Tratamiento de la enfermedad de Hodgkin en pediatría: un balance

sumario
European Journal of Cancer (Ed. Española) 2002; 2: 231-240
European
Journal of
Cancer
Tratamiento de la enfermedad de Hodgkin en pediatría: un balance
de los riesgos
A.B. Thomson, W.H.B. Wallace
Departamento de Hematología/Oncología, Royal Hospital for Sick Children, 17 Millerfield Place, Edinburgh EH9 1LW, Reino Unido
Aceptado: 18 septiembre 2001
Resumen
La enfermedad de Hodgkin es una de las enfermedades malignas más comunes que se presentan en la adolescencia y adultos jóvenes, y es
curable en la mayoría de casos. Se han utilizado con éxito varias pautas terapéuticas, a menudo a expensas del desarrollo de efectos secundarios más adelante (incluyendo segundas neoplasias, infertilidad y enfermedad cardíaca). Nosotros discutimos el reto al que se enfrentan hoy
los oncólogos pediátricos y en hallar el equilibrio entre maximizar la curación y minimizar los efectos tardíos. © 2002 Elsevier Science Ltd.
Todos los derechos están reservados.
Palabras clave: Enfermedad de Hodgkin; Infancia; Tratamiento; Supervivencia; Curación; Efectos tardíos
Introducción
Con una supervivencia global actual de la enfermedad
de Hodgkin pediátrica superior al 90%, en estadios bajos,
y al 69%, en enfermedad diseminada, los efectos tardíos
del tratamiento significan un tema de la mayor importancia. Están bien documentados, el crecimiento dañado de
tejidos blandos y hueso después de la irradiación vertebral,
y la disfunción tiroidea siguiendo a radioterapia en el cuello [1, 2]. La subfertilidad después de pautas basadas en un
agente alquilante es casi universal en hombres, y la disfunción ovárica prematura se observa en un número considerable de mujeres [3, 4]. También se han comunicado enfermedad cardiopulmonar y segundas neoplasias, en un
número significativo de pacientes, después de tratamiento
para la enfermedad de Hodgkin de la infancia [5, 6].
Actualmente, el desafío para los oncólogos pediátricos,
es minimizar la toxicidad tardía sin comprometer los excelentes porcentajes de supervivencia. Durante la última década, la modalidad de tratamiento combinado ha permitido
una reducción en la dosis y tamaño del campo de radioterapia, mientras que también permite una reducción en la dosis
acumulada de agentes citotóxicos. La pauta óptima de quimioterapia es objeto de estudios nacionales e internacionales que están en marcha. Nosotros revisamos las estrategias
actuales de tratamiento disponibles para el manejo de la
enfermedad de Hodgkin pediátrica, y discutimos los riesgos
y beneficios relativos asociados con estas pautas.
Epidemiología
Un diez por ciento de la enfermedad de Hodgkin tiene
lugar en la infancia, con una incidencia de 3,6 por millón
de niños por año, en el Reino Unido. La incidencia más
alta es al final de la infancia y al principio de la edad adulta, muy poco común por debajo de los 5 años de edad y
casi nunca observada por debajo de los 2. En países en
desarrollo, los niños de menos de 5 años de edad son diagnosticados más frecuentemente, reflejando quizás, la prevalencia superior del Virus de Epstein-Barr (VEB). La proporción de sexos progresa de un predominio de hombres de
10:1, por debajo de los 7 años, cayendo hasta 1.1:1, a partir de los 12 años [7, 8].
Presentación
La presentación más frecuente en hasta un 80% de
pacientes, es en forma de linfadenopatía cervical indolora,
de los cuales hasta un 60% tienen una afectación asintomática del mediastino. Es más probable que los síntomas "B"
Thomson AB, Wallace WHB. Treatment of paediatric Hodgkin’s disease: a balance of risks. European Journal of Cancer 2002; 38: 468-477 (usen esta cita
al referirse al artículo).
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o constitucionales (sudoración nocturna, fiebre inexplicada
o pérdida de peso), estén presentes con estadios superiores
de la enfermedad (estadio I, 5%, estadio IV, 81%), y están
asociados a un resultados más desfavorable [8].
Determinación del estadio
El estadio de la enfermedad se asigna de acuerdo con la
clasificación de estadios de Ann Arbor, y su determinación
exacta es esencial para planificar el tratamiento [9]. En el
pasado, eran necesarias una laparotomía y esplenectomía
para la determinación precisa del estadio, y la verificación
patológica de la extensión de la enfermedad [10]. Los estudios han fracasado en la demostración de cualquier superioridad de la determinación quirúrgica del estadio, comparado
con la determinación radiológica del mismo antes del tratamiento con la modalidad combinada [11]. La eliminación de
la determinación del estadio mediante laparotomía y esplenectomía, ha llevado a una importante reducción de fallecimientos por complicaciones relacionadas con la cirugía y de
infecciones severas, predominantemente neumocócicas.
