Revista Nº143 | ver

Agosto de 2014
|
Nº 143
Volumen 54
Nº 143
Agosto de 2014
ISSN: 0558/1265
Uruguay 469, piso 2º B
C1015ABI Buenos Aires,
Argentina
Tel: (54-11) 4373-0462 / 8900
(54-11) 4372-7389
Fax: (54-11) 4374-3630
www.safybi.org
El nuevo film de PE. Su nueva referencia.
Revista
Revista SAFYBI
|
Nueva familia de bolsas Flexsafe.
Revista SAFYBI
Passed
ASTM Shipping
Test
Flexsafe reune los requisitos de robustez excepcional y fácil uso en todos los
Entrevista exclusiva SAFYBI
Farm. Boni, Directora de la Dirección
de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de la anmat
ONE FILM FOR ALL
pasos del proceso de fabricación de sus productos. La resistencia y la flexibilidad del
film proporcionan un rendimiento constante y un manejo sencillo incluso en las
USP - Envasado farmacéutico:
pruebas de permeabilidad a la humedad e integridad
aplicaciones más exigentes como el cultivo celular, almacenamiento a largo plazo
o el transporte de fármacos.
Sartorius Argentina S.A. · Tel. +54.11.4721.0505 · [email protected]
Ver vídeos:
www.sartorius-stedim.com/flexsafe
USP – DSP – F +F
Visite nuestra
revista
online en
www.safybi.org
Novedades en vacunas
Vacuna contra la fiebre hemorrágica argentina, un producto nacional
Avances en las técnicas de purificación de vacunas
Revista Safybi
COMITÉ EDITOR
Comisión Directiva
Presidente:
Dr. Federico E. Montes de Oca
Vicepresidente:
Dr. Domingo A. García
Secretaria:
Dra. Mirta B. Fariña
Prosecretaria:
Dra. Susana B. Muñoz
Director:
Dra. Magdalena Nannei
Consejo Asesor:
Dr. Federico E. Montes de Oca
Dr. Domingo A. García
Dra. Mirta B. Fariña
Dr. Germán C. Fernández Otero
Dr. Alberto Grimoldi
Corresponsal de Asuntos Universitarios:
Dra. Susana B. Muñoz
Tesorero:
Dr. Germán C. Fernández Otero
Administración:
Paula Mosquera
Protesorero:
Dr. Guido M. Furer
Fotografía:
Marcela Marinangeli
Vocales Titulares:
Dra. Marta Fasanella
Dr. Leonardo Fullone
Dra. María Celeste González
Dr. Bernardo Gutman
Dr. Alejandro A. Meneghini
Dr. Luis Moyano
Diseño y diagramación:
Virginia Gallino
Comercialización:
DKsiclo Group
Cel: (011) 15-4474-2426
[email protected]
Coordinación General:
Lic. Doris Kaplán
Vocales Suplentes:
Dr. Mariano Arismendi
Dr. Martín Dobovsek
Dr. Claudio Vilariño
Comités de expertos
Ver información actualizada en la página 8
Uruguay 469 2º B
C1015ABI Bs. As., Argentina
Tel.: (54-11) 4373-0462 / 8900
Tel.: (54-11) 4372-7389
Fax: (54-11) 4374-3630
[email protected] / www.safybi.org
Cambios de domicilio, teléfono y correo electrónico
Se ruega a los socios que notifiquen inmediatamente
a la Secretaría todo cambio de domicilio, número
telefónico o e-mail con el objeto de que no se
interrumpan las comunicaciones de la Institución ni se
envíen publicaciones a direcciones no vigentes.
ISSN 0558-7265
Inscripta en el Registro Nacional de Propiedad
Intelectual Nº 5120647
Propietario y Publicación Trimestral de la Asociación
Argentina de Farmacia y Bioquímica Industrial,
Uruguay 469 2º B, Buenos Aires, Argentina.
Está incorporada al servicio de información
bibliográfica internacional Pharmaceutical
Abstracts Service.
SAFYBI es publicada en Buenos Aires. Circula sin
cargo entre profesionales y empresas asociadas
a SAFYBI.
Las opiniones vertidas en artículos y traducciones
son exclusiva responsabilidad de los Señores
Autores.
Producción integral: DKsiclo Group
E-mail: [email protected]
Preimpresión e impresión: Artes Gráficas Buschi
Ferré 2250/52 - C1437FUP C.A.B.A., Argentina
SUMARIO
VOL 54 - No 143 - agosto de 2014
SAFYBI
Calidad
8 Comités de expertos
10Editorial
12 Palabras del Presidente
ANMAT
14 Evaluación de Tecnologías Sanitarias
Entrevista a la Farmac. Silvia Boni, Directora de la
Dirección de Evaluación de Tecnologías Sanitarias
de la ANMAT
USP
20 Envasado farmacéutico: pruebas de
permeabilidad a la humedad e integridad
Desmond G Hunt, Dwain Sparks, Michael N. Eakins
y Mary G. Foster
Conferencias, cursos,
programas y seminarios
30 Programa de capacitación en
esterilización para farmacéuticos
Módulo II
38 Desarrollo de un Programa de
Especialización en Asuntos Regulatorios
1a parte
Artículos
Biotecnología
42 Vacuna contra la fiebre hemorrágica
argentina, un producto nacional
49 Herramientas de la calidad: síntesis y
ampliación
Dr. Mario Lisnizer
Instalaciones y equipos
53 Entrevista al Sr. Daniel A. Ferretti
Logística
57 Cold Chain Congress, IPQC,
mayo 2014, Panamá
Dra. Sandra Rumiano
Nuestros anunciantes
59 Avances en las técnicas de purificación
de vacunas
Sartorius
67 Optimización de las carteras de
productos farmacéuticos con sistemas
de administración de aerosoles nasales o
sprays bucales
Aptar
71VROC®- Un dispositivo MEMS capaz
de determinar la viscosidad a partir
de un pequeño volumen de muestra
RHEOSENSE INC.
CAS
72 Decontaminación y esterilización de
envases
Ionics
73 Mediciones de temperatura y humedad
relativa en la industria farmacéutica
Testo
Dra. Laura Riera
Foto de tapa: Colocación de cartuchos filtrantes Sart​opore® en carcasa de acero inoxidable
para la filtración esterilizante de formas líquidas en industria farmacéutica. Sartorius S.A.
Safybi
Comités de Expertos
Aseguramiento
de la Calidad
Coordinador:
Alejandro Meneghini
Amneris Gatti
Ana Rey
Cecilia Sobrero
Cristina Wiege
Diana Oldani
Eduardo Alberto Uran
Esteban Pablo Fuentes
Guillermo Alberto Duda
Gustavo Hernán Aguirre
Hernan Martínez Abal
Martín Dobovsek
Oscar Mauricio Gonzalez
Pablo Ponziani
Silvina Bessone
8
revista safybi
Asuntos Regulatorios
Coordinador:
Leonardo Fullone
Andrea Simanski
Carina Rismondo
Graciela Luque
María Teresa Manzolido
Miriam Juarez
Mirta Billy
Noemí Brunet
Ricardo Díaz
Roberto Kuktosky
Virginia Peluffo
Viviana Ureña
Biotecnología
Coordinador:
Federico Montes de Oca
Augusto Pich Otero
Claudio Vilariño
Cristina Wiege
Eduardo Spitzer
Esteban Fuentes
Marina Henrich
Patricio R. Santagapita
Distribución y
Operadores
Logísticos
Coordinador:
Susana Muñoz
Adriana Leone Juan Rolandi
Liliana Kuharo Luis Moyano Mauricio Rittiner Nancy Suane Norma Amaya Pablo Álvarez Pablo Bedo
Materias Primas
Farmacéuticas
Coordinador:
Carlos Chiesa
Cecilia Beatriz Sobrero
Daniel Roberto Vega
Leandro Pintos
María Emilia Callisto
Melina Bisio
Sonia Faudone
Viviana Graciela Dabbene
Microbiología
Coordinador:
Marta Fasanella
Horacio Frade
Juana Rodríguez de Flotta
Stella Maris Stagnaro
Productos Médicos
y Esterilización
Coordinador:
Nora Canoura
Alberto Grimoldi
Amalia Barboza
Andrea Induni
Damián Ramírez Spadaro
Laura Grodeky
María del Carmen Graziano
Marta Centeno
Omar Silvetti
Química Analítica
Coordinador:
Bernardo Gutman
Eduardo E. Lopez
Hernán Invenenato
Marcelo Feltrinelli
Sergio Kulesnik
Tecnología
Farmacéutica
Coordinador:
Germán Fernández Otero
Arturo Hoya
Daniel Ventura
Fabian De Bonis
Javier Luca
Jorge Budzvicky
Jorge Ferrari
Laura Maurizio
Pablo Musi
Rodolfo Díaz
Rosana Kelman
Sebastian Barber
Safybi
Editorial
En este número de la Revista SAFYBI se presentan
artículos que demuestran cómo en nuestro país se
han producido desarrollos trascendentales en la industria farmacéutica y biotecnológica, tanto en la
producción de medicamentos esenciales como en
la provisión de los sofisticados servicios que requiere esta industria para llevar adelante su producción.
Además, se lanza en este número la invitación a participar
en la EXPOFYBI 2015, EXPOSICIÓN DE FARMACIA Y BIOQUÍMICA INDUSTRIAL, que tendrá lugar los días 4, 5, 6 y 7
de agosto de 2015. Junto a esta exposición se desarrollará
el III Congreso Latinoamericano de Farmacia y Bioquímica
Industrial, el XIV Congreso Argentino de Farmacia y Bioquímica Industrial y las XII Jornadas JorFyBI de Farmacia y
Bioquímica Industrial.
Nuevamente tuvimos la oportunidad de contar con la
participación de la ANMAT, esta vez por medio de una entrevista realizada a la Farmacéutica Silvia Boni, Directora
de la Dirección de Evaluación de Tecnologías Sanitarias. En
el paradigma del avance tecnológico continuo, en el cual la
población se ve literalmente bombardeada por nuevas tecnologías, no siempre efectivas y beneficiosas, la Dirección
que encabeza la Farm. Boni, justamente tiene la misión de
evaluar su efectividad y seguridad antes de aprobar su uso
en nuestro país y los detalles de esa actividad son ampliamente descriptos.
El método original para medir la permeabilidad a la humedad, factor esencial para asegurar la estabilidad de los
productos orales sólidos, ha sido cuestionado por su falta de confiabilidad y reproducibilidad cuando se usa en
nuevos sistemas de envase-cierre. La USP patrocinó un
taller en mayo del año 2013, junto con el Instituto de Investigación sobre Calidad de Productos, en el cual se basa
el artículo presentado por la USP y cuyos autores Hunt,
Sparks, Eakins y Foster pertenecen a la División de Ciencias y Normas Globales de la USP, al Comité de Expertos
en Envasado, Almacenamiento y Distribución y los dos últimos nombrados a Eli Lilly and Company.
Los PROGRAMAS DE CAPACITACIÓN especiales que está
desarrollando SAFYBI para distintas especialidades han
contribuido por medio de un artículo y una entrevista. El
artículo, cuyo resumen es presentado por la Dra. María
Celeste González, miembro de la Comisión Directiva de
nuestra institución, es el resultado del Programa de capacitación en esterilización para farmacéuticos, módulo II, en
el cual participaron los Farmacéuticos Letché, Sarubbio,
Sigyel, Ramírez, Sayavedra, Pedrini y Enriquez, la Lic. en
Biología Figliolo, la ECI Vernazzi, el Ing. Schichi y el Sr. Fer-
10
revista safybi
nández. Con respecto al Programa de Especialización en
Asuntos Regulatorios, contestó un cuestionario especialmente preparado sobre el mismo, el Dr. Leonardo Fullone, Coordinador del Comité de Expertos en
Asuntos Regulatorios de SAFYBI.
La Dra. Laura Riera, describe la historia, las estrategias de desarrollo y las características de elaboración, control y garantía de calidad de la vacuna contra la
fiebre hemorrágica argentina (FHA), producto elaborado
por el Instituto Nacional de Enfermedades Virales Humanas “Dr. Julio. I. Maiztegui” (INEVH), dependiente de la Administración Nacional de Laboratorios e Institutos de Salud (ANLIS) “Dr. Carlos G. Malbrán”, Ministerio de Salud de
la Nación. La importancia de esta vacuna, desarrollada por
científicos argentinos en colaboración con profesionales
de los Estados Unidos, y elaborada en nuestro país bajo
estrictas normas de bioseguridad y calidad, cobra especial actualidad en estos tiempos, ya que demuestra como
nuestro país supo reaccionar con rapidez y eficacia frente
a una amenaza viral específica de nuestra región. En este número de la Revista SAFYBI, el Dr. Mario Lisnizer, describe las Herramientas Básicas de la Calidad, dentro de las que incluye ocho herramientas y las Nuevas
Herramientas, en las cuales considera siete y describe las
mismas: Diagrama de afinidad, Diagrama de flechas, Matriz de análisis de datos, Diagrama Matriz, Diagrama para
el proceso de decisión, Diagrama de relaciones y Diagrama de árbol.
Nuevamente en esta edición encaramos una entrevista
con los proveedores de nuestra industria, otra vez en el
área de Instalaciones y Equipos, pero en esta oportunidad
el tema se refiere a los criterios de selección y a la validación de las cabinas de bioseguridad, y para ello se prestó
gentilmente el Sr. Daniel Ferretti, socio gerente de Ferretti
Validaciones.
El Congreso “Cold Chain and Temperature Management
Logistics” Central & Latin America, realizado en la ciudad
de Panamá en mayo de este año, contó con la participación de los Dres. Montes de Oca, Presidente de SAFYBI y
Sandra Rumiano, Chairman de las actividades del Congreso a pedido del International Quality and Productivity
Center. La Dra. Rumiano publicó un resumen de las actividades y discusiones de las mesas de trabajo señalando
los desafíos estratégicos y operativos que el tema implica.
Magdalena Nannei
Director de la Revista
Nos es grato contactarlos a fin de
informarles que en el marco del III
Congreso Latinoamericano y XIV
Congreso Argentino de Farmacia y
Bioquímica Industrial, se desarrollará una renovada edición de la tradicional EXPOFYBI.
Dichos eventos, organizados por
SAFYBI, la Asociación Argentina de
Farmacia y Bioquímica Industrial
tendrán lugar los días 4, 5, 6 y 7 de
agosto de 2015 en el Pabellón 6 del
Centro Costa Salguero.
EXPOFYBI, la exposición de proveedores de equipos y servicios de la
Industria Farmacéutica, con una trayectoria de más de 30 años en nuestro medio, es el espacio natural de
encuentro entre los profesionales y
directivos de los laboratorios nacionales e internacionales.
En esta oportunidad EXPOFYBI 2015
se realizará en forma integrada con
EXPOENVASE, organizada por el Instituto Argentino del Envase, y en cuya
última edición han recibido 27.000
visitantes de la Industria a lo largo de
los cuatro días de exposición.
La oferta conjunta será de más de
250 empresas exponiendo sus pro-
12
revista safybi
blicitar sus productos y servicios en
un ambiente Científico Tecnológico
y de Negocios Empresariales.
En busca de una mayor sinergia los
invitamos a contratar un paquete
de difusión, integrado por:
ductos y novedades como así también más de 150 módulos de capacitación, lo que la convierte en uno
de los eventos más importantes de
Latinoamérica.
Se prevé que nos visiten en esta
oportunidad un gran número de
profesionales con cargos gerenciales
y técnicos y con capacidad de decisión, que desarrollan su actividad en
las industrias bioquímico-farmacéutica, alimenticia, cosmética, veterinaria, productos médicos y afines
provenientes no solo de todo el país,
sino también de Brasil, Uruguay, Chile, Bolivia, Paraguay, Perú, Venezuela, Colombia y Centroamérica.
En este contexto EXPOFYBI les brindará la posibilidad de contarlos
entre sus destacados expositores,
ofreciéndoles
una oferta de
atractivos beneficios para promocionar y pu-
1. Presencia en EXPOFYBI 2015.
Con la reserva de un stand, la empresa tiene derecho a dar una charla técnica-empresarial en el marco
del programa del Congreso (sin cargo adicional).
2. Publicidad on-line en la PÁGINA
WEB OFICIAL DE SAFYBI y en los envíos que realiza la Asociación anunciando sus cursos y novedades en
su extensa base de datos. Consultar
por precios y fechas de salidas.
3. Publicidad en la renovada y
digitalizada REVISTA SAFYBI. Pueden visualizarla on-line en www.
safybi.org. Consultar por precios y
fechas de salidas.
Esperamos contarlos entre nuestros prestigiosos expositores y
anunciantes.
Lic. Doris Kaplán
Directora Ejecutiva
DKsiclo Group
Comercialización Exclusiva:
Revista SAFYBI - EXPOFYBI 2015
[email protected]
15-4474-2426
ANMAT
Evaluación de
Tecnologías Sanitarias
Nota del Editor: El impacto de las nuevas tecnologías afecta profundamente la salud de la población y en consecuencia merece la máxima
atención por parte de las autoridades de salud de un país. Con esas perspectivas la Farmac. Silvia Boni, Directora de la Dirección de
Evaluación de Tecnologías Sanitarias de la ANMAT, accedió gentilmente ante nuestro requerimiento para tratar el tema de Evaluación de
Tecnologías Sanitarias y de las actividades que abarca para la Revista SAFYBI.
La Farmacéutica Silvia Boni es Especialista en Sistemas de Salud y Seguridad Social y Magister en
Sistemas de Salud y Seguridad Social.
Actualmente está a cargo de la Dirección de Evaluación de Tecnologías Sanitarias de la
Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica. Coordinadora del
Grupo de Trabajo de Registro de Medicamentos de la Red Panamericana para la Armonización
Regulatoria de Medicamentos, se ha destacado en conferencias y cursos en la temática de los
medicamentos en Argentina.
Le agradeceríamos
nos aclare cuáles son
las principales funciones y actividades
de la Dirección de
Evaluación de Tecnologías Sanitarias.
En el marco del nuevo
paradigma de Ciencia
Reguladora de la actual gestión encabezada por el Dr Carlos
Chiale, a través del Decreto 1271/2013 fue
puesta en marcha la nueva estructura de la ANMAT.
Dentro de este modelo, y bajo el concepto de Vigilancia Sanitaria fue creada la Dirección de Evaluación de Tecnologías
Sanitarias (ETS) con la finalidad de hacer una evaluación
sistemática de la efectividad de las tecnologías sanitarias
a través de la recuperación y del análisis de la información
disponible en la literatura científica.
Desde esta nueva visión es que asumimos el desafío de
usar en cada acto decisorio la mejor evidencia disponible.
Se plantean entonces objetivos estratégicos entre los que
menciono el de optimizar las herramientas para garantizar
a los pacientes/usuarios la seguridad, eficacia y calidad de
los productos que son de incumbencia de la ANMAT, además de acompañar y vehiculizar los procesos de renovación tecnológica, entre otros.
Funciona también en esta Dirección una unidad denominada Sala de Situación concebida como un espacio de gestión,
análisis, interpretación y contextualización sistemática de
datos e información orientada a una vigilancia sanitaria integrada de los productos regulados por la Administración.
Por otra parte, dentro de la Dirección funciona el Área de
Toxicología, de funcionamiento transversal dentro de la Administración, cuya función se orienta a favorecer el trabajo
en red intra y extra ANMAT. Allí se aborda la problemática
14
revista safybi
de la toxicidad de los productos de nuestra incumbencia.
Durante este año, por ejemplo, se ha colaborado con otras
áreas de la Administración, como el Observatorio, brindando charlas a la comunidad con el fin de prevenir intoxicaciones evitables y el uso indebido de algunos productos,
por ejemplo los alisadores de pelo. Las charlas dadas fueron “Uso seguro de cosméticos y alisantes en el ámbito de
la peluquería”, “Cómo prevenir Intoxicaciones en el hogar”
y “Minimizando Riesgos en el Jardín de Infantes”.
¿Cuáles son los sectores económicos, sociales y gubernamentales que participan en la Evaluación de Tecnologías Sanitarias? ¿Existe algún trabajo conjunto o
interacción? ¿Qué novedades tecnológicas tienen o
tendrían en un futuro cercano mayor impacto en la salud de la población, por ejemplo, nuevos modelos de
atención, telemedicina, tecnologías informativas, etc.?
Ante todo permítame recordar que la Evaluación de Tecnologías Sanitaria (ETS) es una herramienta clave para orientar la toma de decisiones de manera racional, basada en
métodos científicos, con el fin de proporcionar respuestas
a preguntas que plantean los diferentes actores que operan en el escenario sanitario, siendo de utilidad tanto para
los profesionales asistenciales como también para los Poderes Públicos, Aseguradores, Administradores, Financiadores y para los Ciudadanos.
Se basa en el proceso de análisis e investigación de las nuevas tecnologías, teniendo además en cuenta su impacto
económico y social, pero fundamentalmente adaptándolo
al contexto local. Está dirigida a estimar el valor y contribución relativos de cada tecnología sanitaria a la mejora de
la salud individual y colectiva. Constituye un puente entre
el conocimiento científico y el proceso de toma de decisiones. En la Evaluación de Tecnologías Sanitarias en general
participan muchos sectores. Como dijimos, el trabajo que
se desarrolla en este sentido en la ANMAT es de desarrollo
transversal, donde participan directa o indirectamente todos los sectores de la Administración.
www.aptar.com/pharma
APtAr PHArmA is yOur glObAl sOlutiOn
PrOviDer fOr innOvAtive AnD PrOven
AerOsOl, sPrAy AnD DisPensing systems.
Our products and services add value to your products in the fields of
biotechnology, healthcare and pharmaceuticals.
Aptar Pharma has two divisions: Prescription and Consumer Health Care.
Delivering solutions, shaping the future.
ANMAT
Las evaluaciones se realizan no sólo sobre los medicamentos y dispositivos médicos nuevos, también sobre los
modelos nuevos de organización, atención a distancia y
comunicaciones según el grado de criticidad, con el fin de
acompañar los avances.
Por ejemplo, es de gran preocupación la introducción de
nuevas tecnologías que se agregan a las anteriores sin evaluaciones profundas previas, sobrecargando el sistema si
no presentan una clara mejora con respecto al standard
del momento. Aunque parezca inocuo el impacto de una
tecnología inútil o inofensiva para la salud de la población
es negativo aunque no haga daño en forma directa. Porque podría distraer recursos críticos, producir demora en
los diagnósticos o tratamientos o generar inequidades.
Respecto a novedades tecnológicas que tendrán mayor presencia en los productos de incumbencia de la ANMAT estimo que serán los productos que contengan nanopartículas,
los que conllevan una evaluación y análisis muy concreto y
especifico. Se trata de una ciencia, la Nanotecnologia que en
el área de salud nos proporcionará grandes alcances como
las nanocápsulas que permitirán no sólo detectar enfermedades, o anomalía fisico-química sino además poder administrar, de manera selectiva y específica, los medicamentos
necesarios para solucionar el problema.
¿Cuáles son las herramientas económicas usuales para
la evaluación de tecnologías sanitarias? ¿Cómo impacta en las evaluaciones las desigualdades económicas
de la población? ¿En base a qué índices se establecen
las prioridades?
Para la evaluación de tecnologías sanitarias se usan todas
las herramientas adecuadas a las circunstancias y según la
disponibilidad de información en el momento de tomar la
decisión. En esta disciplina se tiene en cuenta la seguridad,
la eficacia, el costo y la relación costo/efectividad.
Cuando la tecnología en evaluación es un medicamento se
la llama farmacoeconomia como sinónimo de evaluación
económica de medicamentos. Los análisis farmacoeconómicos combinan las ciencias de la medicina, la estadística,
la economía y la epidemiología para lograr el método científico para la toma de decisiones basadas en evidencias
científicas disponibles.
Respecto del impacto, justamente la ETS tiende a disminuir
las desigualdades en la población, permitiendo que lo científicamente comprobado pueda llegar a la comunidad en
forma oportuna.
Las prioridades se establecen por patología prevalente o
grave o sin tratamiento disponible, por impacto social, por
discapacidad o mortalidad. Algunas priorizaciones también
pueden obedecer a cuestiones presupuestarias o políticas,
finalmente el costo también es un factor de priorización.
¿Cuál es el impacto de los medicamentos para enfermedades poco frecuentes o serias con riesgo de muerte y/o invalidez grave? ¿Qué situación de impacto económico especialmente relevante unida a los nuevos
medicamentos desea usted destacar especialmente?
La entrada de medicamentos novedosos y de tecnologías
sanitarias nuevas en la práctica médica rutinaria exige
16
revista safybi
esfuerzos que aportarán beneficios muy relevantes a la
sociedad. Por ejemplo, los nuevos medicamentos autorizados con Registros bajo condiciones especiales destinados al diagnóstico o tratamiento de enfermedades poco
frecuentes o a enfermedades serias con riesgo de muerte y/o invalidez grave. Algunos de ellos son el carfilzomib
indicado para pacientes con mieloma múltiple y tafamidis
meglumin indicado para la amiloidosis genética.
Las Autoridades Regulatorias son más exigentes en las pruebas que deben acometerse para evidenciar la calidad, la eficacia y la seguridad cuanto mayor sea el grado de innovación
de ese producto candidato a registro, y está muy bien que así
sea. En este contexto y a la luz de la Disposición 4622/12 se ha
conformado para el registro de este tipo de medicamentos
especiales un grupo particularmente celoso a la hora de demandar pruebas y garantías, asegurando que su utilización
clínica una vez lanzado, reportará beneficios que superen a
los riesgos. Puede suceder ocasionalmente que se produzcan dilaciones o demoras en la aprobación de estos nuevos
productos. En estos casos, deben ser atribuidas a que la ANMAT siempre priorizará la seguridad para los pacientes.
Con el desarrollo de las diversas tecnologías, parecería
existir grandes oportunidades para mejorar la atención de la salud ¿Cómo se pueden demostrar los verdaderos beneficios de la mejora tecnológica?
El desarrollo de las nuevas tecnologías puede ser considerado por un lado como un potente incentivo al fomento de
la innovación y a la mejora de la atención de la salud de los
pacientes. Generalmente el mayor número de tratamientos siempre significa más datos clínicos y más rápida acumulación de conocimiento científico, que es tanto como
decir mayor velocidad de avance para la ciencia. El gran
desafío es no perder la accesibilidad a esos tratamientos,
¿Qué es la UCEETS y como participa la ANMAT de la misma? ¿Qué otros organismos colaboran?
La UCEETS es la Unidad Coordinadora de Evaluación y Ejecución de Tecnologías Sanitarias (UCEETS) coordinada por
la Dirección de Calidad en Servicios de Salud del Ministerio
de Salud de la Nación. Está conformada por nodos representantes de: la DIRECCION NACIONAL DE REGULACION SANITARIA Y CALIDAD EN SERVICIOS DE SALUD, la DIRECCION
DE CALIDAD EN SERVICIOS DE SALUD, la ADMINISTRACION
NACIONAL DE MEDICAMENTOS, ALIMENTOS Y TECNOLOGIA MEDICA (A.N.M.A.T.), la ADMINISTRACION NACIONAL
DE LABORATORIOS E INSTITUTOS DE SALUD (A.N.L.I.S.), la
SUPERINTENDENCIA DE SERVICIOS DE SALUD, el INSTITUTO NACIONAL DE SERVICIOS SOCIALES PARA JUBILADOS Y
PENSIONADOS (I.N.S.S.J.P.), la ADMINISTRACION DE PROGRAMAS ESPECIALES (APE), el INSTITUTO NACIONAL CENTRAL UNICO COORDINADOR DE ABLACION E IMPLANTE
(I.N.C.U.C.A.I.), la COMISION NACIONAL DE SALUD, CIENCIA
Y TECNOLOGIA (SACYT) y los Hospitales Nacionales “Dr. Alejandro POSADAS” y Pediatría “Prof. Dr. Juan P. GARRAHAN”.
La ANMAT es un miembro activo de esta Red.
Por otra parte, la RedARETS es la Red Argentina Pública de
Evaluación de Tecnologías Sanitarias. Es una red de centros
del ámbito público que desarrollan productos o informes
ANMAT
de ETS. Tiene como visión el desarrollo sustentable de un
sistema de cooperación interjurisdiccional público de ETS
en la República Argentina, que permita generar y difundir
este tipo de evaluaciones en nuestro país, compartir los
recursos públicos y poner a disposición de una manera eficiente los resultados de las ETS a los decisores sanitarios.
¿Existe algún tipo de integración regional? ¿Cuál es el
propósito de la Plataforma Regional sobre Acceso e Innovación para Tecnologías Sanitarias, desarrollada por
la OPS/OMS? ¿Qué países intervienen? ¿Qué rol desempeña la Argentina en esta Plataforma Regional?
La REDETSA, Red de Evaluación de Tecnologías Sanitarias
para las Américas, es una red Americana. Convocadas por la
OPS, doce países de la Región (Argentina, Bolivia, Brasil, Chile, Colombia, Costa Rica, Cuba, Ecuador, México, Paraguay,
Perú, Uruguay) acordaron lanzar la REDETSA con representación de bloques de integración subregionales (MERCOSUR,
Región Andina), centros colaboradores de OPS/OMS (CENETEC, Universidad de Ottawa, IEB) y expertos del ámbito de la
Evaluación de Tecnologías Sanitarias (ETS) y la salud pública
(IECS). La ANMAT se integra a ella a través de la UCEETS.
