTUDIOS PROFESIONALES
COORDINACIÓN DE LICENCIATURA EN QUÍMICA
Estudio sobre la síntesis de 4-aminobencilaminas precursoras de quinolinas
con potencial antimalárico
Trabajo Especial de Grado presentado por Mariana Ferrer
Realizado con la asesoría del Dr. Simón López
RESUMEN:
En
este
trabajo
se
presenta
la
obtención
de
derivados
de
4-aminobencilaminas N,N-dialquílsustituídas, 14, como intermedios en la preparación de
quinolinas con posible actividad antimalárica. Inicialmente, se planteó una ruta sintética, de
cuatro pasos, que implicaba la obtención, y caracterización, de la imina intermediaria
furfurilidenbutilamina, 16, su posterior reducción, y consecuente alquilación, para dar lugar
a la amina terciaria nitrada N-(4’-nitrobencil)-N-(2-furfuril)-butilamina, 18. La imina
intermediaria, 16, pudo ser obtenida con buenos rendimientos, a partir de la condensación
de n-butilamina con furfuraldehído, 15. Sin embargo, su amina secundaria correspondiente,
N-(2-furfuril)-butilamina, 17, no pudo ser generada satisfactoriamente, por lo que se propuso
la síntesis directa de la amina terciaria nitrada N-(4’-nitrobencil)-N-(2-furfuril)-butilamina,
18, a partir de furfurilidenbutilamina, 16. La reducción y posterior alquilación de la imina
intermediaria furfurilidenbutilamina, 16, permitió obtener N-(4’-nitrobencil)-N-(2-furfuril)butilamina, 18, con rendimientos relativamente bajos. Debido a las dificultades presentadas
al momento de optimizar las condiciones de reducción, se planteó una ruta sintética
alternativa, la cual resultó ser potencialmente útil para la obtención de la amina terciaria
nitrada N-(4’-nitrobencil)-N-(2-furfuril)-butilamina, 18. Finalmente, la 4-aminobencilamina
N,N-dialquilsustituída, 14a, pudo ser sintetizada con rendimientos moderados, y
caracterizada por métodos espectroscópicos, luego de la reducción de la amina terciaria
nitrada, 18.
iv
A José Manuel Ferrer
v
AGRADECIMIENTOS
A Dios, por darme ambiciones y la capacidad de alcanzar mis sueños.
A mis padres, por darme el cariño y las oportunidades.
A Giselle y Anabella, por su fe en mí.
A Vanessa, por ofrecerme su amistad sin esperar nada a cambio.
A Celio, por hacerme saber que soy capaz y ayudarme a valorar mi esfuerzo.
A Yuri, Nella, Maru y Andrea, por el aliento en las largas jornadas de estudio.
A César y a Rafa, por nunca negarme su ayuda cuando la necesitaba.
A Helen y a Katiuska, por su guía, apoyo, ayuda y, por sobretodo, amistad.
A Simón López, por permitirme realizar este trabajo y mostrarme su calidad como
profesor.
A mis jurados, profesores Neudo Urdaneta y José Salazar.
A Víctor y a Daniel, por la alegría y compañía, aún en los momentos difíciles.
A mis amigos de los primeros años, por el empujón necesario para seguir adelante.
A toda la comunidad de QYP, por hacer esto posible.
vi
ÍNDICE GENERAL
RESUMEN……………………………………………………………………………………
iv
AGRADECIMIENTOS………………………………………………………………………
vi
ÍNDICE GENERAL…………………………………………………………………………..
vii
ÍNDICE DE TABLAS………………….......................................................................
xi
ÍNDICE DE FIGURAS……………………………………………………………………….
xii
ÍNDICE DE ESQUEMAS……………………………………………………………………
xiv
LISTA DE SÍMBOLOS Y ABREVIATURAS………………………………………………...
xv
INTRODUCCIÓN……………………………………………………………………………
1
I.1.- LA MALARIA…………………………………………………………………………...
1
I.1.1.- Ciclo de vida del parásito y sitio de acción de quinolinas antimaláricas….
3
I.2.- AGENTES QUIMIOTERAPÉUTICOS………………………………………………...
7
I.2.1.- Desarrollo de cloroquina a partir de quinina…………………………………..
7
I.2.2.- Resistencia a la cloroquina………………………………………………………..
9
I.2.3.- Síntesis de amodiaquina. Diseño de drogas antimaláricas basado en el
metabolismo………………………………………………………………………………...
10
I.2.4.-Síntesis de isoquina y análogos relacionados…………………………………..
14
I.3.-SÍNTESIS DE AMINAS …………………………………………………………………
17
I.3.1.- Alquilación de aminas con haluros de alquilo………………………………….
17
I.3.2.- Aminación reductiva……………………………………………………………….
18
I.3.2.1.- Aminas secundarias……………………………………………………………..
18
I.3.2.2.- Aminas terciarias…………………………………………………………………
19
I.3.3.- Acilación-reducción………………………………………………………………..
20
I.4.-OBJETIVOS……………………………………………………………………………..
21
I.4.1.- Objetivo general……………………………………………………………………
21
I.4.2.-Objetivos específicos……………………………………………………………….
22
CAPÍTULO 1…………………………………………………………………………………
23
1.1.- SOLVENTES Y REACTIVOS…………………………………………………………
23
1.1.1.-Solventes…………………………………………………………………………….
23
vii
1.1.1.1.- Métodos de purificación de solventes……………………..........................
23
1.1.2.-Reactivos……………………………………………………………………………..
24
1.1.2.1.- Métodos de purificación de reactivos………………………………………...
25
1.2.- EQUIPOS……………………………………………………………………………….
26
1.3.- SÍNTESIS……………………………………………………………………………….
26
1.3.1.- Síntesis de Furfurilidenbutilamina, 16…………………………………………..
27
1.3.1.1.- Procedimiento 1………………………………………………………………….
28
1.3.1.2.- Procedimiento 2………………………………………………………………….
28
1.3.1.3.- Procedimiento 3………………………………………………………………….
29
1.3.2.- Síntesis de N-(2-furfuril)-butilamina, 17………………………………………..
29
1.3.2.1.- Procedimiento 1………………………………………………………………….
30
1.3.2.2.- Procedimiento 2………………………………………………………………….
31
1.3.2.3.- Procedimiento 3………………………………………………………………….
31
1.3.2.4.- Procedimiento 4.…………………………………………………………………
32
1.3.2.5.- Procedimiento 5………………………………………………………………….
33
1.3.2.6.- Procedimiento 6………………………………………………………………….
33
1.3.2.7.- Procedimiento 7………………………………………………………………….
34
1.3.2.8.- Procedimiento 8………………………………………………………………….
34
1.3.3.- Síntesis de N-(4’-nitro-benciliden)-butilamina, 20……………………………
36
1.3.4.- Síntesis de N-(4’-nitro-bencil)-butilamina, 21………………………………….
37
1.3.4.1.- Procedimiento 1………………………………………………………………….
37
1.3.4.2.- Procedimiento 2………………………………………………………………….
38
1.3.4.3.- Procedimiento 3………………………………………………………………….
38
1.3.4.4.- Procedimiento 4………………………………………………………………….
39
1.3.5.- Síntesis de N-(4’-nitrobencil)-N-(2-furfuril)-butilamina, 18………………….
40
1.3.5.1.- Procedimiento 1………………………………………………………………….
40
1.3.5.2.- Procedimiento 2………………………………………………………………….
41
1.3.5.3.- Procedimiento 3………………………………………………………………….
42
1.3.6.- Síntesis de N-(butil)-N-(2-furfuril)-(4-amino)-bencilamina, 14a…………….
43
viii
1.3.7.- Síntesis de N-(4-((N’-(2-furfuril)-butilamino)-metil)-fenil)-4-amino-7cloroquinolina, 13a………………………………………………………………………...
45
CAPÍTULO 2…………………………………………………………………………………
46
2.1.- Síntesis de Furfurilidenbutilamina, 16…………………………………………….
46
2.2.- Síntesis de N-(2-furfuril)-butilamina, 17…………………………………………
47
2.3.- Síntesis de N-(4’-nitrobencil)-N-(2-furfuril)-butilamina, 18……………………
51
2.4.- Síntesis de N-(4’-nitro-benciliden)-butilamina, 20………………………………
59
2.5.- Síntesis de N-(4’-nitro-bencil)-butilamina, 21……………………………………
60
2.6.- Síntesis de N-(butil)-N-(2-furfuril)-(4-amino)-bencilamina, 14a ……………
62
2.7.- Síntesis de N-(4-((N’-(2-furfuril)-butilamino)-metil)-fenil)-4-amino-7cloroquinolina, 13a…….........................................................................................
66
CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES……………………………………………..
67
REFERENCIAS………………………………………………………………………………
69
APÉNDICE A.1. Espectro de 1HRMN (CDCl3, 25°C, 400MHz) de destilado obtenido
(Procedimiento 1.3.1.1)………………………………………………...........................
75
APÉNDICE A.2. Espectro de 1HRMN (CDCl3, 25°C, 400MHz) de
Furfurilidenbutilamina, 16………………………………………………………………...
76
APÉNDICE A.3. Espectro de 13C{1H}RMN (CDCl3, 25°C, 100MHz) de
Furfurilidenbutilamina, 16………………………………………………………………...
77
APÉNDICE B. Espectro de 1HRMN (CDCl3, 25°C, 400MHz) de N-(2-furfuril)butilamina, 17 ………………………………………………………………………………
78
APÉNDICE C. Síntesis de 1,4-Dihidropiridina de Hantzsch 22………………………
79
APÉNDICE D. Espectro de 13C{1H}RMN (CDCl3, 25°C, 100MHz) de N-(4’-nitrobenciliden)-butilamina, 20……………………………………………………………….
80
APÉNDICE E.1. Espectro de 1HRMN (acetona-d6, 25°C, 400MHz) de N-(4’-nitrobencil)-butilamina, 21 (Procedimiento 1.3.4.2)…………………………………….....
81
APÉNDICE E.2. Espectro de FT-IR (NaCl, 25°C) de N-(4’-nitro-bencil)-butilamina,
21 (Procedimiento 1.3.4.4)…………………………………………………...................
82
APÉNDICE E.3. Espectro de 1HRMN (CDCl3, 25°C, 400MHz) de N-(4’-nitro-bencil)butilamina, 21 (Procedimiento 1.3.4.4)………………………………………………….
ix
83
APÉNDICE E.4. Espectro de 13C{1H}RMN (CDCl3, 25°C, 100MHz) de N-(4’-nitrobencil)-butilamina, 21 (Procedimiento 1.3.4.4)………………………………………
84
APÉNDICE F. Espectro de 1HRMN (CDCl3, 25°C, 400MHz) de N-(4’-nitrobencil)-N(2-furfuril)-butilamina 18 (Procedimiento 1.3.5.1) …………………………………
x
85
ÍNDICE DE TABLAS
Tabla 1.1. Solventes utilizados sin purificación previa……………………………….
23
Tabla 1.2. Reactivos utilizados sin purificación previa……………………………….
25
Tabla 2.1. Comparación de los métodos de reducción con NaBH4………………...
48
Tabla 2.2. Métodos de reducción alternativos………………………………………...
50
xi
ÍNDICE DE FIGURAS
Figura I.1. Incidencia de malaria a nivel mundial……………………………………..
1
Figura I.2. Incidencia de malaria en Venezuela………………………………………..
3
Figura I.3. Ciclo de vida del parásito causante de la malaria………………………..
4
Figura I.4. Estructura del pigmento malárico o hemozoina…………………………..
5
Figura I.5. Drogas antimaláricas más usadas…………………………………………..
6
Figura I.6. Modelo de acción de quinolinas antimaláricas…………………………..
6
Figura I.7. Componentes activos de la corteza del árbol de la quina……………....
7
Figura I.8. Desarrollo de cloroquina a partir de mepacrina………………………....
8
Figura I.9. Áreas de transmisión resistentes a la cloroquina…………………………
9
Figura I.10. Familia de α-dialquilamino-o-cresoles heterocíclicos sintetizados
por Burckhalter y colaboradores………………………………………………………...
11
Figura I.11. Estructura de amodiaquina…………………………………………………
11
Figura I.12. Isósteros del tipo 4’-F de derivados de amodiaquina………………….
13
Figura I.13. Estructura de isoquina………………………………………………………
14
Figura I.14. Estructura de rayos X de la isoquina……………………………………...
15
Figura I.15. Ejemplos de puentes de hidrógeno intramolecular en antimaláricos
activos contra P. falciparum resistente a CQ…………………………………………..
16
Figura I.16. 3´-Deoxo análogos de Isoquina como nuevos posibles compuestos
antimaláricos…………………………………………………………………………........
16
Figura I.17. Propuesta de activación del tipo puente de hidrógeno
intramolecular, para análogos 3’-deoxo de isoquina con posible actividad
antimalárica………………………………………………………………………………….
17
Figura 2.1. Isómeros de furfurilidenbutilamina, 16……………………………………
47
Figura 2.2. Espectro de FT-IR de N-(4’-nitrobencil)-N-(2-furfuril)-butilamina, 18.
(NaCl, 25°C)…………………………………………………………………………………
52
Figura 2.3. Espectro de 1HRMN de N-(4’-nitrobencil)-N-(2-furfuril)-butilamina,
18. (acetona-d6, 25°C, 400MHz)…………………………………………………………..
xii
53
Figura 2.4. Espectro de 13C{1H}RMN de N-(4’-nitrobencil)-N-(2-furfuril)butilamina, 18. (acetona-d6, 25°C, 100MHz)……………………………………………
55
Figura 2.5. Señal correspondiente a Cl………………………………………………….