Con la afectación mediastínica en hasta un 60% de
casos, es esencial una imagen torácica precisa con tomografía computadorizada (TC) o resonancia magnética
(RM). El estudio con galio, con un porcentaje de falsos
positivos inferior al de la TC, también es una herramienta
útil para valorar la enfermedad torácica y la respuesta al
tratamiento [12]. La linfangiografía es un método excelente para evaluar la afectación de ganglios linfáticos abdominales, pero ha sido substituida en gran parte por la TC y
RM, que son procedimientos más fáciles y menos invasivos. La ecografía también es una herramienta útil para la
valoración de ganglios linfáticos abdominales en niños y,
además, permite la determinación del tamaño esplénico y
de la afectación hepática [13-15].
Las investigaciones de laboratorio incluirán un recuento
sanguíneo completo y, a menudo, el porcentaje de sedimentación de eritrocitos (PSE). Linfopenia es un signo de
enfermedad avanzada y un PSE elevado se correlaciona
mucho con el estadio de la enfermedad y la presencia de
síntomas sistémicos. Aunque se ha comunicado que la
afectación de la médula ósea es tan infrecuente como un
3%, se deben realizar biopsias de médula ósea en pacientes con enfermedad avanzada, síntomas sistémicos, afectación ósea o recuento sanguíneo alterado. La imagen de la
RM puede proporcionar una manera alternativa valiosa de
evaluar la afectación medular [16].
Estrategias actuales de tratamiento
Estadios iniciales (estadios I y IIA [9])
Durante los últimos 40 años, ha habido una evolución
constante en el manejo de la enfermedad de Hodgkin con
un continuo perfeccionamiento de las pautas, tanto de
radioterapia como de quimioterapia, para reducir la mortalidad y morbididad. Las estrategias terapéuticas para la
enfermedad de Hodgkin pediátrica consisten tanto en la
modalidad combinada de tratamiento, lo cual permite una
reducción considerable en la intensidad de dosis y campo
de irradiación, y una reducción en la dosis acumulada de
quimioterapia citotóxica, como en quimioterapia sola [14,
15, 17, 18]. Los protocolos llamados "híbridos", en los
que se alternan dos pautas distintas de quimioterapia, son
otro método utilizado para reducir "secuelas tardías" [19,
20]. Aunque la combinación híbrida de quimioterapia
expondrá al niño a una variedad más amplia de fármacos,
se espera que la dosis total acumulada de cualquier fármaco en particular, disminuirá la prevalencia de efectos
secundarios a largo plazo, no deseados. Las pautas
de quimioterapia implican varias tandas de cuatro fármacos citotóxicos en combinación o en combinación
"híbrida" cíclica. Los tipos de pautas utilizadas por la
mayoría de grupos de estudio internacionales están basadas en un agente alquilante (MOPP (mecloretamina+vincristina+procarbazina+prednisolona), ChlVPP (clorambucil+vinblastina+procarbazina+prednisolona) o COPP
(ciclofosfamida+vincristina+procarbazina+ prednisolona)), una antraciclina (ABVD (doxorrubicina+bleomicina+vinblastina+dacarbazina) o OPPA (vincristina+procarbazina+prednisolona+doxorrubicina)) y epipodofilotoxina (epipodophyllotoxin) (VEEP (vincristina+etopósido+epirrubicina+prednisolona) o OEPA (vincristina+etopósido+prednisolona+doxorrubicina)). En algunos protocolos, se administra radioterapia sola a una dosis total de
35 Gy (Gray), en estadios iniciales de la enfermedad [21],
mientras que se administra una dosis total limitada a 1535 Gy, a los campos afectados, como radioterapia de
"consolidación". En total, los porcentajes de supervivencia a los 5 años son superiores al 90% en estadios bajos
de la enfermedad, independientemente de la pauta escogida (93-100%), pero se observan diferencias más grandes
en los porcentajes de supervivencia libres de evento a los
5 años, que oscilan entre el 70 al 100% (Tabla 1) [20-40].
La observación más sorprendente es el alto porcentaje de
recidiva del 30%, observado en pacientes estadio I del
RU, tratados con radioterapia sola [21]. La mayoría de
pacientes que recidivaron, tenían una histología de celularidad mixta, lo cual puede representar un subgrupo
patológico más agresivo.
