La reparación tisular empieza muy temprano en el proceso de

Diapositiva 1
Maria T. Ramírez ,MD.
Patología .U. Valle
Diapositiva 2
Reparación
Celular
Curación es una respuesta a la injuria tisular, y
representa un intento del organismo para
restaurar la integridad a un tejido injuriado.Se
superpone a la respuesta inflamatoria.
Diapositiva 3
Tipos de reparación
• Regeneración
• Reparación por tejido conectivo
La reparación tisular empieza muy
temprano en el proceso de inflamación.
La curación es un proceso dinámico,
que incluye mediadores solubles,
células sanguíneas, matriz extracelular
y células parenquimatosas.
La reparación celular incluye dos
procesos dicotómicos. O se produce la
regeneración del tejido injuriado por
células parenquimatosas del mismo
tipo celular o se reemplaza por tejido
conectivo (fibrosis), teniendo como
resultado una cicatriz.
Diapositiva 4
Regeneración
• células
especializadas
Reparación
• tejido de
granulación
Diapositiva 5
REGENERACIÓN
Diapositiva 6
Slide 4.1
En la regeneración , el tejido lesionado
se reemplaza por células especializadas
para recuperar su morfología y función
inicial. En la reparación no es posible
recuperar el tejido original y éste es
reemplazado por una neoformación
vascular o tejido de granulación, el cual
evoluciona para formar una cicatriz.
Hablamos de regeneración cuando se
recupera la morfología y la función
normal de un tejido lesionado. Esta se
logra a través de la proliferación de la
población de células basales, que
posteriormente se diferencian.
El número de células en una población
determinada , puede ser alterado por
incremento o disminución de la
proporción de muerte celular
(Apoptosis) o por cambios en la
proporción de proliferación o
diferenciación. la proliferación celular
puede estar estimulada por factores de
crecimiento intrínsecos, injuria y
muerte celular. Los mediadores
bioquímicos presentes en el
microambiente pueden estimular o
inhibir el crecimiento celular. El
control regulatorio más importante es
la inducción de las células en reposo (
fase Go) para entrar al ciclo celular.
Diapositiva 7
PROLIFERACION CELULAR
• Clasificación de las células por
potencial proliferativo
– Lábiles
– Estables
– Permanentes
Diapositiva 8
Slide 4.2
Las células del cuerpo se dividen en
tres grupos, de acuerdo a su capacidad
regenerativa y su relación con el ciclo
celular. Con la excepción de los tejidos
compuestos primariamente de células
permanente ( músculo cardiaco y
neuronas), la mayoría de los tejidos
maduros contienen proporciones
variables de células en continua
división, células quiescentes que
ocasionalmente regresan al ciclo
celular y células que no se dividen.
Las células lábiles están en continua
división, pasando de una mitosis a otra.
Las células permanentes han salido del
ciclo celular y están destinadas a morir
sin divisiones posteriores. Las células
estables o quiescentes en fase Go no
están en el ciclo pero pueden ser
inducidas a re-entrar al ciclo celular,
bajo un estímulo apropiado.
Diapositiva 9
Células lábiles
– Epidermis
– Mucosa
intestinal
– Médula ósea
Diapositiva
10
Diapositiva
11
• Constante
recambio
• Vida corta
• Apoptosis
Células estables
• renovación lenta
• Hepatocitos
• Reemplazo
rápido ante la
pérdida.
• Células de los
túbulos proximales
del riñón
Un paciente que sufre un
politraumatismo, con choque
hipovolémico , con disminución del
flujo sanguíneo al riñón e isquemia
subsiguiente; puede presentar una falla
renal, por NECROSIS TUBULAR
AGUDA, Si este paciente es manejado
adecuadamente, las células del epitelio
tubular renal se regenerarán
completamente, con recuperación de la
función renal
. En el caso de una resección parcial
del hígado, los hepatocitos inician su
regeneración rápidamente por división
celular hasta conseguir reemplazar el
tejido que se ha perdido.