Tiene como misión promover y fortalecer la ETS, a través
del intercambio regional, como herramienta que apoya la
toma de decisiones sobre incorporación, difusión y uso de
tecnologías, contemplando los contextos de los sistemas
de salud a nivel país, ampliando el acceso con equidad. En
18
revista safybi
este momento se están aprobando reglamentos de funcionamiento y consolidando lazos y ya se ha empezado a
compartir documentos de ETS.
Finalmente, ¿qué impacto/impactos de trascendencia
ha tenido en los últimos años la Evaluación de Tecnologías Sanitarias en nuestro sistema de salud?
La implementación y puesta en marcha efectiva de esta mirada es incipiente. Nuestro sistema está creciendo y asentándose de manera de valerse de ETS para tomar decisiones a nivel de macro, meso y micro gestión. n
USP
Envasado farmacéutico: pruebas
de permeabilidad a la humedad
e integridad
Estímulo al proceso de revisión
Desmond G Hunt,a Dwain Sparks,b Michael N. Eakins,c y Mary G. Fosterc
Los artículos de estímulo no necesariamente reflejan las políticas
de la USPC o del Consejo de Expertos de la USP
Artículo de estímulo basado en un taller
co-patrocinado por la Convención de
la Farmacopea de los EE.UU. (USP, por
sus siglas en inglés) y el Instituto de
Investigación sobre Calidad de Productos
(PQRI, por sus siglas en inglés), que se
llevó a cabo del 20 al 21 de mayo de 2013,
en las oficinas centrales de la USP, en
Rockville, Maryland.
Resumen
Este artículo de Estímulo provee información actualizada sobre desafíos clave y avances en las pruebas de desempeño de sistemas de envasado para medicamentos en
formas farmacéuticas orales sólidas (SODF, por sus siglas
en inglés). El análisis de desempeño es esencial para un
entendimiento cabal de las propiedades del sistema de
envasado, lo cual define más extensamente la identidad,
el contenido, la calidad, la pureza y el desempeño del
medicamento durante toda su vida útil. Este artículo se
enfoca en la medición de la permeabilidad de la humedad al interior de los sistemas de envasado y describe un
nuevo método propuesto para cuantificar la velocidad de
transmisión de vapor de humedad (MVTR, por sus siglas
en inglés). El método propuesto ha demostrado ser más
confiable y reproducible que los métodos actuales contenidos en el capítulo 〈671〉 Envases—Pruebas de Desempeño. El Comité de Expertos de la USP en Envasado, Almacenamiento y Distribución (PSD, por sus siglas en inglés)
propuso revisiones al capítulo 〈671〉 en el PF 39(2) [marzo–
abril 2013], incluyendo un nuevo método de velocidad de
transmisión de vapor de humedad para sistemas de envasado de formas farmacéuticas sólidas orales. En mayo
de 2013, se realizó un taller para reunir a las partes interesadas y facilitar la discusión de los cambios propuestos
y el impacto potencial del nuevo método de velocidad de
transmisión de vapor de humedad sobre la industria y las
agencias reglamentarias. Las oportunidades presentadas
20
revista safybi
y analizadas durante el taller incluyeron la posible reducción de las pruebas de estabilidad y las limitaciones en
las clasificaciones de la USP para sistemas de envasado.
Se resaltan los resultados del taller así como los temas
que requieren una discusión más profunda. El Comité de
Expertos de la USP en Envasado, Almacenamiento y Distribución anticipa que el nuevo método, que genera un valor
de MVTR/m o por unidad, se oficializará con base en la
discusión del taller y los comentarios públicos realizados
acerca de la propuesta en el PF 39(2). Los futuros cambios
en las definiciones de “impermeable” y “bien cerrado” y
en los métodos existentes de la Sección 2, los cuales están dirigidos a los farmacéuticos, se realizarán después de
realizar consultas adicionales con las partes interesadas y
aparecerán en el PF para comentarios públicos.
Introducción
Los productos farmacéuticos se fabrican de acuerdo
con estrictos estándares de calidad y se envasan en sistemas de envase-cierre que protegen adecuadamente a la
forma farmacéutica de factores que pueden ocasionar la
degradación de su calidad durante su vida útil. Las causas
comunes de la degradación del producto incluyen exposición a la luz, exposición a gases reactivos, pérdida de disolvente y absorción de vapor de agua. Las formas farmacéuticas orales sólidas tales como tabletas y cápsulas por
lo regular se almacenan en frascos de plástico o blísteres.
El vapor de agua puede pasar al interior del sistema de
envase-cierre, ya sea a través de la pared de un envase de
plástico o difundiéndose a través del sello en un envase
de plástico o blíster. En última instancia, la exposición a
la humedad mediante la permeabilidad a la misma puede
tener un impacto sobre la calidad del medicamento.
Historia del capítulo 〈671〉 de la USP y PQRI
sobre permeabilidad a la humedad
El método gravimétrico original para medir la permeabilidad a la humedad se desarrolló en la década de 1970 y
se oficializó en USP–NF XIX (1975). El método para medir la
permeabilidad al vapor de agua en envases de unidades
múltiples para cápsulas y tabletas proveía dos criterios de
USP
aceptación para envases “impermeables” y “bien cerrados”. Aunque la prueba estaba destinada para su uso por
parte de farmacéuticos, los fabricantes y reenvasadores
de medicamentos la emplean comúnmente. En 1980, se
oficializó en la USP–NF XX un método para envases unitarios y envase de dosis única para tabletas y cápsulas, el
cual proveía criterios de aceptación para cuatro estándares (Clase A, B, C y D). La Guidance for Industry, Container
Closure Systems for Packaging Human Drugs and Biologics
(Guía para la Industria, Sistemas de Envase-Cierre para Envasado de Medicamentos y Productos Biológicos de Uso
Humano) de 1999 de la FDA, hizo referencia al capítulo
〈671〉. La mención del capítulo general por la FDA promovió el método como una prueba que debería ser realizada
por la industria farmacéutica, aun cuando su aplicabilidad
estaba inicialmente limitada a farmacéuticos.
Los métodos del capítulo 〈671〉 no proveen resultados
que sean suficientemente confiables y reproducibles para
diseños críticos de sistemas de envase-cierre. En la década pasada el PQRI, un consorcio de organizaciones que
trabajan asociadas con el PQRI, diseñó y realizó estudios y
recopiló datos sobre la transmisión de vapor de humedad
en varios sistemas de envase-cierre. Estos datos se usaron
en el desarrollo de un nuevo método propuesto que tratase dicha deficiencia para los fabricantes farmacéuticos.
Los resultados del nuevo método se informaron como velocidad de transmisión de vapor de humedad (MVTR) o
velocidad de transmisión de vapor de agua (WVTR, por sus
siglas en inglés), que se consideran términos intercambiables. Este nuevo método gravimétrico es más confiable y
reproducible que los métodos del capítulo 〈671〉. El Comité de Expertos de la USP en Envasado, Almacenamiento
y Distribución ha incorporado el nuevo método en una
revisión propuesta del capítulo 〈671〉 Envases—Pruebas de
Desempeño, que se publicó en el Pharmacopeial Forum 39
(2) [marzo–abril 2013].
A fin de dar una consideración más profunda al nuevo método que fuese más allá de los comentarios públicos realizados a la propuesta del PF, la USP llevó a cabo
un taller los días 20–21 de mayo de 2013 en sus oficinas
centrales de Rockville, Maryland, EE.UU., el cual se diseñó para tratar el impacto potencial de la implementación
del nuevo método para determinar la velocidad de transmisión de vapor de humedad en sistemas de envasado
y para analizar diversas formas para mejorar el sistema
de clasificación vigente para formas farmacéuticas sólidas
orales. Los ponentes y asistentes de la FDA, de la industria farmacéutica, del PQRI y de la USP compartieron sus
experiencias con el método gravimétrico actual, además
de sus conocimientos relacionados que incluían el uso de
agua en lugar de desecante y nuevos métodos para medir
la permeabilidad a la humedad en sistemas de envasado
de medicamentos.
Nuevo método propuesto
El nuevo método para medir la velocidad de transmisión de vapor de humedad (MVTR, por sus siglas en inglés)
fue desarrollado por el Grupo de Trabajo en Sistemas de
Envase Cierre del PQRI para abordar el problema del mé-
22
revista safybi
todo gravimétrico original, que no es lo suficientemente
robusto y tiende a arrojar resultados poco uniformes. El
objetivo del Grupo de Trabajo del PQRI era promover el
uso del método de MVTR/m (MVTR/m, donde m = masa
de la unidad de dosificación) para cumplir con las expectativas de la FDA en cuanto al sustento de sistemas de envasado en lugar de realizar pruebas de estabilidad. Tanto
la técnica anterior como la nueva son métodos gravimétricos, pero el nuevo enfoque es más confiable y reproducible que el método anterior, además de que toma en
cuenta materiales de barrera alta y de barrera baja. El método propuesto también se alinea con una nueva norma
de ASTM International (D7009), la cual es una adaptación
del método del PQRI.
Aspectos principales del método
El método propuesto provee mejoras al método gravimétrico tradicional, las cuales permiten una determinación más robusta de la velocidad de transmisión de vapor
de humedad para su uso en el diseño y la selección de
los sistemas apropiados de envase-cierre. La USP reconoce la existencia de métodos alternativos para determinar
la velocidad de transmisión de vapor de humedad. Por
lo tanto, el método propuesto, con sus mejoras en la determinación gravimétrica tradicional de la velocidad de
transmisión de vapor de humedad, se publicará en este
capítulo a fin de proveer un enfoque estándar para mejorar la robustez de las determinaciones de la velocidad
de transmisión de vapor de humedad usando un método gravimétrico. Este capítulo y los detalles provistos no
pueden cubrir todos los aspectos de la preparación de la
muestra, manipulación, y demás controles para reducir la
variabilidad en los resultados obtenidos con este método.
La Tabla 1 siguiente enumera las mejoras con respecto a
los métodos vigentes. Los analistas en los laboratorios
de prueba y demás usuarios de los datos de velocidad
de transmisión de vapor de humedad deberían adquirir
un entendimiento cabal de las bases científicas para las
determinaciones de la velocidad de transmisión de vapor
de humedad y aplicar los controles apropiados para reducir la variabilidad y aumentar la robustez del método. Las
mejoras incorporadas en este método gravimétrico son
necesarias para el diseño adecuado de los sistemas de
envase-cierre y para el mantenimiento continuo de dichos
sistemas a medida que se introducen cambios.
Uso de desecantes
El nuevo método recomienda varios desecantes, incluyendo cloruro de calcio anhidro, gel de sílice y tamices
moleculares. En la prueba de velocidad de transmisión de
vapor de humedad, la función del desecante es mantener
la humedad interna a no más de 10% durante todo el análisis. La humedad y la temperatura externas también deben mantenerse constantes durante la medición de la velocidad de transmisión de vapor de humedad para reducir
la variabilidad. Se requiere una cantidad adecuada de desecante secado de manera apropiada con una capacidad
de sorción de humedad intrínseca lo suficientemente alta
para crear condiciones de exceso (sink) para la prueba de
63
USP
Tabla 1. Mejoras en la Determinación Gravimétrica Tradicional de la Velocidad de
Transmisión de Vapor de Humedad en el Método Ejemplificativo para su Uso por parte
de Fabricantes de Productos Farmacéuticos y Suplementos Dietéticos
Atributo
del Método
Mejora
Beneficio
Se elucida y elabora la distinción entre tipos de muestras.
Selección apropiada de la cantidad de desecante y de la
duración de la prueba
Eliminación de blancos (o controles)
Variabilidad reducida
Los cierres se mantienen en su lugar (no se retiran 30
veces antes de la prueba)
Permite probar los sellos de inducción
Combinación (bundling) de muestras
Variabilidad reducida
Preparación del
desecante
Se refinan el tiempo y la temperatura para lograr la
condición de humedad más baja posible.
Control del contenido de humedad en el desecante para
mantener la humedad interna en no más de 10% durante
todo el estudio.
Número de
determinaciones de
peso
Aumentadas
Permite la determinación de la velocidad de transmisión
de vapor de humedad usando un análisis de regresión
lineal.
Condiciones de la
cámara
Uso recomendado de 40º/ 75% de humedad relativa
Variabilidad reducida en sistemas de barrera alta.
Cálculo de la
velocidad de
transmisión de vapor
de humedad
Eliminación de la determinación de peso inicial (antes de
colocar muestras en la cámara) para sistemas de barrera
alta y ultra alta.
Permite lograr un estado estacionario de permeabilidad a
la humedad.
Preparación de
la muestra
24
revista safybi
velocidad de transmisión de vapor de humedad y, por lo
tanto, para mantener la humedad interna en no más de
10% durante el análisis.
En general, la manipulación, secado y almacenamiento
de desecantes juegan un papel importante en la exactitud
y la variabilidad de los resultados de las pruebas de velocidad de transmisión de vapor de humedad. Las discusiones en el taller generaron recomendaciones adicionales
para mejorar la manipulación de desecantes: 1) Se debe
especificar un tiempo mínimo de secado y 2) El desecante
debe enfriarse hasta temperatura ambiente en un envase
sellado si se va a almacenar durante algún tiempo.
Aplicaciones potenciales
El nuevo método para medir la permeabilidad a la humedad puede aplicarse para determinar un intervalo o
rango aceptable probado (PAR, por sus siglas en inglés)
para su uso en presentaciones reglamentarias. Esto puede facilitar la revisión de los cambios en los sistemas de
envasado, p.ej. la introducción de nuevos tamaños de empaques, cambios en la cantidad de blísteres por lámina/
tira, entre otros. Este método simplificado se basa en una
aplicación cuidadosa y racional de MVTR/m (o MVTR por
unidad). La FDA apoya este enfoque e invita a los científicos a discutirlo
con dicha1 agencia
antes
de presentar
01-Carpe-aviso
Safybi 2014.pdf
26/02/14
16:22
solicitudes y de realizar estudios de estabilidad. La aplicación más simple es para diferentes tamaños de frascos
y contenido de unidades cuando los materiales de construcción son idénticos. La velocidad de transmisión de vapor de humedad para las condiciones más exigentes que
proveen un perfil aceptable de estabilidad se puede determinar a través de una serie de estudios de velocidad de
transmisión de vapor de humedad. Este valor (MVTR/m o
MVTR por unidad) se puede usar para reducir las pruebas
de estabilidad para el registro y para demostrar la equivalencia en los cambios de sistemas de envase-cierre.
Opinión reglamentaria actual sobre
el nuevo método
El nuevo método se puede aplicar en varias etapas,
tales como las pruebas tempranas de selección de envases, la etapa IND y la etapa NDA o ANDA, incluyendo
las presentaciones de Calidad por Diseño (QbD, por sus
siglas en inglés) en solicitudes de nuevos medicamentos
y cambios en las aplicaciones de medicamentos aprobados. Don Klein, Ph.D., Químico Revisor Principal de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE.UU.
/ Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos,
expuso ante los asistentes al taller que el valor MVTR/m
es un paso adelante positivo en materia reglamentaria
Soluciones integrales, incorporando innovación,
calidad y servicio desde 1939
RAM
E S P E C T R Ó M E T R O R A M A N P O R TÁT I L
Proveedor sugerido por la
• Farmacopea de Estados Unidos
(En versiones: Libro, Online, CD).
• Amplio rango de pH (0-12,0) .
• Guía de Reactivos Cromatográficos.
• Gran variedad de tamaños de
partícula, entre 3 y 10 µ
• Compendio de Suplementos
Dietarios.
• Mayor vida últil de las
columnas.
• Estándares de Referencia.
• Alta eficiencia y resolución de
las columnas.
• Cursos online.
• Food Chemical Codex (FCC):
Compendio de Normas
reconocido internacionalmente
para determinar la pureza y la
identidad de ingredientes
alimenticios
Aprobado por la
• Identificación de polvos y/o
líquidos, a través de su envase
traslucido (Bolsas, Blisters y
Vidrio).
• Identificación según su forma
polimorfa.
• Rápida verificación (de 3 a 60
seg.) de la materia prima.
• Flexibilidad para el desarrollo
de métodos.
• Tecnología Patentada TE
Cooling (aprobada y validada
por la USP).
• Mejor sensibilidad para LC-MS .
• Mayor duración de las
columnas.
Your Spectroscopy Partner
Servicios de entregas regulares e inmediatas.
CARPE SCHEIDER & CIA S.A.
Godoy Cruz 2769 5 Piso. C1425FQK - CABA
Tel.: +54 11 4776-0477 Fax +54 5276 - 9813
Bajos costos, amplia variedad de columnas para desarrollos.
[email protected]
www.carpescheider.com.ar
• Identificación de la materia
prima en cualquier lugar del
laboratorio.
• Gran ahorro de tiempos y
recursos del departamento de
Control de Calidad.
El mejor precio del mercado.
AÑOS
revista safybi
25
USP
debido a que permitirá una reducción en las pruebas de
estabilidad. Se puede considerar el siguiente ejemplo. Un
fabricante farmacéutico provee datos de estabilidad para
cada presentación en frascos de una forma farmacéutica
particular, p.ej., materiales idénticos de construcción, tamaños de 10; 30; 90 y 1000 unidades. La Tabla 2 provee
dicho ejemplo de datos hipotéticos.
Tabla 2. Velocidad de transmisión de vapor de humedad
para presentaciones en frasco
Tamaño
Nominal
de Frasco
(mL)
Contenido
MVTR \[mg/(día ×
empaque)]
40°/75% de
humedad relativa
MVTR [mg/
(día × unidad)]
75
10
0,43
0,04
125
30
0,74
0,02
180
90
0,94
0,01
950
1000
1,21
0,001
Si se invoca el principio de MVTR/m y se identifica el sistema de condiciones más exigentes, podrían ser suficientes los datos de estabilidad en dicho sistema (la condición
más exigente es la de 10 unidades en una presentación en
frasco de 75 mL con una MVTR = 0,04 mg/(día × unidad))
después de consultar con la FDA. El Dr. Klein recomendó adicionalmente a la industria planear con antelación
y tomar la decisión sobre el sistema de envasado en las
etapas tempranas del proceso de revisión para evitar la
necesidad de un cambio inesperado en el envasado en
una etapa avanzada de la revisión reglamentaria. Asimismo, el Dr. Klein invitó a la industria a tomar ventaja del
uso de la WVTR/m para generar Protocolos de Comparabilidad para reducir aún más el volumen de informes y el
tiempo de revisión.
Sistema de clasificación de la USP
En la actualidad, el Sistema de Clasificación de la USP
para sistemas de envase-cierre de medicamentos de unidades múltiples se limita a dos categorías: “bien cerrado”
e “impermeable.” De éstas dos, “impermeable” se usa
comúnmente en la Declaración sobre Envasado y Almacenamiento de las Monografías. Aunque no se usa en la
Declaración de Envasado y Almacenamiento de las Monografías, el capítulo USP 〈671〉 también define clases para
blísteres (Clases A, B, C y D). No obstante, en el taller, se
expuso la preocupación de que dichos términos carecen
de rigor para definir los sistemas de envasado farmacéutico, los cuales, por diseño, logran una mayor protección
que los viales de las farmacias, a los que estuvieron destinadas originalmente las clases de unidades múltiples.
La clase A, que es la clase de blíster más restrictiva, no
describe adecuadamente las películas de barrera alta que
se usan en la actualidad. Se notó que la mayoría de las
monografías de formas farmacéuticas orales sólidas de la
USP y su etiquetado correspondiente especifican “conservar en un envase impermeable” (preserve in a tight contai-
26
revista safybi
ner), aunque el significado de esta declaración es ambiguo
y no describe con exactitud la protección requerida para
los medicamentos terminados sensibles a la humedad.
Asimismo, se discutieron los desafíos de usar el sistema
de clasificación vigente, al igual que las ideas para mejorarlo. Algunos productos farmacéuticos sensibles a la
humedad requieren un nivel de protección más estricto
que “impermeable” y Clase A. Por lo tanto, se requieren
acciones para tratar esta cuestión, en particular cuando
las clasificaciones se usan para operaciones de reenvasado y dispensación. Los cambios al sistema de clasificación
tendrán un impacto tanto en la USP como en la industria
debido al uso generalizado del sistema de clasificación
actual en la USP y la industria. Dicho impacto incluye la
incorporación de nuevas normas y definiciones y lograr
la alineación en todos los segmentos de la industria. Se
realizaron dos sugerencias con respecto a cómo se podría
tratar el asunto: 1) Eliminar de las monografías la mención
sobre la clasificación y permitir que los requisitos de envasado se determinen mediante los datos de estabilidad
del fabricante y/o; 2) Volver a definir el sistema de clasificación para farmacéuticos y reenvasadores dado que
estas dos partes interesadas son los principales usuarios
del sistema.
Resultados del taller
Durante el taller de dos días, las partes interesadas
compartieron información y trataron una gran variedad
de temas, preocupaciones e ideas sobre mejoras. Los
puntos y cuestiones claves incluyeron lo siguiente:
• Un objetivo importante de amplio alcance es determinar un intervalo aceptable probado (PAR) para permeabilidad a la humedad, con valores PAR diferentes
para medicamentos individuales. Este método centra
la atención en el producto mismo, no en el sistema de
envase-cierre, lo que representa un cambio en la perspectiva con respecto a la permeabilidad a la humedad.
• Las partes interesadas necesitan acceder a datos exactos sobre MVTR/unidad para medicamentos, los cuales
son reenvasados o dispensados, particularmente en el
caso del despacho de órdenes por correo.
• Resulta importante usar el “envasado óptimo”, evitando
el sobreenvasado para reducir costos.
• Los dispensadores y reenvasadores necesitan contar
con información adicional para comprender los requisitos de protección con respecto a la permeabilidad a la
humedad.
• La alineación entre las partes interesadas (FDA, USP,
compañías farmacéuticas, dispensadores, reenvasadores y fabricantes de componentes de sistemas de envase-cierre) es crítica.
• Todas las partes interesadas desean minimizar los riesgos relacionados con las fallas de estabilidad.
La Guía de la FDA emitida en 1999 debe ser actualizada
para contemplar el uso de MVTR/m a fin de sustentar la
reducción en los requisitos de estabilidad y las exigencias reglamentarias para los cambios.
• Existe la necesidad de alinear esfuerzos por parte de fa-
USP
bricantes, reenvasadores (los reenvasadores compran
los medicamentos a los fabricantes) y dispensadores.
En el pasado, el sistema de clasificación ha representado un medio para describir la selección del sistema de
envase-cierre para reenvasado y dispensación, pero se
ha determinado que el sistema de clasificación existente no provee una descripción exacta de los requisitos de
protección para el producto.
• La industria desea mayor flexibilidad que la prescrita en
el método propuesto sin tener que presentar sus métodos para medir la velocidad de transmisión de vapor
de humedad en sus presentaciones reglamentarias. Por
ejemplo, el uso de agua en lugar de desecante ofrece
muchas ventajas sobre el desecante y emplea los mismos principios del método gravimétrico. Esto significa
que se emplean métodos gravimétricos simples basados en principios idénticos a los métodos con desecante para determinar la velocidad de transmisión de vapor
de humedad de frascos y blísteres rellenos de agua. La
industria considera que dichas modificaciones deben incluirse dentro del alcance de esta norma USP dado que
los datos de la velocidad de transmisión de vapor de
humedad se incluyen en la sección de aptitud del CTD
(3.2.P.2.4), no en la sección de compromiso (3.2.P.7).
Por ende, los datos y métodos no representan especi-
28
revista safybi
ficaciones y no es necesario hacer referencia a la USP
(en 3.2.P.2.4). La carga de demostrar la aptitud recae
sobre el fabricante. Sin embargo, para los propósitos de
clasificación de un sistema de envase-cierre (por parte
de reenvasadores y dispensadores), resulta apropiado
hacer referencia al método de clasificación de la USP.
Pasos siguientes para el comité de expertos de la
usp en envasado, almacenamiento y distribución
Las discusiones en el taller enfatizaron la importancia
y el significado de este esfuerzo de revisión. El Comité de
Expertos se encuentra revisando los comentarios escritos recibidos sobre el capítulo revisado en el PF 39(2), así
como los comentarios y sugerencias recibidas durante el
taller. El Comité de Expertos anticipa que la revisión propuesta que aparece en el PF 39(2) se oficializará con cambios mínimos. Los cambios futuros a las definiciones de
“impermeable” y “bien cerrado” y a los métodos existentes
en la Sección 2 se realizarán después de consultar en mayor detalle con las partes interesadas y aparecerán en el
PF para comentarios públicos.
a División de Ciencias y Normas Globales de la USP.
bComité de Expertos en Envasado, Almacenamiento y
Distribución
c Eli Lilly and Company n
Conferencias, cursos, programas y seminarios
Programa de capacitación en
esterilización para farmacéuticos
Módulo II
Resumen preparado por la Dra. María Celeste González
La Asociación Argentina de Farmacia y Bioquímica Industrial (SAFYBI) y la Asociación Argentina de Farmacéuticos
de Hospital (AAFH) en el marco del acuerdo firmado entre
ambas instituciones para desarrollar actividades de capacitación en Esterilización y Productos Médicos presento el
segundo módulo del Programa de Capacitación en Esterilización para Farmacéuticos, complementando el iniciado
el pasado año con el objeto de nivelar los conocimientos
para aquellos farmacéuticos que deseen certificarse como
especialistas en Esterilización de acuerdo a lo establecido
por la Resolución Ministerial 1186 / 2013.
En el primer módulo se abordaron temas relacionados
con los métodos de esterilización, su aplicación y validación. En este segundo módulo se abordaron los temas relacionados con la gestión de centrales de esterilización en
hospitales e industria, a través de la presentación de nueve
bloques temáticos que se desarrollaron poniendo énfasis
en un aprendizaje por medio de la aplicación de conocimientos en casos prácticos complementando los contenidos teóricos.
El curso estuvo bajo la dirección de la Dra. Nora Graña, y
de la Dra. Alicia Avila y Dra. Eugenia Martínez Mónaco como
miembros del comité de Docencia.
La coordinación estuvo a cargo de la Dra. María Celeste
González.
Las citas consistieron en una clase semanal de seis horas
durante 8 semanas y con evaluación final optativa, pudiendo optarse por asistir a la clase en forma presencial o a
través de la web en simultáneo.
Los temas presentados se detallan a continuación.
1. Estructura orgánica y funcional de una
Central de Esterilización en una institución de
salud. Marco normativo. Recursos humanos.
Planta física, equipamiento.
El contenido estuvo a cargo de la Farmacéutica Virginia
Letché, Farmacéutica y Licenciada en Ciencias Farmacéuticas.
Perito Farmacéutico. Jefa de Sala Farmacia del Hospital Sor
María Ludovica. Integrante del Comité de Control de Infecciones del HIAEP “Sor María Ludovica” de La Plata. Instructora de
trabajos prácticos del Curso de auxiliares y técnicos en Esterilización del Ministerio de Salud de la Pcia. de Bs As. Miembro
de Comisión Directiva del Colegio de Farmacéuticos de La Plata y coordinadora del Departamento de Educación Profesional
en dicha institución. Ex- Miembro de Comisión Directiva de la
30
revista safybi
AAFH (Asociación Argentina de Farmacéuticos de Hospital).Disertante y panelista en numerosas jornadas, seminarios, cursos y congresos.
Resumen de la presentación
La organización y funcionamiento de las Centrales de
Esterilización (CE) de establecimientos de salud públicos
y privados de nuestro país se enmarca en la Resolución
102/2008 del Ministerio de Salud de la Nación.
Esta resolución tiene como propósito unificar criterios
para coordinar las actividades de las centrales de esterilización. Las centrales que ya estaban en funcionamiento
al momento de la publicación de esta resolución tuvieron
y tienen la posibilidad de alinearse a estas directrices de
acuerdo a sus posibilidades, mientras que las nuevas Centrales de Esterilización tienen la obligación de hacerlo.
La Res. 102 define a la CE como la estructura orgánica y
funcional destinada a la recepción, limpieza, acondicionamiento, esterilización y dispensación de elementos estériles utilizados en el tratamiento de los pacientes internados
y/o ambulatorios. También establece los aspectos a analizar para garantizar una adecuada calidad de los procesos.
.Estos son: la planta física, el marco normativo de funcionamiento, el recurso humano, el equipamiento tecnológico y
los indicadores de calidad.
De manera destacada la resolución establece que en
establecimientos de salud de cualquier nivel de riesgo las
centrales de esterilización deben estar a cargo de un profesional farmacéutico.
Acompañó esta unidad temática la Farmacéutica Maria
Celeste González disertando sobre el tema “Ambientes
Controlados” desarrollando conceptos de clasificación de
áreas limpias, característica y materiales constructivos, métodos de medición y control microbiológico.
2. Materiales y su respuesta a los métodos de
esterilización
A cargo de la Farmacéutica Marisol Garcia Sarubbio, Farmacéutica y Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Facultad de
Ciencias Exactas. UNLP. Especialista en prótesis, ortesis y dispositivos biomédicos. Facultad de Cs. Exactas. UNLP.Jefe de
Residentes de Farmacia. HZGA “San Roque” de Gonnet. Farmacéutico asistente de planta permanente en el HIGA “Gral.
San Martín” de La Plata. Asesora de las centrales de Esterilización del Instituto Médico Platense e Instituto de Diagnóstico
de la Plata.