Enfermedad "bulky" y estadios más avanzados (estadio
IIB-IV [9])
Las estrategias terapéuticas modernas producen unos
porcentajes de curación del 69-96% en niños con "bulky"
o estadios avanzados de la enfermedad de Hodgkin (Tabla
1) [20-40]. Estos pacientes han recibido un tratamiento
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Tabla 1
Supervivencia y supervivencia libre de enfermedad por estadio y tratamiento de la enfermedad de Hodgkin pediátrica
Estudio
Pacientes
Fechas
DAL HD90 [27]
578
1990-1995 I-IIA
IIB-IIIA
IIIB-IV
1980-1990 I
II
IV
1987-1992 IIB-IVB
Hudson [25]
POG [30]
Standford [20]
Ped HD1 [24]
UKCCSG (21)
85
179
57
55
331
Shankar [40]
54
MDH 90 [32]
202
Ekert [29]
CCG 521 [38]
53
111
Estadio
1982-1990 I-IV
I-III
IV sólo
1971-1983 I-IV
1982-1992 I
II
III
IV
1987-1995 I-III
IV
1990-1996 I
II
1978-1982 I-IV
1986-1990 III-IV
Tratamiento
SG 5 años (%)
OPPA o OEPAx2 más 25 Gy
OPPA o OEPAx2, COPPx2 más 25 Gy
OPPA o OEPAx2, COPPx4 más 20 Gy
COPx5/ABVDx4 más 15-25 Gy
Más CO durante radioterapia
98
SLE/SLP 5 años (%)
91
90
100 (93)
86
MOPP/ABVDx8
96
MOPP/ABVDx8 más 10.5-21 Gy
87
ABVD/MOPPx6 más 15 Gy
93
100
(10 años)
69
MOPPx6 más 15-25 Gy
89
(10 años)
Radioterapia localizada sólo (35 Gy)
92
ChlVPPx6-10 más 35 Gy para enfermedad
92
(10 años)
mediastínica "bulky" todos estadios distintos de IV
84
71
VEEPx6-8
93
Más 35 Gy para enfermedad mediastínica "bulky" 44
VBVPx4 más 20 Gy (respondieron bien)
99
VBVPx4 más OPPAx1-2 más 20-40 Gy
96
MOPPx6 o ChlVPPx6
94
ABVD más 21 Gy (CE) versus
90
MOPP/ABVD
84
}
}
93
79
80
96
100
85
90
70
85
73
38
82
50
91
78
92
87
77
}
}
(10 años)
(10 años)
(10 años)
SG, supervivencia global; SLE, supervivencia libre de evento; SLP, supervivencia libre de progresión; CE, campo extendido. Selección: Búsqueda en
Medline de todos los estudios sobre tratamiento de la enfermedad de Hodgkin Pediátrica con más de 50 pacientes. ABVD, doxorrubicina+bleomicina
+vinblastina+dacarbazina; ChlVPP, clorambucil+vinblastina+procarbazina+prednisolona; COP, ciclofosfamida+vincristina+procarbazina; COPP,
ciclofosfamida+vincristina+procarbazina+prednisolona; MOPP, mecloretamina+vincristina+procarbazina+prednisolona; OEPA, vincristina+etopósido
+prednisolona+doxorrubicina; OPPA, vincristina+procarbazina+prednisolona+doxorrubicina; VBVP, vinblastina+bleomicina+etopósido+prednisolona;
VEEP, vincristina+etopósido+epirrubicina+prednisolona; Gy, Gray (unidad de radiación);
Instituciones: DAL HD90: Ensayo multicéntrico austro-alemán; Hudson: St Judes Children's Research Hospital, Memphis; POG: Roswell Park Memorial
Institute Pediatric Oncology Group study; Ped HD1: Standford study; UKCCSG: United Kingdom Children's Cancer Study Group; Shankar: UK y
República de Irlanda; MDH 90: French Society of Pediatric Oncology study; Ekert: Australia; CCG-521: Children's Cancer Group, Norteamérica.
más intensivo y, naturalmente, tienen un mayor riesgo de
desarrollar efectos tardíos relacionados con el tratamiento.
El reto en estos pacientes es desarrollar estrategias terapéuticas para aumentar el porcentaje de curación, pero
reducir la morbididad a largo plazo. Como con estadios
iniciales de la enfermedad, existe un cambio hacia el uso
de protocolos de quimioterapia híbrida, en un intento de
reducir la toxicidad tardía. Algunos de estos protocolos
proporcionan unos porcentajes de curación superiores a
los de la pauta de monoterapia, aunque los datos se limitan a los niños. En adultos, un ensayo control randomizado demostró que 6-10 tandas de ABVD/MOPP alternados
eran más eficaces que MOPP sólo [37]. En el RU, el tratamiento de la enfermedad en estadio IV suele implicar 610 tandas de ChlVPP, con radioterapia de consolidación
(35 Gy) administrada a niños con enfermedad mediastínica "bulky". Sin embargo, mientras que el porcentaje de
supervivencia total a los 10 años del 71% es similar a los
resultados de otros grupos, el porcentaje de supervivencia
libre de progresión (SLP) del 38% no se compara favorablemente con otros estudios internacionales informados
[10]. El manejo actual de la enfermedad en estadios avanzados, en el RU, es con pautas de quimioterapia híbrida
(ChlVPP/ABVD), recibiendo aquellos con respuesta
pobre, EPIC (etopósido+prednisolona+ifosfamida+cisplatino) [39].
VEEP, con o sin implicación de campo de radioterapia,
es un tratamiento eficaz en pacientes con enfermedad no
"bulky", estadio I-IIIA, (SG (supervivencia global) a los 5
años del 93% y SLP del 82%), pero es inadecuado sólo en
enfermedad estadio IV, enfermedad mediatínica "bulky" o
la presencia de síntomas B [40].
Efectos tardíos
El tratamiento eficaz de la enfermedad de Hodgkin pediátrica utilizando quimioterapia, radioterapia o ambas, está asociado con secuelas tardías en una proporción significativa de
pacientes. Los efectos secundarios no deseados del tratamiento dependen de la pauta de quimioterapia y del número de
ciclos, y del campo y la dosis total de irradiación recibidos.