Diapositiva
12
Células permanentes
• No se dividen
• Miocitos cardiacos
• Neuronas
• Una vez mueren son
fagocitados por
macrófagos
• Cicatriz de colágeno
Diapositiva
13
Células madre
• Medicina regenerativa
• Esperanza reparar injuria:
– Corazón
– Cerebro
– Músculo esquelético
Diapositiva
14
Las células del miocardio y las
neuronas, pertenecen a la población de
células permanentes, sin capacidad de
dividirse. Por lo tanto en el caso de un
infarto del miocardio, los miocitos no
se recuperan, son reemplazados por una
cicatriz fibrosa, sin capacidad
contráctil, que se puede reflejar como
un área hipotónica en la ecografía. En
el caso de destrucción de algún área
cerebral, las neuronas son
reemplazadas por una proliferación del
tejido glial de soporte.
La investigación está enfocada a lograr
que estas células sean recuperadas,
usando en algunos casos células
embrionarias, en otros células madre
adultas, de la médula ósea, que
inyectadas en el sitio de la injuria y
bajo ciertos estímulos puedan
diferenciarse y reemplazar a las que se
han perdido. Los estudios han
funcionado a nivel experimental con
ratones y principalmente en casos de
isquemia de músculo esquelético de
extremidades sometidas a isquemia.
Las células madre tienen la capacidad
de renovarse y de generar lineas
celulares diferentes. Para dar lugar a
estas líneas, necesitan ser mantenidas
durante la vida del organismo. Este
mantenimiento se alcanza por dos
mecanismos: la replicación asimétrica
en la cual una de las células hijas
retiene su capacidad de renovarse a si
misma y la otra se diferencia.
El otro mecanismo es la diferenciación
estocástica, en la cual una población es
mantenida por el balance entre las
divisiones celulares que generan sea
células madre que se renuevan o dos
células que se van a diferenciar,
conocidas como células madre
embrionarias que son pluripotenciales
y entonces pueden generar todos los
tejidos del organismo.
Diapositiva
15
Células madre embrionarias
• Pluripotenciales
• Permite el estudio
de pasos y señales
de diferenciación
• Modelos
experimentales:
producción de
ratones knockout
• Uso futuro para
repoblar órganos
dañados
– Hígado
– Miocardio
• En animales:
– Células
pancreáticas
productoras de
insulina
– Células nerviosas
• Terapia de
clonación
La primera etapa en la producción de
ratones knockout ,es la inactivación o
deleción de un gen de células
embrionarias cultivadas. Las células se
inyectan al blastocisto, se implantan en
el útero de una madre subrogada. El
blastocisto modificado genéticamente
desarrolla un embrión, porque el
defecto genético no es letal.
Con técnica similar se han desrrollado
ratones “knock-in”, en los cuales una
secuencia de DNA mutada reemplaza
la secuencia endógena. Se pueden
producir ratones con deficiencias
genéticas específicas para un sólo
tejido o célula o tener “deficiencias
genéticas condicionales”, es decir que
puedan ser activadas e inactivadas en
animales adultos.
Diapositiva
16
Reprogramación de células
diferenciadas
• Clonación
reproductiva
• Repararación
órganos
– Ética
– Ineficiente
– Deficiencia en
metilación de
histonas en las
células
embrionarias
reprogramadas
Diapositiva
17
Pluripotencialidad de células
madre embrionarias
• Expresión de
factores de
transcripción:
–
–
–
–
Oct3/4
Sox2
C-myc
Kfl4
–
–
–
–
Oct3/4
Sox2
Nanog
Lin8
– Proteína Nanog
previene la
diferenciación
Células iPS, sin embrión, reprogramadas
La efectividad de estos procedimientos
en animales está bajo intenso estudio y
hay mucho debate acerca de los
asuntos éticos asociados con la
derivación de células embrionarias de
blastocistos humanos. Células
diferenciadas de tejidos adultos pueden
ser reprogramadas para llegar a ser
pluripotenciales, por transferencia de
su núcleo a un oocito enucleado y estos
oocitos implantados en una madre
subrogada, generan embriones
clonados que dan lugar a animales
adultos. Es la clonación reproductiva.