Conferencias, cursos, programas y seminarios
Resumen de la presentación
Los biomateriales son sustancias naturales o sintéticas
que al ponerse en contacto con los tejidos vivos no le provocan daño o alteración, manteniendo su efectividad física
y biológica. A ellos se les exigen dos cualidades fundamentales: Biocompatibilidad y Propiedades Mecánicas acordes
al Uso Previsto. Pueden clasificarse según su origen en
naturales o sintéticos, según su composición en simples o
compuestos, según su estructura en metales, cerámicos o
polímeros y según se degraden o no.
Los productos médicos (PM) que requieren esterilización
terminal en su proceso de fabricación o aquellos reusables,
semicriticos o críticos, que la requieren como último paso del
proceso de descontaminación, están constituidos por biomateriales. Su exposición a las condiciones propias de cada
método de esterilización y a la de los procesos previos como
lavado enjuague y secado, si corresponde, puede provocar
alteraciones en los mismos dando lugar a cambios en sus
propiedades físicas, químicas y/o mecánicas, lo que en algunos casos resulta en la perdida de la funcionalidad del PM e
incluso puede hacerle perder la condición de biocompatible.
Es fundamental contemplar la compatibilidad de los biomateriales constituyentes de un PM, con el método de esterilización elegido y controlar las condiciones de los procesos a los que se los somete, como por ejemplo: calidad del
agua y su sistema de distribución, correcto funcionamiento
del sistema de aireación para PM esterilizados por óxido de
etileno, entre otros, a fin de lograr el objetivo tanto de la Industria como de la Central de Esterilización Hospitalaria que
es obtener PM seguros y eficaces para el uso en pacientes.
3. Limpieza y desinfección de materiales
A cargo de la Farmacéutica Especialista Natalia Sigyel, Farmacéutica Especialista en Esterilización. Jefa de Farmacia y
Esterilización del Instituto Cardiovascular de Buenos Aires. DT
de importadora de productos médicos, American Fiure. Ex Jefa
de Farmacia y Esterilización de la Clínica Del Sol y Clínica Bazterrica. Ex jefa de Farmacia y Esterilización del Sanatorio de la
Trinidad San Isidro.
Resumen de la presentación
La condición de limpieza previa a la esterilización y/o
desinfección de los materiales es un hecho incuestionable.
Esta afirmación se basa en que el éxito del proceso de esterilización se apoya fundamentalmente en esta etapa. Por
lo tanto, no se esteriliza lo que está sucio.
Lamentablemente en la práctica hospitalaria nos llegan a
veces, a la central de esterilización, materiales que no han
recibido un correcto proceso de limpieza, contribuyendo de
este modo al fracaso de la desinfección y/o esterilización.
Para mejorar esto, es necesaria la toma de conciencia, e
involucrar a todo el personal que interviene en alguna de
las etapas de manipulación de los dispositivos, para que
puedan colaborar en el cumplimiento de las buenas prácticas del proceso.
Por otro lado, en el ámbito del cuidado de la salud, se utilizan un gran número de desinfectantes. Hay que tener en
32
revista safybi
cuenta que cada uno tiene sus características de actividad y
así el usuario puede seleccionar el desinfectante apropiado
y utilizarlo del modo más seguro y eficiente.
Algunos desinfectantes están formulados en combinaciones que pueden alterar su actividad antimicrobiana. Cada
formulación de ingredientes activos e inertes es considerada un producto separado y debe someterse al proceso de
aprobación y registro de la Agencia de Protección Ambiental,
dentro de los EEUU, o de la ANMAT, en la Argentina.
Finalmente, las dermatitis de contacto entre el personal
de la Salud, se han asociado con el uso de varios desinfectantes. Por lo tanto, deben tomarse medidas de bioseguridad, para proteger al personal que los manipula y para
reducir al mínimo la exposición a los mismos.
4. Empaques y relación con la caducidad de
producto por perdida de la condición Estéril.
Materiales empleados en los empaques.
Tipos de empaques. Métodos de empaque.
El empaque en función del método de
esterilización.
A cargo del Farmacéutico Damián J. Ramírez, Farmacéutico
egresado de la Universidad de Buenos Aires (UBA). Farmacéutico Especialista en Esterilización, Facultad de Farmacia y Bioquímica (UBA). Magister en Control de Infecciones Hospitalarias.
Universidade FAMESP (São Paulo, Brasil). Miembro de la Comisión de Expertos en Productos Médicos y Esterilización, SAFYBI.
Disertante invitado en numerosas Jornadas y Congresos, relacionados a Productos Médicos y Esterilización. Director Técnico
en la empresa Diavamedic, fabricante de Productos Médicos
descartables. Evaluador de ITAES, Instituto Técnico para la Acreditación de Establecimientos de Salud. Amplia trayectoria en
Centrales de Esterilización de Instituciones de Salud.
Resumen de la presentación
Los productos que son esterilizados y posteriormente
almacenados hasta el momento de su uso, deben estar
envueltos. El material de empaque utilizado para productos sometidos a esterilización terminal, debe cumplir con
determinados requisitos. El fabricante del envoltorio y el
usuario, deben corroborar mediante ensayos, presentes
en nuestra FA VII edición o en normas nacionales e internacionales reconocidas, el cumplimiento de estos requisitos.
Se debe corroborar principalmente el cumplimiento de
la propiedad de barrera microbiana, su permeabilidad al
agente esterilizante, su resistencia a través de ensayos que
simulen situaciones de stress cotidiano, ausencia de sustancias tóxicas, repelencia al agua y otros. Sin olvidarnos
de ensayos funcionales para el envasado final, tal como la
resistencia del sellado. Una batería de normas existentes
nos ayudan a incorporar en nuestros procedimientos habituales factores muy importantes para asegurar la calidad
tanto del material de envoltorio como de la hermeticidad
del paquete: Normas IRAM (3108, 3110, 3112, 3116, 3117),
Normas EN ISO 11607:1 y 11607:2, Norma EN 868.
La incorporación de nuevas propiedades a los materiales
usados como envoltorio para productos con esterilización
Conferencias, cursos, programas y seminarios
terminal, tal como acontece en la actualidad, debe prestar
mucha atención a efectos de evaluar si esas propiedades
realmente aportan valor, y en ese caso conocerlas, someterlas a ensayos, divulgarlas profesionalmente, y determinar su posible incorporación a través de los envoltorios de
nuestro uso diario.
5. Seguridad, Higiene y bioseguridad. Gestión
de residuos sanitarios. Normativa Ambiental.
A cargo de la Lic. Carla Figliolo, Bióloga, egresada de la Univ.
Nac. de Córdoba, Argentina. Master en Ecoauditorías y Planificación Empresarial del Medio Ambiente (España). Especialista
en Residuos sólidos y peligrosos (México). Especialista en Instrumentos y Políticas de Gestión Ambiental (España y Francia).
Actual Coordinadora de la Unidad de Investigación y Desarrollo
Ambiental de la Sec. de Ambiente y Desarrollo Sustentable de
Argentina. Docente universitaria de formulación de proyectos
y de evaluación de proyectos de la carrera de Gerenciamiento Ambiental de la Univ. de Ciencias Empresariales y Sociales,
Docente titular de salud ambiental de la licenciatura en gestión
ambiental de la Univ. Nacional Arturo Jauretche, Docente invitada de la Fac. de Derecho de la UBA y Docente de posgrado de la
Univ. ISALUD de Buenos Aires y de la Univ. de la Matanza. Coordinadora del Grupo de Trabajo 4 de la Comisión Nacional de
Investigación en Agroquímicos. Ha sido consultora de salud ambiental y desarrollo sustentable en la Representación Argentina
de la OPS. Coautora del Proyecto de Ley de Residuos Peligrosos
aprobado con modificaciones por la Ciudad de Buenos Aires.
Los puntos tratados fueron: Condiciones del ambiente de
trabajo en centrales de esterilización. Almacenamiento de
sustancias químicas. Peligro de incendio. Riesgo eléctrico.
Límites máximos permitidos en ambiente de trabajo para
óxido de etileno y formaldehido. Características de las sustancias. Bioseguridad: concepto, diferencia con protección
biológica, clasificación de los microorganismos infecciosos
según grupos de riesgo, concepto de riesgo biológico, niveles de bioseguridad en laboratorios. Pictogramas de peligro.
Ecuación de riesgo. Minimización del riesgo por exposición a
sustancias químicas, gestión de residuos de establecimientos de salud: clasificación, principios ambientales, marco
legal, contenedores adecuados para la gestión de residuos,
señalética, generación de residuos, indicadores de gestión,
documentación de gestión de residuos, profilaxis en el manejo de residuos biocontaminados, tratamiento de residuos
biocontaminados, elementos de protección personal para las
distintas instancias de manejo de residuos, procedimiento en
caso de accidente con punzocortantes, manejo de derrames.
6. Control de infecciones hospitalarias. Factores
de riesgo. Medidas de aislamiento. Muestras
biológicas ambientales. Red de agua potable
Dictado por la Farm. Maria Eugenia Sayavedra, Farmacéutica
Especialista en Esterilización, Jefa del Servicio de Esterilización
del Hospital Central desde febrero 1992. Miembro del Comité de
Infecciones Hospital Central Comisión Permanente de Esteriliza-
34
revista safybi
ción- Ministerio de Salud, Mendoza, Integrante de la Comisión
redactora de la Resolución 2860/07 Ministerio de Salud Provincia de Mendoza, Guía Provincial de Normas de Esterilización.
Docente del Posgrado de Especialista en Esterilización - Facultad
de Farmacia y Bioquímica, Universidad Juan Agustín Maza.
ECI Maria Laura Vernazzi, Especialista en Epidemiología y
Enfermería en Control de Infecciones por el Honorable Consejo
Deontológico de Enfermería de Mendoza. Certificada por ADECI
(Asociación Argentina de Enfermeros en Control de Infecciones)
como Especialista en Epidemiología y Control de infecciones. Vocal de la Comisión Directiva de ADECI. Supervisora en Control de
Infecciones Hospital Central Mendoza. Integrante del Comité de
Prevención y Control de Infecciones y Comité de Investigación del
Hospital Central Mendoza. Miembro de Comisión de reglamentación de la Ley 7168 “Residuos patogénicos y farmacéuticos” de
la provincia de Mendoza. Miembro de Comisión que redactó el
anteproyecto de decreto de reglamentación de la Ley nº 7434 “Tatuajes y/o perforaciones corporales” de la provincia de Mendoza
Resumen de la presentación
En esta clase las disertantes presentaron una exposición de
la problemática del Control de Infecciones en los nosocomios.
La Dra. Sayavedra destacó varios puntos. El Farmacéutico Especialista en Esterilización debe participar activamente en el Comité de Prevención y Control de Infecciones. Un
aporte esencial es el Sistema de Gestión de Calidad implementado en la Central de Esterilización ofreciendo seguridad y confiabilidad, fundamentales para el cumplimento
de los objetivos del Programa de Control de Infecciones. Su
intervención en la adquisición de Productos Médicos Reutilizables, búsqueda de procesos microbicidas adecuados
para la institución, elaboración de instructivos de trabajos
para el Reprocesamiento de endoscopios flexibles, selección de agentes químicos a utilizarse en la higiene de espacios físicos, son algunas de las tantas actividades realizadas por el Farmacéutico Especialista en Esterilización en el
marco del Comité de Prevención y Control de infecciones,
junto al resto del equipo multidisciplinario. Sin olvidarnos
también de su participación en los planes de Capacitación
de diversos aspectos vinculados al reprocesamiento de
Productos Médicos, como son prelavado de los mismos,
Manejo de Productos Médico estériles, entre otros.
La ECI Vernazzi desarrolló ampliamente un análisis sobre
el origen y consecuencia de las infecciones nosocomiales,
y las acciones necesarias para su control, ilustrando con
casos y situaciones específicas, y dejando en claro que el
abordaje de la problemática deberá ser siempre en una
gestión multidisciplinaria.
7. Gestión de la calidad. Registros. Trazabilidad.
Indicadores de calidad y de producción.
Sistemas de gestión de calidad. Mapa de
procesos de una Central de Esterilización.
Diagrama de flujo del proceso de esterilización.
A cargo de la Farmacéutica Sandra Marcela Pedrini, graduada en la UNT. Profesora adjunta en la Cátedra de Farma-
Conferencias, cursos, programas y seminarios
cia Hospitalaria y Clínica. Universidad de Belgrano. Coordinadora Docente en la Carrera Tecnicatura Superior en Tecnología de Salud con Especialidad en Farmacia Hospitalaria
dependiente del Ministerio de Salud de la Prov. de Buenos
Aires. Instructora de Residentes en el Servicio de Farmacia y
Jefa de Unidad de Internación de Esterilización del Servicio de
Farmacia y Esterilización del H I.G.A. “San Roque” de Gonnet,
La Plata. Farmacéutica de Planta Permanente del Servicio de
Farmacia del mismo Hospital desde el 11 de julio del 2001
hasta la fecha.
Resumen de la presentación
El concepto de calidad ha evolucionado significativamente durante los últimos años. De ser concebido como un
valor referido a las características físicas de bienes materiales, fue ampliando su contenido al de excelencia de la
organización en su capacidad de dar respuestas a las expectativas y necesidades de sus usuarios.
La calidad es el conjunto de propiedades y características
de un servicio que le confieren la aptitud para satisfacer
las necesidades implícitas o explícitas de nuestro clientepaciente.
La adopción de un sistema de gestión de calidad es una
decisión estratégica de la organización, por lo tanto debe:
- Determinar los procesos del SGC (Sistema de Gestión de
Calidad), la secuencia e interacción entre ellos,
- Determinar los criterios y los métodos para el control de
los procesos
- Gestionar los recursos de: infraestructura, humano, ambiente de trabajo.
- Realizar el seguimiento, control y el análisis de estos
procesos
El objetivo principal es conseguir que los procesos se
lleven a cabo con eficiencia y eficacia, logrando la satisfacción de los pacientes principales destinatarios de los
servicios.
8. Estructura, planta física y SGC en una
central de Esterilización Industrial. Marco
normativo y regulatorio.
A cargo del Farmacéutico Gustavo Enriquez, graduado en
la UBA. Especializado en Esterilización Industrial de acuerdo a programa AAMI (U.S.A. 2009/2013), Director Técnico de
ASISTHOS S.R.L. (Servicios de esterilización para terceros) y
miembro de la Subcomisión de Productos Médicos de SAFYBI.
Experiencia laboral anterior en Laboratorio de Análisis Químicos, Refinerías de Maíz y Laboratorio de Control de Calidad y Desarrollo de PROQUIMA SAICYF y MOLINOS RIO DE LA
PLATA SA (Planta Matarazzo). Disertante invitado en temas
de esterilización industrial y relacionados: SAFYBI, Simposio
de productos médicos y esterilización, Fudesa, Cladest, Congreso Latinoamericano de Microbiología de Medicamentos,
Hospital Zonal General Agudos «Dr. Isidoro Iriarte», Hospital
Alemán, Jornadas Regionales de Esterilización y Arquitectura
Hospitalaria, Hospital General de Agudos “Dr. Cosme Argerich”, ISPE y otros.
36
revista safybi
La exposición del Dr. Enriquez apuntó a presentar generalidades de funcionamiento para una planta de Esterilización Industrial y brindar un panorama sobre los recursos
de todo tipo necesarios para su operación efectiva e Indicar requerimientos regulatorios y normativos.
9. Reuso de productos médicos diseñados
para un sólo uso. Legislación Nacional
e Internacional. Casos de protocolos y
procedimientos aplicados en instituciones de
salud en Argentina.
A cargo de la Farmacéutica Maria Celeste González, Especialista en Esterilización UBA. Especialista en transformación
de polímeros y plásticos INTI-UNSAM. Miembro de subcomisión de Productos Médicos de Farmacopea Argentina. Miembro de Comisión Directiva SAFYBI. Miembro de Comité de
expertos de Productos Médicos y Esterilización SAFYBI. Miembro del grupo de trabajo en Esterilización de AAFH. Docente
Universidad Juan Agustin Maza. carrera de Especialización en
Esterilización y Dispositivos Biomédicos, materia “Materiales
y Dispositivos Biomédicos II”. Docente en la Facultad de Ciencias Exactas UNLP, Carrera de Especialización en Prótesis, Ortesis y Productos Biomédicos, materias “Estructura y Diseño”
y “Dispositivos Biomédicos, Control de Calidad y Legislación.”
Directora Técnica de LEXEL SRL, empresa fabricante de Productos Médicos.
Resumen de la presentación
Se presentó la situación normativa Internacional sobre
reuso de Productos Médicos de un solo uso, y el camino
regulatorio emprendido por la CE en los últimos seis años,
el de Brasil, y la situación normativa de Argentina.
Participaron de este encuentro como invitados, miembros del departamento de plásticos del INTI, la Ing. Nora
Schichi, y el Sr. Víctor Fernández aportando su experiencia en el estudio de los materiales plásticos y las superficies de estos, ilustrando con fotografías de microscopia electrónica.
Participaron también como disertantes las Farmacéuticas Virginia Letche y Marisol García Sarubbio, quienes
presentaron al auditorio un trabajo de recopilación de datos y encuestas realizado en la Pcia de Buenos Aires, sobre
el tema reuso de productos médicos en los hospitales, además de sus experiencias personales.
El auditorio cerró este encuentro proponiendo que desde las instituciones científicas y en conjunto con la autoridad de Salud Pública se trabaje para avanzar en el estudio
y la actualización de la regulación del reuso de productos
médicos diseñados para un solo uso, en nuestro país
En la última clase se efectuó una evaluación final optativa, que fue rendida por la mayoría de los participantes,
tanto presenciales como en la modalidad WEBEX.
Cabe destacar que la modalidad a través de la Web en simultaneo permitió la inscripción, cursada y evaluación final
a participantes de Misiones, Tierra del Fuego, Entre Ríos, así
como de diversas localidades de la Pcia. de Buenos Aires. n
Conferencias, cursos, programas y seminarios
Desarrollo de un Programa
de Especialización en
Asuntos Regulatorios
1ª parte
Nota del Editor: El Dr. Leonardo Fullone, Coordinador del Comité de Expertos en Asuntos Regulatorios, contestó nuestro cuestionario sobre
las motivaciones, perspectivas y desafíos de esta actividad fundamental de la industria farmacéutica y de las expectativas que SAFYBI ha
tenido en cuenta al desarrollar este importante Programa de Especialización. La Doctora Virginia Peluffo y el Dr. Ricardo Díaz, ambos
integrantes del Comité de Asuntos Regulatorios, colaboraron también en la redacción de algunas de las respuestas a este cuestionario.
¿Cuáles fueron los objetivos que se fijó SAFYBI al desarrollar el Programa de Especialización en Asuntos Regulatorios (AARR)? ¿Quiénes diseñaron los contenidos
y cómo se organizaron los mismos?
Como todos sabemos, SAFYBI es la organización que concentra la mayor oferta de capacitaciones relacionadas con
la Industria. Este es uno de nuestros principales objetivos.
En relación a la Especialización en AARR, fue una iniciativa
de los miembros del comité de expertos de asuntos regulatorios, quienes entendimos la necesidad de generar contenidos en esta actividad tan dinámica y de importancia estratégica para la Industria farmacéutica.
Dentro de los objetivos fijados podemos mencionar:
• Crear un programa de especialización anual
• Abarcar los principales campos de aplicación de asuntos
regulatorios
• Convocar a especialistas y referentes tanto del sector privado como del público
• Generar contenidos que sean de utilidad práctica para
los profesionales que realizan actividades en Asuntos Regulatorios
• Brindar los lineamientos gerenciales que tiene la actividad regulatoria y las interacciones con los demás departamentos de una organización.
Los contenidos fueron diseñados por los integrantes del
Comité, dentro de los cuales algunos disertantes fueron integrantes del Comité de Expertos en AARR (ver sección Comités de Expertos) en conjunto con otros disertantes convocados especialmente para este programa. Si bien todos
han participado en mayor o menor medida, cabe destacar
la importante labor de la Farm. Virginia Peluffo quien es la
Coordinadora Académica del Programa de Especialización.
¿Qué actividades abarca Asuntos Regulatorios?
Los Asuntos Regulatorios (AARR), también llamados Asuntos Legales, ya son una profesión dentro de las industrias
reguladas como las de los productos farmacéuticos, dispositivos médicos, la energía, la banca, las telecomunicaciones, etc. Los Profesionales de Asuntos Regulatorios, en general, tienen las siguientes responsabilidades comunes:
• Asegurar que sus empresas cumplan con todas las regulaciones y leyes relacionadas con su negocio (esto tiene un
significado muy específico dentro de: las industrias de la
salud, los productos farmacéuticos, dispositivos médicos,
38
revista safybi
productos biológicos, suplementos nutricionales, etc.).
• Trabajar con el estado, con las agencias reguladoras y
con su personal sobre cuestiones concretas que afecten
su desenvolvimiento, es decir, trabajar con la ANMAT,
FDA o la EMA para productos farmacéuticos y dispositivos médicos, con Departamentos de Energía para empresas petroleras o de electricidad, o con la Bolsa de Valores para la banca, etc.
• Asesorar a las empresas sobre los aspectos reglamentarios y describirles el «clima regulatorio» en torno a temas
generales y/o particulares.
¿Cuál es el rol de la ANMAT e INAME y cómo se compara
con las agencias regulatorias de otros países?
La ANMAT (Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica) es un organismo descentralizado de la Administración Pública Nacional, creado en agosto de 1992. Su jurisdicción abarca todo el territorio nacional.
Depende técnica y científicamente de las normas y directivas
que le imparte la Secretaria de Políticas, Regulación e Institutos del Ministerio de Salud y posee un régimen de autarquía
económica y financiera. Está integrada por Profesionales y
Técnicos que realizan los procesos de autorización, registro,
normatización, vigilancia y fiscalización de los productos que
se utilizan en medicina, alimentación y cosmética humana.
Colabora en la protección de la salud humana, asegurando
la calidad de: medicamentos, alimentos, productos médicos,
reactivos de diagnóstico, cosméticos, suplementos dietarios
y productos de uso doméstico. Su principal objetivo es: “garantizar que los medicamentos, alimentos y dispositivos médicos a disposición de la población, posean eficacia (cumplimiento del objetivo terapéutico, nutricional o diagnóstico)
seguridad (alto coeficiente beneficio/riesgo) y calidad (respondan a las necesidades y expectativas de la ciudadanía)”.
Ejecutivamente, posee tres grandes áreas de administración y control:
1-INAME (Instituto Nacional de Medicamentos): Entiende
en todo lo concerniente con medicamentos.
2-INAL (Instituto Nacional de Alimentos): Entiende en todo
lo concerniente con alimentos.
3-Dirección Nacional de Tecnología Médica: Entiende en todo
lo concerniente con dispositivos médicos y de diagnóstico.
A estas tres áreas se agregan también en carácter de Direcciones Generales: Asuntos Jurídicos y Administración.
Conferencias, cursos, programas y seminarios
Las agencias regulatorias de casi todos los países
Latinoamericanos y de América del Norte, e incluso de muchos países de Europa y algunos de Asia, poseen similares
estructuras y objetivos de funcionamiento.
¿Cómo describiría la responsabilidad del Director Técnico?
La responsabilidad del Director Técnico es clara e indelegable. Es la autoridad de referencia dentro de las empresas
y tiene la máxima responsabilidad ante la autoridad sanitaria. De hecho desde cierto punto de vista son los ojos de
la autoridad sanitaria en la actividad diaria, velando que se
cumpla con todas las normativas vigentes de manera de
asegurar que los productos fabricados sean seguros, eficaces y de calidad.
A través de los años el rol del Director Técnico fue cambiando, en la medida que las actividades se fueron especializando en forma creciente. En los comienzos el número de
profesionales en los diversos sectores era mucho menor y
el Director Técnico tenía un grado de involucramiento casi
exclusivo en las actividades técnicas. Hoy en día debido al
grado de exigencia que demanda la actividad, una compañía requiere un mayor número de profesionales que acompañen al Director Técnico en la gestión.
¿Cómo se pueden atraer profesionales a esta actividad? ¿Cómo se puede demostrar y divulgar mejor todo
el contenido científico, tecnológico y gerencial que
componen la Actividad Regulatoria?
Hay un ejercicio interesante que de vez en cuando deberíamos hacer y es comparar “como uno se percibe” con “como
se nos percibe”. En el caso de los que ejercen actividad regulatoria, muchas veces eran percibidos aislados del resto
del equipo.
Actualmente y dado el creciente nivel de especialización, y
actualización continua de las normativas, se requiere que
los responsables y colaboradores de los sectores tengan
un grado de involucramiento e interacción mucho más activo con el resto de los sectores de una compañía farmacéutica. Una de las maneras de atraer más profesionales a la
actividad regulatoria es adoptar en forma definitiva un rol
más proactivo en la operación.
Justamente uno de los objetivos de este curso es brindar
los lineamientos del rol neurálgico que tiene la actividad
regulatoria dentro de una organización, aportando los contenidos científicos y técnicos más relevantes.
Uno de los problemas más frecuentes hoy en día dada
la volatilidad de la situación económica global, es el
cambio continuo de las condiciones originales de registro: ¿cómo se encaró este tema en el curso? (De hecho,
las palabras “cambio” y “modificación” aparecen en total 16 veces en el temario del Programa)
No se encaró especialmente desde las condiciones cambiantes de registro, sino desde la comprensión de que el profesional de AARR es el que debe realizar el nexo entre la realidad social que se vive en el país y en el mundo y la realidad
de la empresa para la cual está trabajando. Es el que debe
estar al tanto de todos los cambios que se imponen a través
de los organismos internacionales, para poder ir adaptando
40
revista safybi
de a poco las condiciones de registro de los productos que
tiene bajo su responsabilidad con respecto a las nuevas exigencias, y es el que debe transmitir las nuevas modalidades
para formar conciencia a la hora de tomar una decisión con
respecto a un registro nuevo. No hay otra forma de trabajar en AARR que manteniéndose constantemente actualizado, en cuanto a la normativa en desarrollo o ejecución y en
cuanto a la realidad política, económica y social del país, de
manera de poder adelantarse a los cambios y sumar productividad y desarrollo, y no simplemente burocracia. AARR
no son sólo papeles a cumplir, es una filosofía a llevar a cabo
para cumplir el espíritu impartido por la ley sin dejar de lado
la necesaria rentabilidad que necesitan las empresas para
sustentarse. Y este es el verdadero desafío que debe plantearse cada profesional que toma esta área.
¿Cuáles son las nuevas tendencias de habilitación de
laboratorios sin áreas de producción y las actividades
en terceros?
Las últimas normativas, marcan una tendencia clara desde
la autoridad sanitaria para que los laboratorios que no tienen áreas productivas, las incorporen al menos en alguna
de las formas farmacéuticas que comercializa
¿Qué avances ha logrado la Red Panamericana para la
armonización de la reglamentación farmacéutica?
Existen distintos bloques regionales de América que están
tendiendo a lograr criterios comunes en temas Regulatorios de Salud, como el Mercado Común del Sur (MERCOSUR) creado en 1991, formado por Argentina, Brasil, Paraguay y Uruguay, y en la actualidad posee como Estados
Asociados a Bolivia, Chile, Colombia, Ecuador, Venezuela
y Perú que participan en las discusiones técnicas pero no
como miembros; el Acuerdo de Libre Comercio de Norteamérica (ALCN o North American Free Trade Agreement: NAFTA) cuyos países integrantes son Canadá, Estados Unidos y
México; el Sistema de Integración Centroamericano (SICA)
integrado por Guatemala, El Salvador, Honduras, Nicaragua y Costa Rica; la Comunidad del Caribe (CARICOM) cuyos países integrantes son Antigua y Barbuda, Bahamas,
Barbados, Belize, Dominicana, Grenada, Guyana, Haití, Jamaica, Montserrat, Saint Lucia, St. Kitts y Nevis, St. Vincent y
Grenadines, Surinam y Trinidad y Tobago, y sus miembros
asociados Anguilla, Bermuda, Islas Vírgenes Británicas, Islas Caimán e Islas Turcos y Caicos.
Todos estos grupos se están reuniendo y tratando de consensuar un acuerdo de registro común a través de la Red
PARF (Red Panamericana para la Armonización de la Reglamentación Farmacéutica), la última reunión fue en Washington en junio del 2011 y en ella se efectuaron Recomendaciones para la Evaluación de Productos Bioterapéuticos Similares, pero hasta el momento sólo son propuestas. En resumen, a diferencia de la Comunidad Europea, en América todavía no está implementado un sistema unificado de registro de medicamentos, ni siquiera a nivel de los distintos subbloques regionales (Mercosur, Comunidad Andina, etc.), de
manera que los registros de medicamentos se realizan de
acuerdo a la normativa de cada país y por eso cada país tiene su organismo regulatorio semejante a nuestra ANMAT.n
Biotecnología
Vacuna contra la fiebre
hemorrágica argentina,
un producto nacional
Breve reseña histórica y descripción de los procesos implementados
para garantizar su calidad
Dra. Laura Riera
Historia
La fiebre hemorrágica argentina (FHA) emergió en la década de los cincuenta como brotes epidémicos caracterizados clínicamente por fiebre, manifestaciones neurológicas,
alteraciones renales y hepáticas, leucopenia y plaquetopenia (1). Su agente causal, el virus Junin (VJ), fue aislado en
1958 (2). El ratón de campo Calomys musculinus, reservorio
principal del VJ (3), desarrolla infecciones crónicas y elimina
virus a través de saliva, orina y materia fecal. La vía de infección más importante es la inhalación de aerosoles de las
excretas de los reservorios infectados.