Los efectos tardíos incluyen infertilidad, enfermedad cardíaca,
disfunción tiroidea, crecimiento alterado de hueso y tejidos
blandos y la aparición de segundas neoplasias. La toxicidad
cardíaca y las segundas neoplasias son la causa de dos tercios
de los fallecimientos entre pacientes con enfermedad de Hodgkin aparte de los debidos a la enfermedad por sí misma [41].
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Disfunción tiroidea
Las alteraciones de tiroides surgen frecuentemente
siguiendo a la irradiación del cuello, y pueden presentarse
en forma de disfunción hormonal, nódulos tiroideos, incluyendo cáncer de tiroides [42-44]. El tratamiento de la
enfermedad de Hodgkin con irradiación de 30-50 Gy en el
cuello en dosis fraccionadas, da como resultado un hipotiroidismo patente en el 25% de pacientes, y muchos de los
restantes tienen un hipotiroidismo bioquímico compensado
[1]. Afortunadamente, el carcinoma de tiroides es raro, con
sólo 4 casos comunicados en un estudio de seguimiento a
largo plazo de 979 niños [42]. Sin embargo, se ha sugerido
que incluso dosis sobre la glándula tiroides tan bajas como
0.09 Gy, están asociadas con un riesgo incrementado de
cáncer [45].
Alteración del crecimiento
El retraso del crecimiento asociado con irradiación vertebral, resulta de dosis fraccionadas de 25-35 Gy, como
consecuencia de una alteración dentro de la placa de crecimiento, con observación de efectos más perjudiciales en
los pacientes más jóvenes, en el momento del tratamiento
[46]. La irradiación sobre el cuello puede resultar en un
crecimiento pobre del cuello, mientras que la fibrosis de
tejidos blandos puede dar lugar a linfedema de extremidades, pudiendo crear ambas, problemas estéticos para el
paciente.
Fertilidad
Hombres
Radioterapia. Los testículos son muy sensibles a los
efectos gonadotóxicos de radioterapia y quimioterapia. La
naturaleza del daño testicular depende del campo de tratamiento, dosis total y esquema de fraccionamiento [3, 47,
48]. Radioterapia causa azoospermia mediante daño directo sobre las células germinales y, es probable, que los
pacientes que reciben más de 1,2 Gy en los testículos queden azoospérmicos, mientras que dosis más bajas pueden
dañar, separando la espermatogonia y alterando la morfología celular, dando lugar a una oligozoospermia [48, 49].
La producción alterada de andrógenos, debido a daño en
las células de Leydig, resulta de dosis superiores y el grado de daño es dosis- y edad-dependiente, siendo los
pacientes más jóvenes, más vulnerables (Tabla 2) [50].
Quimioterapia. En varios estudios, se ha comunicado
que el tratamiento de quimioterapia de la enfermedad de
Hodgkin con MOPP, ChlVPP y COPP resultó en azoospermia permanente en más del 90%. En la prepubertad, los
testículos parecen ser tan susceptibles como en los adultos
[51-53]. Los agentes gonadotóxicos de estas pautas son
mecloretamina y procarbazina en MOPP, clorambucil y
procarbazina en ChlVPP y procarbazina y ciclofosfamida
en COPP [53, 54]. La combinación ABVD, que no contiene ni un agente alquilante ni procarbazina, ha mostrado ser
significativamente menos gonadotóxica, resultando en una
azoosopermia temporal en el 33% de pacientes y oligozoospermia en el 21%, con una recuperación "plena" después
de 18 meses en la mayoría, si no en todos, los pacientes
[54].
Es probable que las pautas "híbridas" (por ejemplo, tres
ciclos de ABVD con tres de ChlVPP o MOPP) sean menos
gonadotóxicas. La fertilidad parece estar preservada en
aproximadamente el 50% de hombres después de tres
ciclos de MOPP/ABVD, en contraste con la azoospermia
casi universal que sigue a seis ciclos de MOPP [55]. Los
estudios alemán-austríaco, han mostrado que reemplazando los dos ciclos de inducción "OPPA" con OEPA, en la
pauta de modalidad combinada OPPA/COPP altamente eficaz, se reduce la disfunción testicular relacionada con el
Tabla 2
Daño en el tracto reproductor inducido por radioterapia
Sexo
Localización
Efecto
Hombres
Craneal/irradiación corporal total
ICT/pélvica/testículos
Alteración del eje endocrino
Epitelio germinal
>1,2 Gy-azoospermia
0,1-1,1 Gy-oligoozospermia
Células de Leydig
>20 Gy-pre-puberal
>30 Gy-post-puberal
Mujeres
Craneal/irradiación corporal total
ICT/abdomen/pélvica
Alteración del eje endocrino
Fracaso ovárico (LD50 <4Gy)
mujeres más mayores >5 Gy
mujeres más jóvenes >20 Gy
Daño uterino
volumen disminuido
elasticidad disminuida
LD50 , dosis letal para matar el 50% de los ovocitos; ICT, irradiación corporal total; Gy, Gray (unidad de radiación).