56
Figura 2.6. 13C-DEPT-135 de N-(4’-nitrobencil)-N-(2-furfuril)-butilamina, 18.
(acetona-d6, 25°C, 100MHz)…………………………… …………………………………
57
Figura 2.7. Ataque nucleofílico del ioduro al cloruro de p-nitrobencilo…………...
58
Figura 2.8. Espectro de 1HRMN de N-(4’-nitro-benciliden)-butilamina, 20
(CDCl3, 25°C, 400MHz)…………………………………………………………………….
59
Figura 2.9. Señal correspondiente a Hf………………………………………………….
60
Figura 2.10. Espectro de FT-IR de N-(butil)-N-(2-furfuril)-(4-amino)-bencilamina,
14a. (NaCl, 25°C)…………………………………………………………………………..
63
Figura 2.11. Espectro de 1HRMN de N-(butil)-N-(2-furfuril)-(4-amino)bencilamina, 14a. (CDCl3, 25°C, 400MHz)……………………………………………..
64
Figura 2.12. Espectro de 13C{1H}RMN de N-(butil)-N-(2-furfuril)-(4-amino)bencilamina, 14a. (CDCl3, 25°C, 100MHz)……………………………………………...
65
Figura 2.13. Propuesta mecanística: ataque nucleofílico de 14a sobre 4,7dicloroquinolina…………………………………………………………………………….
xiii
66
ÍNDICE DE ESQUEMAS
Esquema I.1. Mecanismo de oxidación de AQ y Acetaminofén…………………….
12
Esquema I.2. Síntesis de isoquina y análogos relacionados………………………..
14
Esquema I.3. Alquilación de aminas con haluros de alquilo………………………..
18
Esquema I.4. Ejemplo de síntesis de aminas secundarias…………………………..
19
Esquema I.5. Ejemplo de síntesis de aminas terciarias……………………………..
19
Esquema I.6. Síntesis de aminas mediante acilación-reducción……………………
20
Esquema I.7. Ejemplos de síntesis de aminas por reducción de amidas………….
21
Esquema 1.1. Ruta sintética propuesta para la obtención de 4-aminobencilaminas N,N-dialquilsustituídas 14……………………………………………….
27
Esquema 1.2. Ruta sintética alternativa para la obtención de 4-aminobencilaminas N,N –dialquilsustituídas 14a…………………………………………….
35
Esquema 2.1. Formación de iminas…………………………………………………….
46
Esquema 2.2. Polimerización de furano……………………………………………….
49
Esquema 2.3. Ruta sintética alternativa para la obtención de N-(4’-nitrobencil)N-(2-furfuril)-butilamina, 18…………………………………………………………….
58
Esquema 2.4. Síntesis de N-(4’-nitro-bencil)-butilamina, 21………………………
61
xiv
LISTA DE SÍMBOLOS Y ABREVIATURAS
ac.
Acuoso
AcOEt
Acetato de etilo
AcOH
Ácido acético
AEP
Asociación Española de Pediatría
AQ
Amodiaquina
AQQ
Amodiaquine Quinoneimine (Quinonaimina Amodiaquina)
Bu
Butilo
°C
Grados centígrados
CCF
Cromatografía de Capa Fina
CDC
Centers for Disease Control and Prevention (Centros de Control y
Prevención de Enfermedades)
CG-EM
Cromatografía de Gases- Espectrometría de Masas
cm-1
Centímetro recíproco
conc.
Concentrado
CQ
Cloroquina
δ
Desplazamiento químico
d
Doblete
dd
Doblete de dobletes
DCE
1,2-dicloroetano
DEPT
Distortionless Enhancement of Polarization Transfer (Mejoramiento sin
Distorsión de la Transferencia de Polarización)
DMF
N,N-dimetilformamida
eq
Equivalentes
EtOH
Etanol
FP
Ferriprotoporfirina IX
FT-IR
Espectroscopía de Infrarrojo por Transformada de Fourier
GSK
GlaxoSmithKline
h
Horas
xv
Hex
Hexano
ISQ
Isoquina
J
Constante de acoplamiento
Lit.
Literatura
m
Multiplete
MeOH
Metanol
mg
Miligramo
MHz
Megahertz
min
Minutos
mL
Mililitros
mmoles
Milimoles
MMV
Medicines for Malaria Venture
MSDS
Ministerio de Sanidad y Desarrollo Social
NADH
Nicotinamida Adenina Dinucleótido
NAPQ
N-Acetyl p-Benzoquinone Imine (N-Acetil p-benzoquinona imina)
p.f.
Punto de fusión
ppm
Partes por millón
Rf
Factor de retención
RMN
Resonancia magnética nuclear
s
Singlete
sa
Singlete ancho
SN2
Sustitución nucleofílica bimolecular
t
Triplete
t.a.
Temperatura ambiente
THF
Tetrahidrofurano
T.M.
Tamiz molecular 4Å
VIH
Virus de Inmunodeficiencia Humana
ν
Número de onda
xvi
1
INTRODUCCIÓN
I.1.- LA MALARIA
La malaria, una de las enfermedades parasitarias más devastadoras en el
mundo,[1,2] continúa siendo uno de los mayores problemas de salud pública en más
de 100 países.[3] Aproximadamente 2400 millones de personas se ven afectadas día a
día por este flagelo, lo cual quiere decir que al menos 40% de la población mundial
vive en un área endémica.[3-6] En efecto, es la enfermedad más común en regiones
tropicales y subtropicales, particularmente en países como Venezuela y en casi todo
el continente africano (Figura I.1).[4-6]
Figura I.1. Incidencia de malaria a nivel mundial (tomada de Asociación Española de
Pediatría, AEP).[7]
2
La
malaria
es
transmitida
por
protozoarios
(organismos
animales
unicelulares) del género Plasmodium (P. falciparum, P. vivax, P. malariae y P.
ovale), los cuales son responsables de entre 300 y 500 millones de infecciones
y más de un millón de muertes al año, en su mayoría debido a la falta de un
tratamiento adecuado.[6,8] En África, región afectada por enfermedades tan
graves como las transmitidas por el virus del ébola y el VIH (Virus de
Inmunodeficiencia Humana), se registran más muertes por malaria que por
cualquiera de estas otras, y la enfermedad mata a uno de cada 20 niños
menores de 5 años.[3,8]
En Venezuela, extensas zonas del territorio nacional se encuentran
afectadas por la malaria. A pesar de que hace algunos años se creía que dicho
flagelo atacaba principalmente a los habitantes de regiones boscosas alejadas
de los centros más poblados, actualmente los enfermos de malaria se
distribuyen prácticamente en todo el país, inclusive en ciudades cercanas a la
capital (Figura I.2).[9] Esta situación se agrava aún más al considerar que en
Venezuela la especie endémica principal es el P. falciparum, responsable de la
mayoría de los casos mortales de malaria en el mundo.[1] Además, la falta de
continuidad de los programas de salud dirigidos a la prevención de
enfermedades infecciosas ha contribuido al repunte de la malaria como
problema de salud pública nacional.
3
Figura I.2. Incidencia de malaria en Venezuela (tomada de Ministerio de
Sanidad y Desarrollo Social, MSDS).[9]
I.1.1.- Ciclo de vida del parásito y sitio de acción de quinolinas
antimaláricas
El parásito de la malaria tiene un ciclo de vida complicado que requiere de
un huésped vertebrado, para la reproducción asexual, y un mosquito hembra
del género Anopheles, para completar el ciclo sexual (Figura I.3).[4] Durante la
picadura (etapa 1, Figura I.3), un mosquito hembra del género Anopheles
inyecta los esporozoítos del parásito que pasan a la circulación y se albergan
en las células hepáticas, donde maduran y se reproducen. Esta multiplicación
asexuada dura entre 8 y 21 días y es asintomática (ciclo A, Figura I.3). El
parásito prolifera en los hepatocitos, produciendo miles de merozoítos que
invaden los glóbulos rojos, comenzando así el ciclo eritrocítico de la
reproducción asexual (ciclo B, Figura I.3), que termina cuando el eritrocito
afectado se rompe y libera los parásitos que infectan nuevas células (etapa 6,
Figura I.3). Después de varios ciclos eritrocíticos, algunos trofozoítos se
desarrollan en gametocitos (etapas 7, Figura I.3), formas sexuales del parásito
que son captadas por el mosquito por su picadura, cerrándose el ciclo.[10]
4
Figura I.3. Ciclo de vida del parásito causante de la malaria (tomada de Centros
de Control y Prevención de Enfermedades, Centers for Disease Control and
Prevention, CDC por sus siglas en inglés).[10]
El agente causal de la malaria posee una capacidad limitada para la síntesis
de novo de aminoácidos y su supervivencia es dependiente de la proteólisis de
hemoglobina (Hb).[4] Durante el ciclo intraeritocítico (ciclo B, Figura I.3), el
citoplasma de la célula huésped es consumido y 60-80% de la hemoglobina es
degradada. Como resultado de esta digestión de hemoglobina, el grupo hemo
se libera y oxida a ferriprotoporfirina IX (FP), también llamada hematina, la cual
puede inhibir diversas enzimas,[11,12] produciendo un daño en el metabolismo
celular del parásito.[13,14] Las especies de plasmodia carecen de una hemo-
5
oxigenasa (enzima que los vertebrados usan para el catabolismo del grupo
hemo) por lo que deben secuestrar este metabolito tóxico en forma de un
cristal oscuro, químicamente inerte, llamado hemozoína (Figura I.4).[15-17]
Figura I.4. Estructura del pigmento malárico o hemozoina (tomada de Pagola et
al).[16]
Se piensa que las drogas antimaláricas más usadas (Figura I.5), tales como
cloroquina (CQ, 1), mefloquina 2 y quinina 3, actúan inhibiendo la
polimerización
del
grupo
hemo
liberado
durante
la
proteólisis
de
hemoglobina.[5,18-20] El sitio de acción de las quinolinas antimaláricas se limita a
las etapas del parásito implicadas activamente en la degradación de
hemoglobina.[5] Por lo tanto, se ha propuesto que drogas como cloroquina, 1, y
quinolinas relacionadas actúan por la formación de un complejo con el grupo
hemo,[5,18] seguida de la incorporación al polímero en crecimiento (Figura
6
I.6).[21,22] Esto resulta en la acumulación de hematina tóxica, lo cual conlleva a
la muerte parasitaria.[23,24]
NEt2
H
HO
N
NH
H
Cl
N
N
CF3
1
N
HO
MeO
CF3
2
N
3
Figura I.5. Drogas antimaláricas más usadas.
Figura I.6. Modelo de acción de quinolinas antimaláricas (tomada de Sullivan et
al)[21]
7
I.2.- AGENTES QUIMIOTERAPÉUTICOS
I.2.1.- Desarrollo de cloroquina a partir de quinina
Uno de los primeros agentes utilizados para el tratamiento de la malaria fue
la corteza del árbol de la quina, cuyos componentes activos incluyen: quinina,
3, quinidina, 4, cinchonidina, 5, y cinchonina, 6 (Figura I.7). En 1908 se elucidó
la estructura de la quinina, 3, evidenciando que el núcleo quinolínico podía
constituir el componente útil de una droga antimalárica.[25] Estudios posteriores
resultaron en la síntesis de la droga mepacrina, 7,[26] la cual fue usada
clínicamente hasta 1940.
H
HO
H
N
HO
MeO
N
MeO
N
N
3
4
H
N
HO
HO
H
N
5
N
N
6
Figura I.7. Componentes activos de la corteza del árbol de la quina.
En 1939, Andersag y colaboradores[27] estudiaron la actividad de ciertas
4-aminoquinolinas relacionadas estructuralmente con la mepacrina, 7. La
8
7-cloroquinolina (cloroquina, 1) y la 6-metoxiquinolina, 8, mostraron ser
potentes esquizonticidas sanguíneos, efectivos contra todas las cadenas de
Plasmodia. En el curso del programa desarrollado en Estados Unidos y Gran
Bretaña durante la segunda guerra mundial para descubrir nuevas drogas
antimaláricas,[27,28] se encontró que las modificaciones del núcleo quinolínico y
de la cadena lateral 4-amino afectaban tanto la actividad antimalárica como la
toxicidad. La 6-metoxiquinolina, 8, fue un punto de partida lógico, sin embargo
se comprobó que el índice terapéutico podía ser mejorado significativamente
al reemplazar el grupo metoxi en la posición 6 por un átomo de cloro en la
posición 7, como en la cloroquina, 1 (Figura I.8). A partir de ese momento la
cloroquina, 1, se convirtió en la droga antimalárica por excelencia, debido a su
eficacia clínica, seguridad, fácil uso y síntesis de bajo costo.
NEt2
NEt2
NH
NH
OCH3
Cl
H3CO
N
N
8
7
NEt2
5
NH
6
3
2
Cl
8
N
1
Figura I.8. Desarrollo de cloroquina, 1, a partir de mepacrina, 7.