La esperanza está en la clonación
terapéutica, en el tratamiento de las
enfermedades humanas.
Se ha visto que la pluripotencialidad de
las células embrionarias de ratón
depende de la expresión de cuatro
factores de transcripción, mientras que
la proteína nanog previene la
diferenciación.
Las células reprogramadas iPS son
capaces de generar células de origen
endodérmico, mesodérmico y
ectodérmico.
Diapositiva
18
Células madre
• Presentes en
muchos tejidos de
animales adultos
• Contribuyen al
mantenimiento de
la homeostasis
• Capacidad
renovación
prolongada
.
Diapositiva
19
Replicación
asimétrica:
En cada división
una célula retiene la
capacidad de
renovarse a si
misma y la otra se
diferencia y se
convierte en una
población madura
que no se divide.
caracterización
• Marcadores específicos?
• Identificación de células madre en
varios tejidos incluyendo cerebro
• Plasticidad de desarrollo (médula
ósea)
• Algunas son similares a células
embrionarias.
Diapositiva
20
Células madre adultas
• Capacidad de
diferenciación
restringida,
usualmente
específica de línea
• Médula ósea
• Transdiferenciación
• Plasticidad del
desarrollo
Nichos tisulares
Trasdiferenciación: un cambio en la
diferenciación de un tipo de célula a
otro
Plasticidad :multiplicidad de opciones
de diferenciación
Diapositiva
21
Médula ósea
• Células madre hematopoyéticas
– Células sanguíneas
• Células estromales
–
–
–
–
–
Condrocitos
Osteoblastos
Adipocitos
Mioblastos
Precursores de células endoteliales
• Factor estimulante de colonias de los granulocitos y
macrófagos
Diapositiva
22
Células madre tisulares
• Hígado: canales de Hering-células
ovales
hepatocitos y células
biliares.
– Hepatitis fulminante
– Carcinogénesis
– Cirrosis avanzada
Las células madre hematopoyéticas,
pueden reconstituir la médula ósea
después de radiación y son usadas
ampliamente en el tratamiento de
enfermedades hematológicas. Pueden
obtenerse de médula ósea, cordón
umbilical, sangre periférica de
individuos que reciben citocinas, como
factor estimulante de los granulocitos,
factor estimulante de colonias, los
cuales movuilizan HSC. Las células
madre estromales, producen diferentes
células dependiendo del tejido al cual
migren. Migran al tejido injuriado y
generan células estromales u otras
líneas celulares, pero no parecen
participar en la homeostasis normal.
El hígado contiene células madre
progenitoras en los canales de Hering,
la unión entre los hepatocitos y el
sistema ductal biliar. Las células ovales
son bipotenciales, generan hepatocitos
y células del epitelio biliar. En
contraste con las células madre en los
tejidos proliferantes, células madre
hepáticas, funcionan como una reserva
secundaria activada sólo cuando la
proliferación de hepatocitos es
bloqueada. La proliferación de células
ovales y su diferenciación son
prominentes en los hígados de
pacientes que se recuperan de falla
hepática fulminante, tumorogénesis
hepática, y en algunos casos de
hepatitis crónica y cirrosis avanzada.
Diapositiva
23
Células madre tisulares
• Cerebro:
• Células madre neurales (células
precursoras neurales)
– Bulbo olfatorio
– Giro dentado hipocampo
Diapositiva
24
Células madre tisulares
• Músculo esquelético
– Replicación de células satélite
• Músculo cardíaco
– Células similares a progenitoras?
El dogma establecido de que no hay
regeneración de neuronas nuevas, es
ahora incorrecto. Las NSCs, células
precursoras neurales, son capaces de
generar neuronas, astrocitos y
oligodendrocitos. Es ahora claro que
estas neuronas son integradas en los
circuitos neurales bajo condiciones
fisiológicas y patológicas y más
ampliamente que pueden ser el
propósito de la neurogénesis adulta.