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tratamiento y se mantienen unos porcentajes excelentes de
supervivencia libre de enfermedad/supervivencia global a
los 5 años del 91%/98% [27].
Mujeres—ovario
Radioterapia. La fertilidad de la mujer puede estar comprometida después del tratamiento de radioterapia o quimioterapia del cáncer en la infancia. El daño en el ovario
puede ser una consecuencia de irradiación corporal total,
abdominal o pélvica. Al igual que en el sexo masculino, el
grado de disfunción depende de la dosis total recibida y la
edad en el momento del tratamiento (Tabla 2) [4, 53, 56,
57]. La dosis letal requerida para matar al 50% de los ovocitos (LD50) se ha estimado en menos de 4 Gy [57]. Por
consiguiente, el fracaso ovárico puede ocurrir después del
tratamiento de la enfermedad pélvica/inguinal. En un estudio de 2.068 mujeres, el 91% de las cuales tenían >40
años, se comunicó un fracaso ovárico en el 97% de pacientes cuando fueron tratadas con 5-10,5 Gy [58]. De forma
significativa, se requieren dosis superiores (20 Gy) para
destruir la reserva fija de ovocitos e inducir un fracaso ovárico en mujeres prepuberales [56].
Quimioterapia. El ovario es menos susceptible a los
efectos de quimioterapia citotóxica que los testículos aunque, al igual que en los hombres, los agentes alquilantes
son los más gonadotóxicos. El tratamiento con MVPP
(mecloretamina+vinblastina+procarbazina+prednisolona) o
ChlVPP resulta en una disfunción ovárica en el 38-57% de
pacientes [4, 53]. La incidencia de un fracaso ovárico
patente incrementa con la edad de la paciente en el
momento del tratamiento. El mayor número de folículos
primordiales supervivientes disponibles después del tratamiento, puede explicar la "resistencia" aparente del ovario
prepuberal y la protección relativa proporcionada a mujeres más jóvenes. El efecto de quimioterapia sobre la función ovárica y la posterior recuperación suele ser impredecible y puede variar con el tiempo. Algunas mujeres
presentan oligomenorrea, que puede progresar hacia una
menopausia prematura o estar seguida meses o años más
tarde, por el retorno de menstruaciones normales. De forma interesante, también se ha comunicado la recuperación
de las menstruaciones en un pequeño número de mujeres,
después de un período de fracaso ovárico, aunque se desconoce el mecanismo fundamental [59]. El seguimiento a
largo plazo es esencial debido a que una proporción de
mujeres tratadas con éxito, pueden pasar a desarrollar una
menopausia prematura [60]. Es probable, aunque aún no
demostrado, que la pauta híbrida (tres ciclos de ABVD
alternando con tres ciclos de ChlVPP o MOPP) disminuirá
la prevalencia de disfunción ovárica.
Mujeres—útero
La irradiación abdominal, pélvica y corporal total, ha
mostrado resultar en un volumen uterino reducido y una
elasticidad disminuida de la musculatura uterina, como
consecuencia, posiblemente, de una vascularización altera-
235
da [62]. De este modo, el daño de la radiación al útero puede alterar la fertilidad y dar como resultado una prevalencia incrementada de abortos [56]. Además de los efectos
nocivos de quimioterapia citotóxica y radioterapia sobre el
ovario, el daño en el útero puede alterar su capacidad de
llevar un embarazo con éxito. Aunque se han comunicado
embarazos con éxito después de radioterapia, la incidencia
de parto prematuro y retraso de crecimiento intra-uterino
está aumentada significativamente [61-64].
Cardiotoxicidad
Radioterapia. Los efectos cardíacos tempranos y tardíos
después del tratamiento de quimioterapia y radioterapia
para la enfermedad de Hodgkin, están reconocidos, e incluyen cardiomiopatía, pericarditis, lesiones valvulares y estenosis de la arteria coronaria, aunque la mayoría de estos
informes hacen referencia a prácticas terapéuticas que
actualmente están consideradas anticuadas [65-69]. Por
ejemplo, radioterapia tipo mantle a dosis altas (>40 Gy) ha
sido asociada con pericarditis en el 30-40% de pacientes,
alteraciones en el ECG (electrocardiograma) en el 25-50%
y alteración de la función ventricular izquierda en la mitad
de los pacientes [66, 67]. En un estudio de 2.232 pacientes
de enfermedad de Hodgkin pediátrica, con una media de
seguimiento de 9,5 años, y un total de 21 164 persona-años
de seguimiento, el riesgo de muerte cardíaca en pacientes
tratados con radioterapia mediastínica, con o sin quimioterapia, en relación a la población general, era de 3,1 (95%
intervalo de confianza (IC), 2,4-3,7)). El riesgo absoluto de
muerte cardíaca era de 28 por 10.000 persona-años (hombres: 40,0 y mujeres: 11,9). No hubo ningún riesgo incrementado en pacientes que no recibieron radioterapia
mediastínica [65].