En 1965 el índice de mortalidad era cercano al 30%. Se
comenzó a organizar y desarrollar un programa cuyo objetivo era controlar la FHA. En la fase preparatoria, se estableció en Pergamino, BA, un centro de estudios sobre FHA.
En esta etapa se probaron las técnicas y la organización del
sistema en un área limitada y se logró establecer la eficacia del plasma inmune para el tratamiento de la enfermedad (4). Durante la puesta en marcha la primera misión del
Instituto Nacional de Estudios sobre Virosis Hemorrágica
(INEVH), dirigido por el Dr. Julio I. Maiztegui, fue la organización del Programa Nacional de Lucha contra la FHA con los
objetivos de reducir:
• la morbilidad mediante la implementación de un sistema
de notificación de casos con diagnóstico clínico, un sistema de confirmación laboratorial, actividades continuas
de educación para la salud y formación de recursos humanos
• la letalidad mediante la promoción de un sistema de
diagnóstico clínico precoz y tratamiento temprano de los
enfermos, instalación de una red de servicios en el área
endémica para la consulta de la población y de bancos de
plasma inmune en las cuatro provincias afectadas (Buenos Aires, Santa Fe, Córdoba y La Pampa).
El programa ingresó en su fase de consolidación, mantenimiento y actualización en la que se involucraron efectores públicos y privados, la comunidad y organizaciones
no gubernamentales. Se organizó la descentralización de
la atención médica y la continuidad de actividades dirigidas a reducir la letalidad mediante la capacitación del
personal de salud para el diagnóstico precoz y un programa de educación para la salud dirigido a la población. Se
decidió comenzar con el proyecto de obtención de una
vacuna.
42
revista safybi
Proyecto de desarrollo y producción de una
vacuna para prevenir la fha
El proyecto de obtención de una vacuna contra la FHA
fue iniciado en 1978 por un convenio internacional y en
1979 se definieron las siguientes metas:
• Enviar a un científico designado por Argentina a Estados
Unidos para preparar una Semilla Maestra de virus Junin
atenuado dado que el país no se contaba con instalaciones apropiadas.
• Construir un laboratorio en Argentina para producir y
controlar la vacuna desarrollada.
Entre 1979 y 1989 se llevó a cabo la construcción de las
primeras instalaciones de un edificio de Nivel 3 de Bioseguridad en el INEVH.
En 1983 el Dr. Julio Barrera Oro culminó, en los laboratorio
de Estados Unidos el desarrollo de la vacuna Candid #1. Los
procedimientos de atenuación incluyeron sucesivos pasajes
en huéspedes certificados (animales de laboratorio libres de
patógenos específicos (SPF) y cultivos de células diploides
certificadas), selección clonal por pseudosingle burst y dilución
terminal. Se realizaron ensayos preclínicos donde se demostró seguridad (inocuidad) por ausencia de neurovirulencia
(monos Rhesus), ausencia de neurotropismo y de enfermedad, estabilidad genética, ausencia de persistencia viral en
monos, inmunogenicidad en cobayos y monos Rhesus y eficacia protectora mediante desafío con cepa aislada de paciente.
Se inició la producción en The Salk Institute, Swiftwater, Estados Unidos. Con los lotes obtenidos se realizaron los ensayos
clínicos de fase I y II en Estados Unidos y Argentina en los que
se demostró la inocuidad de Candid #1 y una inmunogenicidad superior al 90%. Los estudios de fase III se realizaron en
Argentina entre 1988 y 1990, “Estudio prospectivo, aleatorio,
a doble ciego, utilizando placebo”, en el cual se demostró una
eficacia del 95,5 %. A partir de ese momento se comenzó con
una vacunación selectiva bajo protocolo de uso compasivo
con una efectividad resultante de un 98 % (5).
Historia de la producción en Argentina de la
vacuna contra la fha
Las principales acciones se detallan a continuación (Tabla A)
Proceso de elaboración de la vacuna candid # 1
Para la obtención de la vacuna se utilizan cultivos de células
FRhL-2 (pulmón de feto de monos Rhesus). La presentación
es en frascos de producto liofilizado que contienen 10 dosis
Biotecnología
Tabla A: Historia de la producción en Argentina de la Vacuna contra la FHA
Años
Acciones
1995 2002
•
•
•
•
2001
• Habilitación de la planta por el ANMAT (Disp. 3775/01)
• Ensayo preclínico en cobayos.
20032004
2004 2005
Remodelación instalaciones INEVH (Figura 1).
Transferencia de tecnología desde The Salk Institute al INEVH.
Estandarización de los procesos de producción y control.
Producción de los primeros lotes experimentales.
• Subsidio de la SecTyP gestionado por la ANLIS para producción y liberación interna de los primeros lotes de Vacuna Candid #1
para ensayo clínico (6).
• Obtención del registro de agua estéril para inyectables.
• Realización del “Estudio Clínico Puente, en fase III, en voluntarios humanos sanos, de entre 15 y 65 años de edad, de ambos sexos,
a riesgo de adquirir FHA, aleatorio, a doble ciego, para evaluar la comparabilidad entre la vacuna Candid #1 producida en la
Argentina y en los Estados Unidos”, con resultados satisfactorios (7).
2006 2007
• Obtención del Registro de la Vacuna Candid #1(Res. ANMAT 4882/06, Certif. 53205)
• Incorporación de la misma en el calendario nacional de inmunización en el área endémica de la FHA.
20082013
• Escalado de producción
• Distribución (hasta septiembre de 2013) a los vacunatorios instalados en las provincias afectadas unas 329.330 dosis (8).
Tabla B: Liberación del sustrato celular
Ensayo de esterilidad para hogos y bacterias (cultivo)
Los medios de cultivo son evaluados en su capacidad promotora de crecimiento demostrando que permiten el desarrollo de
menos de 100 unidades formadoras de colonias (UFC) de cepas de referencia: Pseudomonas aeruginosa ATCC14502, Micrococus
salivarius ATCC 14344, Escherichia coli ATCC 4157, Bacteroides distasonis ATCC 8503, Penicilium notatum ATCC 9478, Aspergillus
niger ATCC 34467, Candida albicans ATCC 10231.
Ausencia de
contaminantes
Ensayo de Micoplasmas por cultivo
Se utilizan medios sólidos y líquidos y se incuban en condiciones aeróbicas y de microaerofilia. Se verifican las propiedades
nutritivas de cada lote con cepas de referencia: Acholeplasma laidlawii ATCC 23206, Mycoplasma arginini ATCC23838,
Mycoplasma pneumoniae ATCC 15535.
Ensayo de Micoplasmas por método del indicador en cultivo celular o tinción de DNA
Permite detectar micoplamas no cultivables. Se ensaya un sustrato, células Vero, inoculándolo con cepas de referencia y
verificando la detección de un patrón particulado o filamentoso de fluorescencia sobre la superficie de la célula. Se inocula
la muestra sobre el cultivo celular indicador, se realizan subcultivos y se realiza la fijación y coloración con bisbenzamida,
se examinan por epifluorescencia. Se compara con los cultivos controles positivos y negativos y se evalúa la fluorescencia
extranuclear.
Ensayo de micobacterias
Se inoculan medios sólidos apropiados: Lowestein – Jensen y Middlebrook 7H10. Se determina la fertilidad de los medios
inoculando la cepa BCG de Mycobacterium.
Ensayos in vivo
Seguridad en animales: en cobayos, inoculados intraperitoneal e intracranealmente, se busca fundamentalmente la presencia
de Virus de la Coriomeningitis Linforcitaria y Mycobacterium tuberculosis. En conejo, su busca la presencia de Virus B. En ratón
adulto se busca virus de la Coriomeningitis Linforcitaria y virus Coxsackie. En ratones lactantes también se inocula el material
intracerebralmente e intraperitonealmente. En huevos embrionados se busca la presencia de agentes adventicios, se inocula
una determina cantidad de células viables en la cavidad alantoidea.
Seguridad
Ensayos in vitro
Seguridad en cultivos celulares: se utilizan las siguientes líneas celulares: MRC-5, FRhL-2, RK-13, VERO C76, cultivo primario
de embrión de pollo para la detección de potenciales agentes adventicios. Se inoculan las líneas celulares con el material en
estudio y se observa la presencia de efecto citopatogénico y al finalizar el test se buscan virus hemadsorbentes mediante el
agregado de una suspensión de glóbulos rojos.
Ensayo de tumorigenicidad
Se inocula una suspensión de la línea celular a probar en ratones nude (Nu/Nu), también se inocula igual cantidad de ratones
nude con una línea celular tumorigénica (Hela). Los animales se observan y palpan en el sitio de inoculación a intervalos
regulares para detectar aparición progresiva de nódulos, registrándose el tamaño de los mismos. Se realizan necropsias de los
animales con toma de muestras del sitio de inoculación y de pulmón para estudios histopatológicos.
Identidad
Caracterización cromosómica
Determinación de número modal. Al cultivo celular se le agrega colchicina para frenar la división celular en metafase, se
colorea con Giemsa y se cuenta el número de cromosomas de 100 células en metafase.
Características bioquímicas
Se determina mediante la utilización de un kit comercial el perfil de isoenzimas.
44
revista safybi
de vacuna con una
ampolla de diluyente de 5,5 ml de agua
estéril para inyectable. En el proceso de
producción (Figura 2),
se amplifica la línea
celular y se inocula
Fig. 1- Instalaciones del INEVH en Pergamino
con el virus vacunal.
Así se obtiene la cosecha única, la cual es sometida a un extenso proceso de control de calidad para su liberación. Las
cosechas se mezclan, en función de la cantidad de vacuna a
envasar, formando la mezcla de cosechas; luego se formula
en un área grado A y se obtiene así la vacuna final a granel, la
que será sometida al proceso de envase final en viales multidosis de 20 ml de capacidad para su posterior liofilización.
Control y aseguramiento de calidad
El proceso de elaboración de la vacuna y las distintas
etapas en la liberación de materias primas, productos
Figura 2: Esquema de producción de Vacuna Candid # 1
intermedios y producto final se realizan en el INEVH.
El control de calidad comienza con las materias primas: controles fisicoquímicos, microbiológicos, ensayos
para evaluar la capacidad promotora de crecimiento de
los medios de cultivo, toxicidad para la línea celular sus-
LABCO - Laboratorio de Control S.A.
R
Laboratorio de analisis fisico-químico, microbiológico
y de efluentes para terceros
O!
SERVICI
O
V
E
U
N
Dentro de nuestro servicio se incluye:
¡
e Gluten
Espectrofotometría de Absorción Atómica
Espectrofotometría Infrarroja
Análisis por Cromatografía Líquida (IR-DAD-UV-FL-COND)
Microbiología
Ensayos Fisicoquímicos
Desarrollo y Validaciones de técnicas analíticas
Análisis de efluentes
Cromatografía gaseosa (contamos con varios detectores)
Tamaño de Partícula (por Difracción Laser)
Análisis d
CALIDAD nuestra razón de ser
HABILITACIONES - CERTIFICACIONES
ISO 9001:2008
RI: 9000-2738
(Disp. Nº0688)
Tte. Gral. Guido 1095 (1708) Morón
Tel.: (54-11) 4483-4494/97 ó 4627-7774 • [email protected] • www.labco.com.ar
revista safybi
45
Biotecnología
Tabla C: Liberación de la cosecha única viral
Ausencia de
contaminantes
Ensayo para demostrar esterilidad para bacterias y hongos por método directo. Se utiliza la metodología que se describirá
en ensayos de producto terminado.
Ensayos para detectar presencia de micoplamas por los métodos de cultivo y tinción y micobacterias descritos para el
sustrato celular.
Seguridad
Ensayos de seguridad in vivo (ratón adulto, ratón lactante y cobayos) e in vitro, ambos descritos para el sustrato celular. En
este caso es necesario neutralizar el virus vacunal con un antisuero específico obtenido en conejo para evitar los efectos del
mismo en ratones lactantes y en las líneas celulares.
Título viral
Identidad
Para este propósito se utiliza el ensayo de potencia in vitro que se realiza a la vacuna producto terminado.
Identidad
Se enfrenta una muestra de la cosecha única de fluido vacunal con antisuero específico debiéndose observar reducción del
número de Unidades Formadoras de Placa bajo agarosa, se procede de igual forma con un virus de referencia.
Tabla D: Liberación de la Vacuna Candid #1 liofilizada
Ausencia de
contaminantes
Esterilidad: para evidenciar la ausencia de contaminación de microorganismos capaces de crecer en las condiciones del
ensayo lo que confirma que la vacuna cumple con los requisitos, no siendo suficiente para suponer la esterilidad del lote; el
tamaño de la muestra es restrictivo, dando una estimación grosera del estado de esterilidad del mismo. Dada esta limitación,
es requisito la realización de la validación de llenado aséptico. A los medios de cultivo se les realiza control de esterilidad y
ensayo de promoción de crecimiento desafiándolos con las cepas de referencia detalladas previamente.
Seguridad
(toxicidad
inespecífica)
Está indicado para demostrar la presencia de contaminantes tóxicos extraños inoculando ratones y cobayos. La vacuna cumple
la especificación si los animales sobreviven el período del test, no exhiben ninguna respuesta y su peso no es menor al final del
período de prueba que al momento de la inyección.
Potencia
Se determina mediante un ensayo in vitro en el que se cuantifica el efecto de lisis provocado por la infección del virus vacunal
sobre una monocapas de células susceptibles (Vero 76). La adición de una cubierta de agarosa restringe los cambios del
efecto citopatogénico a áreas discretas de la monocapa limitando la diseminación viral de célula a célula. Estas áreas focales
de infección pueden visualizarse macroscópicamente como áreas discretas o placas con el agregado de un colorante para
contrastar el área afectada (placa) con las células adyacentes sin afectar. El resultado se
expresa
en Unidades Formadoras de
4
5
Placa por mililitro (UFP/ml) y la vacuna producto terminado debe contener entre 1x10 y 9x10 UFP/ml.
Identidad
Consiste en enfrentar la vacuna con antisuero específico producido en conejos, adsorber la mezcla virus – suero en células
Vero, revelar y calcular el título del antisuero, debiendo observarse que la vacuna ha sido neutralizada.
Humedad residual por valoración culombimétrica según Karl Fisher. La vacuna Candid #1 debe contener una humedad
residual < 3%.
Pureza
(se determina
mediante la
utilización de
monitores)
pH por potenciometría. El valor de pH requerido para la Vacuna Candid # 1 producto terminado es entre 6,5 y 7,5.
Osmolalidad por depresión en el punto de congelamiento. La vacuna debe poseer una osmolalidad entre 260-330 mOsm/kg.
Presencia de endotoxinas bacterianas mediante el ensayo de formación de gel del lisado de amebocito de cangrejo (Limulus
polyphemus, LAL) el cual forma un coágulo cuando se lo mezcla con endotoxinas de bacilos gram negativos. El límite de
endotoxina se calcula tomando en cuenta la dosis, la vía de administración y el peso corporal. El límite de endotoxinas para la
vacuna Candid # 1 es de 700 EU/ml.
trato e inhibición de la replicación del virus vacunal.
Al material de envase, viales de vidrio borosilicato Tipo
I incoloro se le realiza controles químicos y a los tapones
elastoméricos gris siliconados autoclavables control de
reactividad biológica evaluando su toxicidad sobre cultivos
celulares por método de difusión en agar. A ambos y a los
sellos de aluminio laqueados se les realiza además la verificación de dimensiones provistas por el fabricante
En todo el proceso de control se utilizan métodos compendiados en la Farmacopea Argentina, otras farmacopeas
reconocidas internacionalmente, métodos estandarizados
reconocidos y métodos estandarizados en el INEVH; todos
son sometidos a sus correspondientes validaciones. Se
describen a continuación las etapas críticas de control.
Sustrato celular
Se utiliza un sistema de producción en banco el cual garantiza que el costo invertido en la caracterización sea válido a lo largo de la existencia del mismo. Se mantiene un
46
revista safybi
registro completo de la genealogía de la línea celular: origen,
historia de pasajes y medio usado para su propagación. La
Semilla Maestra es establecida a un nivel específico de pasaje y se evalúa la viabilidad celular durante el periodo de
almacenamiento.
La liberación de los lotes de sustrato celular comprende
la demostración de: ausencia de contaminación, seguridad
e identidad (Tabla B).
Cosecha única de fluido vacunal
A cada lote de cosecha única de fluido vacunal se le realizan una serie de controles para su liberación (Tabla C).
Vacuna Candid # 1 liofilizada
Los estabilizadores que se utilizarán en la formulación,
donde se mezclan con las cosechas virales liberadas, deben
haber sido sometido a ensayos previos.
• Los lotes de vacuna son sometidos, para su liberación a
los ensayos descritos en la Tabla D.
Controles de procesos
Figura 3: Planta de tratamiento de agua para inyectables
Esterilización: se utilizan métodos de esterilización por calor
seco, calor húmedo y filtración. También se incorporan controles químicos, test de Bowie Dick, integradores e indicadores biológicos (IB). En el INEVH se producen y controlan IB.
Los procesos de esterilización por filtración son controlados
mediante la prueba de integridad del filtro y test de difusión. Llenado: verificación de la calibración de las bombas y
toma de muestras para referencia en distintas etapas del
proceso.
Liofilización: ensayo de integridad y monitoreo continuo
de temperatura de producto y vacío.
Visualizaciones del 100 % de los lotes de vacuna y ampollas de agua estéril para inyectables.
Equipo de doble
ósmosis reversa
Programmable
Logic Controller y
Electrodeionizador
Agua estéril para inyectables
El sistema de producción de agua purificada y para inyectables del INEVH, las que se utilizan para la preparación
de diluyente de vacuna, medios y reactivos y procesos de
lavado, está formado por filtro multimedia, columnas de intercambio iónico, equipo de ósmosis reversa, electrodeionizador y un destilador de cuatro efectos (Figura 3).
El monitoreo diario de la planta comprende: controles
de caudales y caídas de presión de los filtros, de los ablandadores, de la ósmosis inversa y del electrodeionizador;
mediciones de conductividad en línea de anillos de distribución de agua purificada y de inyectables; medición de
dureza y niveles de cloro.
El programa de control de los sitios de uso abarca:
controles microbiológicos (recuento en placa estándar y
recuento en membrana heterotrópica por método de filtración por membrana; búsqueda de Escherichia coli y de
Pseudomonas aeruginosa; determinación de endotoxinas
bacterianas por el método de formación de gel de amebocito de limulus (LAL) y controles de pH, conductividad y
carbono orgánico total.
Animales de experimentación utilizados en los
controles de calidad
Ratones libres de patógenos específicos -specific pathogen free (SPF)-, cobayos y conejos controlados. Los animales son criados bajo barreras sanitarias. Se realizan controles microbiológicos y químicos de cada lote de alimento
balanceado Los ratones SPF se estudian para garantizar la
ausencia de una gran variedad de patógenos específicos
(bacterias, virus y parásitos)
Líneas celulares utilizadas en los controles de calidad
Las líneas celulares que se utilizan en los controles de
calidad se someten a controles de: esterilidad, búsqueda
de mycoplasmas, TB in vitro e identidad.
Aseguramiento de la calidad
Monitoreo ambiental
Durante los procesos se realizan monitoreo ambiental de
las áreas grado A, B, C y D: recuento de partículas totales,
recuento de partículas viables mediante método volumétrico de impactación sobre placa con medio Agar Tripticasa
Destilador de cuatro
efectos, tanque de
almacenamiento
y sistema de
distribución
Soja (1000 l de aire) y método de placas expuestas.
Para el monitoreo del proceso de limpieza se colectan
muestras de superficies pre y pos limpieza de puntos representativos de cada ambiente seleccionado utilizando
placas RODAC. Se toman muestras de de vestuario estéril
con placas RODAC del personal involucrado en tareas de
producción de vacuna y cultivos celulares normales, test de
esterilidad y manutención de ratones SPF. Los microorganismos son contados e identificados en género y especie.
Se cuenta con un banco de contaminantes habituales los
que son preservados apropiadamente y utilizados para
promoción de crecimiento de medios de cultivo y desafíos
de desinfectantes.
El monitorio ambiental incluye la comprobación de la calidad de los productos desinfectantes. Se realizan controles
químicos y microbiológicos para los que se utiliza una amplia variedad de cepas de referencia adquiridas por el INEVH
de ATCC, las que son conservadas en sistema de banco en
nitrógeno líquido (cepas de reserva y de trabajo) y controladas periódicamente para verificación de viabilidad y pureza.
Calificaciones
Se califica el equipamiento, áreas limpias, cámaras de
Frío, estufas de esterilización, horno de depirogenación,
estufas de incubación, freezers, liofilizador, esterilizadores,
instrumentos analíticos.
Calibraciones
Se realizan calibraciones de conductímetros y pHmetros,
revista safybi
47
Biotecnología
manómetros, unidad Integritest, micropipetas, balanzas,
medidores de temperatura.
Certificaciones
Se certifican plenos de aire acondicionado, flujos laminares y gabinetes de seguridad biológica (GSB), áreas de producción, campana de flujo laminar, manómetro Magnahelic, puesta a tierra, filtros cartucho, manómetros, balanzas,
patrones metrológicos primarios (tercerizado) y secundarios, transductores de presión y temperatura de autoclaves
Validaciones
Se cuenta con un Plan Maestro de Validación el cual da
origen a planes anuales los que contemplan la validación
de: utilidades (sistema de producción de agua para inyectables y sistema HVAC), métodos analíticos (microbiológicos,
biológicos, fisicoquímicos) y de procesos (limpieza y desinfección, esterilización y despirogenación, liofilización). Validación de llenado aséptico
Se realizan los estudios de simulación del proceso de llenado aséptico (media fill) de modo de evaluar la confianza
en la esterilidad del proceso. Los estudios de simulación
incluyen formulación, filtración, llenado con medio apropiado, manipulación para la liofilización y encasquillado.
Sistema de gestión
Documentación
Existe un sistema de documentación que permite garantizar la trazabilidad. El mismo comprende: Procedimientos Operativos Estándar (POE), Instructivos de trabajo (IT),
Protocolos de Validación, Informes de Validación, Especificaciones, Certificados analíticos, Procedimientos de producción y registro de medios y reactivos (MR) y registro de
producción de lotes (RPL), rótulos, etiquetas, prospectos.
Auditorias
Se cuenta con procedimientos de autoinspecciones y auditorías a proveedores.
Capacitación
La capacitación del personal es una prioridad institucional. El mismo recibe capacitación interna y externa y se lleva un registro del entrenamiento y calificación del personal.
Mejora continua
El INEVH en su conjunto se encuentra inmerso en
una política de mejora continua. A modo de ejemplo, actualmente se adquirió y se está incorporando a la gestión
institucional un software que permitirá la gestión segura y
trazable de documentos, No Conformidades y Auditorías.
A modo de conclusión
Candid #1 es considerada una vacuna huérfana ya
que está destinada a una población limitada de nuestro país estimada en 5.000.000 de habitantes y su comercialización no recuperaría los costos de producción. Es importante remarcar que en los últimos años ha
continuado la extensión del área endémica de la FHA con
cambios en los patrones eco epidemiológicos (8). Por otra
parte existen estudios que demostraron que la vacuna
puede resultar efectiva para la prevención de la fiebre hemorrágica boliviana. La situación de orfandad de la vacuna, la extensión de la
zona afectada que comprende a cuatro provincias argentinas, ha otorgado al proyecto de elaboración de Candid #1
una indiscutible incumbencia de la salud pública nacional.
Son objetivos del INEVH: sostener vigente la vigilancia de
casos y reconocimiento temprano de la enfermedad, diseñar posibles estrategias de vacunación para tener el mejor
resultado posible desde el punto de vista de la Salud Pública, realizar estudios de vigilancia de la actividad viral en sus
reservorios para anticipar áreas probables de mayor riesgo, continuar con los estudios de fase IV, realizar estudios
para vacunar niños y de persistencia inmune para evaluar
necesidad de revacunación, y producir la cantidad de dosis
de Candid # 1 necesarias para abastecer a la población a
riesgo de contraer FHA.
La FHA es una enfermedad no erradicable, por ser una
zoonosis con reservorio distinto al humano. Con cantidades suficientes de vacuna para toda la población del área
endémica, manteniendo una vigilancia epidemiológica activa y continua, la FHA es una enfermedad controlable.
El INEVH cuenta, para la incorporación de proyectos
estratégicos y nuevos desafíos, con capacidad instalada y personal con un amplio know how en la elaboración y control de biológicos. n
Dra. Laura Riera: Bioquímica, doctora en Ciencias Biológicas,
ha realizado la Carrera Docente Universitaria y es especialista
en Planificación y Gestión en Ciencia y Tecnología en Salud.
Se desempeña desde 1990 en el actual Instituto Nacional de
Enfermedades Virales Humanas “Dr. Julio. I. Maiztegui” (INEVH)
dependiente de la Administración Nacional de Laboratorios e
Institutos de Salud ANLIS “Dr. Carlos G. Malbrán” (ANLIS), Ministerio de Salud de la
Nación. Desde 1998 es Jefe de Control y Aseguramiento de Calidad del INEVH. Es
docente de grado y posgrado de la Universidad Nacional del Noroeste de la Provincia
de Buenos Aires (UNNOBA). Es socio activo SAFYBI y miembro de la comisión directiva de la División Alimentos, Medicamentos y Cosméticos de la Asociación Argentina
de Microbiología.
Referencias
1. Arribalzaga, R.A. Una nueva enfermedad epidémica a germen desconocido: hipertermia
nefrotóxica, leucopénica y enantemática. Dia Médico 1955; 27: 1204-1210.
2. Parodi, A.S., Greenway, D.J., Rugiero, H.R., Rivero, E., Frigerio, M.J., De la Barrera, J.M, et
al. Sobre la etiología del brote epidémico de Junin. Día Médico 1958; 30: 2300-2.
3. Sabattini, M.S., Gonzalez, L.E., Díaz, G., Vega, V.R. Infección natural y experimental de roedores con virus Junin. Medicina (Buenos Aires) 1977; 37 (Supl. 3): 149- 61.
4. Maiztegui, J.I., Fernández, N., Damilano, A. Efficacy of immune plasma in treatment of Argentine haemorrhagic fever and association between treatment and late neurological syndrome. Lancet 1979; ii: 1216-7.
5. Enria, D.A., Barrera Oro, J.G. Junin Virus Vaccines. Curr Top Microbiol Immunol. 2002; 263: 239-61.
48
revista safybi
6. Ambrosio, A.M., Saavedra, M.C., Riera, L.M., Fassio, R. La producción nacional de vacuna
a virus Junin vivo atenuado (Candid #1) anti-fiebre hemorrágica argentina. Acta Bioquímica
Clínica Latinoamericana, vol. 40, núm. 1, enero-marzo, 2006, pp. 5-17.
7. Enria, D. A. y GRUPO DE ESTUDIO DE LA VACUNA CONTRA LA FIEBRE HEMORRAGICA
ARGENTINA et al. Vacuna contra la fiebre hemorrágica argentina Candid#1 producida en la
Argentina: Inmunogenicidad y seguridad. Medicina (B. Aires) [online]. 2010, vol.70, n.3, pp.
215-222. ISSN 0025-7680.
8. Informe para la XXVII reunión anual del programa nacional de control de la fiebre hemorrágica
argentina. Córdoba, provincia de Córdoba, 13 de septiembre de 2013.
Calidad
Herramientas de la calidad:
síntesis y ampliación
Auxiliares desde el análisis de situación hasta la institucionalización del cambio
Dr. Mario Lisnizer
Introducción
La Calidad, como toda disciplina, necesita y cuenta con
herramientas para desarrollar su tarea; lograr su uso frecuente y sistemático requerirá de algunos conocimientos
teóricos y por supuesto de la voluntad de aplicarlos.
El enfoque de este artículo será fundamentalmente práctico y consistirá en:
• Recordar la existencia de un conjunto de herramientas disponibles para facilitar los trabajos en el ámbito de la Calidad.
• Ofrecer una guía que ayude a decidir cuál herramienta
utilizar en cada caso.
• Incorporar al kit algunas herramientas para la toma de
decisiones
Por otra parte se presentará un nuevo conjunto de herramientas y se describirá una de ellas.
Las herramientas de la calidad son metodologías que
ayudan a:
• Registrar datos
• Controlar y mejorar los procesos
• Comprender los síntomas de situaciones no deseadas
• Identificar las causas de esas situaciones
• Tomar decisiones
• Verificar la eficacia de las acciones emprendidas
En síntesis, su uso facilita y ofrece racionalidad al proceso de mejora continua de la calidad. En dicho proceso
existen dos claras etapas, según la visión del maestro Juran
de obligada cita en esta columna: El viaje del diagnóstico y El
viaje del remedio; para ambas etapas las herramientas de la
calidad no pueden faltar en el equipaje.
Los datos y la información son el corazón de toda buena
investigación y toma de decisiones, siendo las Herramientas de la Calidad los instrumentos recomendables para su
obtención y análisis.
Las primeras descripciones formales como tales e indicaciones para su uso sistemático pueden atribuirse a Kaoru
Ishikawa, sus destinatarios eran principalmente supervisores de fábricas que integraban los círculos de calidad para
la mejora continua. Por ello, a algunas de ellas también se
las conoce como “Herramientas básicas para la calidad”,
pues no requieren conocimientos de estadística y pueden
utilizarse para analizar y resolver una amplia variedad de
temas relacionados con la calidad.