9
I.2.2.- Resistencia a la cloroquina
La resistencia a la acción de la cloroquina, 1, fue reportada por primera vez
en 1959 en sur América. Desde entonces, dicha resistencia se ha expandido a
través de aquellas áreas del mundo donde el P. falciparum es endémico (Figura
I.9).[29,30] Este fenómeno fue evidenciado muchos años después del uso
extendido de la droga, lo cual ha sido usado como argumento para apoyar la
hipótesis de que la resistencia tiene bases mutagénicas, debido a la presión
prolongada de la cloroquina sobre el parásito.[31-35]
Figura I.9. Áreas de transmisión resistentes a la cloroquina (tomada de
Organización Mundial de la Salud, World Health Organization, WHO por sus
siglas en inglés).[36]
10
Como resultado de la resistencia del P. falciparum a la cloroquina, 1, se ha
usado una variedad de aproximaciones químicas para intentar desarrollar
agentes más efectivos. Una estrategia para incrementar la actividad contra
parásitos resistentes implica sustituciones químicas, a fin de prolongar el
tiempo de vida media de la droga en el huésped.[37] Varias líneas de evidencia
sugieren que la resistencia a la cloroquina, 1, puede estar mediada por una Pglicoproteína exportadora. Esta proteína reduce los niveles de la droga en el
sitio de acción.[35,38] El entender que la resistencia a la cloroquina, 1, ocurre por
una disminución en la acumulación en el sitio de acción, ha llevado a investigar
análogos que no sean transportados activamente fuera de la célula.[39-41]
I.2.3.- Síntesis de amodiaquina. Diseño de drogas antimaláricas basado en
el metabolismo
En 1948, un grupo de α-dialquilamino-o-cresoles heterocíclicos, y un grupo
de
bencilaminas
relacionadas,
fue
sintetizado
por
Burckhalter
y
colaboradores,[42] con el objeto de encontrar los antimaláricos más efectivos de
esta clase general (Figura I.10). A raíz de este programa, la 4-aminoquinolina
amodiaquina (AQ, 9), también conocida como camoquina, fue descubierta, y se
encontró que tenía una excelente actividad antimalárica (Figura I.11).
11
OH
OH
NR2
NR2
HN
HN
OCH3
Cl
N
N
OH
NR2
NH
Cl
N
Figura I.10. Familia de α-dialquilamino-o-cresoles heterocíclicos sintetizados
por Burckhalter y colaboradores.[42]
OH
4'
NEt2
6'
2'
NH
Cl
N
9
Figura I.11. Estructura de amodiaquina.
La amodiaquina, 9, es una 4-aminoquinolina efectiva frente a muchas cepas
de P. falciparum resistentes a la cloroquina.[5] Sin embargo su uso clínico ha
quedado restringido debido a sus asociaciones con hepatotoxicidad, o daño
12
irreversible al hígado, y agranulocitosis, la cual determina una disminución de
la supervivencia de los glóbulos blancos haciendo a la persona más susceptible
de contraer infecciones.[43,44]
La cadena lateral de amodiaquina, 9, contiene un grupo 4-aminofenol, que
recuerda
al
fragmento
p-hidroxianilinio
del
analgésico
comercial
Acetaminofén. Se cree que este analgésico sufre una oxidación, catalizada por
el citocromo P-450, a una quinonimina químicamente reactiva. Existe evidencia
experimental de la formación del mismo tipo de intermediarios tóxicos a partir
de amodiaquina, 9.[45] (Esquema I.1).
O
OH
NEt2
NEt2
P-450 [O]
Cl
Cl
N
AQ
N
quinonaimina Amodiaquina (AQQ)
O
OH
P-450 [O]
NHAc
Acetaminofén
Unión a proteinas
celulares
Hepatotoxicidad y
Agranulocitosis
N
NH
Unión a Macromoléculas
Celulares
Hepatotoxicidad
NAc
N-acetil
p-benzoquinona imina
(NAPQ)
Esquema I.1. Mecanismo de oxidación de AQ y Acetaminofén.[46]
Varias estrategias han sido llevadas a cabo para evitar la bioactivación
tóxica de derivados de amodiaquina (Figura I.12). Estructuras desarrolladas
recientemente incluyen isósteros del tipo 4’-F, tal como la fluoroamodiaquina,
13
10, un análogo que no puede formar metabolitos tóxicos mediante el proceso
oxidativo catalizado por el citocromo P-450, y retiene sustancialmente la
actividad antimalárica frente a cepas de P. falciparum resistentes a la
cloroquina,
1.
Otro
isóstero
interesante
resultó
ser
la
N-terbutil-
fluoroamodiaquina, 11, que posee el 80% de la actividad antimalárica de la
amodiaquina frente a cepas CQ-resistentes in vitro, pero muestra una potencia
oral equivalente frente a P. berghei in vivo.[47]
F
F
NEt2
NH
NH
Cl
N
NH
Cl
N
11
10
Figura I.12. Isósteros del tipo 4’-F de derivados de amodiaquina.
O’Neill y colaboradores[46] demostraron que el intercambio de la cadena
lateral 3’-Mannich con la función 4’-OH provee de un nuevo formato que es
químicamente incapaz de formar metabolitos tóxicos del tipo quinonaimina. El
mejor análogo de este estudio resultó ser el isómero directo de la amodiaquina,
llamado ahora isoquina (ISQ, 12) (Figura I.13), un candidato líder que se
encuentra en evaluación pre-clínica por un acuerdo entre Medicines for Malaria
Venture
(MMV;
http://www.mmv.org/)
y
GlaxoSmithKline (GSK; http://www.gsk.com).[48]
la
compañía
farmacéutica
14
NEt2
OH
NH
Cl
N
12
Figura I.13. Estructura de isoquina.
I.2.4.-Síntesis de isoquina y análogos relacionados
La preparación de isoquina, 12, y sus análogos implica un procedimiento de
dos pasos, de acuerdo a un método utilizado originalmente por Burkhalter y
colaboradores[42] (Esquema I.2).
NR1R2
NR1R2
OH
OH
OH
R1R2NH, CH2O
(2) 4,7-dicloroquinolina,
EtOH, reflujo, 12h
EtOH, reflujo, 24h
NHAc
(1) 20% HCl/ EtOH / reflujo
NHAc
NH
Cl
N
Esquema I.2. Síntesis de isoquina, 12, y análogos relacionados.
El
primer
paso
corresponde
a
la
reacción
de
Mannich
de
la
3-hidroxiacetanilida (disponible comercialmente) con formaldehido y una
amina secundaria, mientras que, la segunda etapa de la secuencia requiere la
15
hidrólisis de la función amido, para dar el 3-aminofenol sustituído
correspondiente. El producto Mannich obtenido es subsecuentemente
acoplado con 4,7-dicloroquinolina, para obtener los compuestos deseados.[46]
La estructura de rayos X obtenida para la isoquina, 12, (Figura I.14) muestra un
puente de hidrógeno intramolecular entre la función hidroxilo y el nitrógeno de
la cadena lateral.[46]
Figura I.14. Estructura de rayos X de la isoquina, 12 (tomada de O’Neill et al).[46]
Reportes recientes subrayan la importancia de la generación de este
puente de hidrógeno intramolecular en los derivados de quinolinas
antimaláricas (Figura I.15), para una potente actividad biológica frente a P.
falciparum resistente a CQ.[49] Tomando como ventaja el nuevo formato
estructural de la isoquina, 12, que es químicamente incapaz de formar
metabolitos tóxicos, se propuso la obtención de derivados de 4-aminobencilaminas N,N-dialquilsustituídas 14 como intermediarios en la preparación
16
de 3’-deoxo análogos de isoquina 13 (Figura I.16), que tengan la posibilidad de
generar dicho puente de hidrógeno intramolecular en la vacuola digestiva
parasitaria (Figura I.17)
H
NH H
OH
O
H
NEt2
NH
N
CF3
CF3
N
2
9
Figura I.15. Ejemplos de puentes de hidrógeno intramolecular en antimaláricos
activos contra P. falciparum resistente a CQ.[49]
R
NEt2
N
O
R
OH
Oxidación a
quinonaimina
no posible
N
O
NH
NH
NH2
Cl
N
Cl
N
13 R = alquil
ISQ 12
14
Figura I.16. 3´-Deoxo análogos de Isoquina como nuevos posibles compuestos
antimaláricos.
17
R
N
H O
NH
Cl
N
13
Figura I.17. Propuesta de activación del tipo puente de hidrógeno
intramolecular, para análogos 3’-deoxo de isoquina con posible actividad
antimalárica.
I.3.-SÍNTESIS DE AMINAS
I.3.1.- Alquilación de aminas con haluros de alquilo
La reacción SN2 de aminas con haluros de alquilo es complicada, desde el
punto de vista sintético, debido a la tendencia a la polialquilación (Esquema
I.3).[50,51]
18
R
NH2
+
R'
X
H
H
N
R
H
H
N
R NH2
R'
R
H
N
+
R
R'
H
R'
N
R'
X
R'
N
R'
H
N
R
+
R
NH2
R'
X
+
R'
+
R'
H
R'
N
R
R'
R
R
+
R NH3
X-
+
R'
R'
N
R
+
R'
R'
R'
N
R
X-
+
+
R
NH3
X-
R'
Esquema I.3. Alquilación de aminas con haluros de alquilo.[50]
Incluso aunque se añada una cantidad limitada del agente alquilante, el
equilibrio entre el producto protonado y la amina de partida es lo
suficientemente rápido para dar lugar a una mezcla de productos.[50] Por esta
razón, la monoalquilación de aminas es usualmente llevada a cabo mediante
aminación reductiva.[51-53]
I.3.2.- Aminación reductiva
La aminación reductiva es el método más generalizado de síntesis de
aminas secundarias y terciarias.[51,54] Primero se forma un derivado de imina y,
a continuación, se reduce a la amina correspondiente.
I.3.2.1.- Aminas secundarias
La condensación de una cetona o un aldehído con una amina primaria da
lugar a una imina N-sustituída (Esquema I.4).[51] La reducción mediante
19
hidrogenación catalítica, hidruro de aluminio y litio (LiAlH4) o zinc y HCl, da
lugar a la amina secundaria.[51,53]
O
R
MeOH,
H + H2N R'
R
N
R'
1.6eq NaBH4,
t.a., 3h
R
10-15min
N
H
R'
(74-98%)
R, R' = H, alquilo, arilo
Esquema I.4. Ejemplo de síntesis de aminas secundarias.[54]
I.3.2.2.- Aminas terciarias
La condensación de una cetona (o aldehído) con una amina secundaria da
lugar a una sal de iminio, la cual es transformada a amina terciaria por un
agente reductor en la solución (Esquema I.5).[52,53] Este agente debe ser capaz
de reducir la sal de iminio intermediaria, pero no al grupo carbonilo de la
cetona (o aldehído) de partida.
O
+
R
R'
R'''
HN
R''
R, R', R'', R''' = H,
alquilo, arilo
1.3-1.6eq. NaBH(OAc)3
1-2eq. AcOH
DCE ó THF, t.a., 0.5-75h
R'''
R
N
R''
R'
(78-99%)
Esquema I.5. Ejemplo de síntesis de aminas terciarias.[54]
En esta reducción es muy adecuado el uso de cianoborohidruro de sodio
(NaCNBH3), ya que es menos reactivo que el borohidruro de sodio (NaBH4) y no
20
reduce
al
grupo
carbonilo.[52]
Sin
embargo,
recientemente,
el
triacetoxiborohidruro de sodio [NaBH(OAc)3] ha venido sustituyendo al
NaCNBH3, ya que es menos tóxico y más efectivo.[54]
I.3.3.- Acilación-reducción
Igual que en la aminación reductiva, en la acilación-reducción se añade un
grupo alquilo al átomo de nitrógeno de la amina inicial.[51] La acilación de la
amina de partida da lugar a una amida, que no tiene tendencia a poliacilarse. La
reducción de la amida genera la amina correspondiente (Esquema I.6).[51,52]
acilación
O
R NH2 +
Cl
R'
piridina
ó NaOH
reducción
O
RHN
R'
(1) LiAlH4
(2) H2O
RHN
R'
Esquema I.6. Síntesis de aminas mediante acilación-reducción.
Además, la reducción de amidas es un método importante de síntesis de
aminas (Esquema I.7).[50]
21
LiAlH4
CON(CH3)2
H3C
H3C
éter,
35°C, 15h
LiAlH4
N
H
O
THF,
65°C, 8h
CH2N(CH3)2
(88%)
H3C
H3C
N
H
(67-79%)
Esquema I.7. Ejemplos de síntesis de aminas por reducción de amidas.[55,56]
I.4.-OBJETIVOS
I.4.1.- Objetivo general
Sintetizar derivados de 4-amino-bencilaminas N,N-dialquilsustituídas 14
para la preparación de nuevas 4-amino-quinolinas con potencial actividad
antimalárica.
R
N
O
NH2
14
22
I.4.2.-Objetivos específicos
I.4.2.1.- Obtener iminas intermediarias a partir de la condensación
butilamina con furfuraldehído, 15, y p-nitrobenzaldehído, 19, y caracterizarlas
utilizando técnicas de RMN multinuclear.
I.4.2.2.- Reducir las iminas intermediarias obtenidas para generar y
caracterizar sus aminas secundarias correspondientes, utilizando los métodos
reportados en la literatura para tales fines.
I.4.2.3.- Obtener y caracterizar la amina terciaria N-(4’-nitrobencil)-N-(2furfuril)-butilamina, 18, a partir de las aminas secundarias sintetizadas.
I.4.2.4.- Reducir la amina terciaria nitrada 18, para obtener y caracterizar
su derivado 4-amino-bencilamino 14a.
23
CAPÍTULO 1
SECCIÓN EXPERIMENTAL
1.1.- SOLVENTES Y REACTIVOS
1.1.1.-Solventes
Los solventes de la tabla 1.1 fueron obtenidos de fuentes comerciales y utilizados
sin purificación previa:
Tabla 1.1. Solventes utilizados sin purificación previa.