Actualmente, las técnicas de radioterapia han sido revisadas para incluir un fraccionamiento con dosis totales
inferiores en combinación con quimioterapia, e inserción
de bloques subcarinales con dosis superiores a 30-35 Gy
hasta el límite cardíaco de irradiación. Esto ha llevado a
reducciones espectaculares en la mortalidad relacionada
con patología cardíaca. La limitación de la exposición cardíaca ha conducido a una reducción en el riesgo cardiovascular de 4,3 hasta 2,6, y una reducción del riesgo absoluto
cayendo de 48,9 hasta 15,3 de fallecimientos en exceso por
10.000 persona-años [41].
Quimioterapia. Cardiotoxicidad inducida por una antraciclina se registra frecuentemente y, aunque todavía no se ha
definido una "dosis de seguridad", la extensión del daño
aumenta con una exposición creciente al fármaco y tiempo
desde el tratamiento. Existe poca información sobre la frecuencia de toxicidad cardíaca inducida por antraciclina,
siguiendo a tratamiento de la enfermedad de Hodgkin. En un
gran estudio de 6.493 niños tratados del cáncer con una
antraciclina, se confirmó cardiotoxicidad en 106 (1,6%)
pacientes [68]. En el 90% de los 106 pacientes, ésta tuvo
lugar dentro del primer año de terminar el tratamiento. Factores asociados con un riesgo incrementado de cardiotoxici-
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dad asociada a una antraciclina incluían una alta dosis acumulada de antraciclina (> 550 mg/m2), sexo femenino, raza
negra, presencia de trisomía 21 y tratamiento concomitante
con amsacrina. En un estudio de 120 supervivientes de leucemia aguda linfoblástica (LAL) libres de recidiva, tratados
con daunorrubicina (90-270 mg/m2), el 23% mostró un acortamiento ventricular izquierdo reducido, y el 2% tenía una
contractilidad reducida [69]. Con dosis acumuladas de antraciclina inferiores a 300 mg/m2, la incidencia de alteraciones
cardíacas es baja [70].
La introducción de protocolos de quimioterapia híbrida,
con una dosis total de antraciclinas reducida, es probable
que de cómo resultado una disminución de la toxicidad
cardíaca. Schellong informó de un caso de cardiomiopatía
crónica (moderada) en más de 1.200 pacientes tratados con
una dosis total de doxorrubicina, de 160 mg/m2 [26]. El
seguimiento durante 6,7 años de 57 pacientes tratados con
seis ciclos de tratamiento híbrido con MOPP/ABVD y
radioterapia en campos afectados, no mostró ninguna evidencia de enfermedad cardíaca [20]. Otros grupos, también
han comunicado una baja incidencia de enfermedad cardíaca, utilizando dosis bajas de tratamiento con antraciclina
[25, 28, 37, 65]. Se desconoce la prevalencia de cardiotoxicidad tardía de la antraciclina, por lo tanto, el seguimiento a largo plazo sigue siendo esencial si se ha de precisar
toda la carga del tratamiento.
Segundas neoplasias
Una de las consecuencias más devastadoras del tratamiento agresivo del cáncer, es un riesgo incrementado de
segundas neoplasias primarias. La exposición a la radiación está asociada con un riesgo significativo de desarrollar tumores sólidos, particularmente cáncer de mama, sarcomas y cáncer de tiroides [71-73]. Se sabe que la
quimioterapia, particularmente con agentes alquilantes,
está asociada con el desarrollo de leucemia [74-76]. El
desarrollo de leucemia es máximo a los 5 años post-tratamiento, mientras que la incidencia de tumores sólidos
aumenta con el tiempo post-tratamiento [71-77].
El riesgo relativo de desarrollar cualquier segunda neoplasia, tal como se comunicó en Standford en un estudio
de 694 niños, era de 15,4 en mujeres (95% IC, 10,6-21,5)
y de 10,6 (95% IC, 6,6-16,0) en hombres, seguidos durante una mediana de 13,1 años (1-31,6 años) [72]. El riesgo
actuarial a los 20 años, era de 13,25%, 9,7% en el sexo
masculino y 16,8% en el femenino. Riesgos actuariales
similares de 8,0 y 12,7%, a 15 y 20 años, respectivamente,
han sido comunicados por Green y colegas [73], y confirmados por otros grupos [71, 77].
Radioterapia. Niñas y mujeres jóvenes que reciben irradiación tipo mantle de más de 40 Gy, tienen un riesgo significativamente incrementado de desarrollar cáncer de
mama, siendo la edad en el momento del tratamiento, el
factor de riesgo más marcado [41]. La experiencia de
Standford con 885 mujeres controladas durante 10 años,
demostró un riesgo relativo de 136 para niñas tratadas
antes de los 15 años, y un riesgo relativo de 19,2 (95% IC:
10,3-32) para aquellas mujeres tratadas antes de los 25
años y un riesgo relativo muy incrementado de 136 (95%
IC: 34-371) para aquellas niñas tratadas antes de los 15
años de edad [78]. Es importante dar énfasis en que la incidencia de cáncer de mama está muy influida por la dosis
de radioterapia. El grupo de Standford ha informado que
desde la introducción de la modalidad combinada de tratamiento durante los pasados 25 años, permitiendo una
reducción de la dosis y volumen de radioterapia, no se ha
observado ningún caso de cáncer de mama [41].
