¿Qué umbral estimulatorio de glutamato

Preguntas formuladas al
Dr. Carlos Goicoechea García, tras su ponencia:
Mecanismos de aparición de sensibilización central en modelos animales.
• ¿Qué umbral estimulatorio de glutamato necesita el receptor NMDA?
Cuando se libera glutamato, éste se une tanto al receptor AMPA como al receptor NMDA. Sin embargo, sólo se activa
el receptor AMPA, ya que el receptor NMDA se mantiene bloqueado por un ion magnesio, que cierra el poro y evita la
entrada de calcio y sodio al interior celular.
Para que el ion magnesio se “despegue” del poro y permita la activación del receptor NMDA (y con ello la entrada de
calcio y sodio), es necesario una despolarización mantenida de la membrana celular lo que sólo se consigue con una
estimulación repetitiva previa (la provocada por la activación del receptor AMPA).
• ¿AntiTNF o anti interleukinas son fármacos prometedores?
El papel del sistema inmune en la modulación del dolor crónico está cada vez más claro y se ha demostrado el papel
fundamental que juega este sistema, tanto en el sistema periférico como en el sistema nervioso central, en la cronificación del dolor.
La existencia de fármacos moduladores del sistema inmune, muy eficaces en enfermedades reumáticas, dio paso a
suponer que estos mismos fármacos podrían ser útiles para el tratamiento del dolor crónico, independientemente de
la existencia o no de un proceso “reumático”.
Aunque la base teórica es sólida y conceptualmente debería ser una buena estratega terapéutica, los resultados,
por el momento, son contradictorios. Hay varios reportes “a propósito de” uno o pocos casos, que hablan de efectos beneficiosos. Pero los grandes ensayos clínicos han evidenciado un aumento de riesgo de efectos secundarios
(fracturas, por ejemplo) que ponen en duda la utilidad de este abordaje, no tanto su eficacia, sino por su seguridad.
• ¿Cuánto tiempo tarda en producirse la sensibilización central?
El proceso de sensibilización central depende de varios factores: la activación del receptor NMDA, pero también la
activación de las células gliales (la microglía sería responsable del inicio de la sensibilización y los astrocitos de
su mantenimiento) o la pérdida de actividad de los sistemas de control endógeno, como la inactivación de las vías
inhibidoras descendentes.
Como, además, la respuesta al dolor incluye un importante componente psicológico, que es capaz de modular esta
respuesta (potenciando las vías inhibidoras descendentes, por ejemplo) es difícil saber en qué momento se produce
la sensibilización central.
Sin embargo, existen algunos indicios clínicos de la aparición de la sensibilización central que pueden ser de utilidad:
uno de los factores más directamente relacionados con la sensibilización central es la aparición de alodinia: una
respuesta interpretada como dolorosa provocada por un estímulo que no lo es. La alodinia es fácil de detectar en el
paciente y, aunque no es un elemento únicamente relacionado con el dolor crónico (aparece por ejemplo, de forma
rápida e intensa en respuesta a un dolor térmico intenso, como es una quemadura solar, `por ejemplo) sí puede ser
indicio de sensibilización si el estímulo nociceptivo no es de origen térmico.
Otros indicadores de sensibilización central pueden ser una disminución del umbral de respuesta en el lado contralateral de la zona dañada: si el umbral contralateral disminuye, puede deberse a un desarreglo en la integración central
del proceso nociceptivo, un indicio de un mal funcionamiento medular característico de la sensibilización central.
• ¿Diana terapéutica para evitar la sensibilización central?
En el momento actual, las células inmunes (gliales) son el principal objetivo. Concretamente algunos componentes de
estas células: receptores de membrana, como los receptores purinérgicos (P2X3, P2X7,..) o los receptores activado
por “patrones moleculares activados por patógenos” (como los receptores TLR). Igualmente son dianas los sistemas
enzimáticos como el denominado p38mapkinasa, que, en médula espinal, se localiza únicamente en las células
gliales: su bloqueo impide la activación glial y con ello la liberación de sustancias proinflamatorias y pronociceptivas,
que contribuyen a la sensibilización central.
Además, por supuesto, de seguir “buscando” en torno al receptor NMDA, buscando bloquear selectivamente algunas
subunidades de dicho receptor, para mantener la inhibición espinal sin afectar a los centros supraespinales.
Se comentó en otra ponencia la posibilidad de actuar sobre una vía de metabolización del ácido araquidónico que da
lugar a los ácidos epoxieicosatrienoicos, poderosos agentes antinflamatorios endógenos cuya activación se ha visto
que reduce la conducta nociceptiva, tanto en dolores inflamatorios como neuropáticos; bloquear la epoxihidrolasa
soluble (la enzima que metaboliza estos ácidos) aumenta su concentración plasmática y se potencian sus efectos
antinflamatorios.
• ¿Cómo se explicaría la respuesta anómala al dolor?
Es algo difícil de entender. En nuestro organismo, cuando un sistema se estimula de forma mantenida, tiende a dessensibilizarse (un sonido potente y mantenido termina por provocar sordera,…). Sin embargo en el caso del dolor, la
estimulación mantenida provoca, de forma paradójica, aun más dolor.
El sistema es aberrante y es difícil de explicar desde un punto de vista racional. Cuando se ha detectado la existencia
de dolor y se sabe cuál es la causa que lo provoca, mantener el estímulo únicamente sirve para facilitar esa cronificación.
Siendo el dolor el principal sistema de alarma del organismo, este sistema de cronificación y amplificación de la
respuesta podría haberse mantenido a lo largo de la evolución como un medio de protección del sistema nociceptivo,
evitando que pudiera bloquearse y así perder su capacidad protectora y defensiva.
• En cuanto a los mecanismos de sensibilización central, ¿el tratamiento precoz y adecuado
del dolor podría intervenir en evitar aparición?
Sí. Los datos obtenidos en el laboratorio, y algunos en clínica, confirman esta propuesta. Se sabe que administrar
fármacos antinflamatorios antes de provocar un modelo de dolor crónico disminuye el desarrollo del dolor crónico y
la sensibilización.
En pacientes, el uso de fármacos antinflamatorios antes de la cirugía, disminuye el requerimiento de fármacos analgésicos en el postoperatorio y disminuye el riesgo de cronificación.