Solventes
Acetato de etilo técnico y hexano
técnico
Procedencia
Mallinckrodt, Estados Unidos
Acetona absoluta y éter
Riedel-De Haën, Alemania
Cloroformo
E.M. Science, Estados Unidos
Dioxano
Merck, Alemania
Metanol
J.T.Baker, Estados Unidos
1.1.1.1.- Métodos de purificación de solventes
¾ Ciclohexano, p.e: 80,7°C: Se utilizó el método reportado en la literatura.[57] Se
lavó con H2SO4 conc., seguido de agua y Na2CO3 ac. Se volvió a lavar con agua, secó
sobre MgSO4, destiló y recogió sobre tamiz molecular activado.
24
¾ N,N-dimetilformamida, p.e: 153°C: Se utilizó el método reportado en la
literatura.[57] Se dejó secar toda una noche sobre BaO, para luego destilar bajo
presión reducida y recoger sobre tamiz molecular activado en frasco ámbar.
¾ Hexano, p.e: 68,7°C: Se utilizó el método reportado en la literatura,[57]
agitando con pequeñas porciones sucesivas de H2SO4 conc. hasta que la fase menos
densa permaneció incolora. Se lavó entonces con agua y Na2CO3 ac. para luego
volver a lavar con agua y secar sobre CaCl2. Finalmente, se destiló y recogió sobre
sodio en frasco ámbar.
¾ Isopropanol, p.e: 82,5°C: Se utilizó el método reportado en la literatura,[57]
haciendo la purificación mediante destilación fraccionada, luego de colocar a reflujo
sobre CaO. Se recogió en frasco ámbar con tamiz molecular activado.
¾ Metanol, p.e: 64,5°C: Se utilizó el método reportado en la literatura,[57]
calentando
suavemente
magnesio
en
virutas
(5g)
e
iodo
(0,5g)
con
aproximadamente 50mL de MeOH, hasta que el iodo desapareció y todo el magnesio
se hubo disuelto. Se añadió entonces 1L de MeOH y, luego de 3h a reflujo, se destiló,
excluyendo la humedad del sistema.
¾ Tetrahidrofurano, p.e: 66°C: Se utilizó el método reportado en la literatura,[57]
colocando a reflujo con LiAlH4 y destilando sobre sodio metálico. Se utilizó
benzofenona como indicador de humedad.
¾ Tolueno, p.e: 110,6 °C: Se utilizó el método reportado en la literatura,[57]
agitando tolueno (100mL) con H2SO4 conc. (10mL x 3), NaHCO3 ac. (10mL x 3) y agua
destilada (30mL). Se secó sobre CaCl2, destiló y recogió en sodio metálico.
1.1.2.-Reactivos
Los reactivos de la tabla 1.2 fueron obtenidos de fuentes comerciales y utilizados
sin purificación previa:
25
Tabla 1.2. Reactivos utilizados sin purificación previa.
Reactivos
Procedencia
Ácido acético, ácido sulfúrico,
benzofenona, bicarbonato de sodio,
Riedel-De Haën, Alemania
ditionita de sodio, tioúrea
Ácido clorhídrico, hidróxido de
J.T.Baker, Estados Unidos
potasio, hidróxido de sodio
Acetato de amonio, acetoacetato de
etilo, p-formaldehido, magnesio, iodo,
Merck, Alemania
óxido de bario, óxido de calcio
Cloruro de p-nitrobencilo,
4,7-dicloroquinolina, hidruro de
aluminio y litio, sodio metálico, sulfato
Aldrich Co., Estados Unidos
de sodio, sulfato de magnesio
Ioduro de potasio
Hopkins & Williams, Estados Unidos
1.1.2.1.- Métodos de purificación de reactivos
¾ Borohidruro de sodio, p.f: ~400°C: Se utilizó el método reportado en la
literatura.[57] Se disolvió borohidruro de sodio (5g) en THF (40mL) y añadió HCl
metanólico 1mol/L hasta que el pH fuera 9. La solución fue vertida con agitación en
dioxano (125mL). El precipitado se colectó y agitó por 2h en acetato de etilo
(125mL). Esta solución fue filtrada y calentada a reflujo, añadiendo dioxano (75mL)
lentamente. Se enfrió a temperatura ambiente y filtró. El complejo cristalino se secó
en estufa de vacío.
¾ n-butilamina, p.e: 77,8°C: Se utilizó el método reportado en la literatura,[57]
purificando mediante destilación fraccionada, luego de secar sobre KOH en
hojuelas. Se recogió sobre tamiz molecular activado en frasco ámbar.
¾ Cianoborohidruro de sodio, p.f: 240-242°C: Se utilizó el método reportado en
la literatura.[57] Se disolvió cianoborohidruro de sodio (5g) en THF (40mL) y añadió
HCl metanólico 1mol/L hasta que el pH fuera 9. La solución fue vertida con agitación
26
en dioxano (125mL). El precipitado se colectó y agitó por 2h en acetato de etilo
(125mL). Esta solución fue filtrada y calentada a reflujo, añadiendo dioxano (75mL)
lentamente. Se enfrió a temperatura ambiente y filtró, secando el complejo cristalino
formado en estufa de vacío.
¾ Furfuraldehído, p.e: 161°C: Se utilizó el método reportado en la literatura,[57]
purificando mediante destilación fraccionada y recogiendo sobre tamiz molecular
activado en frasco ámbar.
1.2.- EQUIPOS
Para la realización de este proyecto se dispuso de los siguientes equipos:
¾ Cromatografía
de
Gases-Espectrometría
de
Masas
(CG-EM):
Cromatógrafo de Gases HP5890 acoplado a un Detector de Masas modelo 5971 A
(Universidad Simón Bolívar, edif. Química y Procesos)
¾ RMN: Marca JEOL, modelo ECLIPSE PLUS, 400MHz (Universidad Simón
Bolívar, edif. Química y Procesos)
¾ IR: Bruker FT-IR-27 (Universidad Simón Bolívar, edif. Química y Procesos)
1.3.- SÍNTESIS
Para la obtención de derivados de 4-amino-bencilaminas N,N-dialquilsustituídas
14, que serán utilizados como intermediarios en la preparación de nuevas
4-aminoquinolinas con potencial actividad antimalárica, se planteó la siguiente ruta
sintética (Esquema 1.1).
27
Bu
OHC
O
Bu
N
NH
H2NBu
[H]
O
15
O
17
16
Bu
Cl
Bu
O
N
O
N
O2N
[H]
NO2
NH2
18
14a
Esquema 1.1. Ruta sintética propuesta para la obtención de 4-amino-bencilaminas
N,N-dialquilsustituídas 14.
1.3.1.- Síntesis de Furfurilidenbutilamina, 16
b
c
g
i
N
a
O d e
f
16
h
28
1.3.1.1.- Procedimiento 1:
0.8eq 15
H2N
0°C, 2h
N
Ecuación 1.1.
O
Siguiendo el procedimiento reportado en la literatura,[58,59] se colocó
n-butilamina (1,5mL, 1,1g; 15mmoles) en un balón cónico de dos bocas, provisto de
refrigerante de reflujo, trampa de CaCl2, agitador magnético y baño de hielo. Se
adicionó gradualmente furfuraldehído, 15, (1,0mL; 1,2g; 12mmoles) durante un
período de 2h. Se retiró el balón del baño de hielo, agitó durante 15min y añadió
NaOH en lentejas, dejando luego en el refrigerador toda la noche. Se trasvasó el
contenido del balón a un embudo de separación y extrajo con éter. Se colectó la fase
orgánica, agregó KOH en hojuelas y enfrió durante 12h, para luego extraer con éter
y decantar a un balón acoplado a un equipo de micro destilación. Se evaporó el
solvente al vacío y destiló el contenido del balón para obtener un líquido marrón
que, al caracterizarse, resultó ser una mezcla de isómeros del producto deseado e
intermediarios de reacción.
1
HRMN (400MHz, CDCl3, ppm): δ 8,03 (s, He); 7,47 (m, Ha); 6,69 (m, Hc); 6,28 (m,
Hb); 3,53 (m, Hf); 1,64 (m, Hg); 1,33 (m, Hh); 0,89 (m, Hi). (Apéndice A.1, p. 75).
Obtenido= 870mg crudo
1.3.1.2.- Procedimiento 2:
1.2eq H2NBu, T.M, ciclohexano
O
CHO
N2, t.a, 48h
N
O
Ecuación 1.2.
29
Para esta síntesis se utilizó un método similar al reportado en la literatura para
otras iminas.[60-62] Se añadió furfuraldehído, 15, (1,16g; 12,1mmoles), n-butilamina
(1,06g; 14,5mmoles), ciclohexano (10mL) y tamiz molecular activado (T.M, 3g) en un
Schlenk provisto de agitador magnético, haciendo burbujear N2 durante 5min. Se
cerró la llave, dejó reaccionar 48h y filtró el contenido del Schlenk a través de placa
porosa. Se evaporó el solvente de las aguas madres resultantes y destiló a presión
reducida, para obtener un líquido rosado traslúcido.
1
HRMN (400MHz, CDCl3, ppm): δ 8,04 (s, 1H, He); 7,47 (sa, 1H, Ha); 6,68 (d,
J=3,7Hz, 1H, Hc); 6,43 (dd, J=1,5 y 3,3Hz, 1H, Hb); 3,54 (t, J=7,0Hz, 2H, CH2, Hf); 1,66
(m, 2H, CH2, Hg); 1,33 (m, 2H, CH2, Hh); 0,90 (t, J=7,3Hz, 3H, CH3, Hi). (Apéndice A.2,
p. 76).
13
C{1H}RMN (100MHz, CDCl3, ppm): δ 151,6 (Cd); 149,4 (Ce); 144,6 (Ca); 113,7
(Cc); 111,6 (Cb); 61,6 (Cf); 32,9 (Cg); 20,5 (Ch); 13,9 (Ci). (Apéndice A.3, p. 77).
Obtenido= 732mg (40%)
1.3.1.3.- Procedimiento 3:
Se repitió el procedimiento anterior (1.3.1.2) destilando con Kugelrohr.
Obtenido= 1,15g (63%)
1.3.2.- Síntesis de N-(2-furfuril)-butilamina, 17
b
e
c
g
H
N
a
O
d
f
17
i
h
30
1.3.2.1.- Procedimiento 1:
(1) 1.2eq H2NBu, T.M, ciclohexano,
N2, t.a, 48h
O
CHO
(2) 2eq NaBH4, isopropanol,
N2, t.a, 48h
O
H
N
Ecuación 1.3.
En un balón cónico de dos bocas, provisto de agitador magnético y llave, se
colocó n-butilamina (1,06g; 14,5mmoles), furfuraldehído, 15, (1,23g; 12,8mmoles),
tamiz molecular activado (3g) y ciclohexano (10mL). Se burbujeó N2 durante 5min y
dejó reaccionar 48h. Se evaporó el solvente al vacío, adicionó gradualmente una
solución de NaBH4 (0,97g; 26mmoles) en isopropanol (10mL) y MeOH seco (2mL),
bajo atmósfera inerte, y dejó reaccionar 48h. Se filtró el contenido del balón a través
de placa porosa, para separar el tamiz molecular. Se rotaevaporaron las aguas
madres obtenidas, redisolvió el residuo en la mínima cantidad de agua y extrajo con
éter. Las fases etéreas fueron colectadas y secadas sobre Na2SO4 anhidro. La
posterior evaporación del solvente llevó a la obtención de un líquido marrón cuyo
análisis por Cromatografía de Capa Fina (CCF, Fase Hex-AcOEt, 8:2) mostró la
presencia de impurezas, que fueron removidas acidificando con HCl 10%,
extrayendo con éter y colectando la fase acuosa. A la fase acuosa así obtenida se le
añadió una solución acuosa de NaOH al 10% (pH≥9) y extrajo con éter. La fase
orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, y evaporó para obtener un líquido amarillo
caracterizado por métodos espectroscópicos.[54]
1
HRMN (400MHz, CDCl3, ppm): δ 7,30 (m, 1H, Ha); 6,25 (dd, J=1,8 y 3,3Hz, 1H, Hb);
6,12 (m, 1H, Hc); 3,72 (s, 2H, CH2, Hd); 2,55 (t, J=7,0Hz, 2H, CH2, Hf); 1,89 (sa, 1H, He);
1,43 (m, 2H, CH2, Hg); 1,28 (m, 2H, CH2, Hh); 0,85 (t, J=7,3Hz, 3H, CH3, Hi). (Apéndice
B, p. 78).
Rf= 0,74 (Fase Hex-AcOEt, 6:4)
Obtenido= 473mg (24%)
31
1.3.2.2.- Procedimiento 2:
N
2eq NaBH4, MeOH
O
N2, reflujo, 48h
H
N
O
Ecuación 1.4.
Se colocó furfurilidenbutilamina, 16, (0,200g; 1,32mmoles), NaBH4 (0,100g;
2,65mmoles) y MeOH seco (7mL) en un balón cónico de dos bocas, provisto de
agitador magnético, refrigerante recto y atmósfera inerte. Se dejó a reflujo 48h,
rotaevaporó a sequedad, redisolvió el crudo en una solución acuosa de NaHCO3 al
10% (10mL) y extrajo con cloroformo. El CCF (Fase Hex-AcOEt, 8:2) de la fase
orgánica mostró dos manchas por lo que se adicionó HCl 10%, extrajo con
cloroformo, alcalinizó la fase acuosa y extrajo con cloroformo nuevamente. Las fases
orgánicas se colectaron y secaron, sobre Na2SO4 anhidro, para rotaevaporar el
solvente y obtener un líquido amarillo cuyo Rf (Fase Hex-AcOEt, 6:4) coincidía con el
de la amina previamente sintetizada.[60]
Obtenido= 53mg (26%)
1.3.2.3.- Procedimiento 3:
2eq NaBH4/ MeOH
O
N
N2, reflujo, 48h
O
H
N
Ecuación 1.5.