También se ha comunicado que las mujeres tienen
mayor riesgo de segundas neoplasias diferentes de las de
mama, que los hombres [71, 79]. En un estudio de 499
pacientes con enfermedad de Hodgkin, el tratamiento con
radioterapia sola (25%), quimioterapia (6,0%) o ambas
(69%), segundas neoplasias después de un control durante
9 años (intervalo 0,1-27,4), fueron significativamente más
frecuentes entre pacientes del sexo femenino que del sexo
masculino (P=0,002), incluso cuando se excluyeron aquellas con cáncer de mama (P=0,007) [71]. Una observación
interesante, pero predecible, de este estudio, también destacó que la recidiva está asociada con un riesgo significativamente incrementado de desarrollar segundos cánceres
primarios [71].
Quimioterapia. Durante los últimos 20 años, se ha hecho
evidente que la alta incidencia de segundas hemopatías
malignas (2-6% a los 10 años), siguiendo al tratamiento de
la enfermedad de Hodgkin de la infancia, es atribuible en
gran parte a agentes alquilantes y a inhibidores de la topoisomerasa II [74-76, 80]. Con frecuencia, estas leucemias
inducidas por el tratamiento, se presentan como leucemias
agudas no linfoblásticas (LANL) o síndromes mielodisplásicos (SMD), y tienen mal pronóstico. Distintos agentes
quimioterápicos son responsables de dos tipos diferentes
de leucemia. Los agentes alquilantes, particularmente
mecloretamina y ciclofosfamida, procarbazina y las nitrosureas, predisponen a un tipo de LANL-t con un pico de
incidencia a los 5 años post-tratamiento de la enfermedad
de Hodgkin. Estas leucemias están asociadas frecuentemente con alteraciones cromosómicas, por lo general
delecciones, de los cromosomas 5 y 7 [75]. Sin embargo,
los inhibidores de la topoisomerasa II (incluyendo epipodofilotoxina etopósido, antraciclinas y dactinomicina),
están asociados con el desarrollo de distintas formas de
leucemia, que generalmente se presentan dentro de los 5
años después del tratamiento de la enfermedad de Hodgkin
[76]. Altas dosis acumuladas de inhibidores de la topoisomerasa II, están asociadas con la aparición temprana de
translocaciones MLL en el curso del tratamiento para la
enfermedad de Hodgkin, y pueden representar un riesgo
del 5-12% de desarrollar leucemia, particularmente leucemia aguda mieloide (LAM) tipo M4/M5, SMD, leucemia
mieloide crónica o LAL [80, 81].
El examen físico sistemático, con atención cuidadosa en
piel, mamas y tiroides, puede facilitar la detección precoz
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de la mayoría de segundas neoplasias comunes, en supervivientes a largo plazo. La auto-exploración de la mama y
mamografías regulares a partir de los 5 años después del
tratamiento, puede ser particularmente importante. Los
resultados de los estudios de seguimiento sistemático a largo plazo, proporcionarán una información crucial. La quimioprevención con tamoxifeno es eficaz en la reducción de
la incidencia de cáncer de mama, en poblaciones de alto
riesgo y, actualmente, se está considerando su uso en mujeres supervivientes de la enfermedad en la infancia [82].
Toxicidad pulmonar
Las pruebas secuenciales de función pulmonar, han
demostrado un daño del parénquima y fibrosis después de
radioterapia y quimioterapia con bleomicina, pero con
modificaciones de los protocolos de tratamiento, la incidencia de daño pulmonar es considerablemente inferior a
la comunicada previamente [20, 25-27, 83]. Con la pauta
híbrida MOPP/ABVD (dosis total de bleomicina: 60 U/m2)
y una dosis baja de radioterapia (15 Gy), ninguno de los 57
pacientes estudiados presentaban enfermedad pulmonar
sintomática, aunque en el 32% se comunicaron alteraciones moderadas de los test de función pulmonar incluyendo,
defectos restrictivos u obstructivos y capacidad de difusión
de monóxido de carbono (DLCO) reducida. Aún no se
conocen las consecuencias clínicas a largo plazo de estos
cambios [20].
Sopesando los riesgos
En nuestros días, la mayoría de niños y adolescentes con
enfermedad de Hodgkin tienen unas posibilidades excelentes de curación a costa de presenta más tarde varios efectos secundarios relacionados con el tratamiento. Durante
los 20-30 años pasados, se han hecho intentos sistemáticos
para reducir estos "efectos tardíos". El tratamiento con una
modalidad combinada, permitiendo menos ciclos de quimioterapia citotóxica y dosis reducidas de radioterapia, ha
mostrado un mantenimiento de los altos porcentajes de
curación, mientras que, al mismo tiempo proporciona una
reducción considerable de la morbididad a largo plazo.