Hay mucha esperanza en que el
transplante de células madre o la
inducción de diferenciación de células
precursoras neurales, pueda ser usado
en tratamiento de ACVs, Parkinson,
Alzheimer e injuria de la médula
espinal.
Los miocitos de músculo esquelético
no se dividen, el crecimiento y
regeneración ocurre por replicación de
células satélites. Estas células
localizadas por encima de la lámina
basal de los miocitos, constituye una
reserva de células madre que generan
miocitos diferenciados después de la
injuria.
La presencia de células madre en el
corazón permanece en debate. Se ha
propuesto que pueda contener células
similares a progenitoras, con capacidad
de generar progenie después de la
injuria, pero no durante el
envejecimiento fisiológico.
Diapositiva
25
La curación de las heridas es un
proceso complejo, pero ordenado, que
vamos a tomar como ejemplo para ver
de forma sencilla la reparación celular
de los tejidos. La función principal de
la piel es servir de barrera protectora
contra el ambiente. La pérdida de la
integridad de grandes proporciones de
la piel como resultado de injuria o
enfermedad puede llevar a incapacidad
mayor o a la muerte.
El objetivo primario del tratamiento de
las heridas es el cierre rápido y una
cicatriz funcional y estética
satisfactoria.
Diapositiva
26
La curación es un proceso que requiere
tiempo….
Yago: ¿Qué herida se ha curado sino poco a poco?
Otelo: Acto II; Escena III
Diapositiva
27
Estas son las fases ordenadas de la
curación de las heridas. Podemos ver
como los procesos se superponen en el
tiempo.
Slide 4.19
Diapositiva
28
Diapositiva
29
Los resultados de la cicatrización van a
depender del tipo de herida y de las
complicaciones que presente. Una
herida neta, limpia, realizada por un
médico y suturada bajo las condiciones
adecuadas, permitirá un afrontamiento
de los bordes y una cicatriz lineal en la
mayoría de los casos.
Una herida con pérdida de tejido,
tendrá una mayor proliferación de
tejido de granulación para llenar el
defecto y permitir el afrontamiento
posterior de los bordes de la piel. El
resultado será una cicatriz más ancha
que puede tener un grado de retracción.
Si una herida de bordes netos ha sido
suturada, pero si se infecta, los puntos
deben ser retirados, para permitir la
salida del material purulento y así se
convierte en una herida abierta que
cicatrizará por segunda intención.
Diapositiva
30
REPARACION DE HERIDAS
HEMOSTASIA
Diapositiva
31
INFLAMACION
REGENERACION
REPARACION DE HERIDAS
ELEMENTOS CELULARES
Hemostasia
Plaquetas
Inflamación
Polimorfonucleares, Macrófagos
Regeneración
Fibroblastos, Células endoteliales
Queratinocitos
En el caso de las heridas, lo primero
que ocurre es la hemostasia para
detener el sangrado. El coágulo
formado provee una matriz provisional
para la migración celular. Mediadores
vasoactivos y factores quimiotácticos
generados por las vías del
complemento y de la coagulación,
reclutan leucocitos polimorfonucleares
al sitio de la injuria. Otros mediadores
derivados de las plaquetas y del
endotelio vascular van a favorecer la
producción de fibroblastos y de tejido
de granulación.
Un resumen de los elementos celulares
en cada uno de los pasos del proceso de
reparación de las heridas. Las plaquetas
no solamente facilitan la formación del
coágulo, secretan varios mediadores
como factor de crecimiento derivado de
las plaquetas que atrae y activa
macrófagos y fibroblastos .Los
neutrófilos limpian el área de partículas
extrañas y bacterias y son a su vez
retirados con la costra o fagocitados
por los macrófagos. Los monocitos
también infiltran el sitio de la herida y
llegan a ser macrófagos activados que
liberan factores de crecimiento, tales
como factor de crecimiento derivado de
las plaquetas y factor de crecimiento
del endotelio vascular, lo cual inicia la
formación del tejido de granulación. El
factor de crecimiento derivado de las
plaquetas es un potente quimiotáctico y
mitógeno para fibroblastos. Los
factores de crecimiento derivados de
los macrófagos y monocitos, son
necesarios para la iniciación y
propagación de nuevo tejido en las
heridas. Así, los macrófagos parecen
tener un papel importante en la
transición entre la inflamación y la
reparación.