Se pesó furfurilidenbutilamina, 16, (0,500g; 3,31mmoles) en un balón de dos
bocas, provisto de embudo de adición, septum y agitador magnético. Se adicionó,
gota a gota, una solución de NaBH4 (0,250g; 6,61mmoles) en MeOH seco (17mL),
32
bajo atmósfera inerte. Manteniendo el flujo de nitrógeno, se reemplazó el embudo
de adición por un refrigerante de reflujo, calentó a 80ºC, y dejó reaccionar 48h. Se
rotaevaporó el contenido del balón a sequedad, redisolvió el producto en una
solución acuosa de NaHCO3 al 10% (10mL) y extrajo con cloroformo, combinando y
secando las fases orgánicas sobre Na2SO4 anhidro. Se evaporó el solvente para
obtener un líquido marrón cuyo CCF (Fase Hex-AcOEt, 8:2) mostró la presencia de
impurezas.
Obtenido = 84mg crudo
1.3.2.4.- Procedimiento 4:
O
N
2.5eq NaBH4, MeOH
N2, t.a, 48h
O
H
N
Ecuación 1.6.
Se disolvieron 0,71g (19mmoles) de NaBH4 en 13mL de MeOH seco, en un balón
de dos bocas provisto de agitador magnético, embudo de adición y septum. Se
adicionó furfurilidenbutilamina, 16, (1,15g; 7,61mmoles) gota a gota, bajo atmósfera
inerte, y dejó reaccionar 48h. Se evaporó el solvente a presión reducida, agregó
una solución acuosa de NaHCO3 al 10% (16mL) y extrajo con éter. Se acidificó la fase
etérea con HCl al 10%, colectó la fase acuosa, llevó el pH a 9 con una solución
acuosa de NaOH al 10% y extrajo nuevamente con éter. Las fases etéreas fueron
colectadas y secadas sobre Na2SO4 anhidro, dando una solución amarilla. Mientras
se rotaevaporaba el solvente, la solución se tornó verdosa. El análisis por 1HRMN del
producto mostró señales diferentes a las obtenidas anteriormente para la amina
pura, por lo que se supone que ésta sufrió algún proceso de descomposición.
Obtenido= 153mg crudo
33
1.3.2.5.- Procedimiento 5:
EtOOC
1.5eq
N
COOEt
N
H
H
N
S
O
Ecuación 1.7.
O
H2N
NH2
(10mol%)
tolueno, 50°C,
48h
Para este procedimiento se requirió la síntesis previa de 1,4-dihidropiridina de
Hantzsch 22 (Apéndice C, p. 79).[63,64] Una solución de furfurilidenbutilamina, 16,
(0,151g, 1,00mmol) en tolueno (5mL) fue tratada con 1,4-dihidropiridina de Hantzsch
22 (390mg; 1,50mmoles) y tioúrea (7,60mg; 0,100mmoles). Se agitó 48h, a 50ºC, bajo
atmósfera de nitrógeno. El CCF (Fase Hex-AcOEt, 8:2) de la mezcla de reacción
mostró la presencia de una mezcla de productos, que no fueron aislados y
caracterizados.[65,66]
1.3.2.6.- Procedimiento 6:
H2 (50psi), Pd/C
O
N
O
t.a, 10h
H
N
Ecuación 1.8.
Se siguió el procedimiento reportado en la literatura para la hidrogenación de
compuestos
insaturados.[67]
En
un
envase
de
alta
presión,
se
adicionó
furfurilidenbutilamina, 16, (0,15g; 0,99mmoles), paladio sobre carbono 5% (0,02g) y
MeOH (40mL). Esta mezcla se colocó en un equipo de hidrogenación en el cual se
burbujeó H2 hasta llegar a 50psi de presión. Al iniciar la agitación se consumió en 5
tiempos 8psi (30s, 2psi; 30s 2psi; 30s, 2psi, 30s, 1psi; 30s, 1psi). Se dejó reaccionar
34
10h, filtró sobre celite y evaporó el solvente. El análisis por CCF (Fase Hex-AcOEt,
8:2) sugirió la presencia de furfurilidenbutilamina, 16, de partida.
1.3.2.7.- Procedimiento 7:
H2 (50psi), Pd/C
N
O
t.a, 21h
O
H
N
Ecuación 1.9.
En un envase de alta presión, se adicionó furfurilidenbutilamina, 16, (0,35g;
2,3mmoles), paladio sobre carbono 5% (0,04g) y MeOH (40mL). Esta mezcla se
colocó en un equipo de hidrogenación en el cual se burbujeó H2 hasta llegar a 50psi
de presión. Al iniciar la agitación se consumió en 5 tiempos 8psi (30s, 2psi; 30s 2psi;
30s, 2psi, 30s, 1psi; 30s, 1psi). Se dejó reaccionar 21h, filtró sobre celite, evaporó el
solvente y verificó el consumo del material de partida por CCF. Las señales
correspondientes a la amina secundaria deseada no pudieron ser observadas en el
1
HRMN del líquido obtenido.
1.3.2.8.- Procedimiento 8:
8eq Na2S2O3,
O
N
acetona/agua (3:1), 50°C
O
H
N
Ecuación 1.10.
Una solución de furfurilidenbutilamina, 16, (0,15g; 0,99mmoles) en acetona/agua
(3:1, 16mL) fue agitada y calentada a 50°C, por 30min, antes de añadir ditionita de
sodio (1,38g; 7,92mmoles). La reacción fue mantenida a 50°C y seguida por CCF
(Fase Hex-AcOEt, 8:2). Cuando desapareció la mancha del compuesto de partida, se
35
añadió una solución acuosa de NaHCO3 al 10% (10mL). Luego, se adicionó agua
hasta observar una sola fase, extrajo con cloroformo, combinaron las fases orgánicas
y concentró bajo presión reducida, para obtener un líquido viscoso amarillo que, al
disolver en éter y secar, se tornó marrón, sugiriendo la descomposición de la
amina.[68]
Debido a los inconvenientes presentados en el aislamiento de la amina
secundaria intermediaria, N-2-furfuril-butilamina, 17, se propuso el siguiente
esquema sintético alternativo para llegar al producto final deseado (Esquema 1.2).
CHO
Bu
Bu
N
NH
H2NBu
[H]
NO2
19
Bu
NO2
NO2
20
21
Bu
O
N
O
O
N
[H]
CHO
NaCNBH3
NO2
NH2
18
14a
Esquema 1.2. Ruta sintética alternativa para la obtención de 4-amino-bencilaminas
N,N –dialquilsustituídas 14.
36
1.3.3.- Síntesis de N-(4’-nitro-benciliden)-butilamina, 20
c
e
f
b
N
g
c'
O2N
h
d
a
i
b'
20
Para esta síntesis se utilizó un método similar al reportado en la literatura para
otras
iminas.[60-62] Se
añadió
p-nitrobenzaldehido,
19,
(0,50g;
3,3mmoles),
n-butilamina (0,29g; 3,9mmoles), ciclohexano (5mL) y tamiz molecular activado (2g)
en un Schlenk provisto de agitador magnético, haciendo burbujear N2 durante 5min.
Se cerró la llave, dejó reaccionar 48h y filtró el contenido del Schlenk a través de
placa porosa, para separar el tamiz molecular. Se evaporó el solvente de las aguas
madres resultantes y destiló con Kugelrohr, para obtener un líquido amarillo
traslúcido.
1
HRMN (400MHz, CDCl3, ppm): δ 8,30 (sa, 1H, He); 8,19 (dd, J=1,8 y 7,0Hz, 2H, Hb
y Hb’); 7,83 (dd, J=1,8 y 7,0Hz, 2H, Hc y Hc’); 3,62 (td, J=1,1 y 7,0Hz, 2H, CH2, Hf); 1,65
(m, 2H, CH2, Hg); 1,34 (m, 2H, CH2, Hh); 0,90 (t, J=7,4Hz, 3H, CH3, Hi). (Figura 2.8, p.
59).
13
C{1H}RMN (100MHz, CDCl3, ppm): δ 158,4 (Ce); 148,9 (Ca); 141,9 (Cd); 128,7
(Cb y Cb’); 123,8 (Cc y Cc’); 61,7 (Cf); 32,8 (Cg); 20,5 (Ch); 13,9 (Ci). (Apéndice D, p.
80).
Obtenido= 0,56g (82%)
37
1.3.4.- Síntesis de N-(4’-nitro-bencil)-butilamina, 21
c
e
f
b
N
H
c'
O2N
a
h
d
g
i
b'
21
1.3.4.1.- Procedimiento 1:
4eq Na2S2O3,
N
O2N
acetona/agua (3:1), 40°C
N
H
O2N
Ecuación 1.11.
Una solución de N-(4’-nitro-benciliden)-butilamina, 20, (0,20g; 0,97mmoles) en
acetona/agua (3:1, 16mL) fue agitada y calentada a 40°C, por 30min, antes de añadir
ditionita de sodio (0,68g; 3,9mmoles). La reacción fue mantenida a 40°C y seguida
por CCF (Fase Hex-AcOEt, 8:2). Cuando desapareció la mancha del compuesto de
partida, se añadió una solución acuosa de NaHCO3 al 10% (10mL). Luego, se
adicionó agua, hasta observar una sola fase, extrajo con cloroformo, combinaron las
fases orgánicas y secó sobre óxido de bario. Se concentró bajo presión reducida
para obtener un líquido viscoso anaranjado cuyo 1HRMN mostró la presencia de una
mezcla de varios productos.[68]
Obtenido= 70mg crudo
38
1.3.4.2.- Procedimiento 2:
2.5eq NaBH4, MeOH
N
N2, t.a, 48h
O2N
N
H
O2N
Ecuación 1.12.
Se disolvió NaBH4 (0,17g; 4,4mmoles) en MeOH seco (3mL) y adicionó, gota a
gota, N-(4’-nitro-benciliden)-butilamina, 20, (0,36g; 1,8mmoles). Transcurridas 48h,
se adicionó NaHCO3 (0,37g; 4,4mmoles), evaporó el solvente, redisolvió el producto
en la mínima cantidad de agua y extrajo con éter. Luego del secado, sobre óxido de
bario, y posterior evaporación del solvente, se obtuvo un líquido amarillo viscoso.
1
HRMN (400MHz, acetona-d6, ppm): δ 8,16 (d, J=8,8Hz, 2H, Hb y Hb’); 7,62 (d,
J=8,8Hz, 2H, Hc y Hc’); 3,88 (s, 2H, CH2, He); 2,57 (t, J=7,0Hz, 2H, CH2, Hf); 2,41 (sa,
1H, NH); 1,46 (m, 2H, CH2, Hg); 1,36 (m, 2H, CH2, Hh); 0,87 (t, J=7,3Hz, 3H, CH3, Hi).
(Apéndice E.1, p. 81).
Obtenido= 0,10g (27%)
1.3.4.3.- Procedimiento 3:
CHO
EtOOC
1.5eq
O2N
+
H2N
COOEt
N
H
S
H2 N
NH2
(10mol%)
T.M., ciclohexano, 50°C,
48h
N
H
O2 N
Ecuación 1.13.
39
Una solución de p-nitrobenzaldehido, 19, (0,50g; 3,3mmoles) y n-butilamina
(0,24g; 3,3mmoles) en ciclohexano (5mL) fue tratada con 1,4-dihidropiridina de
Hantzsch,[63,64] 22 (1,25g; 4,96mmoles), tioúrea (0,03g; 0,3mmoles) y tamiz molecular
activado (2g). La mezcla fue agitada durante 48h a 50°C bajo nitrógeno. Se filtró
sobre celite, evaporó el solvente y analizó el producto por CCF (Fase Hex-AcOEt,
8:2).[65,66] Se obtuvo una mezcla de productos que no fueron aislados y
caracterizados.
1.3.4.4.- Procedimiento 4:
CHO
2eq H2NBu, 2eq NaCNBH3, MeOH
AcOH, reflujo
O2N
N
H
O2N
Ecuación 1.14.
A una solución de p-nitrobenzaldehido, 19, (0,25g; 1,7mmoles) en MeOH seco
(5mL) se agregó: n-butilamina (0,24g; 3,3mmoles); ácido acético (0,15mL) y
NaCNBH3 (0,21g; 3,3mmoles). Se llevó a reflujo y se siguió por CCF (Fase HexAcOEt, 8:2) hasta observar la desaparición de la mancha del material de partida,
luego de lo cual, se evaporó el solvente. Se redisolvió el residuo en una solución
acuosa de NaHCO3 al 10% y extrajo con cloroformo. Luego del secado, sobre óxido
de bario, y posterior evaporación del solvente, se obtuvo un líquido amarillo.[69]
FT-IR (NaCl, cm-1): ν=3323 (NH); 2958 y 2929 (C-H alifático); 2860 (CH2N); 1603
(C=C); 1529 (NO2); 1345 (NO2). (Apéndice E.2, p. 82).
1
HRMN (400MHz, CDCl3, ppm): δ 8,12 (d, J=8,8Hz, 2H, Hb y Hb’); 7,47 (d, J=8,8Hz,
2H, Hc y Hc’); 3,86 (s, 2H, CH2, He); 2,58 (t, J=7,0Hz, 2H, CH2, Hf); 1,67 (sa, 1H, NH);
1,46 (m, 2H, CH2, Hg); 1,31 (m, 2H, CH2, Hh); 0,87 (t, J=7,3Hz, 3H, CH3, Hi). (Apéndice
E.3, p. 83).
40
13
C{1H}RMN (100MHz, CDCl3, ppm): δ 148,5 (Ca); 147,0 (Cb); 128,7 (Cc y Cc’);
123,6 (Cb y Cb’); 53,3 (Ce); 49,3(Cf); 32,2 (Cg); 20,5(Ch); 14,1 (Ci). (Apéndice E.4, p.