Enfermedades cardíacas, tiroideas y segundas neoplasias,
particularmente cáncer de mama, han sido reducidas considerablemente, siguiendo modificaciones de la práctica de
radioterapia. Cambios en la práctica de quimioterapia, eliminando o reduciendo la dosis de mecloretamina, pueden
reducir la incidencia de segundas hemopatías malignas
(LANL-t). Después de seis tandas de tratamiento con un
agente alquilante, la infertilidad es casi universal en hombres, con disfunción ovárica y riesgo de menopausia prematura en el 50% de mujeres. La introducción de una pauta basada en una antraciclina, ABVD, ha disminuido
significativamente la incidencia de infertilidad, especialmente en hombres, pero está contrarrestada por el desarrollo potencial de enfermedad cardíaca.
237
Individualización del tratamiento
El reconocimiento aumentado de efectos secundarios
relacionados con el tratamiento y la implicación del
paciente "informado" en la toma de decisiones, suponen
una mayor importancia en la individualización del tratamiento. Para la enfermedad estadio I, el tratamiento con
quimioterapia con o sin radioterapia, o radioterapia sola,
tienen una eficacia comparable, por lo que la cuestión
sobre "efectos tardíos" es de particular importancia. En el
RU, los pacientes jóvenes y aquellos con histología de
celularidad mixta (que responden menos bien a radioterapia sola [21]), se tratan con cuatro tandas de quimioterapia
híbrida (ABVD/ChlVPP) ya que el efecto de radioterapia
tiene más problemas estéticos, particularmente en los niños
más pequeños. A los pacientes más mayores con enfermedad estadio I, excluyendo celularidad mixta, se les dará la
opción de quimioterapia híbrida o radioterapia sola.
Influencias del sexo
Para pacientes con enfermedad en estadios bajos, los
porcentajes de curación son excelentes (sin tener en consideración la pauta escogida), pero el perfil de efectos secundarios difiere entre hombres y mujeres. Por consiguiente,
puede ser pertinente considerar el sexo del niño, cuando se
determina el tratamiento más apropiado. La alta prevalencia de cáncer de mama en supervivientes de enfermedad de
Hodgkin en la infancia, del sexo femenino, es atribuible a
radioterapia mediastínica. La eliminación de radioterapia y
aplicación de pautas de quimioterapia sola, se ha empleado
con éxito en varios centros. El efecto de la toxicidad tardía
sobre la fertilidad masculina o femenina también merece
una consideración por separado. En teoría, los protocolos
híbridos permiten una reducción en la dosis de cualquier
agente, y pueden disminuir la gonadotoxicidad. Sin embargo, aún algunos pacientes del sexo masculino tratados con
tan sólo tres tandas de MOPP (50%), presentan infertilidad
[55]. Quizás el tratamiento con sólo pautas de ABVD, puede ser el más apropiado para niños. Las pacientes del sexo
femenino parecen ser menos sensibles a los efectos gonadotóxicos de quimioterapia, y se espera que las dosis reducidas de agentes alquilantes en la pauta híbrida de quimioterapia, no darán lugar a un fracaso ovárico prematuro,
aunque sólo el seguimiento a largo plazo confirmará o
rebatirá esta suposición. Las mujeres también son particularmente vulnerables a la irradiación subdiafragmática y,
pacientes con enfermedad en estadios iniciales, pueden ser
tratadas mejor con quimioterapia sola. Independientemente
de la pauta administrada, es importante, siempre que sea
posible, tomar las medidas apropiadas para preservar la
fertilidad. Se debe ofrecer la criopreservación de esperma
a todos los niños post-puberales que van a recibir quimioterapia con un agente alquilante y, en algunos centros se
están recogiendo segmentos ováricos corticales de mujeres
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jóvenes, para su uso potencial más tarde [84]. La recolección de segmentos corticales ováricos para criopreservación, sigue siendo experimental, y suscita problemas éticos
incluyendo consentimiento, seguridad y futura utilización
del material almacenado [85, 86]. La práctica responsable
en esta área es un tema en continuo debate, y muchos grupos están trabajando en el desarrollo de un código voluntario de práctica [87, 88].
Conclusiones
Los principales obstáculos para determinar el tratamiento óptimo de gente joven con enfermedad de Hodgkin son
la falta de grandes ensayos randomizados multicéntricos y
el período relativamente largo de retraso entre el tratamiento y la aparición de efectos secundarios tardíos. Los
porcentajes de curación más altos parecen haberse logrado
utilizando una modalidad de tratamiento combinada adaptada a riesgos, utilizando un número limitado de ciclos
citotóxicos y una dosis baja de radioterapia en campos
afectados, en enfermedad en estadios avanzados. Durante
la década pasada, se han introducido protocolos de quimioterapia "híbrida", en un intento de reducir secuelas tardías. Los protocolos de quimioterapia híbrida combinan
fármacos con una alta eficacia en la curación de la enfermedad de Hodgkin, mientras que al mismo tiempo reducen
la toxicidad tardía. Estas modificaciones en las pautas de
quimioterapia, limitarán la exposición total a agentes alquilantes, antraciclinas, procarbazina y bleomicina, y es probable que disminuyan la prevalencia de esterilidad, hemopatías malignas y enfermedad cardiopulmonar.
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