Tal como se mencionó anteriormente, además existe
un conjunto de herramientas – complementarias de las
anteriores - generalmente denominadas “Las nuevas herramientas de la calidad”- cuyo uso está orientado principalmente a facilitar procesos de gestión y planificación.
Las Herramientas Básicas 1, 2
Ishikawa presenta formal o implícitamente las siguientes herramientas: Diagrama de flujo, Tormenta de ideas,
Diagrama causa-efecto (particularmente conocido como
diagrama de Ishikawa o espina de pescado), Diagrama de
barras, Análisis o diagrama de Pareto, Histograma, Diagrama de dispersión, recolección de datos, gráficos y tablas.
No es el objetivo de este artículo desarrollar cada una
de estas herramientas, que por otra parte fueron analizadas en el “Rincón de la Estadística” de esta misma publicación (Vol. 129 a 137), sino sólo presentar una breve
descripción de las mismas, su habitual campo de aplicación y los beneficios de su uso combinado. La propuesta
es presentar en esta oportunidad una reseña para recordarlas y tenerlas a mano, de la misma manera que trabaja
el mecánico en su taller. Sabe de su existencia y las usa
selectivamente.
En la tabla A se presenta un conjunto de herramientas básicas, con una síntesis de su descripción y principales usos.
Por otra parte, la tabla B ofrece una guía para la utilización de múltiples herramientas para el análisis de causas,
la selección y la implementación de acciones en la resolución de problemas o en la búsqueda de la mejora continua.
Un uso adecuado y combinado de las herramientas facilita el desarrollo de la tarea, genera sinergia entre ellas y
clarifica la situación desde la selección del proyecto hasta
la institucionalización del cambio.
La tabla B incluye algunas herramientas que no fueron mencionadas anteriormente; dos de ellas podrían
sumarse a las clasificadas como básicas y corresponden
a la etapa de toma de decisiones, éstas son: Tabla de decisión y Análisis de comparación de pares, mientras que
otras como: Diagrama de afinidad y Diagrama de árbol se
identifican habitualmente dentro del grupo de las nuevas
herramientas.
Tabla de decisión
Es una tabla en la cual se presentan posibles opciones y
se las enfrenta con diferentes criterios de evaluación considerados de importancia. Como criterios de uso general
pueden considerarse aspectos como Relación costo-beneficio, Tiempo (duración del proceso de cambio), Resistencia
al cambio, Eficacia técnica prevista; sumadas a características propias del proceso y ámbito de trabajo. En una industria regulada como la farmacéutica, varias de las decisiones
deben tener en cuenta también otros aspectos, en particular los Legales.
revista safybi
49
Calidad
Además, es recomendable asociar a esta técnica con un
formal análisis de riesgos a través del cual se puedan evaluar potenciales consecuencias no deseadas del cambio.
Generalmente esta herramienta utiliza una escala
no lineal para asignar los puntajes (1 = bajo, 3 = medio,
9 = alto) y se multiplican los mismos para obtener un resultado final. En algunos casos la relación es inversa (por
ejemplo a mayor tiempo y a mayor resistencia al cambio
los puntajes serán menores).
En la tabla C se presenta un ejemplo, de tres posibles
Tabla A: Herramientas básicas para la mejora continua de la calidad
Herramienta
Descripción
Principales usos
Histograma
Representación gráfica que despliega la frecuencia de distribución de
datos cuantitativos
• Comunicar información acerca de variaciones de un proceso
• Tomar decisiones para conducir las mejoras
Diagrama de
Pareto
Un tipo especial de gráfico de barras, que muestra la importancia
relativa de aspectos específicos
• Determinar la frecuencia o la importancia relativas de diferentes
Diagrama de
causa y efecto
Representación gráfica de una característica de calidad (efecto y) y
las potenciales causas (variables x)
• Organizar y desplegar las interrelaciones de varias teorías sobre las
Hojas de
chequeo
Recolección objetiva de datos en
una planilla previamente preparada
• Clarificar datos y tendencias
Estratificación
Separación de datos en categorías
• Analizar la situación previo a la recolección de datos
• Identificar las fuentes de un problema
Diagrama de
dispersión
Representación gráfica de la relación entre dos variables
• Confirmar la correlación entre dos variables
• Determinar el tipo de correlación
Gráfico de
control
Representación gráfica basada en
conceptos estadísticos
• Interpretar información sobre el desarrollo de una variable en un
problemas o causas
• Concentrarse en cuestiones vitales
causas de un problema
proceso
• Determinar con objetividad si un proceso está controlado o fuera
de control
Diagrama de
flujo
Representación gráfica de la secuencia de pasos para obtener un
resultado
• Disponer de una imagen del proceso para su análisis
• Encontrar pasos del proceso susceptibles de mejora
Tormenta de
ideas
Técnica de grupo con alta participación
• Determinar las posibles causas y/o soluciones a problemas
• Generar ideas constructivas y creativas
Tabla B: Guía para el uso de múltiples herramientas en el análisis de causas y resolución de problemas
Etapas del análisis y selección de las acciones
Herramientas usadas frecuentemente
Selección del proyecto / definición del problema
• Tormenta de ideas
• Diagramas de Pareto (sucesivos)
Análisis de la situación actual
• Gráficos de control
• Estratificación
Comprensión del proceso
• Diagrama de flujo (elaboración del diagrama)
Identificación de posibles causas
• Diagrama de flujo (análisis del diagrama)
• Diagrama de causa-efecto
Recolección de datos
• Hojas de chequeo
Análisis de datos
• Histograma
• Diagrama de Pareto
• Estratificación
Identificación y selección de posibles acciones (soluciones) a
implementar
• Tabla de decisión
• Comparación de pares
Implementación de la posible solución o mejora
Evaluación de los efectos
• Hojas de chequeo
• Gráficos y tablas varios
Institucionalización del cambio / Normalización
• Diagrama de flujo (del nuevo proceso)
50
revista safybi
• Tormenta de ideas
• Diagrama de afinidad
• Diagrama de árbol
• Gráficos de control
• Diagrama de dispersión
Tabla C: Tabla de decisión – Ejemplo de uso para facilitar
la decisión de una acción a tomar
Tabla D: Análisis de comparación de pares – Ejemplo de uso
para un caso de 4 opciones evaluadas por 8 personas
Criterios a evaluar
Acciones
posibles
Beneficio vs.
Costo
Tiempo
(duración
del proceso de
cambio)
ResisEficacia
tencia al técnica
cambio prevista
Total
A/B
A/C
A/D
A
2
4
3
B
6
C
Reasignación
de responsabilidades
3
9 (corto)
1 (alta)
3
81
Tercerización
de los servicios
1
3 (medio)
1 (alta)
3
9
Automatización del proceso
3
3 (medio)
3 (media)
9
243
soluciones para la mejora de un proceso y obtención de un
resultado orientativo para facilitar la decisión.
Análisis de comparación de pares
Es una tabla diagramada para comparar cada opción
contra todas las demás, obteniéndose un resultado cuantitativo.
Es una herramienta útil para ponderar la importancia relativa de diferentes alternativas, en particular cuando:
• No están claras las prioridades
• Las opciones son completamente diferentes
• Los criterios de evaluación son subjetivos
• Se desea clarificar prioridades y lograr consenso
Respecto a este último punto, se considera oportuno
mencionar que no existe un único método correcto para
la toma de decisiones, cada uno presenta sus ventajas y
desventajas, y su elección dependerá de un análisis previo. Una simple clasificación puede identificarlos según el
4
8
8
C/D
Total
8
19
7
5
11
1
3
9
8
8
48
2
5
8
B/D
9
6
D
Total
B/C
modo en que un individuo o grupo adopta sus decisiones:
Autónomos (basado sólo en sus conocimientos y criterios),
Consultativos (basado en sus conocimientos y criterios,
pero sólo luego de conocer otras opiniones y Consensuados
(todos concuerdan que se trata de la mejor decisión).
El método aquí presentado facilita el consenso y se basa
en asumir que tomar decisiones de a un par por vez es más
fácil que seleccionar una opción entre varias.
En la tabla D se muestra un ejemplo de cuatro posibles
soluciones (A, B, C y D) analizadas por un equipo de ocho
personas.
Las Nuevas Herramientas 3
Para este grupo es habitual identificar estas siete herramientas: Diagrama de afinidad, Diagrama de flechas, Matriz de análisis de datos, Diagrama Matriz, Diagrama para el proceso de
decisión, Diagrama de relaciones y Diagrama de árbol.
El origen de esta compilación se debe a un trabajo realizado en el año 1976 por un equipo de profesionales pertenecientes a la Asociación de Científicos e Ingenieros de
Japón (JUSE). Su objetivo era contribuir a encontrar formas
para facilitar la innovación, la comunicación y la planificación de proyectos.
revista safybi
51
Calidad
Figura 1: Diagrama de afinidad – Ejemplo de uso en un análisis de posibles causas
de errores en un laboratorio de control de calidad.
A continuación se describirán las principales características del Diagrama de afinidad.
Diagrama de afinidad
Es una técnica creativa que requiere de la apertura mental de los participantes. Permite agrupar datos y hallar correlaciones entre los grupos resultantes.
Es una herramienta útil para el análisis de un problema, generalmente cuando se dispone de datos cualitativos y se requiera:
• Estructurar una cuestión compleja (extensa o complicada)
• Desglosar una cuestión compleja en componentes que
faciliten su comprensión
• Agrupar causas relacionadas en clases, para su posterior
análisis
• Analizar la relación entre diferentes causas
• Obtener consenso respecto a una situación
Los pasos habituales para desarrollar un Diagrama de
afinidad son los siguientes:
1.Constituir un equipo de trabajo y definir el asunto o problema a analizar.
2.Requerir a cada uno de los participantes que escriba sobre papeles para notas (preferiblemente adhesivos) breves descripciones de probables causas, cada una en un
papel diferente.
3.Recoger los papeles completados.
4.Colocar los papeles sobre una mesa o pizarra y ordenarlos en grupos relacionados mediante la participación y
consenso de todo el equipo. Es recomendable que los
grupos principales (categorías) no sean demasiados, en
general entre cinco y diez.
5.Crear títulos para cada grupo y dividir en sub-grupos
aquellos conjuntos con mayor número de elementos
6.Analizar el diagrama resultante, formular las conclusiones (Tabla de teorías y sub-teorías) y delinear las próximas etapas del proyecto o mejora a iniciar .
7.Puede complementarse el uso de esta herramienta indicándose con flechas las relaciones identificadas entre
grupos y/o sub-grupos.
En la figura 1 se presenta el ejemplo de un diagrama
52
revista safybi
completado en el cual además se han señalado algunas
de las relaciones identificadas, como así mismo dos de las
posibles causas principales.
Tal como se ha señalado anteriormente, generalmente
es recomendable el uso de herramientas en forma combinada, para el caso del Diagrama de afinidad la siguiente
secuencia es una de las posibilidades: Tormenta de ideas
à Diagrama de afinidad à Tabla de teorías y sub-teorías
à Diagrama de causa y efecto à Diagrama de árbol.
Conclusiones
La evolución del hombre puede asociarse a su inventiva en la creación y uso de herramientas, aunque también
podría postularse que fueron éstas las que contribuyeron
en forma significativa a su evolución. De la misma forma
puede hacerse un parangón entre una gestión profesional
de la Calidad, en todos sus aspectos, y un adecuado conocimiento y aplicación sistemática de las herramientas.
Quizás una forma risueña, pero no por ello menos cierta, para concluir este artículo sobre las herramientas de la
calidad es recordar una máxima de Abraham Maslow “Si la
única herramienta que tiene es un martillo, todo comienza a
parecerse a un clavo”. n
Dr. Mario Lisnizer: Químico y Bioquímico, graduado en la UBA, con
estudios de posgrado en el país (Universidad Austral) y en el exterior
(Kellogg Graduate School of Management – Northwestern University,
USA) y cursos de capacitación en Bélgica, Brasil, Canadá, Estados Unidos e Inglaterra. Profesional con más de 35 años de experiencia en
temas relacionados con la Gestión de Calidad. Coordinador y Auditor
Líder del Programa de Armonización Industria Farmacéutica del Instituto Profesional Argentino para la Calidad y la Excelencia (IPACE). Auditor de Calidad Certificado
por la American Society for Quality (ASQ). Juez del Premio Nacional a la Calidad. Ex Juez Internacional del Premio Iberoamericano de la Calidad (FUNDIBEQ). Consultor Internacional del
IPACE con realización de trabajos en Latino América, España y África. Ocupó funciones de
Calidad y Desarrollo gerenciales en Janssen Argentina y Johnson & Johnson. Es docente en
temas de Calidad y Buenas Prácticas en IPACE e ITBA.
Referencias
1. Juran, J.M. Manual de la Calidad – Vol II – pág. AV.1
2. Kaoru Ishikawa. Guía para el Control de la Calidad
3. Shigeru Mizuno. Management for Quality Improvement: The Seven New QC Tools
Instalaciones y equipos
Daniel A. Ferretti
La entrevista al Sr. Daniel A. Ferretti, socio gerente de Ferretti Validaciones,
fue realizada por Magdalena Nannei, Directora de la Revista SAFYBI.
Daniel Ferretti es socio Gerente de Ferretti Validaciones, empresa dedicada a
las actividades de conteo de partículas
en áreas limpias y equipos de flujo laminar, determinación de patrones de
flujo de aire, ensayo de fuga en filtros
HEPA, medición de caudal de aire, medición de iluminación, medición de nivel sonoro, medición de presiones diferenciales, medición de velocidad,
temperatura y humedad y verificación de equipos de seguridad biológica.
Con el asombroso desarrollo que está teniendo la biotecnología, el tema de la bioseguridad se impone como
uno de suma actualidad, por su complejidad e implicancias sociales. En base a su experiencia en la validación de cabinas de bioseguridad, ¿cuál debería ser el
elemento más importante a tener en cuenta al decidir
la compra de estos equipos?
Antes que cualquier otro tema, se debe considerar el
Riesgo, entendiendo como tal el Riesgo biológico principalmente para proteger al operador. Ese Riesgo se
debe medir de acuerdo a la contaminación que se está
manipulando o por el grado de contaminación. Existen
distintas clases de gabinetes de bioseguridad, pero los de
uso más común en la industria farmacéutica son los de la
clase II tipo A2, ya que según la NSF 49, la misma es una
cabina desarrollada para la protección del personal, producto y medio ambiente. Estos gabinetes tiene un frente
con vidrio de seguridad y una abertura (aprox. 20cm) para
ingreso solo de las manos, un flujo descendente de aire
filtrado por filtros HEPA para la protección del producto,
y una extracción filtrada por HEPA (exaustor) para la protección del medio ambiente, podrán adicionalmente tener
un conducto al exterior que ayudará a generar una depresión en el ambiente en el momento de estar funcionando.
La cabinas Clase II pueden ser de cuatro tipos distintos:
A1, A2, B1 y B2.
¿Cuál es la diferencia entre las cabinas tipos A1, A2, B1 y
B2 y qué razones existen para el uso de los distintos tipos?
Estas cabinas se diferencian en cuatro tipos y se distinguen entre sí por ejemplo, en la velocidad de entrada del
aire por la abertura frontal, en la cantidad de aire recirculado que vuelve a pasar por la superficie de trabajo y que
sale de la cámara, en el sistema de extracción de aire, que
determina si el aire se evacua hacia la sala o al exterior
por su propio sistema de evacuación o por el sistema de
evacuación de aire del edificio o forzado, por las presiones
en el interior de la cámara (en unas los conductos y los
Figura 1: Cabinas de Bioseguridad Clase II Tipo A1 y A2
plenos de distribución cargados de aire biológicamente
contaminado están bajo presión , en otras, están rodeados por plenos y cámaras de distribución bajo presión negativa). La diferencia entre las cabinas A1 y A2 se pueden
observar en la Fig. 1
En el gabinete Clase II Tipo A1 podría accidentalmente escapar la contaminación de su pleno positivo al ambiente
donde está instalada la cabina por ejemplo, por fisuras,
fallas en las juntas, etc., cosa que no sucede con la Clase
II tipo A2 que como dijera, el pleno positivo está rodeado
de otro pleno negativo, esta ultima es la más común en la
industria farmacéutica. Los equipos Clase II A2 tienen las
siguientes características:
• Permite la protección del personal
• Permite la protección del producto
• Permite trabajar con microorganismos del grupo de
riesgo 4
El detalle de los mismos está delineado en la Fig. 2.
Las cabinas Clase II Tipo B1 y B2 son adecuadas para trabajar además con sustancia químicas y radionúclidos volátiles
y son muy poco comunes en nuestro país por las condiciones especiales de su instalación. En la Fig. 3 se comparan
los flujos de aire para ambos tipos.
Usted indica en su página web que “La certificación de
dichos equipos se realiza según especificaciones del fabricante y/o normas internacionales en los casos y etapas
que así lo requieran, tomando como base la NSF 49.” ¿Cuál
es la razón de la selección de la NSF 49?
La NSF es una organización internacional no gubernamenrevista safybi
53
Instalaciones y equipos
Figura 2: Flujo de aire en una cabina de
seguridad Clase II Tipo A2
tal, sin fines de lucro, proveedora de soluciones globales
de salud y seguridad basadas en la gestión del riesgo. En
el Manual de Bioseguridad en el Laboratorio de la Organización Mundial de la Salud, en su tercera edición, se indica
entre las referencias el estándar NSF 49, que ha sido designado como estándar ANSI y que se ocupa de las cabinas
de bioseguridad en cuanto a su diseño, construcción, performance y certificación; el título del estándar en inglés es
Biosafety Cabinetry: Design, Construction, Performance, and
Field certification.
¿Según su criterio quiénes deberían formar parte del
grupo encargado de gestionar la compra de una cabina
de bioseguridad?
El usuario debe elegir el equipo de acuerdo al Riesgo.
Los departamentos de Calidad, Validaciones, Ingeniería, expertos en Higiene y Seguridad, Medio Ambiente y
Compras, son algunas de las áreas que deben intervenir
en la decisión de compra. Mi experiencia me indica que
generalmente no se efectúan consultas previas y tan
solo se solicita una cabina de bioseguridad sin especificar el tipo o lo que es aún peor, una cabina de flujo
laminar vertical , que solo protegen al producto y no a
las personas. El usuario debe definir la Clase y el Tipo,
teniendo en cuenta:
• La valoración del Riesgo
• La selección del tipo de cabina de bioseguridad y el tipo
de extracción
• La evaluación del ambiente del laboratorio y el de la ubicación de la cabina en el mismo
Say hello to
streamlined
sterile connections in
seconds, anywhere
Say goodbye to bulky,
expensive tube welders
Available in multiple sizes, Kleenpak™
sterile connectors are rigorously validated
under worst-case conditions, so you can
be sure the connection remains sterile
every time... even outside a controlled
air environment.
w: www.pall.com/allegro
e: [email protected]
Providing Flexible Solutions
© 2010 Pall Corporation. Pall,
, and Kleenpak are trademarks
of Pall Corporation. The ® indicates a trademark registered in the
USA. GN10.3621
Instalaciones y equipos
Tabla A: OMS, Manual de Bioseguridad en el Laboratorio, Relación de los grupos de riesgo con los niveles de
bioseguridad, las prácticas y el equipo (CBS: cámara de seguridad biológica; TMA: técnicas microbiológicas apropiadas)
Grupo de Riesgo
Nivel de Bioseguridad
Tipo de Laboratorio
Prácticas de Laboratorio
Equipo de Seguridad
1
Básico Nivel 1
Enseñanza básica,
investigación
TMA
Ninguno; trabajo en
Nivel 1 investigación mesa
de laboratorio
al descubierto
2
Básico Nivel 2
Servicios de atención
primaria; diagnóstico,
investigación
TMA y ropa protectora,
señal de riesgo biológico
Trabajo en mesa al
descubierto y CSB
para posibles Aerosoles
3
Contención Nivel 3
Diagnóstico especial,
investigación
Prácticas de nivel 2 más
ropa especial, acceso
controlado y flujo
direccional del aire
CSB además de otros
medios de contención
primaria para todas las
actividades
4
Contención máxima
Nivel 4
Unidades de patógenos
peligrosos
Prácticas de nivel 3 más
cámara de entrada con
cierre hermético, salida
ducha y eliminación
especial de residuos
CSB de clase III o trajes
presurizados junto
con CSB de clase II,
autoclave de doble
puerta (a través de la
pared), aire filtrado
Figura 3: Flujo de aire en las Cabinas
Clase II, B1 y B2
des de flujo del aire (hacia abajo, hacia adentro), determinación de patrones de flujo de aire (mapeo de humo), la
performance del ventilador, la clasificación de partículas
(conteo) dentro del área de trabajo y muchísimas más. ¡La
NSF tiene 14 requerimientos distintos y algunos de ellos
son compuestos!
¿Cuántos niveles de bioseguridad existen y a qué están
asociados?
Los niveles de bioseguridad son cuatro: el nivel 1 es básicamente seguro, el nivel 2 implica algún riesgo, el nivel 3
se refiere a un nivel de riesgo serio y el nivel 4 involucra un
riesgo extremo. La Tabla A extraída del Manual de Bioseguridad en el Laboratorio de la Organización Mundial de
la Salud anteriormente mencionado detalla estos niveles y
los requerimientos para cada uno de ellos.
¿Podría indicarnos cuáles son algunos de los ensayos
requeridos por la NSF 49 y la razón de los mismos?
La caída de presión en todos los plenos, la falta de pérdidas en los filtros HEPA llamada también integridad de filtros, realizándose en condiciones operativas normales verificándolo con generadores de aerosoles con DOP, PAO
o un producto equivalente y detectores fotométricos de
partículas, el nivel de ruido, la intensidad luminosa, que la
vibración no exceda los límites establecidos, las velocida-
56
revista safybi
¿Cuál es la historia de la empresa a la cual usted dirige?
Ferretti Validaciones es una empresa de servicios con absoluta independencia comercial y tecnica de aquellas que
venden equipos y filtros, se inició en junio del año 2000
con el objeto de realizar la certificación y validación de
áreas limpias, de bioseguridad y equipos asociados en referencia a la calidad de aire ambiental y aire comprimido.
Estamos certificados por normas de calidad ISO 9001 y estamos en vías de obtener la acreditación de la norma ISO
17025 que establece los requisitos que deben cumplir los
laboratorios de ensayo y calibración. Dicha acreditación
del OAA, Organismo Argentino de Acreditación, seria en
nuestro caso como laboratorio de ensayo para la verificación de filtros HEPA y conteo de partículas, como primer
paso, es decir siempre apuntando a brindar la excelencia
en el servicio al cliente. n
Logística
Cold Chain Congress, IPQC,
mayo 2014, Panamá
Dra. Sandra Rumiano
Nota del Editor: El Dr. Federico Montes de Oca y la Dra. Sandra Olga Rumiano fueron disertantes en el Congreso
organizado por el IPQC, International Quality and Productivity Center el pasado mes de mayo, en la ciudad de
Panamá. La Dra. Rumiano a solicitud de la representante de IPQC coordinó como Chairman las actividades del
Congreso. El mismo fue organizado en dos etapas, work shop pre-Congreso y dos jornadas de plenarios
(ver fotos 1 y 2).
El Congreso “Cold Chain and Temperature Management Logistics” Central & Latin America, se desarrolló
bajo el lema “Best practices and Cost effective Solutions for
a GDP compliant temperature controlled life sciences supply
chain”, cuya traducción al español es “Mejores Prácticas
y Soluciones Costo-beneficio aplicadas a medicamentos
temperatura sensibles, en el marco de la cadena de abastecimiento en cumplimiento de las Buenas Prácticas de
Distribución.”
Los seminarios contaron con disertantes internacionales
provenientes de Argentina, Colombia, México, España y Estados Unidos.
El evento incluyó un plenario de discusiones, y presentaciones sobre modelos de transporte de productos biológicos, planes de inmunización y rol de la cadena de abastecimiento (Colombia), análisis de casos exitosos, como la
aplicación de Six Sigma en GDP para productos sensibles
a la temperatura (insulinas), novedades en tecnología de
transporte activo vs. pasivo, entre otros temas.
Las Configuraciones de Transporte Pasivos son los sistemas que normalmente están aislados con poliestireno,
poliuretano o paneles aislantes similares, diseñados para
una cierta capacidad de carga durante un período determinado de tiempo: 24, 72 ó 96 horas, al menos. Con estos tipos de configuraciones, quien envía la carga deberá
n “Industry Tips Navigate Challenging Regulatory Compliance
Requirements throughout Central & Latin America More Effi-
Foto 1: Dr. Federico Montes de Oca
Foto 2: Dra. Sandra Rumiano
acompañarla para crear el “ambiente climatizado” requerido, utilizando paquetes de gel u otros tipos de materiales de cambio de fase con el fin de mantener la temperatura deseada.
Por el contrario, las Configuraciones de Transporte Activo, suelen ser alquilados, son contenedores con monitoreo
continuo de temperatura que funcionan con electricidad
y/o batería; de acuerdo al diseño cuentan con sistema de
refrigeración incorporado, o pueden, alternativamente utilizar hielo seco como refrigerante y un sistema de circulación interno de aire para forzar a que el aire frío llegue al
área de carga para mantener una temperatura de ajuste
específico. Estos tipos de configuraciones están diseñados
para distintos volúmenes de carga, siendo de elección sin
embargo para cargas de gran volumen.
Al inicio y al cierre del Congreso los doctores Montes de
Oca y Rumiano tuvieron la oportunidad de coordinar dos
paneles de discusión coordinados en mesas de trabajo (ver
Figs. 3 y 4), llegando a conclusiones que se compartieron
con el resto de los participantes.
Los temas tratados en los paneles de discusión fueron:
revista safybi
57
Logística
Foto 3: Mesas de Trabajo
Foto 4: Mesas de Trabajo
ciently”: cuyos principales lineamientos de trabajo fueron:
1.Aduanas: calificación de áreas de almacenamiento de
acuerdo a los principios del Sistema de Calidad Farmacéutico
2.Componentes de la cadena de abastecimiento “aislados”
y poco relacionados entre si: cómo romper las barreras
para garantizar el flujo de la información intra e inter empresas
3.Puntos críticos y elaboración de planes de contingencia a
aplicar en casos especiales:
a.drogas para enfermedades “huérfanas”
b.enfermedades raras
4.Aspectos relevantes y críticos en la capacitación de la cadena de abastecimiento de medicamentos y tecnología
médica
nas es un imperativo: como trabajar en conjunto, propuesta de las Empresas y Cámaras de Laboratorios/Colegios Farmacéuticos (de acuerdo a la estructura organizacional/País)
3.El impacto de la educación y el proceso de entrenamiento dentro de la empresa antes de iniciar un negocio:
i. Trabajo en equipo
ii. Compartir el conocimiento
4.El pensamiento estratégico es un requerimiento para lograr ahorros reales que van más allá de los costos económicos y considerar los costos de no calidad y de desabastecimiento o abastecimiento fuera de término
5.La exigencia del involucramiento de Marketing y Ventas
en la cadena de abastecimiento integral
6.La identificación de los procedimientos que no pueden
faltar en el Sistema de Calidad en el momento de controlar la cadena de abastecimiento de productos sensibles
7.¿Cómo capacitar al personal que forma parte de la cadena de abastecimiento y pertenece, por ejemplo, a terceros que brindan servicios logísticos? Roles y responsabilidades del profesional Farmacéutico y/o Bioquímico
8.Necesidad e implementación práctica de Acuerdos de
Calidad entre los miembros de la Cadena de Abastecimiento n
n “Networking Round Table Discussions”: los
planes de trabajo más importantes fueron:
1.Empaque de productos sensibles a la temperatura: análisis de costo-beneficio, impacto en el medio ambiente,
rol en la logística inversa, administración de inventarios
2.“Visibilidad” del control de temperatura en productos
sensibles: seguimiento práctico y on line de las condiciones de almacenamiento y despacho
3.Inconsistencias detectadas en puntos críticos de despacho: Aduanas, propuestas de trabajo a desarrollar junto
con las Autoridades Sanitarias locales y las Aduanas en
pos de una harmonización regional
4.Aspectos críticos para garantizar la integridad de la cadena de abastecimientos de medicamentos y tecnología
médica, incluyendo aspectos de “seguridad” (prevención
contra robos y/o falsificaciones)
Se establecieron algunas conclusiones importantes que
seguramente originarán acciones en el futuro:
1.La necesidad de un rol pro-activo del farmacéutico/bioquímico en la Industria Farmacéutica en el cuidado de la
cadena de frío: decisión en las inversiones, aporte en el
diseño del empaque, aporte en el diseño de áreas y de
sistemas de control de temperaturas
2.El acercamiento entre Autoridades Sanitarias y las Adua-
58
revista safybi
Dra. Sandra Olga Rumiano: Farmacéutica y Bioquímica,
UBA. Master en Administración de Empresas, Escuela Internacional de Negocios, Universidad de Belgrano. Senior Manager
de Calidad GXP (CGMP, GSP, GDP, GCP, GxP, GLP) sistemas
ISO. Auditor Líder ISO: 9001 IRCA / TÜV. Organización Mundial
de la Salud como consultor senior QSM desde 2007. Consultor
Profesional para la Industria Farmacéutica, Cosmética, Dispositivos Médicos, Alimentos. Especialista en sistemas de calidad y herramientas de calidad/mejora
continua, auditorías, capacitación, proceso de transferencia, calificaciones y validaciones, asesora en inversiones en instalaciones y sus actualizaciones. Preparación
de documentación y presentación (local/CTD). Anteriormente ocupó diversas posiciones gerenciales y de liderazgo en Laboratorios Andrómaco, Boehringer Ingelheim y Abbott Laboratories Argentina S.A.