84).
Obtenido= 90mg (26%)
1.3.5.- Síntesis de N-(4’-nitrobencil)-N-(2-furfuril)-butilamina, 18
b
c
e
a
d
O
n
l
N
f
k
g
h
h'
i
i'
m
j
NO2
18
1.3.5.1.- Procedimiento 1:
O
cloruro de p-nitrobencilo
H
N
O
N
Ecuación 1.15.
5% KI, DMF, 50°C, 18h
NO2
Se
colocó
cloruro
de
p-nitrobencilo
(0,13g;
0,78mmoles),
KI
(0,01g;
0,039mmoles) y DMF (5mL) en un balón de dos bocas, provisto de refrigerante de
41
reflujo, trampa de CaCl2 y agitador magnético. Se adicionó gradualmente N-2furfuril-butilamina, 17, (0,16mL; 0,15g; 0,98mmoles), calentó a 50ºC y dejó
reaccionar 18h. Se dejó enfriar a temperatura ambiente, extrajo la fase orgánica,
secó sobre MgSO4 anhidro, eliminó el solvente por evaporación al vacío y analizó el
producto por CCF (Fase Hex-AcOEt, 6:4) observando restos del material de partida,
que fue separado por cromatografía de columna sobre gel de sílice, utilizando como
fase móvil hexano: acetato de etilo 8:2, obteniéndose un aceite amarillo
correspondiente al producto deseado y una segunda fracción, un tanto compleja,
que no pudo caracterizarse completamente, pero que, al parecer, por análisis de
resonancia magnética nuclear, sería producto de descomposición.[70]
1
HRMN (400MHz, CDCl3, ppm): δ 8,16 (d, J=8,4Hz, 2H, Hi y Hi’); 7,53 (d, J=8,4Hz,
2H, Hh y Hh’); 7,37 (m, 1H, Ha); 6,31 (m, 1H, Hb); 6,16 (d, J=2,9Hz, 1H, Hc); 3,66 (s, 2H,
CH2, He); 3,63 (s, 2H, CH2, Hf); 2,45 (t, J=7,3Hz, 2H, CH2, Hk); 1,49 (m, 2H, CH2, Hl);
1,30 (m, 2H, CH2, Hm); 0,87 (t, J=7,3Hz, 3H, CH3, Hn). (Apéndice F, p. 85).
1.3.5.2.- Procedimiento 2:
O
N
(1) 2.5eq NaBH4, MeOH,
N2, t.a, 48h
O
N
Ecuación 1.16.
(2) cloruro de p-nitrobencilo, 5% KI,
Na2CO3, DMF, N2, 50°C, 48h
NO2
Se adicionó, gota a gota, furfurilidenbutilamina, 16, (1,40g; 9,26mmoles) en
MeOH seco (3mL), a una solución de NaBH4 (0,88g; 23mmoles) en MeOH seco
(15,5mL), bajo atmósfera inerte. Transcurridas 48h, se evaporó el solvente y
adicionó, manteniendo el flujo de nitrógeno, DMF (19mL), Na2CO3 (0,98g
(9,3mmoles), cloruro de p-nitrobencilo (1,59g; 9,26mmoles) y KI (0.08g; 0,5mmoles).
Se dejó reaccionar 48h a 50°C. Se extrajo con hexano y secaron las fases orgánicas
sobre óxido de bario. Se evaporó el solvente y separó por columna utilizando como
42
fase móvil hexano: acetato de etilo 9:1. Se recogió la primera fracción para obtener
0,55g de un líquido amarillo.
FT-IR (NaCl, cm-1): ν=3114 (C-H furano); 2958 y 2932 (C-H alifático); 2863 (CH2N);
1680 (C=C); 1602 y 1461 (furano); 1521 (NO2); 1345 (NO2). (Figura 2.2, p. 52).
1
HRMN (400MHz, acetona-d6, ppm): δ 8,16 (d, J=8,8Hz, 2H, Hi y Hi’); 7,62 (d,
J=8,8Hz, 2H, Hh y Hh’); 7,47 (dd, J=0,7 y 1,8Hz, 1H, Ha); 6,35 (dd, J=1,8 y 2,9Hz, 1H,
Hb); 6,25 (d, J=2,9Hz, 1H, Hc); 3,69 (s, 2H, CH2, He); 3,63 (s, 2H, CH2, Hf); 2,45 (t,
J=7,0Hz, 2H, CH2, Hk); 1,49 (m, 2H, CH2, Hl); 1,30 (m, 2H, CH2, Hm); 0,83 (t, J=7,3Hz,
3H, CH3, Hn). (Figura 2.3, p. 53).
13
C{1H}RMN (100MHz, acetona-d6, ppm): δ 152,6 (Cd); 148,6 (Cj); 147,1 (Cg);
142,1 (Ca); 129,4 (Ch y Ch’); 123,4(Ci y Ci’); 110,2 (Cb); 108,6 (Cc); 57,4 (Ce); 53,2
(Cf); 49,6 (Ck); 29,4 (Cl); 20,2 (Cm); 13,5 (Cn). (Figura 2.4, p. 55).
13
C-DEPT-135 (100MHz, acetona-d6, ppm): señales de fase inversa: δ 57,4; 53,2;
49,6; 29,4; 20,2. (Figura 2.6, p. 57).
Obtenido= 0,55g (20%)
1.3.5.3.- Procedimiento 3:
O
CHO
N
H
+
O2N
2.25eq NaCNBH3, THF
O
N
Ecuación 1.17.
T.M, N2, t.a, 48h
NO2
Se siguió una modificación del método reportado para la reducción de N-difenilfosfinil-iminas.[71] Se añadió furfuraldehído, 15, (0,04g; 0,4mmoles), THF (4mL), tamiz
molecular (0,1g) y NaCNBH3 (0,04g; 0,9mmoles) a N-(4’-nitrobencil)-butilamina, 21,
43
(0,10g; 0,48mmoles), bajo atmósfera inerte. Se dejó reaccionar 48h y filtró a través
de placa porosa, para separar el tamiz molecular. Se adicionó NaHCO3 (0,08g;
0,9mmoles) a las aguas madres obtenidas y agitó, durante 5min. Se evaporó el
solvente, redisolvió en la mínima cantidad de agua y extrajo con éter.
Obtenido= 100mg crudo
1.3.6.- Síntesis de N-(butil)-N-(2-furfuril)-(4-amino)-bencilamina, 14a
b
c
e
a
d
O
n
l
N
f
k
g
h
h'
i
i'
m
j
NH2
14a
Una
solución
de
N-(4’-nitrobencil)-N-(2-furfuril)-butilamina,
18,
(0,15g;
0,52mmoles) en acetona/agua (3:1, 16mL) fue agitada y calentada a 40°C, por 30min,
antes de añadir ditionita de sodio (0,36g; 2,1mmoles). La reacción fue mantenida a
40°C y seguida por CCF (Fase Hex-AcOEt, 9:1). Cuando desapareció la mancha del
compuesto de partida, se añadió NaHCO3 al 10% (10mL). Se adicionó agua, hasta
observar una sola fase, extrajo con cloroformo, combinaron las fases orgánicas y
secó sobre óxido de bario. Se concentró bajo presión reducida para obtener un
líquido amarillo.[68]
FT-IR (NaCl, cm-1): ν=3400 (NH); 3114 (C-H furano); 2961 (C-H alifático); 2870
(CH2N); 1690 (C=C); 1619 y 1456 (furano); 1521 (NO2); 1345 (NO2). (Figura 2.10, p.
63).
44
1
HRMN (400MHz, CDCl3, ppm): δ 7,37 (s, 1H, Ha); 7,13 (d, J=8,4Hz, 2H, Hh y Hh’);
6,64 (d, J=8,0Hz, 2H, Hi y Hi’); 6,31 (sa, 1H, Hb); 6,16 (d, J=3,3Hz, 1H, Hc); 3,60 (s, 2H,
CH2, He); 3,48 (s, 2H, CH2, Hf); 2,42 (t, J=7,0Hz, 2H, CH2, Hk); 1,48 (m, 2H, CH2, Hl);
1,30 (m, 2H, CH2, Hm); 0,87 (t, J=7,3Hz, 3H, CH3, Hn). (Figura 2.11, p. 64).
13
C{1H}RMN (100MHz, CDCl3, ppm): δ 153,1 (Cd); 145,2 (Cj); 141,8 (Ca); 130,2 (Ch
y Ch’); 129,3 (Cg); 115,0 (Ci y Ci’); 110,0 (Cb); 108,4 (Cc); 57,4 (Ce); 52,9 (Cf); 49,3
(Ck); 29,4 (Cl); 20,6 (Cm); 14,1 (Cn). (Figura 2.12, p. 65).
Obtenido= 60mg (45%)
1.3.7.- Síntesis de N-(4-((N’-(2-furfuril)-butilamino)-metil)-fenil)-4-amino-7cloroquinolina,13a
O
N
NH
Cl
N
13a
Se siguió una modificación del método reportado en la literatura para la síntesis
de quinolinas similares.[72] Se dejó reaccionar una solución de N-(butil)-N-(2furfuril)-(4-amino)-bencilamina, 14a, (0,06g; 0,2mmoles) y 4,7-dicloroquinolina (0,03
g; 0,2 mmoles) en MeOH seco (4 mL). Transcurridas 24h, se analizó por CCF (Fase
Hex-AcOEt, 8:2), sin observar consumo del material de partida. Se añadieron 2 gotas
de HCl concentrado, dejó reaccionar 4h, evaporó solvente a sequedad y redisolvió
residuo en una solución acuosa de NaHCO3 al 10%. Se extrajo con éter y secó, sobre
45
óxido de bario, para obtener 60mg de un sólido amarillo. Las señales del producto
deseado no pudieron ser identificadas en el 1HRMN del sólido obtenido.
Obtenido= 60mg crudo
46
CAPÍTULO 2
RESULTADOS Y DISCUSIÓN
2.1.- Síntesis de Furfurilidenbutilamina, 16
Siguiendo el método utilizado por Emling et al[58] y Campbell et al,[59] en el cual
se adiciona gota a gota furfuraldehido, 15, a n-butilamina a 0°C, para luego eliminar
el agua resultante de la condensación mediante la adición de NaOH, no se logró
preparar el producto deseado satisfactoriamente. Señales alrededor de 4,6 ppm, en
el 1HRMN del destilado obtenido (Apéndice A.1, p. 75), permitieron suponer la
presencia de intermediarios tipo carbinolamina (Esquema 2.1).[51,73]
OH
O
C
+ R
C
NH2
amina primaria
+ H2 O
N
R
N
H
R
cetona o aldehído
carbinolamina
imina
Esquema 2.1. Formación de iminas.[51]
Además, dos singletes alrededor de 8,0ppm sugirieron la obtención de una
mezcla de isómeros (Figura 2.1). El singlete en 8,07ppm correspondería al protón
47
imínico del isómero Z mientras que, el singlete en 8,03ppm lo haría al del isómero
E.[73]
Bu
N
N Bu
H
H
O
O
isómero E
isómero Z
Figura 2.1. Isómeros de furfurilidenbutilamina, 16.[51]
Por
lo
anteriormente
expuesto,
se
propuso
la
obtención
de
furfurilidenbutilamina, 16, siguiendo el procedimiento descrito en el apartado
1.3.1.2 (p. 28), el cual consiste en una modificación de los métodos reportados por
Lewellyn et al,[60] Govindan et al[61] y Barluenga et al[62] para la síntesis de iminas
similares. Tanto el 1HRMN (Apéndice A.2, p. 76) como el 13C{1H]RMN (Apéndice A.3,
p. 77) fueron consistentes con la estructura del producto deseado,[73] y no mostraron
la presencia de impurezas. La furfurilidenbutilamina, 16, pudo ser aislada, en forma
de líquido rosado traslúcido, con un rendimiento de 40%. El producto obtenido
debía ser almacenado bajo atmósfera inerte, o utilizarse pocas horas luego de su
purificación, ya que tendía a tornarse viscoso y oscurecer.
2.2.- Síntesis de N-(2-furfuril)-butilamina, 17
Paralelamente, se planteó la síntesis directa de N-(2-furfuril)-butilamina, 17,
partiendo de furfuraldehído, 15, y butilamina. El análisis preliminar por
Cromatografía de Capa Fina (CCF) mostró la presencia de furfurilidenbutilamina, 16,
trazas. La adición de HCl 10% al líquido marrón obtenido permitió ajustar el pH
alrededor de 4. A este pH la amina secundaria deseada se encuentra,
48
mayoritariamente, en su forma protonada, soluble en agua, mientras que, la imina
contaminante se encuentra en su forma no protonada, soluble en éter.[51,52] La N-(2furfuril)-butilamina, 17, pudo entonces ser separada de la furfurilidenbutilamina, 16,
extrayendo con éter. Se alcalinizó la fase acuosa colectada para regenerar la amina,
cuyo 1HRMN (Apéndice B, p. 78) mostró la desaparición de la señal en 8,04ppm,
correspondiente al protón imínico de la furfurilidenbutilamina, 16,[73] la aparición de
una señal, que integra a dos protones, en 3,72ppm y de un singlete ancho en
1,89ppm, correspondiente al protón unido directamente al átomo de nitrógeno en la
N-(2-furfuril)-butilamina, 17.[74]
Satisfactoriamente, el porcentaje de obtención de furfurilidenbutilamina, 16,
pudo ser aumentado a 63%, al realizar la purificación mediante destilación con
Kugelrohr. Por lo tanto, se quiso optimizar las condiciones de reacción para la
reducción con borohidruro de sodio, NaBH4.