Diapositiva
32
REPARACION DE HERIDAS
CRONOLOGIA
Queratinocitos Angiogénesis
Plaquetas
Macrófagos
Cicatrización
Polimorfonucleares
Fibroblastos
0
24
48
72
Tiempo (horas)
Diapositiva
33
HEMOSTASIA
96+
La secuencia cronológica de la
actividad de los diferentes elementos.
Las plaquetas actúan inmediatamente,
seguidas en las primeras 48 horas por
los neutrófilos. A las 72 horas los
macrófagos, fibroblastos,
queratinocitos o células de la epidermis
y angiogénesis. La formación de la
cicatriz ocurre después del cuarto día.
Diapositiva
34
En una incisión quirúrgica, se produce
disrupción focal de la membrana basal
epitelial, y muerte de unas pocas
células epiteliales y del tejido
conectivo. Como resultado la
regeneración epitelial, predomina sobre
la fibrosis.
Diapositiva
35
El espacio, rápidamente se llena con un
coágulo de sangre y fibrina con un
importante papel de las plaquetas.
Diapositiva
36
Cuando la superficie vascular es
lesionada, se exponen factores XII y XI
y la calicreína ,con activación de la vía
intrínseca de la coagulación.
20
Diapositiva
37
El resultado será la formación de una
malla de fibrina, que servirá como una
matriz provisional en el sitio de la
herida.
21
Diapositiva
38
REPARACION DE HERIDAS
PROPIEDADES DEL COAGULO
• Barrera protectora temporal
• Matriz para la migración celular
• Reservorio de citoquinas y factores
de crecimiento
Diapositiva
39
Proteínas de los gránulos alfa de las plaquetas
Prot. plasmáticas
Albúmina
IgG
Fibrinógeno
Factor V
FvW
Etc.
FP4
Prot. plaquetarias
Reparación tisular
-TG
PDGF
PDAF
PDEGF
TGF-alfa
TGF-beta
H-FGF
Diapositiva
40
Una vez formado el coágulo de fibrina,
se produce la formación del tejido de
granulación, por debajo del mismo y
las células epidérmicas inician su
proliferación desde los bordes de la
herida.
Diapositiva
41
Al ocurrir la herida, se disparan los
mecanismos de la inflamación, que
como sabemos es una respuesta
inespecífica ante la injuria celular de
cualquier tipo.
INFLAMACIÓN
Diapositiva
42
Ante la injuria, el endotelio es activado
y los polimorfonucleares neutrófilos
que se desplazan regularmente por el
centro de la luz de los capilares, migran
por diapédesis al sitio de la lesión.
Limpian el área de partículas extrañas y
bacterias y posteriormente son
eliminados con la costra o son
fagocitados por los macrófagos.
Diapositiva
43
En respuesta a factores quimiotácticos,
tales como fragmentos de proteínas de
la matriz extracelular, factor de
crecimiento transformante beta y
proteína 1; los monocitos también
infiltran el sitio de la herida y se
convierten en macrófagos activados,
que estimulan la liberación de factores
de crecimiento como el factor de
crecimiento derivado de las plaquetas y
del crecimiento del endotelio vascular,
los cuales inician la formación del
tejido de granulación.
Slide 3.22
Diapositiva
44
Diapositiva
45
MATRIZ EXTRACELULAR
• Componentes mayores
– Colágeno
– Membranas basales
– Fibras elásticas.
– Fibronectina
– Proteoglicanos
Por mucho tiempo, predominó el
concepto de que el papel más
importante en la reparación de tejidos
lo ejercían las células y que la matriz
extracelular servía únicamente de
soporte para la actividad de las mismas.