Nuestros anunciantes
Avances en las técnicas de
purificación de vacunas
Resumen
La vacunación ha sido una de las estrategias más eficaces para la prevención de las enfermedades infecciosas.
Los programas mundiales de inmunización han permitido
el control de las enfermedades graves, como la difteria, el
tétanos, la tos ferina, el sarampión, las paperas, la rubéola y
la poliomielitis, y han llevado a la erradicación de la viruela.
Las vacunas de primera generación usan el agente infeccioso atenuado o inactivado que, aun siendo eficaz,
presenta inconvenientes significativos. Las vacunas atenuadas pueden provocar efectos adversos graves, mientras que las inactivadas requieren una dosis de refuerzo y,
frecuentemente, adyuvantes. Por otra parte, su caracterización físico-química no es fácil, lo que dificulta su control
de calidad.
Como respuesta a estas limitaciones, se desarrolló una
segunda generación de vacunas compuesta de subunidades del agente infeccioso. Para que presentasen un perfil
de seguridad y reactogenicidad adecuados, estos antígenos fueron altamente purificados, introduciéndose métodos avanzados de purificación en los procesos productivos,
que aún son necesarios en las vacunas de tercera generación, basados en técnicas recombinantes.
Este artículo revisa el progreso de las metodologías de
purificación empleadas en la producción de vacunas con el
fin de obtener un antígeno dentro de las especificaciones
de los organismos reguladores con respecto a los niveles
de impurezas, siendo al mismo tiempo robusto y viable
técnico-económicamente para su uso a escala industrial.
1. Introducción
La lucha contra las enfermedades puede ser de carácter
profiláctico (vacuna/inmunobiológicos) o terapéutico (fármacos). En términos de coste-beneficio, la profilaxis de las
enfermedades infecciosas mediante la vacunación es la herramienta de salud pública más ventajosa. Con la creación
de la primera vacuna por Edward Jenner en 1796, la viruela
fue la primera enfermedad humana erradicada con una
campaña mundial de inmunización. En Brasil, con el Programa Nacional de Inmunización (PNI), ya se ha conseguido
erradicar la viruela (1973) y la poliomielitis (1994). Además
de la erradicación de estas dos enfermedades, Brasil ha
conseguido un avance significativo en el control del sarampión, el tétanos neonatal, la difteria y la tos ferina. La difteria y la tos ferina disminuyeron un 96,3 % en siete años y un
98 % en 27 años, respectivamente (NHS, 2009). La rubéola
es otro ejemplo de una enfermedad prevenible por vacunación que experimentó una disminución significativa (96
%) en el número de casos en tan sólo cuatro años, pasando
de 5867 en 2001 a 233 en 2005.
Las vacunas se clasifican en: (I) inactivadas; (II) atenuadas; (III) de subunidades, (IV) recombinantes; (V) de ADN. La
mayoría de las vacunas virales se basa en la atenuación o
inactivación del agente infeccioso, mientras que las células
bacterianas en gran parte son de subunidades.
Las vacunas atenuadas contienen el agente infeccioso
en su forma atenuada pero con capacidad de multiplicarse en el organismo huésped, estimulando así la respuesta
inmunológica idéntica a la infección natural debido a que
el sistema inmunológico es incapaz de diferenciar virus de
la vacuna del virus salvaje. Los ejemplos más comunes de
las vacunas de virus atenuados son el sarampión, las paperas, la rubéola, la poliomielitis Sabin, la fiebre amarilla y la
varicela. Como ejemplo de vacuna bacteriana atenuada se
puede citar la BCG. Este grupo de vacunas presenta como
desventaja la posibilidad de reversión de la atenuación,
que puede conducir a la enfermedad, especialmente en individuos inmunocomprometidos (Cox, 2012).
El virus inactivado, incapaz de multiplicarse, es el antígeno que integra la vacuna de virus inactivados. La respuesta
inmunológica es principalmente humoral (producción de
anticuerpos) con poca o ninguna respuesta celular. Los
ejemplos típicos de este grupo de vacunas son: hepatitis A,
rabia, poliomielitis Salk e influenza. Como ejemplo de vacuna bacteriana inactivada se puede citar la tos ferina celular.
Como desventaja de las vacunas inactivadas cabe señalar
una respuesta inmune más débil que conduce a la necesidad de dosis de refuerzo y/o adyuvantes (Zepp, 2010).
Las vacunas de subunidades se componen de fracciones
o subunidades del agente infeccioso, seleccionado debido
a su capacidad de iniciar una respuesta inmune específica.
Presentan mayor seguridad que las vacunas anteriormente
mencionadas aunque se reduce su eficacia. Por esta razón,
a menudo requieren la adición de adyuvantes o, en el caso
de las fracciones de polisacáridos, la conjugación con una
proteína transportadora.
Los toxoides son antígenos de un grupo importante de
vacunas de subunidades bacterianas. Como ejemplo podemos mencionar las producidas contra la difteria y el
tétanos, donde la toxina de la bacteria se modifica químicamente por inactivación, manteniendo sus propiedades
inmunogénicas (Almond et al., 2011).
Otro ejemplo importante de este grupo son las vacunas
de polisacáridos. Compuestas por el polisacárido capsular
bacteriano, están siendo sustituidas por las vacunas conjugadas en las que estos polisacáridos están unidos químicamente a una proteína transportadora con el fin de provocar una respuesta inmune de larga duración. Las vacunas
Haemophilus influenzae tipo b, contra la neumonía para los
niños y contra la meningitis meningocócica C, son algunos
de los ejemplos más importantes. Como vacunas de polisarevista safybi
59
Nuestros anunciantes
cáridos se puede citar la vacuna contra la neumonía para
los ancianos (Josefsberg y Buckland, 2012).
La tecnología del ADN recombinante (ADNr) desarrollado en la década de 1970 hizo posible la manipulación del
ADN y la producción, virtualmente, de cualquier proteína
en forma recombinante. A partir de la década de 1980, se
produjo una competición entre las industrias biotecnológicas para producir proteínas recombinantes en diversos
sistemas de expresión con diferentes fines, incluyendo el
diagnóstico, la profilaxis (vacuna) y la terapia (productos
biofarmacéuticos), auxiliando en la identificación, prevención o tratamiento enfermedades de alta incidencia en la
población (Mellado y Castilho, 2008).
Mientras que las primeras vacunas de ADN viral todavía
son objeto de ensayos clínicos, las vacunas recombinantes ya se comercializan desde 1980, cuando fue aprobada
la vacuna recombinante contra la hepatitis B. Esta vacuna
se basa en pseudo-partículas virales (PPVs) que contienen
el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg),
siendo producida en levaduras (McAleer et al., 1984). Las
PPVs consisten en agregados de, aproximadamente, un centenar de estos monómeros (HBsAg) y proporcionan una alta
inmunidad cuando se aplican en seres humanos (Mello et.
Al 2008). El uso de vacunas recombinantes basadas en PPVs
para la prevención de enfermedades virales se ha incrementado significativamente en los últimos tiempos, consolidándose más recientemente con la aprobación de las vacunas
60
revista safybi
Gardasil™ (Merck & Co) y Cervarix™ (GlaxoSmithKline) para
la profilaxis del virus del papiloma, producidas en levaduras
y en células de insectos, respectivamente. Sin embargo, existen algunas PPVs en ensayos clínicos, como la de la gripe (cepas H5N1 y H3N2, ambas en fase I y IIa), la del virus Norwalk
(Fase I) y múltiples en fase de ensayos preclínicos (rotavirus,
VIH, hepatitis C, norovirus, enterovirus, etc.), produciéndose
la mayoría en células de insectos infectadas con baculovirus
recombinantes (Roldão et al., 2010).
En enero de 2013 la FDA (Food and Drug Administration)
autorizó la Flublok® (Protein Sciences Corporation), una vacuna contra la gripe estacional que, aunque no es una PPV,
por tratarse únicamente de una proteína del virus, también
se produce en células de insectos (FDA, 2013).
Actualmente, las vacunas virales humanas se pueden producir por tres vías diferentes: (i) la propagación del virus en
embriones de pollo (in ovo), (II) la propagación del virus en
cultivo celular de células de mamíferos in vitro y (III) la expresión de las proteínas estructurales del virus en las células
huésped. El método clásico de producción consiste en realizar el cultivo estático de las células en el soporte adecuado,
seguido de la infección viral, la recogida y purificación del
virus y la formulación de la vacuna (Mello et al. 2008).
La producción de vacunas bacterianas, de forma general,
comprende las siguientes macro etapas: (I) propagación de
la bacteria en cultivos en biorreactores, (II) separación de
las células por microfiltración o centrifugación, seguida de
clarificación, (III) purificación, (IV) formulación y (V) tratamiento final. La purificación se puede dividir en varias etapas, definidas por el sistema de expresión utilizado, por la
localización del antígeno y por el grado de pureza deseado.
Brasil destaca en el escenario de producción de vacunas humanas. Las principales instituciones productoras,
la Fundación Oswaldo Cruz (Fiocruz) y Butantan, se crearon en 1900. Desde entonces, ambas han seguido creciendo y fortaleciendo sus estructuras y capacidad productiva. En 2009, estas dos instituciones suministraron
el 83% de la demanda del PNI para vacunas humanas
(Homma, 2009). Debido a su enorme población de casi
200 millones de habitantes, el gobierno brasileño decidió invertir en la capacidad productiva nacional de vacunas y otros productos biológicos para no depender de la
importación de estos insumos esenciales para la salud
pública (Homma, 2009).
Bio-Manguinhos, unidad de Fiocruz responsable de la
producción y desarrollo tecnológico de vacunas, entre
otros, es uno de los centros de producción más modernos
de América Latina. Desarrolla una actividad relevante en el
ámbito internacional, exportando sus excedentes de producción a 71 países a través de la Organización Panamericana de la Salud (OPS) y UNICEF, siendo precalificada por
la Organización Mundial de la Salud para el suministro de
vacunas contra la fiebre amarilla y la meningitis AC.
En este contexto, el presente artículo tiene como objetivo contribuir a la investigación, desarrollo y producción de
nuevas vacunas en Brasil, así como a mejorar los procesos
ya existentes mediante la revisión de los últimos avances
y tecnologías disponibles para la purificación de vacunas
humanas.
2. Extracción y clarificación
Esta primera etapa del proceso de purificación a menudo se caracteriza por la separación celular, seguida de una
filtración para eliminar las partículas. Puede ser necesaria
una fase adicional previa de ruptura celular, dependiendo
de la localización del antígeno en el sistema de expresión y
propagación (Li y Qiu, 2013).
La separación de las células comúnmente se realiza por
centrifugación continua o intermitente. En la última década,
sin embargo, los procesos de separación con membranas se
han convertido en una alternativa atractiva para la industria
biofarmacéutica: el escalado está garantizado, ya que es fácil
aumentar el área de la membrana, aumentando los cartuchos o módulos utilizados en paralelo (Vicente et al., 2011).
Dado el creciente interés por las tecnologías desechables que eliminan la necesidad de limpieza y validación, los
procesos con membranas representan una clara ventaja
sobre la centrifugación, ya que se adaptan fácilmente a los
formatos desechables.
Los avances en esta etapa eran necesarios debido al aumento de la densidad de células por el desarrollo del cultivo continuo, orientado a una mayor productividad.
Los filtros de profundidad son ampliamente utilizados
en la eliminación de material en partículas antes de la primera etapa de captura, después de la centrifugación o microfiltración tangencial (Roush y Lu, 2008). En muchos casos estos filtros se utilizan justo después de recoger el biorreactor, por lo general, con disminución de la porosidad,
dispuestos en serie. Los filtros de profundidad se componen generalmente de tierra de diatomeas, perlita, fibras de
celulosa, aglutinante de resina cargado positivamente y,
algunos, también tienen características hidrofóbicas.
Los filtros de profundidad a base de celulosa se consideran una técnica de separación eficiente y con buena
relación coste/beneficio para la eliminación de las células
CHO, desechos celulares y compuestos coloides antes de
comenzar la purificación. Estos filtros ofrecen varias ventajas sobre los desafíos técnicos actuales de clarificación
(Prashad y Tarrach, 2006):
• Capaces de procesar grandes volúmenes de proceso;
• Capaces de procesar altas densidades celulares;
• Garantizan la transmisión del producto de interés a través del filtro;
• Permiten la separación inmediata y rápida de las células;
• Se utiliza como tecnología desechable y escalable;
• Requieren una inversión inicial baja.
Debido a sus características hidrofóbicas y de cargas, los
filtros de profundidad han sido ampliamente utilizados en
la eliminación de contaminantes, tales como: endotoxinas,
ADN, proteínas contaminantes de las células y virus adventicios (Roush y Lu, 2008; Prashad y Tarrach, 2006).
En el desarrollo de procesos de clarificación de vacunas
también se ha empleado otro tipo de filtro de profundidad a base de polipropileno. Los resultados que se resumen en la Tabla 1 muestran que este tipo de clarificación
proporciona rendimientos de hasta un 95 % para diversos
productos (intracelular o extracelular) y diferentes tipos de
revista safybi
61
Nuestros anunciantes
Tabla 1: Aplicaciones de filtros de profundidad de polipropileno para la clarificación de las vacunas y semejantes.
Filtro(s)
Producto a
filtrar
Las células
eliminadas
Aplicación
Rendimiento
Referencia
3 mm
PPV del rotavirus
Sf-9
Vacuna viral
recombinante
humanos
85%
Peixoto et al.
2007a
20 mm
Ehrlichia
ruminantium
Células endoteliales
de bovino
Vacuna bacteriana
veterinaria
66%
Peixoto et al.
2007b
3 mm seguido de 0,65 mm
Baculovírus
Sf-9
Terapia genética
95%
Vicente et al. 2009
Filtros dispuestos en serie: (i)
8 mm, (ii) 3,0 + 0,8 mm, (iii) 0,45
mm + 0,2 mm
Virus de la fiebre
amarilla
Vero
Vacuna de virus
inactivados humana
n.d.
Pato et al. 2012
n.d. no determinado
células. En aplicaciones en las que el producto permanece
dentro de las células, es necesario añadir detergentes con
el fin de romper las células antes de proceder a la filtración
per se (Peixoto et al., 2007a).
La clarificación va más allá de la filtración o centrifugación
para eliminar las células y los restos celulares. Por lo tanto, prevenir la contaminación y mantener la esterilidad del
efluente filtrado es de suma importancia. Por esta razón, los
filtros esterilizantes también se integran en el proceso de clarificación como una técnica desechable (Tarrach et al. 2008).
Los filtros de profundidad con múltiples capas proporcionan
un mejor control de los contaminantes debido a la mayor altura del lecho cuando se comparan con los filtros de una sola
capa. Por lo tanto, es posible mejorar el rendimiento de la filtración esterilizante posterior y reducir los costos.
3. Etapa de Captura
La captura es un paso crítico del proceso de purificación,
que tiene como objetivo concentrar, aislar y estabilizar el
antígeno de interés, con el fin de preservar su actividad.
También es necesario eliminar parcialmente algunos contaminantes, tales como proteínas de la célula huésped o
substrato celular, ADN o proteínas virales (Vincent et. Al
2011). Si la ruptura de las células en la etapa de clarificación se realizó con detergente, el uso de la técnica de diafiltración, seguida de concentración, favorece su eliminación junto con los lípidos celulares (Peixoto et al. 2007a).
La reducción del volumen de procesos para los pasos posteriores redunda en la reducción de costos de equipos y
materiales, y reduce el nivel de bioseguridad requerido por
ciertos tipos de vacunas (Vicente et al., 2011).
Tradicionalmente, el método de concentración de vacunas virales usado con más frecuencia era la ultracentrifugación. Sin embargo, presenta numerosas limitaciones y,
por esta razón, esta técnica ha sido sustituida por métodos
más modernos de concentración, tales como la filtración
tangencial y la cromatografía por membrana. La Tabla 2
muestra las diferentes ventajas de usar la cromatografía
por membrana y la filtración tangencial en la etapa de captura en lugar de la ultracentrifugación.
La filtración tangencial (FT), cuyos principios se han descrito anteriormente en detalle (Ghosh, 2006), se puede clasificar como de microfiltración o de ultrafiltración según
el tamaño medio de poro de la membrana empleada. Los
Tabla 2: Comparación entre la ultrafiltración, cromatografía por membrana, filtración
tangencial para concentrar vacunas virales (adaptado Ray 2011).
Ultracentrifugación
Cromatografía por membrana
Filtración tangencial
Título viral bajo (106 PV/mL)
Título viral alto (1013 PV/mL)
Título viral alto (1010 PV/mL)
Tiempo de proceso prolongado (~ 36h)
Requiere validación contra contaminación
procedente de diferentes lotes
Requiere la eliminación del cloruro de
cesio o sacarosa utilizada en el gradiente
Proceso rápido (~ 2 h)
Tecnología desechable
(no requiere validación)
Los módulos en forma de casete se pueden
desechar y no requieren validación
No requieren la eliminación de ningún residuo contaminante
Requiere medidas adicionales para
eliminar los contaminantes
Elimina contaminantes tales como
proteínas y ADN
Dependiendo del tamaño del poro
tiene capacidad para eliminar algunos
contaminantes
Requiere un mantenimiento periódico de
alto coste
Mantenimiento preventivo del
cromatógrafo con un coste medio
Mantenimiento preventivo del sistema con
bajo coste
El control de procesos es un reto
PV: partícula viral
62
revista safybi
Parámetros del proceso fácilmente controlables y optimizados
módulos de membrana disponibles comercialmente son
de tipo casete, de fibra hueca o espiral.
La etapa de captura de la vacuna veterinaria bacteriana
de hidropericardio realizada con FT, utilizando membrana
de celulosa con 0,2 mm en forma de casete, se tradujo en un
rendimiento del 88 % (Peixoto et al. 2007b.).
La purificación de polisacáridos bacterianos se describió
con éxito en diferentes trabajos. En el primero de ellos, la
etapa de captura de la suspensión que contiene el polisacárido de Neisseria meningitis serogrupo C, se produce por
filtración tangencial con casete de 100 kDa, con una recuperación de alrededor del 99 % (Pato et al., 2006). En un
trabajo más reciente, el mismo polisacárido se concentró
en tres etapas seguidas de FT con membranas de 300, 50 y
30 kDa (Robinson et al., 2011). Albani y sus colaboradores
obtuvieron elevada pureza del polisacárido de Haemophilus
influenzae serotipo b con membrana en espiral y casete de
100 kDa (Albani et al, 2012.).
Se han utilizado con éxito casetes con membrana de celulosa de 30 kDa en la ultrafiltración tangencial de las toxinas tetánicas (Meyeroltmams y Schimidt, 2008a) y la difteria (Meyeroltmams y Schimidt, 2008b). En el primer caso,
el volumen de proceso se concentró más de 5 veces con
una recuperación del 100 % después de la diafiltración. En
el segundo caso, la concentración fue de 25 veces con una
recuperación del 90 %.
Se utilizaron cartuchos de fibras huecas con membranas
de polietersulfona (PESU) en la concentración de PPV del
rotavirus (Peixoto et al., 2007a), adenovirus (Peixoto et al.
2008) y PPV del VIH (Hammonds et al., 2007). En el primer
trabajo, la recuperación alcanzada con el empleo de la
membrana de 750 kDa fue del 86 % con eliminación del 97
% del ADN contaminante. En el segundo estudio, sin embargo, los autores compararon las membranas de 750, 500
y 300 kDa y obtuvieron recuperaciones del 42, 71 y 96 %,
respectivamente. Hammonds y colaboradores obtuvieron
una recuperación del 95 % y un factor de concentración de
20 veces, usando una membrana de 300 kDa.
La cromatografía positiva, donde se produce la adsorción
del antígeno, constituye una alternativa interesante en esta
etapa porque da lugar a un alto factor de concentración si
el producto se diluye muy bien y si la matriz cromatográfica
proporciona una elevada capacidad dinámica (Vicente et
al., 2011).
Además de las ventajas con respecto a la ultracentrifugación ya mencionadas en la Tabla 2, la cromatografía con
membrana de adsorción tiene otras ventajas atractivas en
comparación con la cromatografía convencional con resinas:
• Flujo predominantemente convectivo (Figura 1), lo que
permite el uso de altas tasas de flujo sin pérdida de capacidad dinámica, redundando en una disminución sustancial del tiempo de proceso;
Nuestros anunciantes
Figura 1: Comparación de la difusión en resinas cromatográficas y membranas de adsorción. En las resinas, la mayor
parte de los aglutinantes se encuentra dentro de los poros. La molécula de interés se adsorbe al aglutinante después de
la difusión en los poros. En la membrana de adsorción, los poros son lo suficientemente grandes para que la molécula de
interés se adsorba al aglutinante usando convectivo dependiendo muy poco de la difusión.
➧
Flujo convectivo
➡
Resina
cromatográfica
Membrana
de adsorción
Difusión en los poros
➡
La difusión en la película
• Dispositivo listo para su uso, lo que reduce el tiempo de
preparación con el relleno de la columna y los gastos de
mano de obra/hora ;
• El límite de exclusión por tamaño es de, aproximadamente 107 Da, debido al tamaño de los poros (3-5 mm), mientras que en la cromatografía en columna, este límite está
por debajo de 106 Da, lo que limita la adsorción de virus y
contaminantes, tales como el ADN y las endotoxinas;
• El escalado se logra fácilmente aumentando el área de
la membrana;
• No requiere validación, ya que se trata de un producto
desechable.
El uso de membranas de adsorción como captura ya se ha
experimentado con varios tipos de vacunas, especialmente
las virales. El grupo de investigación dirigido por el profesor
Udo Reichl del Instituto Max-Planck, en Alemania, publicó dos
trabajos con el virus de la influenza. En el primero, los autores
experimentaron con éxito una membrana de adsorción aniónica fuerte con recuperaciones de hasta el 86 % (Kalbfuss et
al., 2007). En el segundo estudio, el uso de membrana de celulosa sulfatada en la captura del mismo virus dio lugar a recuperaciones de hasta el 94 % y la reducción del ADN y proteína
totales en un 32 % y 43 %, respectivamente (Opitz et al. 2009).
El intercambio aniónico fuerte con membrana también se
utilizó con éxito en la captura del virus de la fiebre amarilla,
en la que los autores describieron recuperaciones de hasta
el 95 % y una reducción significativa del ADN contaminante
(Pato et al., 2012) y del adenovirus con recuperación del 62 %
(Peixoto et al. 2008). La membrana de intercambio aniónico
débil también ha sido empleada con éxito en la captura de
la PPV del rotavirus (Vicente et al., 2008). A pesar de la recuperación media del 55 % en este último estudio, los autores
consiguieron incrementar la pureza al 55 %, un factor de
concentración del 29, 90 % de eliminación del ADN contaminante y 1,3 log de reducción de baculovirus contaminante.
El intercambio catiónico también se ha empleado con
éxito en la captura de herpes virus alfa con recuperación
del 86 % (Karger et al. 1998).
4. Purificación intermedia
Esta etapa del proceso de purificación se puede omitir
si la captura es suficientemente eficaz per se, requiriendo
únicamente que se complemente con una etapa de pulido
para lograr la pureza deseada.
64
revista safybi
Hay dos factores importantes para la eficacia de la etapa de captura, determinando así la necesidad o no de
purificación intermedia: (I) especificidad del sistema de
expresión, (II) diferencias significativas entre las características físico-químicas del antígeno y las impurezas que
se eliminan.
La cromatografía líquida es la operación unitaria utilizada con más frecuencia en esta etapa, cuando es necesaria.
5. Purificación final (Pulido)
Esta etapa final del proceso de purificación es extremadamente crítica, pues se destina a la eliminación de impurezas para que el producto cumpla las exigencias de las
agencias reguladoras cada vez más estrictas.
Al llegar a esta etapa, la mayor parte de los contaminantes ya se han eliminado, restando solamente la eliminación
de trazas de proteínas, endotoxinas y ácidos nucleicos o
agregados/fragmentos del antígeno diana.
La técnica seleccionada en este momento debe permitir
una alta recuperación, ya que las pérdidas del producto en
esta etapa son más importantes económicamente que en
las fases anteriores. Otra preocupación es la obtención del
producto ya en solución tampón adecuada para la etapa
de formulación.
La filtración tangencial o cromatografía de exclusión molecular son muy ventajosas porque, además de eliminar fragmentos o agregados y transferir el antígeno a la solución
tampón deseada, arrojan excelentes datos de rendimiento.
La cromatografía negativa (operada en modo “flowthrough”,
en el que los contaminantes se adsorben y el producto de
interés no) es otra técnica utilizada en esta etapa (Vincent
et al. 2011).
Recientemente, las membranas con aglutinante de intercambio aniónico tolerante a la sal – presentes en esta fase,
ya que de forma general, la etapa anterior implica la desorción del antígeno en concentraciones elevadas de sal – han
proporcionado excelentes resultados en la eliminación de
ADN (Leuthold et al 2010.) y proteínas contaminantes (Kang
et al. 2012). En los dos trabajos citados se ha utilizado la
planificación de experimentos para optimizar la adsorción
de los contaminantes. El elevado número de condiciones
ensayadas en un único experimento ha sido posible con
una placa de 96 pocillos que contenían las membranas de
adsorción. El uso del aglutinante resistente a la sal permite
la eliminación de una etapa de diafiltración entre dos etapas de cromatografía, lo que contribuye a aumentar el rendimiento global del proceso de purificación (Farid, 2009).
La eliminación de contaminantes como los agregados
del propio producto de interés, se puede lograr asimismo
con membranas hidrofóbicas también en modo negativo
(Davies, 2009; Fraud et al, 2009).
En la purificación de partículas virales se ha utilizado
otro tipo de cromatografía convectiva, a base de columnas
(Jungbauer e Hahn, 2008). Recientemente, la purificación
final de la PPV de la hepatitis B producida en levadura se ha
realizado en columna con aglutinante hidrofóbico (Burden
et al., 2012).
También existe una resina cuya superficie externa se ha
reducido mediante el aumento del diámetro medio de la
partícula, combinando la cromatografía de adsorción con
exclusión de tamaño (Iyer et al. 2011). La cromatografía negativa con esta resina dio lugar a recuperaciones del 70-80
% del virus de la gripe y el 80 % de eliminación de impurezas.
6. Buenas Prácticas de Fabricación y Aspectos
Regulatorios
Para garantizar la seguridad y eficacia de las vacunas,
los organismos reguladores han elevado las exigencias de
forma continua y permanente, provocando que las actividades de producción resulten muy complejas y costosas
(Homma et al, 2011).
Los laboratorios pequeños han desaparecido del mercado, pues no tienen capacidad para cumplir las normas de
Buenas Prácticas de Fabricación, que requieren una elevada inversión para la adecuación de las instalaciones, con
áreas clasificadas y certificadas, niveles de bioseguridad
apropiados y un flujo adecuado de materiales y personas
en el proceso de producción. Además de las instalaciones,
también se deben validar las utilidades y los sistemas computerizados (ANVISA, 2010).
Los equipos deberán presentar conexiones sanitarias,
poseer calificación de instalación y operación, así como
permitir el control y registro de los principales parámetros.
La calibración y verificación de instrumentos de medición
deben ser periódicas.
El diseño del proceso se debe planificar de forma a permitir un alto grado de automatización, reduciendo al mínimo los fallos operativos. Debe darse prioridad a los sistemas cerrados, eliminando la posibilidad de contaminación.
Cada etapa del proceso de purificación se debe validar
identificando los parámetros críticos y las fuentes de variabilidad, indicándose la carga máxima de producto que se
puede aplicar por área de membrana o volumen de resina,
el porcentaje de recuperación del producto y de eliminación de contaminantes no deseados, entre otros.
Por otra parte, se ha exigido la validación de sanitización
de membranas, resinas, tanques y otros materiales para
su reutilización. Por esta razón, ha aumentado el uso de
materiales desechables, lo que también permite una plataforma de producción flexible, que se puede utilizar para la
fabricación de más de un producto en diferentes periodos
de campaña (Almond et al. 2011).
Se han utilizado algunas herramientas con el fin de di-
Nuestros anunciantes
señar y desarrollar procesos robustos y repetibles que garanticen la obtención de un producto dentro de las especificaciones predefinidas al final del proceso de fabricación.
Entre ellas podemos destacar PAT (Process Analytical Technology), QbD (Quality by Design). Por otra parte, el control
del proceso ha jugado un papel fundamental para garantizar la calidad del producto, proporcionando datos que
también permiten evaluar la consistencia de la producción
(Vicente et al., 2011).
7. Conclusión
En el último siglo se han conseguido muchos avances en el
campo de la vacunología, permitiendo campañas de vacunación exitosas contra las principales enfermedades infecciosas.
En la búsqueda de una vacuna con alto grado de seguridad, se han utilizado conocimientos en el área de la inmunología y la biología molecular con el fin de obtener
antígenos purificados con alta productividad y rendimiento. Para ello, se están construyendo diversos sistemas de
expresión, afectando de manera significativa al desarrollo
de las estrategias de purificación, ya que estos determinan
los subproductos que se deberán eliminar en las etapas de
producción.