En primer lugar, se cambió el solvente, ya que la solubilidad del NaBH4 es mucho
mayor en MeOH que en isopropanol. Además, se llevó a cabo la reacción a reflujo,
para observar como afectaba al porcentaje de rendimiento. La N-(2-furfuril)butilamina, 17, fue obtenida con un 26% (Procedimiento 1.3.2.2, p. 31).
Manteniendo las condiciones de reacción, se adicionó, gota a gota, una solución
de NaBH4 en MeOH a furfurilidenbutilamina, 16. Sin embargo, la amina secundaria
deseada no pudo ser preparada exitosamente, debido a la obtención de una mezcla
de productos que no fueron aislados y caracterizados (Tabla 2.1).
Tabla 2.1. Comparación de los métodos de reducción con NaBH4.
Procedimiento
NaBH4
(eq)
Solvente
Temperatura
Tiempo
(h)
Rendimiento
1.3.2.2
2
MeOH
Reflujo
48
26%
1.3.2.3
2
MeOH
Reflujo
48
No se aisló
1.3.2.4
2,5
MeOH
Ambiente
48
No se aisló
49
Comparando los procedimientos 1.3.2.2 y 1.3.2.3 (Tabla 2.1) se observó que, al
adicionar lentamente una solución de NaBH4 a furfurilidenbutilamina, 16, la N-(2furfuril)-butilamina, 17, deseada no podía ser obtenida satisfactoriamente. Por lo
tanto, se propuso realizar la síntesis adicionando furfurilidenbutilamina, 16, gota a
gota, a una solución de NaBH4 en MeOH. De esta forma, el agente reductor se
encontraba en exceso en el medio de reacción. Además, se prefirió llevar a cabo la
reacción a temperatura ambiente porque, en los experimentos anteriores, se
observó la obtención de un producto gomoso, que se cree es un polímero
proveniente de la protonación del anillo de furano (Esquema 2.2).[76]
H
H+
O
O
H
H
H
O
O
O
O
H+
O
O
O
Polímero
O
O
H
H
O
Esquema 2.2. Polimerización de furano
A pesar de las modificaciones que se hicieron, la amina secundaria 17, no pudo
ser purificada, debido a que se descompuso durante el proceso de evaporación del
solvente (Procedimiento 1.3.2.4, p. 32). Se cree que la inestabilidad de la amina 17
es debida a la suma de los efectos dadores de densidad electrónica de los grupos
furfuril y butilo, lo cual la hace más propensa a la oxidación.[75] Aún así, se estudiaron
diversas metodologías de reducción para la obtención y aislamiento de N-(2furfuril)-butilamina, 17.
50
Inicialmente, se evaluó la reducción con 1,4-dihidropiridina de Hantzsch 22,
agente de transferencia de hidruros análogo a la Nicotinamida Adenina
Dinucleótido, NADH, presente en el organismo.[65,66] Este protocolo sintético ofrece
la ventaja de proveer un medio no acídico, que inhibe la polimerización tanto de
sustrato como de producto.[76] La reacción se siguió por CCF y, a pesar de que se
verificó la aparición de una mancha con el mismo Rf que el obtenido anteriormente
para la N-(2-furfuril)-butilamina, 17, ésta no pudo ser aislada debido a la presencia
de múltiples subproductos junto con material de partida.
De igual manera, se evaluó la hidrogenación catalítica como método de
obtención de N-(2-furfuril)-butilamina, 17. Al cabo de 10h, el consumo del material
de partida no era completo, por lo que se decidió aumentar el tiempo de reacción a
21h. La amina obtenida de esta forma no pudo ser caracterizada por 1HRMN, debido
a la presencia de agua en gran proporción.
Por último, la reacción con ditionita de sodio mostró ser el método de reducción
más eficiente, en términos de tiempo de consumo del material de partida (Tabla 2.2).
Sin embargo, el procedimiento requiere la adición de NaHCO3, para liberar la amina
del medio ácido en que se encuentra, la extracción con cloroformo y subsecuente
secado de las fases orgánicas.
[68]
Lamentablemente, a pesar de verificar la
desaparición del material de partida por CCF, la posterior manipulación de la
mezcla de reacción conllevó a la descomposición del producto en forma de líquido
marrón viscoso.
Tabla 2.2. Métodos de reducción alternativos.
Procedimiento
Tiempo de consumo de 16 (h)
1.3.2.5
>48
1.3.2.7
21
1.3.2.8
1
51
2.3.- Síntesis de N-(4’-nitrobencil)-N-(2-furfuril)-butilamina, 18
Siguiendo el procedimiento 1.3.5.1 (p. 40), no se pudo calcular el rendimiento de
la reacción, debido a la obtención de una mínima cantidad de producto. Se cree que
esto fue debido a la falta de una base en la mezcla de reacción, ya que, el ácido
liberado al medio, luego de la sustitución nucleofílica alifática, protona la N-(2furfuril)-butilamina, 17, inactivándola.[51,52] Además, este ácido es responsable de la
apertura del anillo de furano,[76] lo que se traduce en la disminución del porcentaje
de rendimiento. En efecto, la segunda fracción obtenida, luego de correr la columna
cromatográfica,
se
presume
corresponde
al
producto
de
descomposición
proveniente de la apertura del heterociclo. Por otra parte, el tiempo de reacción
pudo haber sido insuficiente, por lo que se planeó aumentarlo para otras síntesis.
Debido a la imposibilidad de aislar satisfactoriamente la amina secundaria N-(2furfuril)-butilamina, 17, siquiendo los métodos presentados anteriormente, se
propuso la síntesis directa de la amina terciara nitrada 18 a partir de
furfurilidenbutilamina, 16. La reducción con borohidruro, y posterior alquilación con
cloruro de p-nitrobencilo (Procedimiento 1.3.5.2), permitió la obtención de N-(4’nitrobencil)-N-(2-furfuril)-butilamina, 18, como un líquido amarillo, con 20% de
rendimiento.
El espectro de infrarrojo muestra bandas de absorción correspondientes a
estiramiento C-H, del anillo de furano (ν=3114cm-1), y estiramiento C(sp3) -H
(ν=2958 y
2932cm-1). Además, se observan las frecuencias características de
estiramiento CH2N (ν=2863cm-1) y estiramiento C=C (ν=1680cm-1).[73] Las bandas de
absorción en ν=1602 y 1461cm-1 se deben a tensiones del esqueleto del anillo de
furano, mientras que, las bandas en ν=1521 y 1345 cm-1 corresponden al
estiramiento asimétrico y simétrico, respectivamente, del grupo NO2 (Figura 2.2).[73]
52
Figura 2.2. Espectro de FT-IR de N-(4’-nitrobencil)-N-(2-furfuril)-butilamina, 18.
(NaCl, 25°C)
En el espectro de 1HRMN (Figura 2.3) se observa un doblete en 8,16ppm,
asignado a los protones Hi y Hi’ que se encuentran orto al grupo nitro del anillo
bencénico.[73] La multiplicidad de esta señal se debe al acoplamiento (Jhi=8,8Hz) con
los protones Hh y Hh’, que aparecen a 7,62ppm por estar menos desapantallados.[73]
53
b
c
e
a
d
O
n
l
N
f
k
g
h
h'
i
i'
m
j
NO 2
18
Figura 2.3. Espectro de 1HRMN de N-(4’-nitrobencil)-N-(2-furfuril)-butilamina, 18.
(acetona-d6, 25°C, 400MHz).
El protón Ha aparece a campos más bajos que los demás protones del furano
(δ=7,47ppm), debido al desapantallamiento que sufre por la cercanía al átomo de
oxígeno.[77] Se muestra como un doblete de dobletes ya que se acopla con el protón
Hb, con Jab=1,8Hz, y con el protón Hc, con Jac=0,7Hz. El doblete de dobletes en
6,35ppm corresponde a Hb, mientras que el doblete en 6,25ppm lo hace a Hc.[73,77]
Ambos protones se acoplan entre sí con una constante de 2,9Hz,valor concordante
con los reportados,[73] para protones vecinales en este tipo de anillos furano.
Los dos singletes que aparecen en 3,69ppm y 3,63ppm, se asignan a los protones
He y Hf respectivamente.[73] Los protones He se encuentran desplazados a campos
54
más bajos que Hf porque el efecto desapantallante del furano es mayor que el del
nitrobenceno.[74, 78]
El triplete en 2,45ppm corresponde al CH2 del butilo, adyacente al N.[74, 78] Los
protones Hl aparecen como un pseudo quintuplete, a 1,49ppm, debido a que se
acoplan con los protones Hk y Hm con constantes de acoplamiento muy similares. De
igual forma, los protones Hm aparecen como un pseudo sextuplete (δ=1,30ppm) ya
que se acoplan tanto con Hl como con Hn. La multiplicidad de estas señales no puede
definirse como quintuplete o sextuplete dado que, formalmente, los protones a los
que se acoplan no son químicamente equivalentes.[73]
En el
13
C{1H}RMN (Figura 2.4) los carbonos Cd y Cj son los que están
desplazados a campos más bajos, ya que, ambos núcleos, están unidos a los átomos
más electroatractores de la molécula.[73] A estas señales, en 152,6ppm y 148,6ppm,
les sigue la señal correspondiente al carbono cuaternario restante Cg (δ=147,1ppm).
55
Figura 2.4. Espectro de 13C{1H}RMN de N-(4’-nitrobencil)-N-(2-furfuril)-butilamina,
18. (acetona-d6, 25°C, 100MHz).
Las señales de los carbonos del anillo de furano aparecen en el mismo orden que
el de sus protones, con Ca en 142,1ppm, Cb en 110,2ppm y Cc en 108,6ppm.[73] Sin
embargo, las señales de los carbonos del anillo bencénico, Ch y Ch’ en 129,4ppm, y
Ci y Ci’ en 123,4ppm, de mayor intensidad que las anteriores, se encuentran
invertidas con respecto a sus protones.[73]
Las señales de los carbonos Ce y Cf se observan en 57,4 y 53,2ppm,
respectivamente.[74,
78]
Los carbonos del butilo conservan el mismo orden que sus
protones correspondientes, con Ck en 49,6ppm, Cl en 29,4ppm (Figura 2.5), Cm en
20,2ppm, y Cn en 13,5ppm.[73] La señal asignada al carbono Cl aparece solapada con
el septuplete del solvente deuterado (acetona-d6).[79]
56
Figura 2.5. Señal correspondiente a Cl.
El experimento 13C-DEPT-135 (Figura 2.6) mostró 5 señales (57,4; 53,2; 49,6; 29,4
y 20,2ppm) las cuales confirman la asignación relizada a los carbonos metilénicos
presentes en la molécula.
57
Figura 2.6. 13C-DEPT-135 de N-(4’-nitrobencil)-N-(2-furfuril)-butilamina, 18.
(acetona-d6, 25°C, 100MHz).
En los procedimientos de obtención
de N-(4’-nitrobencil)-N-(2-furfuril)-
butilamina, 18, por alquilación de N-(2-furfuril)-butilamina, 17, se emplearon
cantidades catalíticas de ioduro de potasio. De esta forma se promueve que en el
medio de reacción, el iodo sustituya al cloro del cloruro de p-nitrobencilo (Figura
2.7).[51] Como el ioduro es mejor grupo saliente que el cloruro, aumenta la velocidad
de la reacción.
58
Cl
I
I
+
+
NO2
Cl
NO2
Figura 2.7. Ataque nucleofílico del ioduro al cloruro de p-nitrobencilo.
Si bien la N-(4’-nitrobencil)-N-(2-furfuril)-butilamina, 18, pudo ser obtenida, a
partir de furfurilidenbutilamina, 16, se propuso la síntesis de N-(4’-nitro-bencil)butilamina, 21, como intermedio en su preparación (Esquema 2.3). Esta nueva
aproximación tiene como ventaja la introducción, en una etapa avanzada de la
síntesis, de la funcionalidad más sensible, que es el grupo furfuril, cuyo anillo de
furano tiende a abrirse,[80] en condiciones ácidas, y a polimerizar térmicamente.[76]
CHO
Bu
Bu
N
NH
H2NBu
[H]
NO2
19
Bu
NO2
NO2
20
21
O
N
O
CHO
NaCNBH3
NO2
18
Esquema 2.3. Ruta sintética alternativa para la obtención de N-(4’-nitrobencil)-N-(2furfuril)-butilamina, 18.
59
2.4.- Síntesis de N-(4’-nitro-benciliden)-butilamina, 20
Se siguió la metodología utilizada anteriormente para la síntesis de
furfurilidenbutilamina, 16. Luego de destilar con Kugelrohr, se aisló la imina N-(4’nitro-benciliden)-butilamina,
20,
con
82%
de
rendimiento,
a
partir
de
p-nitrobenzaldehído, 19, y butilamina. El producto no se descompuso bajo
condiciones aeróbicas luego de varios días de haber sido obtenido.
El 1HRMN coincide con el reportado en la literatura,[81] observándose el patrón
de acoplamiento característico de benceno p-sustituído (Figura 2.8).[73] En 3,62ppm
aparece un triplete de dobletes debido al acoplamiento de los protones Hf con el
protón He y los protones Hg, siendo Jfg> Jfe (Figura 2.9), tal como lo esperado para
este tipo de compuestos.[73,81]
c
e
f
b
N
g
c'
O2N
h
d
i
a b'
20
Figura 2.8. Espectro de 1HRMN de N-(4’-nitro-benciliden)-butilamina, 20. (CDCl3,
25°C, 400MHz)
60
Figura 2.9. Señal correspondiente a Hf.
2.5.- Síntesis de N-(4’-nitro-bencil)-butilamina, 21
Inicialmente, se quiso reducir la N-(4’-nitro-benciliden)-butilamina, 20, con
ditionita de sodio, para obtener N-(4’-nitro-bencil)-butilamina, 21. Sin embargo, el
producto deseado no pudo ser identificado, debido a la reducción simultánea de los
dos grupos funcionales sensibles presentes en el material de partida, el gupo nitro y
la función imino. Se procedió a emplear, entonces, borohidruro de sodio como
agente reductor. Luego de 48h de reacción, la amina requerida pudo aislarse, en
forma de líquido amarillo viscoso, con 27% de rendimiento.
61
Alternativamente, se propuso la síntesis de N-(4’-nitro-bencil)-butilamina, 21,
mediante procedimientos de aminación reductiva directa, ya que, de esta forma, se
ahorra el paso de purificación y aislamiento de la imina intermediaria
correspondiente.[52-54]
En
primer
lugar,
se
evaluó
la
reducción
con
1,4-dihidropiridina de Hantzsch 22 como método de obtención de N-(4’-nitrobencil)-butilamina, 21. Sin embargo, a pesar de que se verificó por CCF la aparición
de una mancha que sugirió la formación del producto deseado, éste no pudo ser
aislado debido a la presencia de múltiples subproductos.
Finalmente, se logró sintetizar N-(4’-nitro-bencil)-butilamina, 21, siguiendo el
método de aminación reductiva directa reportado por Maier et al,[69] para la síntesis
de aminas similares. A partir de p-nitrobenzaldehído, 19, y butilamina, pudo
obtenerse N-(4’-nitro-bencil)-butilamina, 21, con 26% de rendimiento, en contraste
con el 22% obtenido anteriormente, luego del aislamiento, y posterior reducción, de
la imina intermedia N-(4’-nitro-benciliden)-butilamina, 20 (Esquema 2.4).
Bu
Bu
N
NH
CHO
27%
82%
Rglobal=22%
NO2
NO2
NO2
19
20
21
26%
aminación reductiva directa
Esquema 2.4. Síntesis de N-(4’-nitro-bencil)-butilamina, 21.
Posteriormente, se planteó la síntesis alternativa de N-(4’-nitrobencil)-N-(2furfuril)-butilamina, 18, siguiendo una modificación del método reportado por
Hutchins et al,[71] para la reducción de iminas con cianoborohidruro de sodio. Luego
62
de 48h de reacción, se verificó por CCF la aparición de una mancha que sugirió
formación del producto deseado. A pesar de que no fue aislada y caracterizada, esta
metodología es potencialmente útil para la síntesis de N-(4’-nitrobencil)-N-(2furfuril)-butilamina, 18.
2.6.- Síntesis de N-(butil)-N-(2-furfuril)-(4-amino)-bencilamina, 14a
Siguiendo el método reportado por Monk et al,[68] para la reducción de grupos
nitro con ditionita de sodio, se logró obtener la 4-aminobencilamina N,Ndialquilsustituida 14a con 45% de rendimiento, a partir de N-(4’-nitrobencil)-N-(2furfuril)-butilamina, 18. El FT-IR del producto muestra la desaparición de las bandas
de absorción a 1521 y 1345cm-1, correspondientes al estiramiento asimétrico y
simétrico del grupo NO2, y la aparición de una banda alrededor de 3400 cm-1,
correspondiente al estiramiento NH.[73] Además, se observan las bandas
provenientes del estiramiento C-H del anillo de furano (ν=3114cm-1) y del
estiramiento C(sp3)-H (ν=2961cm-1).[73] Las bandas de absorción en ν=1619 y
1456cm-1 se deben a tensiones del esqueleto del anillo de furano, mientras que, las
bandas en ν=2870 y 1690cm-1 son características de estiramiento CH2N y C=C,
respectivamente (Figura 2.10). [73]
63
Figura 2.10. Espectro de FT-IR de N-(butil)-N-(2-furfuril)-(4-amino)-bencilamina, 14a.
(NaCl, 25°C)
En el espectro de 1HRMN (Figura 2.11) se observan las señales de los protones
Ha, Hb y Hc, del anillo de furano, en 7,37; 6,31 y 6,16ppm, respectivamente.[77] El
protón Hc aparece como un doblete (Jbc=3,3Hz), mientras que Ha y Hb lo hacen como
singletes. Los protones del anillo bencénico se observan, también en la zona
aromática, como dos dobletes con la misma constante de acoplamiento (Jhi=8,0Hz) la
cual se corresponde con la observada para este tipo de compuestos aromáticos.[73]
Los protones Hi y Hi’
aparecen en 6,64ppm mientras que, Hh y Hh’
están
desplazados a campos más bajos (δ=7,13ppm).[73] Se observa claramente el efecto
de apantallamiento que ejerce el grupo amino en los protones que se encuentran en
posición orto respecto a este.
64
b
c
e
a
d
O
n
l
N
f
k
g
h
h'
i
i'
m
j
NH 2
14a
Figura 2.11. Espectro de 1HRMN de N-(butil)-N-(2-furfuril)-(4-amino)-bencilamina,
14a. (CDCl3, 25°C, 400MHz)
Los dos singletes que aparecen en 3,60ppm y 3,48ppm, se asignan a los protones
He y Hf respectivamente. Los protones He se encuentran desplazados a campos más
bajos que Hf por el efecto desapantallante del furano.[74, 78]
El triplete en 2,42ppm corresponde al CH2 del butilo, adyacente al N.[74, 78] Los
protones Hl aparecen como un pseudo quintuplete, a 1,48ppm, debido a que se
acoplan con los protones Hk y Hm con constantes de acoplamiento muy similares. De
igual forma, los protones Hm aparecen como un pseudo sextuplete (δ=1,30ppm) ya
que se acoplan tanto con Hl como con Hn. La multiplicidad de estas señales no puede
definirse como quintuplete o sextuplete dado que, formalmente, los protones a los
que se acoplan no son ni química ni magnéticamente equivalentes.[73]
65
En el espectro de
13
C{1H}RMN (Figura 2.12) los carbonos cuaternarios Cd, Cg y
Cj aparecen en 153,1; 129,3 y 145,2 respectivamente.[73] Las señales de los carbonos
del anillo de furano aparecen en el mismo orden que el de sus protones
(δCa=141,8ppm; δCb=110,0ppm; δCc=108,4ppm), al igual que los carbonos del anillo
bencénico (δCh=δCh’=130,2ppm; δCi=δCi’=115,0ppm).[73]
Figura 2.12. Espectro de 13C{1H}RMN de N-(butil)-N-(2-furfuril)-(4-amino)bencilamina, 14a. (CDCl3, 25°C, 100MHz)
Las señales correspondientes a los carbonos Ce y Cf se observan en 57,4 y
52,9ppm, respectivamente.[74, 78] Los carbonos del butilo conservan el mismo orden
que sus protones correspondientes, con Ck en 49,3ppm, Cl en 29,4ppm, Cm en
20,6ppm, y Cn en 14,1ppm.[73]
66
2.7.- Síntesis de N-(4-((N’-(2-furfuril)-butilamino)-metil)-fenil)-4-amino-7cloroquinolina, 13a
Por último, se estudió la interacción de N-(butil)-N-(2-furfuril)-(4-amino)bencilamina, 14a, con 4,7-dicloroquinolina. Luego de 24h, el CCF de la mezcla de
reacción no mostró el consumo de ninguno de los dos materiales de partida, por lo
que se decidió adicionar HCl en cantidades catalíticas para, de esta forma, protonar
el nitrógeno del anillo quinolínico,[76] haciéndolo más susceptible a la sustitución
nucleofílica aromática (Figura 2.13.).[51,76,80]
R
N
R'
R
N
R
N R'
NH2
NH
-HCl
Cl NH2
14a
R'
+
Cl
Cl
Cl
Cl
N
H
N
H
N
H
13a
R = Bu
R' = 2-furfuril
Figura 2.13. Propuesta mecanística: ataque nucleofílico de 14a sobre
4,7-dicloroquinolina.
A pesar de que se dejó reaccionar durante 4h, y se observó, por CCF, el
consumo de ambos materiales de partida, el producto deseado no pudo ser aislado
satisfactoriamente. Para futuras síntesis, se recomienda separar por cromatografía
las sales obtenidas utilizando como eluyente una mezcla MeOH/diclorometano,
siguiendo
el
método
utilizado
4-aminoquinolinas análogas.
por
O’Neill
et
al[46]
para
la
purificación
68
CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES
En primer lugar, se logró desarrollar un método que permitió obtener, con
buenos rendimientos, tanto furfurilidenbutilamina, 16, como N-(4’-nitro-benciliden)butilamina, 20, a partir de la condensación de butilamina con furfuraldehído, 15, y
p-nitrobenzaldehído, 19, respectivamente. Adicionalmente, se evaluaron diversas
metodologías de reducción, para la obtención de las aminas secundarias N-(2furfuril)-butilamina, 17, y N-(4’-nitro-bencil)-butilamina, 21. La aminación reductiva
directa de p-nitrobenzaldehído, 19, con n-butilamina mostró ser el método más
eficiente para la obtención de N-(4’-nitrobencil)-butilamina, 21, mientras que, la
amina secundaria N-(2-furfuril)-butilamina, 17, pudo ser obtenida con dificultad,
mediante los procedimientos utilizados en este trabajo, debido a su inestabilidad al
aire.
La amina terciaria N-(4’-nitrobencil)-N-(2-furfuril)-butilamina, 18, pudo ser
obtenida y caracterizada luego de la reducción, y subsecuente alquilación, de
furfurilidenbutilamina, 16. A pesar de que no pudo ser aislada luego de la aminación
reductiva de furfuraldehído, 15, con N-(4’-nitro-bencil)-butilamina, 21, esta
aproximación alternativa no debe ser descartada, debido a las múltiples ventajas
que ofrece, las cuales incluyen la posibilidad de aislar todos los intermediarios
sintéticos y la introducción de la funcionalidad más sensible en una etapa avanzada
de la síntesis.
La posterior reducción del grupo nitro de N-(4’-nitrobencil)-N-(2-furfuril)butilamina, 18, con ditionita de sodio, permitió la obtención de su derivado
bencilamino 14a. Finalmente, se intentó sintetizar la quinolina sustituída 13a
haciendo reaccionar 14a con 4,7-dicloroquinolina, sin embargo el producto deseado
no pudo ser obtenido satisfactoriamente, por lo que se recomienda seguir el
68
procedimiento
reportado
4-aminoquinolinas similares.
en
la
literatura,[46]
para
la
purificación
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75
APÉNDICE A.1. Espectro de
1
obtenido (Procedimiento 1.3.1.1)
HRMN (CDCl3, 25°C, 400MHz) de destilado
76
APÉNDICE
A.2.
Espectro
Furfurilidenbutilamina, 16
de
1
HRMN
(CDCl3,
25°C,
400MHz)
de
77
APÉNDICE
A.3.
Espectro
Furfurilidenbutilamina, 16
de
13
C{1H}RMN
(CDCl3,
25°C,
100MHz)
de
78
APÉNDICE B. Espectro de 1HRMN (CDCl3, 25°C, 400MHz) de N-(2-furfuril)butilamina, 17
79
APÉNDICE C. Síntesis de 1,4-Dihidropiridina de Hantzsch 22
EtOOC
COOEt
N
H
22
Se colocó acetoacetato de etilo (1.20g; 9.20mmoles), p-formaldehído (0.14g,
4.6mmoles) y acetato de amonio (0.35g, 4.6mmoles) en un balón, provisto de
agitador magnético, refrigerante de reflujo, trampa de CaCl2 en baño de arena. Se
agitó hasta homogeneizar la mezcla contenida en el balón, llevó la temperatura del
baño a 80°C y mantuvo durante 45min. Se retiró del baño de arena, dejó enfriar a
temperatura ambiente, añadió agua fría y separó el precipitado por filtración. Se
disolvió el sólido en cloroformo (20mL), secó la solución con NaSO4 anhidro y
rotaevaporó el solvente. El sólido obtenido fue recristalizado de una mezcla
diclorometano/hexano (1:1).[63]
IR (KBr, cm-1): ν= 3362 (N-H); 3108 (C-H); 2980 (C-H); 1722 y 1694 (C=O); 1655
(C=C); 1213 (C-O).
p.f= 173°C (Lit[64]: 183-185°C)
Obtenido= 65mg (56%)
80
APÉNDICE D. Espectro de
benciliden)-butilamina, 20
13
C{1H}RMN (CDCl3, 25°C, 100MHz) de N-(4’-nitro-
81
APÉNDICE E.1. Espectro de 1HRMN (acetona-d6, 25°C, 400MHz) de N-(4’-nitrobencil)-butilamina, 21 (Procedimiento 1.3.4.2)
82
APÉNDICE E.2. Espectro de FT-IR (NaCl, 25°C) de N-(4’-nitro-bencil)butilamina, 21 (Procedimiento 1.3.4.4)
83
APÉNDICE E.3. Espectro de 1HRMN (CDCl3, 25°C, 400MHz) de N-(4’-nitrobencil)-butilamina, 21 (Procedimiento 1.3.4.4)
84
APÉNDICE E.4. Espectro de 13C{1H}RMN (CDCl3, 25°C, 100MHz) de N-(4’-nitrobencil)-butilamina, 21 (Procedimiento 1.3.4.4)
85
APÉNDICE F. Espectro de 1HRMN (CDCl3, 25°C, 400MHz) de N-(2-furfuril)-N(4’-nitrobencil)-butilamina, 18 (Procedimiento 1.3.5.1)