Se han realizado avances significativos para alcanzar un
proceso downstream escalable, robusto, reproducible, con
viabilidad técnico-económica y que pueda dar lugar a un
producto acorde con las especificaciones de los organis-
mos reguladores. Entre estos avances, podemos destacar
las nuevas tecnologías para la producción de soportes cromatográficos, que han ampliado la aplicación de la cromatografía líquida a escala industrial, pues han permitido el
uso de altas velocidades de flujo, el aumento de la capacidad dinámica y han disminuido el consumo de soluciones tampón. Por otro lado, las membranas de micro e ultrafiltración, que tradicionalmente se utilizaban en etapas
que no exigían alta resolución, como clarificación, concentración e intercambio de solución tampón, han mejorado
drásticamente en su selectividad, manteniendo la característica de alto rendimiento.
En cumplimiento de las Buenas Prácticas de Fabricación
de Productos Biológicos, se han desarrollado equipos con
conexiones sanitarias, monitorización de parámetros de
proceso en línea y alto grado de automoción, para minimizar el impacto de los fallos operacionales. Asimismo, se ha
producido un considerable aumento de los materiales desechables con el fin de eliminar la necesidad de validación
de los protocolos de desinfección entre lotes.
Estos avances, asociados a los nuevos conceptos de PAT
(Process Analytical Technology), QbD (Quality by Design), CPP
(Critical Process Parameters) y CQA (Critical Quality Attributes), entre otros, han contribuido a que la producción de
vacunas sea segura y rentable y con menos trabas para su
aprobación por los organismos reguladores, para permitir
su rápida distribución a nivel mundial. n
Referencias
ALBANI, S. M. F.; SILVA, M. R.; TAKAGI, M.; CABRERA-CRESPO, J. Improvement in the Purification
Process of the Capsular Polysaccharide from Haemophilus influenzae Type b by Using Tangential
Ultrafiltration and Diafiltration. Applied Biochemistry Biotechnology 167, 2068–2075 (2012).
ANVISA 2010. ftp://ftp.saude.sp.gov.br/ftpsessp/bibliote/informe_eletronico/2010/iels.abr.10/
Iels73/U_RS-MS-ANVISA-RDC-17_160410.pdf. Consultado en abril de 2013.
Burden, C. S.; Jin, J.; Podgornik, A.; Bracewell, D. G. A monolith purification process for virus-like
particles from yeast homogenate Journal of Chromatography B 880, 82– 89 (2012).
Cox, M. M. J. Recombinant protein vaccines produced in insect cells. Vaccine 30, 1759– 1766
(2012).
FDA http://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/
UCM338898.pdf. Consultado en mayo de 2013
GHOSH R. Membrane based bioseparation. In: Principles of bioseparations engineering. Singapore.
World Scientific Publishing, 199-250 (2006).
Hammonds, J.; Chen, X.; Zhang, X.; Lee, F.; Spearman, P. Advances in methods for the production,
purification, and characterization of HIV-1 Gag–Env pseudovirion vaccines Vaccine 25, 8036–8048
(2007).
Homma, A; Martins, R. M.; Leal, M. L. F.; Freire, M. S.; Couto, A. R. Actualización sobre vacunas,
inmunizaciones e innovación tecnológica. Ciência & Saúde Coletiva 16(2), 445-458 (2011).
Iyer, G.; Ramaswamy, S.; Asher, D.; Mehta, U.; Leahy, A.; Chung, F.; Cheng, K. S. Reduced surface
area chromatography for flow-through purification of viruses and virus like particles. Journal of
Chromatography A 1218, 3973–3981 (2011).
Josefsberg, J. O.; Buckland, B. Vaccine Process Technology. Biotechnology and Bioengineering
109, 1443–1460 (2012).
Jungbauer, A.; Hahn, R. Polymethacrylate monoliths for preparative and industrial separation of biomolecular assemblies. Journal of Chromatography A 1184, 62–79 (2008).
Kalbfuss, B.; Wolff, M.; Geisler, L.; Tappe, A.; Wickramasinghe, R.; Thom, V.; Reichl, U. Direct
capture of influenza a virus from cell culture supernatant with Sartobind anion-exchange membrane
adsorbers. Journal of Membrane Science 299, 251–260 (2007).
Karger, A.; Bettin, B.; Granzow, H.; Mettenleiter, T. C. Simple and rapid purification of alphaherpesviruses by chromatography on a cation exchange mambrane. Journal of Virological Methods
70, 219-224 (1998).
Leuthold, M.; Faber, R.; Fischer-Fruhholz, S. 96-well Plate Membrane Adsorber Screening for
Buffer and Salt Influence. In: BioProduction, Barcelona (2010).
Li, M.; Qiu, Y. X. A review on current downstream bio-processing technology of vaccine products. Vaccine 31, 1264– 1267 (2013).
MCALEER, W. J.; BUYNAK, E. B.; MAIGETTER, R. Z.; WAMPLER, D. E.; MILLER, W. J.; HILLEMAN, M. R.
Human hepatitis B vaccine from recombinant yeast. Nature 307, 178 (1984).
MELLADO, M. C. M.; CASTILHO, L. R. Recombinant therapeutic proteins. In: CASTILHO, L. R.; MORAES, A. M.; AUGUSTO, E. F. P.; BUTLER, M. Animal Cell Technology: From Biopharmaceuticals to
Gene Therapy. Abingdon, Taylor & Francis, 389 (2008).
MELLO, I. M. V. G. C.; CONCEIÇÃO, M. M.; JORJE, S. A. C.; CRUZ, P. E.; ALVES, P. M.; CARRRONDO,
J. M. T.; PEREIRA, C. A. Viral Vaccines: concepts, principles and bioprocesses. In: CASTILHO, L. R.;
MORAES, A. M.; AUGUSTO, E. F. P.; BUTLER, M. editors. Animal Cell Technology: from Biopharmaceuticals to Gene Therapy. New York: Taylor & Francis. p 435 (2008).
66
revista safybi
Meyeroltmanns, F.; Schmidt, P. Concentration and diafiltration of Tetanus vaccine. Publication
number SL-1046-e08103 (2008a).
Meyeroltmanns, F.; Schmidt, P. Concentration of Diphtheria vaccine in downstream processing.
Publication number SL-1047-e08102 (2008b).
Mollerup, J. M.; Thomas, B. H.; Kidal, S.; Staby, A. Quality by design - Thermodynamic modelling
of chromatographic separation of proteins. Journal of Chromatography A, 1177 (2008) 200–206.
Opitz, L.; Lehmann, S.; Reichl, U.; Wolff, M. Sulfated membrane adsorbers for economic pseudoaffinity capture of influenza virus particles. Biotechnology and Bioengineering.
PATO, T. P.; BARBOSA, A. P. R.; SILVA JUNIOR, J. G. Purification of capsular polysaccharide from Neisseria meningitidis serogroup C by liquid chromatography. Journal of Chromatography B 832, 2,
177-332 (2006).
PATO, T. P.; SOUZA, M. C. O.; YOKOMIZO, A. Y.; SILVA, M. V.; CARIDE, E.; GASPAR, L. P.; CASTILHO, L.
R.; FREIRE, M. S. Development of a membrane adsorber based capture step for the purification of
yellow fever virus. In: Vaccine Technology IV, Albufeira (2012).
Peixoto, C.; Ferreira, T. B.; Sousa, M. F. Q.; Carrondo, M. J. T.; Alves, P. M. Towards Purification of
Adenoviral Vectors Based on Membrane Technology. Biotechnology Progress 24, 1290-1296 (2008).
Peixoto, C.; Marcelino, I.; AMARAL, A. I.; CARRONDO, M. J. T.; ALVES, P. M. Purification by membrane technology of an intracellular Ehrlichia ruminantium candidate vaccine against heartwater.
Process Biochemistry 42, 1084–1089 (2007b).
Peixoto, C.; Sousa, M. F. Q.; Silva, A. C.; CARRONDO, M. J. T.; Alves, P. M. Downstream processing of triple
layered rotavirus like particles. Journal of Biotechnology 127, 452–61 (2007a).
Prashad, M.; TARRACH, K. Depth filtration: cell clarification of bioreactor offloads. Filtration + Separation 43, 28–30 (2006).
RAY S. Advances in Vaccine Technologies. BioPharm International supplement, s1-s8 (October 2011).
ROBINSON, A.; LEE, S. M.; KRUSE, B.; HU, P. Meningitis vaccine manufacturing: fermentation harvest
procedures affect purification. BioPharm International supplement, s21-s26 (April 2011).
ROLDÃO, A.; MELLADO, M. C. M.; CASTILHO, L. R.; CARRONDO, M. J. T.; ALVES, P. M. Vírus-like particles in vaccine development. Expert Review of Vaccines 9, 1149-1176 (2010).
ROUSH, D. J.; LU, Y. Advances in Primary Recovery: Centrifugation and Membrane Technology. Biotechnology Progress 24, 488-495 (2008).
Smith, J.; LIPSITCH, M.; Almond, J. W. New Decade of Vaccines 3: Vaccine production, distribution,
access, and uptake. Lancet 378, 428–38 (2011).
SUS. 2009. www.datasus.gov.br. Consultado en agosto de 2009.
TARRACH, K.; KÖHLER, K.; GRIMM, C. Managing initial recovery processes with multilayer depth filtration, Pharmaceutical Technology (2008).
Vicente T.; Peixoto, C.; CARRONDO, M. J. T.; ALVES, P. M. Purification of recombinant baculoviruses
for gene therapy using membrane processes. Gene Therapy 16, 766–775 (2009).
VICENTE, T.; MOTA, J. P. B.; Peixoto, C.; ALVES, P. M.; CARRONDO, M. J. T. Rational design and
optimization of downstream processes of virus particles for biopharmaceutical applications: Current
advances, Biotechnology Advances 29, 869–878 (2011).
Vicente, T.; Sousa, M. F. Q.; Peixoto, C.; Mota, J. P. B.; Alves, P. M.; Carrondo, M. J. T. Anionexchange membrane chromatography for purification of rotavirus-like particles, Journal of Membrane Science, 311, 270–283 (2008).
ZEPP, F. Principles of vaccine design - Lessons from nature. Vaccine 28S, C14–C24 (2010).
Nuestros anunciantes
Optimización de las carteras de productos
farmacéuticos con sistemas de administración
de aerosoles nasales o sprays bucales
Un mercado dinámico y cómo los aerosoles nasales y
los sprays bucales pueden ofrecer una oportunidad
Gerallt Williams
Director de Asuntos Cientificos en Aptar Pharma, Prescription Division
En los últimos años, no ha habido grandes variaciones
en cuanto a la cantidad de nuevas entidades moleculares
(NEM) que llegan al mercado (1, 2 y 3). Esto se debe mayormente al incremento de los costos para desarrollar los
fármacos y a las normas más rigurosas que se aplican a la
hora de aprobar los medicamentos. Aún existen muchas
oportunidades en este mercado farmacéutico cambiante
tanto para las compañías que fabrican fármacos genéricos
como para aquellas que se dedican a los innovadores y que
estén dispuestas a buscar nuevas maneras de innovar. La
clave es encontrar formas novedosas de trabajar con las
drogas existentes.
Las ventajas científicas y médicas de la administración
de fármacos con aerosoles nasales y sprays bucales están bien documentadas (4). Las terapias locales para la
boca o la nariz funcionan bien en el lugar de administración: un buen ejemplo es el uso de antihistamínicos y
corticoesteroides en sprays nasales para el tratamiento
de la rinitis alérgica. Las extensas y muy vascularizadas
mucosas nasal y oral (5) también son objetivos atractivos
para la administración de drogas sistémicas. Se observa
que los fármacos con bajo peso molecular administrados
en esos lugares actúan con rapidez y desde allí pueden
pasar al torrente sanguíneo sin tener que hacerlo por el
tracto gastrointestinal ni por el hígado (donde algunos
componentes activos de las drogas se descomponen).
La administración de fármacos por vía nasal (IN) o bucal
Figura 1. Gráfico concentración vs. tiempo luego de
la administración de fármacos, adaptado de Drug
Development & Delivery, Vol. 2 No. 1, enero de 2002.
puede ofrecer un inicio rápido de la acción debido a su
perfil farmacocinético (véase la Figura 1), que se sitúa en
algún punto entre la administración intravenosa (IV) y la
intramuscular (IM), y resulta mucho más rápida que la
vía oral.
Los sprays orales y sublinguales son fáciles de usar, ya
sea en el caso de la autoadministración o si debe hacerlo
un tercero. Esta característica es muy ventajosa para pacientes geriátricos y pediátricos, y puede mejorar el tratamiento ambulatorio y la automedicación, lo que reduciría
la carga que pesa sobre los sistemas sanitarios.
Encontrar un nuevo propósito para un producto que ya
se comercializa puede ofrecer valor agregado a las compañías farmacéuticas y así completar una gama de productos
existentes e incrementar la cobertura del mercado. Esto
puede hacerse con un costo mucho menor de lo que supondría comercializar una NEM, que ahora se calcula en
aproximadamente USD 1800 millones (6), debido a los costos más bajos de desarrollo y a mecanismos reglamentarios menos rigurosos.
Ejemplos de fármacos actuales utilizados por
vía nasal u oral
Actualmente existen diversos medicamentos que se
administran a los pacientes por vía nasal y a través de la
mucosa bucal. Entre ellos se encuentran los fármacos para
controlar el dolor, como la lidocaína, nicotina para dejar
de fumar, nitroglicerina en spray nasal para la angina de
pecho; drogas para las crisis epilépticas, como las benzodiacepinas (diacepam); drogas para la sobredosis de opioides, es decir, naloxona; tratamientos para la hipoglucemia:
glucagón; drogas para la emesis en los postoperatorios o
después de la quimioterapia, como ondansetron y metoclopramida; y la hormonas testosterona, progesterona y
estradiol.
Entre los ejemplos de fármacos que han conseguido con
éxito pasar a ser administrados por vía nasal u oral se encuentran las hormonas, como la desmopresina para la enuresis; vitaminas, como la B12, para la hipocobalaminemia;
triptanos (por ej., sumatriptán) para las migrañas; opioides,
como el fentanilo nasal y bucal; y analgésicos no opioides,
ketorolac y THC (tetrahidrocannabinol) para el manejo del
dolor asociado al tratamiento de la esclerosis múltiple.
Los opioides, como el fentanilo nasal y bucal se vienen
revista safybi
67
Nuestros anunciantes
comercializando hace varios años y resultan ventajosos
dada su probada eficacia en comparación con otras formas
farmacéuticas. Si se los compara con las inyecciones, salen
muy favorecidos, véase la Tabla A.
Tabla A – Fentanilo nasal e intravenoso. Comparación.
Fentanilo (7)
Biodisponibilidad
Intranasal (IN)
Intravenoso (IV)
>89%
>98%
Tmax
~12,8mins
~6,0mins
AUC
equivalente
equivalente
A título comparativo, el fentanilo bucal (con formato de
paleta o “lollipop”) tarda 15 minutos en administrarse y
otros 15 minutos para lograr el alivio eficaz del dolor (8). La morfina opioide también ha sido estudiada a fondo
(9) respecto de su administración mediante un aerosol nasal para tratar el dolor irruptivo provocado por el cáncer.
La morfina, como muchos opioides, tiene poca biodisponibilidad por vía oral a causa del extenso metabolismo de
primer paso. Los datos farmacocinéticos humanos para la
administración de la morfina por vía nasal, oral e inyecciones se detallan en la Figura 2. Se puede ver que por la vía
nasal se logra un inicio de la acción (Tmax ~15mins) similar
al de las inyecciones, y que es mucho más rápido que la
vía oral (Tmax ~50mins). En el caso de los tratamientos de
manejo del dolor como este, resulta vital un inicio rápido
de la acción para aliviar el dolor.
Figura 2: Tmax PK para Morfina en humanos,
IM=intramuscular, IN=intranasal, adaptado de
Costantino et ál. (2007).
El midazolam se utiliza a diario en hospitales para sedar
y relajar a los pacientes bajo tratamiento terapéutico, diagnóstico o endoscópico, y para tratar las crisis epilépticas.
Para los pacientes, el método tradicional endovenoso es
estresante y doloroso; además, se tarda mucho tiempo y
tiene un alto costo. No obstante, por vía nasal no resulta
doloroso, no es invasivo, es casi inmediato, su efecto dura
la misma cantidad de tiempo que si se administra de manera intravenosa, y la droga puede usarse fuera de los hospitales, por ejemplo, en clínicas odontológicas, consultorios
médicos y clínicas privadas.
68
revista safybi
Varios estudios clínicos dan cuenta de la farmacocinética
y farmacodinamia positivas de la administración nasal del
midazolam comparada con otras formas de administración, como la oral y rectal. El midazolam intranasal tiene
una biodisponibilidad de 50-80% y tiene un muy rápido inicio de acción, 5 minutos, por lo que puede compararse con
la inyección, 2-5 minutos (10).
Optimización de las carteras de productos
patentados mediante la gestión eficaz del
ciclo vida
El tratamiento actual de la rinitis alérgica (incluidos los
sprays nasales y descongestivos) cubre aproximadamente el 80% de la utilización de fármacos nasales. La gran
cantidad de medicamentos genéricos en el mercado de
rinitis alérgica y la disminución del número de las NEM
que llegan al mercado en los Estados Unidos y la Unión
Europea están modificando considerablemente la dinámica del mercado. Esto podría dar como resultado que muchos fármacos indiferenciados inunden el mercado y que
se dependa en gran medida de ciertas estrategias, como
la competencia agresiva de precios, redes de distribución
y calidad de los servicios.
El manejo eficaz del ciclo de
Figura 3: Ejemplo
de un dispositivo
vida de los medicamentos exiscon accionador
tentes puede marcar una difelateral, Latitude
rencia entre las compañías y
optimizar la cartera de productos sin involucrar el costo, tiempo ni riesgos relacionados con
el desarrollo de nuevas drogas.
Un buen ejemplo de esto es el
desarrollo de dispositivos con
accionador lateral (véase la Figura 3) que se han utilizado
para productos, como el Veramyst® (furoato de fluticasona)
para tratar la alergia estacional. Estos dispositivos son de
gran utilidad para los pacientes
que tienen la motricidad de las
manos deteriorada o débil. De
esta manera, los pacientes geriátricos y pediátricos tienen un
mejor acceso al producto.
Cambios a las formulaciones existentes y uso
de etiquetas
Los cambios a las formulaciones existentes aportan a las
empresas valor agregado a los productos que ya han percibido una importante inversión financiera y pueden ofrecer
un mejor retorno sobre el capital invertido que las nuevas
entidades químicas (NEM). La estrategia no es nueva: hasta
2009, entre el 30% y 40% de los medicamentos o productos biológicos aprobados o lanzados por primera vez en los
Estados Unidos eran fármacos reposicionados para nuevas
indicaciones, reformulaciones o nuevas combinaciones de
fármacos existentes (11).
Algunas de las mejoras que se han realizado a las formulaciones en sprays nasales incluyen el uso de diferentes ésteres. Un ejemplo de cómo distintos ésteres para el
mismo compuesto pueden tener una eficacia diferente en
el tratamiento es el caso de los medicamentos nasales utilizados para el tratamiento de la rinitis alérgica y el asma:
glucocorticoides, furoato de fluticasona (FF; Veramyst®,
GlaxoSmithKline/Avamys®) y propionato de fluticasona (FP;
GlaxoSmithKline®/Flonase®, Flixonase®). Teniendo en cuenta que el grupo de ésteres contribuye a las características
fisicoquímicas de la molécula, el tipo de éster puede determinar el índice de solubilidad y la afinidad por el tejido.
Por ejemplo, el éster en el FF ofrece mayor afinidad para
el tejido nasal y pulmonar comparado con el FP (12), y hay
datos que sugieren que el FF puede ser mejor que el FP por
la mejora de los síntomas (13), con lo cual se puede lograr
un tratamiento más eficaz con menos medicación (14).
El uso de distintas soluciones para administrar el medicamento, por ejemplo, salina o sacarosa, y el uso de formulaciones sin conservantes pueden ser estrategias eficaces
para mejorar la cartera de productos. En particular, la no
utilización de conservantes, tales como el cloruro de benzalconio y parabenos, evita daños de largo plazo relacionados con el uso crónico. La combinación de los fármacos
existentes puede ofrecer nuevas y mejores soluciones para
los tratamientos, por ejemplo, la combinación de un antiinflamatorio y un esteroide en el spray nasal Dymista® para
la rinitis alérgica.
Los cambios y las mejoras de los métodos de administración de aerosoles nasales y sprays bucales pueden incluir
el cambio de formulaciones acuosas con bombas nasales a
formulaciones compuestas por propulsores de hidrofluoroalcano (HFA) administradas con inhaladores presurizados de dosis medida (pMDI). Esto ofrece nuevas formas de
dosificación para que sean más sencillos y prácticos de administrar; por ejemplo, el dipropionato de beclometasona
(BDP, Teva) para tratar la rinitis alérgica y ciclesonida (Sunovion) para la rinitis alérgica y el asma son dos lanzamientos
recientes al mercado que demuestran esto. En tales casos,
a veces, se prefiere el uso de un pMDI seco para evitar el
goteo del producto, lo cual deja un sabor en la boca y permite que se apliquen más fácilmente pequeñas dosis (es
decir, 25 µl). La distribución de un folleto con información
del producto a distintos grupos de pacientes, como geriátricos o pediátricos, puede ser una forma de ampliar el
mercado y optimizar la cartera de productos. No obstante,
la mayor prioridad es garantizar que todo cambio que se
realice al producto debe ofrecer ventajas a los pacientes o
compradores de fármacos, o prestadoras de servicios de
salud, poniendo especial atención en lograr una mayor eficacia, menores efectos secundarios, mayor cumplimiento
del tratamiento y una mejor capacidad de autoadministración del fármaco.
Soluciones de administración de monodosis o
multidosis
Sprix® (Roxro) es una reformulación, la primera de su clase, del primer analgésico no opioide en la forma de spray
nasal, el cual ha sido recientemente introducido en el mer-
Figura 4: Ejemplos de dispositivos monodosis
cado para aplicarse con un dispositivo multidosis. Instanyl®
y Subsys® son otros ejemplos recientes para el tratamiento
contra el dolor que utilizan un dispositivo de monodosis
(véase la Figura 4).
Otros proyectos interesantes de aerosoles nasales que
están en desarrollo incluyen un sistema de administración
por vía nasal de medicamento en polvo monodosis que
contiene Dihidroergotamina para tratar la migraña (Shin
Nippon Biomedical Labs), como así también los nuevos
dispositivos nasales potenciados, actualmente en etapa de
estudios clínicos, para el tratamiento de ciertas enfermedades, como pólipos nasales, migraña y rinosinusitis crónica
(Optinose). Plataforma del Contador eDose y Plataforma
eLockout
Las carteras de productos pueden mejorarse invirtiendo en dispositivos mecánicos para la administración de
fármacos por vía nasal u oral con módulos electrónicos
o dispositivos ‘e’ que permiten la autodosificación de los
tratamientos (véase la figura 5). La autoadministración de
los fármacos ayuda a que haya una mayor tendencia a las
terapias ambulatorias sin la intervención directa del profesional, protegiendo al paciente con sistemas de trabas y
conteo de dosis. Gracias a estos dispositivos, los fabricantes logran un nuevo potencial en el mercado, nuevas aplicaciones del producto y avances tecnológicos, además de
responder a las necesidades de los usuarios.
Los contadores electrónicos. pueden indicar cuántas
dosis quedan en un spray nasal (para renovar la receta y
asegurarse de que no se acabará el producto) y brindar
información bien visible para pacientes con problemas de
visión, por ejemplo, personas mayores. En el caso de los
médicos, estas “Plataformas del Contador eDose” les indican cómo y cuándo se ha recibido la dosis, la cual podrá
integrarse en un enfoque de telemedicina, donde los proferevista safybi
69
Nuestros anunciantes
Figura 5: Ejemplos de dispositivos con
Plataformas electrónicas Contador eDose
y bloqueo de utilización.
sionales de la salud podrán cargar los datos almacenados
en los dispositivos electrónicos y hacer los ajustes necesarios para conseguir la máxima eficacia del tratamiento,
según cada caso en particular. Dichas Plataformas también
pueden facilitar las aprobaciones reglamentarias para las
sustancias controladas y las moléculas potentes, y reducir
las cuestiones de responsabilidad relacionadas con la desviación. Los dispositivos electrónicos garantizan a los organismos reguladores gubernamentales que no habrá sobredosis ni abuso de fármacos y que se pueden administrar
drogas más seguras y eficaces.
Innovación, crecimiento y mejor tratamiento
para el paciente: el futuro de los aerosoles
nasales y sprays bucales
• Los métodos nuevos de administración de medicamentos pueden ser un factor importante para el crecimiento
y ayudar a las empresas a hacer frente a las presiones
que cambian la imagen del sector farmacéutico. Los fármacos existentes y seguros podrían ser más eficaces si
se hicieran inversiones para combinarlos con nuevas formas de administración.
• Las carteras de productos pueden administrarse durante ciclos más prolongados a través de una estrategia de
cartera viable que permita a las empresas consolidar
sus productos. Con el uso de aerosoles nasales y sprays
bucales, los productos de la cartera de una empresa
llegan a una población de pacientes más amplia y variada, con lo cual se puede incrementar el mercado de
una empresa, mejorar su imagen y optimizar la relación
precio-calidad.
• Los ejemplos de este artículo demostraron cómo las drogas existentes pueden utilizarse en los aerosoles nasales
y sprays bucales para mejorar el tratamiento de los pacientes, especialmente en cuanto al cumplimiento, conveniencia y seguridad del paciente. La tecnología emergente podría impulsar el rumbo futuro de la medicina, es
decir la telemedicina, en donde los tratamientos dejarán
de ser hospitalarios para ser ambulatorios.
• El cambio de la forma actual de administración de fármacos (oral, inyectable) al uso de sistemas más cómodos
para el paciente, como los aerosoles nasales y sprays bucales, puede representar un beneficio real tanto para los
pacientes como para todos los involucrados en áreas de
la salud. n
Referencias
1. FDA (2010) NMEs Approved by CDER. [Online] Available: http://www.fda.gov/
downloads/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/HowDrugsareDevelopedandApproved/DrugandBiologicApprovalReports/UCM242695.pdf
[Accessed
26th March 2013].
2. Osborne, R. (2013) Figure 1: FDA new molecular entities and biological
license application approvals, 1998–2012. Fresh from the biotech pipeline—2012 Nature Biotechnology 31:100-103.
3. FACTBOX-World’s top-selling drugs in 2014 vs 2010. [Online] Available:
www.reuters.com/article/2010/04/13/roche-avastin-drugs-idUSLDE63C0
BC20100413. [Accessed 26th March 2013].
4. Rahisuddin , Sharam, P.K., Garg, G., Salim, M. (2011) Review on nasal drug
delivery system with recent advancements. International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences 3 (2): 6-11.
5. Hearnden, V., Sankar, V., Hull, K., Juras, D.V., Greenberg, M., Ross Kerr, A.,
Lockhart, P.B., Patton, L.L., Porter, S., Thornhill, M.H. (2012) New developments and opportunities in oral mucosal drug delivery for local and systemic
disease. Advanced Drug Delivery Review 64: 16-28.
6. Paul, S.M., Mytelka, D.S., Dunwiddie, C.T., Persinger, C.C., Munos, B.H.,
Lindborg, S.R. and Schacht, A.L. (2010) How to improve R&D productivity:
the pharmaceutical industry’s grand challenge. Nature Reviews Drug Discovery 9: 203-214.
7. Christrup LL, Foster D, Popper LD, Troen T, Upton R.Clin Ther. 2008
Mar;30(3):469
70
revista safybi
8. Portenoy RK, Payne R, Coluzzi P, Raschko JW, Lyss A, Busch MA, Frigerio
V, Ingham J, Loseth DB, Nordbrock E, Rhiner M. Oral transmucosal fentanyl
citrate (OTFC) for the treatment of breakthrough pain in cancer patients: a
controlled dose titration study. Pain. 1999 Feb;79(2-3):303-12
9. Illum L et al, Intranasal delivery of morphine, J.Pharmacol Exp.Therp., 301,
391-400, 2002
10.Rey E, Delaunay L, Pons G, Murat I, Richard MO, Saint-Maurice C, Olive G.
Pharmacokinetics of midazolam in children: comparative study of intranasal
and intravenous administration.Eur J Clin Pharmacol. 1991;41(4):355-7.
11.Graul, A.I., Sorbera, L., Pina, P., Tell, M., Cruces, E., Rosa, E., Stringer, M.,
Castaner, R., Revel, L. (2010) The year’s new drugs & biologics – 2009. Drug
News and Perspectives 23 (1): 7.
12.Baumann D, Bachert C, Hogger P. (2009) Dissolution in nasal fluid, retention
and anti-inflammatory activity of fluticasone furoate in human nasal tissue ex
vivo. Clinical and Experimental Allergy 39: 1540–50.
13.Keith P.K, Scadding G.K (2009). Are intranasal corticosteroids all equally consistent in managing ocular symptoms of seasonal allergic rhinitis? Current
Medical Research and Opinion. 25: 2021–41.
14.Garris C, Shah M, D’Souza A, Stanford R. (2009) Comparison of corticosteroid nasal sprays in relation to concomitant use and cost of other prescription
medications to treat allergic rhinitis symptoms. Clinical Drug Investigation.
29: 515–26.
VROC®- Un dispositivo MEMS capaz de
determinar la viscosidad a partir de un
pequeño volumen de muestra RHEOSENSE INC.
Nota de Aplicación: Estudio de desplegamiento o desnaturalización de proteínas con VROC®
Aplicación
Esta nota de aplicación aborda la medición de la viscosidad
mediante el sistema m-VROC. VROC® es un viscosímetro – reómetro en un chip de precisión, un sensor de viscosidad en escala
micrón para pequeños volúmenes de muestra.
La viscosidad es un parámetro importante al momento de
optimizar drogas inyectables. El anticuerpo monoclonal (mAb)
es reconocido como un importante componente biológico terapéutico: ataca la enfermedad con menos efectos secundarios.
Para una eficacia terapéutica, su concentración debe mantenerse en un nivel elevado. Sin embargo, la viscosidad aumenta
cuando la concentración de mAb aumenta.
Al momento de tratar a los pacientes, una viscosidad más
elevada resulta ser un problema. Para la administración de la
droga, es difícil inyectar una medicación de alta viscosidad sin
causar dolor físico al paciente. Esto hace que la formulación de
mAb resulte un desafío: se debe lograr una droga estable con
valores de viscosidad lo más bajo posibles.
La viscosidad es una herramienta efectiva para monitorear
la desnaturalización, degradación y/o estabilidad de las drogas. A medida que las moléculas de proteínas se despliegan o
“agregan”, la viscosidad aumenta.
En esta nota de aplicación las moléculas de proteínas se
despliegan agregando urea. Se investiga y estudia el alcance
del desplegamiento con datos directamente relacionados con
la viscosidad.
pliegan y pierden tanto su estructura terciaria natural como
su eficacia. La urea entra en contacto con las moléculas de la
proteína y éstas últimas se despliegan. A medida que esto sucede, el tamaño de las moléculas aumenta así como el radio
hidrodinámico. El incremento del radio hidrodinámico resulta
en el incremento de la viscosidad.
Para investigar el desplegamiento, se prepararon soluciones de
BSA (compradas a Sigma-Aldrich) en PBS. Se prepararon varias series de soluciones de BSA con altas concentraciones de urea. Las
concentraciones de BSA se mantenían constantes en 100 mg/ml. El siguiente gráfico muestra claramente que la viscosidad de
la solución de BSA (albúmina sérica bovina) se incrementaba
cuando aumentaba la concentración de urea.
Debido al desplegamiento de moléculas de BSA, el nivel de
viscosidad excedía la contribución dada por las elevadas concentraciones de urea. El aumento de viscosidad fue aún mayor
cuando la concentración de urea superó los 3 M.
Viscosidad de la solución de urea en PBS como
función de la concentración
La urea es una pequeña molécula que se sintetiza en el cuerpo de varios organismos. Se sabe que interactúa con proteínas
y, consecuentemente, despliega las moléculas. En este estudio
las viscosidades de la solución de urea en diferentes concentraciones se midieron con el VROC a 25±0,1°C y fueron comparadas
con los valores obtenidos con el viscosímetro capilar de vidrio
en la literatura11. Como se ilustra a continuación, los resultados
muestran un amplio consenso.
Desplegamiento de moléculas de proteína y su
efecto en la viscosidad
La urea es una conocida desnaturalizante de proteínas.
Durante el proceso de desnaturalización, las proteínas se des-
La concentración
de urea
se mide
en masa
Molar
A medida que la urea aumentaba su concentración, más
moléculas de BSA se desplegaban lo que resultó en una mayor
fracción de volumen ocupada por moléculas. Cuando la fracción
de volumen de moléculas desplegadas aumenta, la viscosidad
aumenta. Este resultado concuerda con el trabajo de micro-reología realizado por Tu y Breedveld2.
Otra técnica que se utilizó para monitorear la agregación de las
proteínas es la dispersión de luz. Sin embargo, esta técnica está
limitada a utilizar una concentración muy diluida. De lo contrario, se debe introducir una interacción de partícula compleja. Una
concentración de 100mg/ml probablemente sea demasiado elevada para la técnica de dispersión de la luz. Sin embargo, el rango
de detección del VROC® no se limita a bajas concentraciones. n
Conclusiones
1.El VROC® cuenta con una alta resolución para distinguir
pequeños incrementos de viscosidad, una poderosa herramienta para la investigación cuantitativa.
2.El VROC puede utilizarse para investigar la estabilidad de la
droga sin diluir la solución.
Referencias
1 K. Kawahara y C. Tanford “J. Biological Chemistry”, Vol.241, N° 13, 3228 (1966)
2 R. Tu y V. Breedveld, “Physical Review”, E72,041914-1, 2005.
revista safybi
71
Nuestros anunciantes
Decontaminación y
esterilización de envases
Las prioridades productivas de la industria para lograr bienes de calidad garantizada implican a las materias primas
utilizadas y a los procesos de elaboración de los productos.
Para los casos en que los bienes requieran ser conservados en condiciones predeterminadas que aseguren su integridad física, química, higiénica y sanitaria, son de de vital
importancia los envases empleados. Esta es la realidad de
los productos de uso médico, biomédico-descartables, farmacéuticos, cosméticos y alimentarios, para cuyos procesos de elaboración se requiere el cumplimiento de pautas
higiénicas apropiadas al uso para el que están destinados.
Para ello se establecieron las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM), que implican el cumplimiento de todos los
requerimientos señalados por los Puntos Críticos del Control, sean éstos referidos a las materias primas como a productos terminados, es decir, los ya dispuestos en su envase
final. Con el correr del tiempo los envases o contenedores
de vidrio fueron reemplazados por unidades descartables
de un solo uso, compuestos por polímeros plásticos que
otorgan distintas características físico químicas y propiedades funcionales referidas a su rigidez, elasticidad, tamaño,
transparencia, entre otras. No obstante este cambio, los
productos a ser envasados siguen requiriendo contenedores estériles o limpios. Los envases, sean de uso biomédico,
farmacológico, alimentario o cosmético, guardan entre sí
Ventajas comparativas según el tratamiento
de esterilización empleado
El tratamiento de Ionización Gamma es el indicado para frascos, válvulas, tapas,
insertos, goteros, jeringas prellenadas, y todo tipo de envases farmacéuticos.
una constante que se corresponde con el requerimiento
higiénico del producto que contienen. El grado específico
o margen de seguridad sanitaria se define previamente en
base a las condiciones finales del uso al que son destinados
los contenedores.
Para resolver la problemática de la esterilización se seleccionaron inicialmente materiales útiles y capaces de cumplir con las condiciones exigidas, sumado al hecho de que
los procesos a los que serían sometidos no indujesen en
ellos cambios en sus características químicas y/o bioquímicas. Se promovió así el uso de agentes esterilizantes alternativos al calor. Actualmente, en nuestro país se emplean:
gases como el óxido de etileno u otros agentes químicos
como por ejemplo el formaldehído, o bien procesos como
la ionización, por ejemplo por rayos gamma, emitidos por
el Co60 (cobalto sesenta), o los electrones acelerados.
Existen ventajas comparativas significativas según el tratamiento de esterilización empleado, y de acuerdo a lo expuesto en el cuadro comparativo presentado en esta nota, las evidentes ventajas que ofrece el tratamiento de esterilización
con energía gamma, aseguran que los materiales procesados
alcancen realmente el margen de seguridad de esterilización
requerido según el uso posterior al que están destinados. A
esto se le suma la forma práctica de su aplicación comercial,
ya que en el proceso de ionización gamma, los productos
(materias primas, semielaborados, terminados) son tratados
en sus envases cerrados. Las experiencias prácticas de los
últimos años han permitido asegurar que la aplicación de la
tecnología gamma no induce daño alguno a los materiales
poliméricos tratados. En el orden internacional, la ionización
es prácticamente el único método viable para la esterilización de envases farmacéuticos y accesorios (frascos, válvulas,
tapas, insertos, goteros, jeringas prellenadas, etc.) n
Para mayor información contactar a: IONICS S.A.
[email protected] - Tel/fax: 4740-0566/7443
72
revista safybi
Mediciones de temperatura
y humedad relativa en la
industria farmacéutica
Las tareas de medir, controlar y registrar las variables ambientales que afectan a la correcta producción, fraccionamiento, estabilidad y almacenamiento de productos químicos y biológicos presentan ciertos desafíos. El objetivo del
monitoreo de las condiciones ambientales es asegurar la calidad del producto final y de las distintas etapas del proceso.
Instrumentos electrónicos de medición
Instrumentos portátiles
En el primer caso,
los instrumentos están diseñados para
ser utilizados de
forma manual por
el usuario y pueden ser trasladados
fácilmente para tomar mediciones de
corta duración en
distintos puntos de
medición.
En su forma más
básica, están compuestos por el sensor o los sensores
correspondientes a
las variables medi- Ilustración 1 - Termómetro portátil con
das, un visualizador sonda externa de inmersión
de las mediciones,
la placa electrónica para controlarlos y la fuente de alimentación de energía eléctrica. Para que el instrumento
sea portátil, debe emplear baterías. En algunos casos, se
dispone de conexión opcional a la red eléctrica. Pueden
llegar a almacenar mediciones en una memoria no volátil, o no tener memoria de mediciones. Si poseen memoria de datos, deben disponer además de alguna forma de
acceder a los datos almacenados a través de una interfaz
(USB, RS232, Bluetooth, infrarrojos, conexión a impresora, tarjeta SD). Pueden proveer herramientas adicionales,
como por ejemplo la detección de mínimos, máximos y
cálculo de promedios.
Los instrumentos portátiles pueden poseer sensores internos o sondas externas, fijas o removibles. Una misma
sonda puede contener uno o más elementos sensores de
la misma variable o de distintas variables.
Aplicaciones: Todo tipo de mediciones de corta duración
donde el instrumento pueda ser manipulado por el usuario.
Monitores de condiciones ambiente
Su objetivo principal es mostrar las condiciones ambientales actuales. Poseen display, y pueden indicar mínimos,
máximos, promedios y tendencias. Algunos pueden graficar las últimas mediciones.
Aplicaciones: Visualización de las mediciones ambientales en un laboratorio.
Registradores de datos
Los data loggers o registradores de datos son instrumentos que pueden ejecutar un programa de medición
y almacenar las mediciones obtenidas durante un determinado periodo de tiempo en su propia memoria interna, no volátil (EEPROM). Tienen tamaño reducido y funcionan con batería, esto posibilita su uso en aplicaciones
de transporte de productos también. La memoria interna
suele tener espacio suficiente para almacenar varios días
de mediciones y la batería brinda una gran autonomía en
comparación a los portátiles. El programa de medición generalmente permite definir un criterio de inicio (por ejemplo: al presionar un botón en el equipo o comenzar a registrar a una determinada hora), el intervalo de registro y
el criterio de finalización de la medición (una determinada fecha o hasta completarse la memoria). Los registradores pueden tener display o no. Los sensores del equipo
pueden ser internos o pueden ser externos. En el primer
caso, los sensores están más resguardados pero el rango
de medición está acotado por el rango de temperatura
de funcionamiento del instrumento.
Por ejemplo: -20 a
+70ºC, limitado por
la batería y la placa electrónica. Las
sondas
externas,
fijas o removibles,
independizan a los
sensores del rango
de trabajo del instrumento, para poder obtener rangos
más amplios de medición. Las conexiones para sondas removibles permiten
además aumentar
la cantidad de apli- Ilustración 2 - Registrador de datos con
caciones en las que conexión para cuatro sondas externas
revista safybi
73
Nuestros anunciantes
Tabla A: Comparativa entre sensores de temperatura
Variable medida
Temperatura
Tipo de sensor
Rango de medición
Exactitud
Termocupla T
-40ºC a 350ºC
Clase 1: +/- 0,5ºC ó +/-0,001|t|
Sensor NTC
-50ºC a 150ºC
+/- 0,2ºC a +/- 0,5ºC
Sensores RTD (Pt100, Pt1000)
-200ºC a 600ºC
Clase B: +/-(0,3 + 0,005 |t|)
Clase A: +/-(0,15 + 0,002 |t|)
pueden ser utilizados, y la disponibilidad de varios canales
de conexión para sondas externas permite el monitoreo
de varios puntos de medición con un mismo registrador.
La adquisición de datos por medio de registradores es
semi-desatendida. El usuario debe descargar las mediciones almacenadas en la memoria del registrador a la PC
por medio de alguna conexión en el instrumento, en general USB. Para ello, deben programarse rondas de descarga
de datos a PC para la generación de informes.
Para las aplicaciones de transporte en particular, existen
data loggers descartables. Una vez agotada la batería del
equipo, el mismo debe ser reemplazado.
Aplicaciones: Monitoreo de temperatura y humedad en
ensayos de media y larga duración. Monitoreo de temperatura de heladeras, freezers, ultra-freezers, estufas y cámaras de estabilidad. Monitoreo de temperatura en procesos
de autoclavado. Monitoreo de las condiciones ambientales
en laboratorios. Monitoreo de temperatura de materias
primas y productos durante el transporte. Monitoreo de las
condiciones ambientales en los depósitos.
Instrumentos estacionarios
Para situaciones donde se requiere realizar un monitoreo permanente, los instrumentos son instalados de forma
fija. Los transmisores no poseen memoria de datos, sino
que transmiten las mediciones para ser almacenadas en
otro dispositivo que pueda manejar volúmenes grandes de
información.
Los instrumentos tienen la posibilidad de ser configurados para ejecutar tareas de medición a un ritmo de medición determinado, de forma automatizada. Si la medición se realiza de forma permanente o a largo plazo, es
indispensable que el instrumento tenga conexión a la red
eléctrica. Como el registro es desatendido, las mediciones
son almacenadas para poder ser analizadas. El almacenamiento puede realizarse en un medio externo. Por ejemplo, si el instrumento tiene conexión Ethernet, las mediciones pueden ser enviadas periódicamente a una PC para
su registro.
Un transmisor con salidas analógicas puede poseer una
o varias salidas de tensión o de corriente. Dichas salidas
están escaladas para entregar un nivel de tensión o corriente proporcional al parámetro medido, casi siempre
en tiempo real. Los transmisores con salidas analógicas
deben poseer una salida por cada parámetro que se quiera monitorear simultáneamente. Por ejemplo, un canal
para la señal de presión, uno para la temperatura y uno
para la humedad relativa. Del otro lado del lazo de transmisión, el dispositivo receptor posee una entrada de similares características y se encargará de volver a convertir el
74
revista safybi
nivel de tensión/corriente en el valor del parámetro medido. Para ello, ambos dispositivos deben tener el mismo
escalado. El dispositivo que recibe la señal puede ser, por
ejemplo, un Controlador Lógico Programable (PLC). Este
dispositivo puede almacenar el dato en su memoria, retransmitirlo a una PC o tomar una acción preventiva/correctiva en base al valor recibido. Por ejemplo: activar una
unidad de tratamiento de aire si la humedad relativa del
aire ambiente excede el 60%.
Otras posibilidades de transmisión de las mediciones son
a través de Ethernet o de forma inalámbrica a un servidor
o una base que centralice las mediciones para su almacenamiento y análisis.
Aplicaciones: medición estacionaria de temperatura
y humedad en salas limpias y depósitos, monitoreo de la
temperatura de punto de rocío en cañerías de aire comprimido para procesos de envasado.
Selección del instrumento
de medición adecuado
Los requerimientos a considerar para seleccionar el instrumento de medición correcto para cualquier aplicación:
• Duración y frecuencia de la medición
• Rango de medición de los sensores
• Precisión y exactitud
• Velocidad de respuesta
• Tipo de sonda
• Histéresis
• Características constructivas de los sensores según el
medio donde se utilicen
• Mantenimiento y recalibración
Medición de temperatura por contacto
Los sensores más empleados en la industria farmacéutica en instrumentos electrónicos para la medición de temperatura por contacto son los NTC, las termocuplas T y los
sensores RTD de platino.
Sensores NTC: Los sensores NTC (Negative Temperature
Coefficient) brindan un rango de medición amplio combinado con una buena exactitud y tiempo de respuesta. Varían su valor de resistencia eléctrica en función de la temperatura, de forma exponencial. El sensor forma parte de
un circuito eléctrico auxiliar que le permite al instrumento
medir su valor. Luego el valor medido es convertido al valor de temperatura a través de una tabla en la memoria del
instrumento.
Termocuplas tipo T: Las termocuplas tipo T presentan
una excelente velocidad de respuesta, pero no son tan
exactas y precisas como los otros tipos de sensores. La
unión de dos metales distintos genera una diferencia de
potencial en función de la temperatura (efecto Seebeck).
Requieren de compensación de junta fría. El instrumento
debe tener aparte otro sensor de temperatura ambiente
para realizar la compensación.
Sensores RTD: Los sensores RTD o Resistor Temperature Detector son otro tipo de sensores que varían su resistencia eléctrica en función de la temperatura. En este caso
la variación es lineal. Son los más exactos y precisos, aunque presentan los tiempos de respuesta más prolongados.
El sensor más común es el Pt100 (RTD de platino, valor de
resistencia de 100 ohms a 0ºC).
|t| = módulo de la temperatura medida en grados Celsius.
Ilustración 3 – Algunos modelos de sondas de temperatura
Tipos de sonda
Una sonda puede contener uno o más sensores, del mismo parámetro o de distintos parámetros. Puede ser un
simple soporte para los mismos o puede incluir también la
electrónica que realiza la transducción de la señal, de analógica a digital. Algunas sondas también incluyen electrónica de transmisión wireless y display.
Las sondas deben tener una estructura acorde a su emplazamiento. Si se necesita monitorear temperatura ambiente o temperatura y humedad ambiente dentro del rango de -20 a 70ºC, pueden utilizarse registradores con sensores internos. Existen sondas de inmersión/penetración
donde el sensor está envainado, sondas de superficie para
las mediciones por contacto y sondas de aire donde el sensor está descubierto para proporcionar una respuesta más
rápida ante las variaciones.
Sondas de inmersión y/o penetración: en este tipo de
sondas el sensor se encuentra dentro de una vaina metálica sumergible, terminada en punta, que lo protege. Es
aconsejable mantener una relación de inmersión vs. diámetro de la sonda de 10 a 15 veces.
Sondas de superficie: tienen cabezales diseñados para
revista safybi
75
Nuestros anunciantes
Electrodo superior
- permite el ingreso del vapor de
agua a la capa dieléctrica
- protege contra el condensado
y los contaminantes
una óptima transferencia de calor entre la sonda y la superficie. No son aptas para mediciones por inmersión.
Sondas de aire ambiente: En este caso, el sensor está
expuesto para lograr una velocidad de respuesta más rápida. No son aptas para mediciones por inmersión.
Medición de humedad relativa del aire
El porcentaje en masa del vapor de agua en el aire está
comprendido entre el 0,1% y el 2%.
A pesar de esta pequeña cantidad de agua presente en
el aire, la calidad de muchos procesos técnicos depende de
ella en gran medida. La humedad es indeseable o deseable
solamente en concentraciones determinadas, dependiendo de la aplicación.
Las sustancias higroscópicas cambian sus propiedades como consecuencia de la humedad ambiente (polvos,
granulados, tabletas). La humedad debe ser mantenida a
un nivel óptimo y constante, para garantizar la calidad deseada y la procesabilidad de los materiales.
Existen varios tipos de sensores de medición de humedad, sin embargo, muchos métodos para determinar la
humedad quedan descartados debido a la necesidad de
mantenimiento, o por requerimientos de exactitud y velocidad de respuesta o porque son imprácticos para realizar
mediciones con una frecuencia alta. Lo más usual para la
cuantificación del vapor de agua en el aire es medir la humedad relativa porcentual y la temperatura. A partir de
estos valores medidos, los instrumentos pueden mostrar
también otros valores calculados como la temperatura de
bulbo húmedo, la humedad absoluta, la concentración volumen/volumen, el grado de humedad, etc.
La humedad relativa es la relación entre la presión parcial del vapor de agua presente en el aire y la presión de
saturación de vapor de agua a esa temperatura.
Tabla B: Coeficientes Magnus para el cálculo de presión de
vapor de agua
Coeficientes Magnus
(DIN 50010)
C1
[mbar]
C2
C3
[ºC]
Sobre hielo,
-50,9ºC<t<0ºC
6,10714
22,44294
272,44
Sobre agua,
-50,9ºC<t<0ºC
6,10780
17,84362
245,425
Sobre agua 0ºC≤t≤100ºC
6,10780
17,08085
234,175
Donde φ es la humedad relativa porcentual, pH2O es la
presión parcial del vapor de agua y Psat es la presión de saturación del vapor de agua a la temperatura dada.
Sensores capacitivos para medir humedad relativa:
Hoy en día, los sensores capacitivos han adquirido una
gran popularidad en prácticamente todas las aplicaciones
donde se requiera medir humedad. La combinación de
buena exactitud, amplio rango de medición, estabilidad a
largo plazo, tamaño muy reducido, mantenimiento prácticamente nulo, fácil calibración y posibilidad de ajuste, lo
76
revista safybi
Polímero
dieléctrico
Electrodo
inferior
Conexiones
Sustrato
Sustrato cerámico
para protección
mecánica
Ilustración 4 – Sensor capacitivo de humedad relativa
convierten en adecuado para una gran variedad de aplicaciones. Los sensores capacitivos ofrecen un rango de medición de 0 a 100% (sin condensación). Están formados por
delgadas capas de material poroso, a modo de electrodos,
separadas por un material dieléctrico. El conjunto se sitúa
sobre un sustrato cerámico para darle protección mecánica. El vapor de agua penetra a través del electrodo en contacto con el aire y afecta a la constante dieléctrica del polímero orgánico que separa a los electrodos. La variación de
la constante dieléctrica modifica la capacitancia del sensor,
que se encuentra en un circuito oscilador. La frecuencia de
oscilación es comparada con una frecuencia de referencia,
y el valor de humedad relativa se obtiene en función de dicha frecuencia. Cabe destacar que la respuesta no es lineal
y es dependiente de la temperatura, por lo tanto suele encontrarse junto con un sensor de temperatura para realizar
la compensación. Las exactitudes de los sensores capacitivos van de +/- 3% a +/- 1% (sondas de alta exactitud).
Sondas de humedad y temperatura: son sondas de
aire ambiente, los sensores se encuentran expuestos. Ofrecen rangos de trabajo de 0 a 100% de humedad relativa y
temperaturas entre -20ºC y 140ºC. Las sondas con exactitud de 1% también son empleadas para la medición de aW
(actividad acuosa), siendo insertadas en una cámara de tamaño reducido junto con la muestra y midiendo la humedad de equilibro del aire.
Sistemas de monitoreo
Un sistema de monitoreo permite la centralización de
las mediciones adquiridas de forma automática en diversos puntos de medición y de diversos parámetros, y puede
emitir y registrar alarmas cuando se excedan los valores límite. Debe además brindar la posibilidad de acceder a los
datos para su análisis.
A nivel hardware, un sistema de monitoreo está compuesto por módulos con sensores que envían periódicamente las
mediciones a otro dispositivo que las administra y centraliza
junto con las alarmas. Muchos sistemas permiten la incorporación de transmisores con salidas analógicas. El dispositivo
que centraliza las mediciones puede ser un componente diseñado específicamente para actuar como base central del
sistema o de forma directa por una PC.
A nivel software, el sistema debe poder enviar alertas al
usuario cuando se dispare una alarma, debe brindar opciones de búsqueda y consulta de las mediciones. Es de-
seable que el software restrinja el acceso o las capacidades
de configuración de los usuarios según niveles de acceso.
Es posible realizar el monitoreo a nivel local así como
también en múltiples sedes a nivel internacional, con sensores ubicados físicamente en cada sede y vinculados a través de la estructura de red de la empresa.
Los sistemas más recientes incorporan la posibilidad de
subir a la nube las mediciones recolectadas, aunque emplear el ciberespacio como medio de almacenamiento presenta otros desafíos para la seguridad informática de la empresa. Es preferible tener
toda la información en soporte local, en servidores de la empresa destinados a tal fin. n
Román Gabriel Lanzillotta
Técnico en electrónica
Especialista en Aplicaciones,
Testo Argentina S.A.
Referencias
Ilustración 5 - Esquema de un sistema de monitoreo Servidor-Cliente
DIN 50010, Part 2 – Climatological terms and definitions. Technical
Committee NMP841 Klimate, Begriffe und Messungen. Agosto 1981
revista safybi
77
Asóciese a SAFYBI
Requisitos
a) Socios Activos: Ser farmacéutico, doctor en farmacia, bioquímico y doctor en bioquímica, con título
Nacional o reconocido por la Nación, que estén directamente interesados en la industria bioquímicofarmacéutica, o afín; que sean presentados por dos
socios activos y aprobada su solicitud por los 2/3 de
votos de la Comisión Directiva.
b) Socios Adherentes: Las personas que actúen en
la industria bioquímico-farmacéutica o afín y que estén interesados en su progreso, que sean presentados por dos socios activos y ser aceptada su solicitud
por las 2/3 partes de votos de la Comisión Directiva.
c) Socios Adherentes-Estudiantes: Los estudiantes
de farmacia y bioquímica interesados en la industria
bioquímico-farmacéutica que sean presentados por
dos socios activos y ser aceptada su solicitud por los
2/3 partes de votos de la Comisión Directiva.
El derecho a esta categoría será por seis años y mientras mantengan la condición de estudiante. Cuando
cumplan con los requisitos para ser aceptados como
Socios Activos, deberán comunicarlo a la Comisión
directiva para considerar su paso a la categoría de
socio activo.
Algunos de los beneficios para los Socios son:
• Aranceles preferenciales para todas las actividades
organizadas por la Asociación: Cursos, Conferencias,
Exposiciones y Congresos.
• Acceso gratuito a nuestra Biblioteca.
• Recibir la Revista SAFYBI en forma gratuita.
• Integrar los Comités de Expertos.
• Presentación y difusión de trabajos, comunicaciones
y novedades científicas en forma gratuita a través de
nuestras publicaciones.
• Los Socios Adherentes Cooperadores (Laboratorio,
Empresa o Institución), con un año de antigüedad
y/o pago adelantado de un año de la cuota societaria,
tendrán los siguientes beneficios:
• Salón Auditorio de SAFYBI:
• Uso gratuito de Media Jornada, 1 (una) vez al año.
• Uso todo el año con bonificación especial.
• Publicación en la Revista SAFYBI de una nota empresarial sin cargo.
• Publicación de notas técnicas (previa Autorización
de Comisión Directiva) gratuitas.
• Inscripción como representantes, de dos personas
a los aranceles de socios, en todas las actividades
organizadas por SAFYBI.
Anunciantes de este número
IONICS...................................................... Ret. de tapa
CIMA-SINOTEK......................................... 3
EXPOFYBI 2015........................................ 5
COSTER GROUP....................................... 7
Akribis..................................................... 8
GE.............................................................. 9
ROEMMERS.............................................. 11
LABORATORIO AEROFARMA S.A.I.C...... 13
APTAR PHARMA....................................... 15
TSYA ......................................................... 17
KLOCKNER PENTAPLAST
de ARGENTINA S.A.................................. 18
FERRETTI VALIDACIONES S.R.L.............. 19
LA POSTAL................................................ 21
Pharma Panel....................................... 23
EUROLAB ................................................. 24
CARPE SCHEIDER..................................... 25
CAS INSTRUMENTAL............................... 27
Securtemp............................................. 28
ANDREANI................................................ 29
78
revista safybi
INDUSTRIAS HÖGNER.............................
DROMEX...................................................
GS1............................................................
KIMS..........................................................
TESTO ARGENTINA S.R.L........................
ASISTHOS.................................................
AKRIBIS.....................................................
LABCO-Laboratorio de Control S.A.......
MATRICOD...............................................
Sensaphoneweb..................................
PALL TECHNOLOGIES S.A.......................
EDYAFE.....................................................
ETICOR......................................................
TETRAFARM..............................................
LAB. ARGENPACK S.A..............................
GUIBA TÉCNICA.......................................
GEZZI........................................................
SINAX S.A..................................................
FARMAWALL............................................
SARTORIUS...............................................
31
33
35
37
39
41
43
45
51
54
55
60
61
63
65
75
75
77
Ret. contratapa
Contratapa
Agosto de 2014
|
Nº 143
Volumen 54
Nº 143
Agosto de 2014
ISSN: 0558/1265
Uruguay 469, piso 2º B
C1015ABI Buenos Aires,
Argentina
Tel: (54-11) 4373-0462 / 8900
(54-11) 4372-7389
Fax: (54-11) 4374-3630
www.safybi.org
Revista
El nuevo film de PE. Su nueva referencia.
Revista de la Asociación Argentina de Farmacia y Bioquímica Industrial
Revista SAFYBI
|
Nueva familia de bolsas Flexsafe.
Revista SAFYBI
Passed
ASTM Shipping
Test
Flexsafe reune los requisitos de robustez excepcional y fácil uso en todos los
Entrevista exclusiva SAFYBI
Dra. Boni, Directora de la Dirección
de xxxx de la anmat
ONE FILM FOR ALL
pasos del proceso de fabricación de sus productos. La resistencia y la flexibilidad del
film proporcionan un rendimiento constante y un manejo sencillo incluso en las
USP: Envasado farmacéutico:
pruebas de permeabilidad a la humedad e integridad
aplicaciones más exigentes como el cultivo celular, almacenamiento a largo plazo
o el transporte de fármacos.
Sartorius Argentina S.A. · Tel. +54.11.4721.0505 · [email protected]
Ver vídeos:
www.sartorius-stedim.com/flexsafe
USP – DSP – F +F
Visite nuestra
revista
online en
www.safybi.org
Novedades en vacunas
Vacuna contra la fiebre hemorrágica argentina, un producto nacional
Avances en las técnicas de purificación de vacunas