Está demostrado, que la matriz
extracelular y sus componentes juega
un papel muy importante y que es
necesaria la “comunicación” por medio
de proteínas, para que se realice el
proceso. La fibronectina, una proteína
que une factores de la matriz con las
células por medio de las integrinas,
permite que se activen receptores y se
produzcan señales solubles que
activarán al núcleo celular para que se
produzca la proliferación celular.
Diapositiva
46
Slide 4.12
Esta gráfica que muestra la interacción
de la matriz extracelular con los
factores de crecimiento en las células y
los mecanismos mediante los cuales se
induce el crecimiento celular, la
diferenciación y la síntesis de
proteínas, también nos sirve para
explicar cómo los macrófagos se unen
a proteínas específicas de la matriz
extracelular por medio de sus
receptores de integrinas, una acción
que estimula la fagocitosis de
microorganismos y fragmentos de
matriz extracelular, por parte de los
macrófagos. La adherencia a la matriz
extracelular también estimula los
monocitos a sufrir metamorfosis a
macrófagos inflamatorios o
reparativos. Por otra parte la adherencia
induce a los monocitos y macrófagos a
expresar factor estimulante de colonias
1, una citocina necesaria para la
sobrevida de monocitos y macrófagos;
factor de necrosis tumoral alfa, una
potente citocina inflamatoria; y factor
de crecimiento derivado de las
plaquetas un potente quimiotáctico y
mitógeno para fibroblastos. Los
factores de crecimiento derivados de
monocitos y macrófagos son necesarios
para la iniciación y propagación de
nueva formación de tejido en las
heridas, porque animales depletados de
macrófagos tienen defectos en la
reparación de las heridas. Los
macrófagos tienen un papel crucial en
la transición entre inflamación y
reparación.
El resultado final de la interacción con
los receptores ,es la activación de la
cascada de fosforilación de las
proteínas que estimula las células
quiescentes a incorporarse al ciclo de
crecimiento celular.
Diapositiva
47
REPARACION
Diapositiva
48
Reparación por tejido
conectivo
• Angiogénesis.
• Fibrosis
• Remodelación (maduración
y organización de la
cicatriz)
En resumen la reparación por tejido
conectivo incluye tres eventos: la
angiogénesis, la fibrosis por
producción de colágeno y la
remodelación.
Diapositiva
49
En la curación de las heridas es
necesaria la formación de vasos,
células inflamatorias, fibroblastos y
colágeno, lo cual se logra por la
producción de factores de crecimiento
:TGF (Factor de crecimiento
transformante), PDGF: derivado de
las plaquetas). b-FGF: (Factor básico
de crecimiento de fibroblastos)
Diapositiva
50
Un sencillo esquema para representar
la pérdida del epitelio escamoso de la
piel, la ruptura de la membrana basal,
la formación de la matriz provisional,
la migración de los queratinocitos
dirigida a la epidermización y la
activación de metaloproteinasas y
fibroblastos.
Diapositiva
51
La Reepitelización de las heridas se
inicia horas después de la injuria. Las
células epidérmicas de los folículos
rápidamente remueven la sangre
coagulada y el estroma dañado del
espacio de la herida. Al mismo tiempo
las células sufren alteración fenotípica
marcada que incluye retracción de los
tonofilamentos intracelulares,
disolución de la mayoría de los
desmosomas intercelulares y formación
de filamentos de actina citoplasmática,
los cuales permiten el movimiento
celular. Además las células epidérmicas
no se adhieren a las de la dermis por la
disolución de los hemidesmosomas de
la membrana basal, lo cual permite el
movimiento lateral de las células
epidérmicas. La expresión de
receptores de integrinas en las células
epidérmicas, les permite interactuar
con una variedad de proteínas de la
matriz extracelular (fibronectina y
vibronectina) que son interpuestas con
el colágeno tipo I del estroma y
entrelazadas con el coágulo de fibrina
en el espacio de la herida. La
colagenasa producida por las células
epidérmicas, permite que se degrade la
matriz extracelular y así las células
epidérmicas migran entre el colágeno
de la dermis y la costra de fibrina.
Uno o dos días después de la injuria,
las células epidérmicas en el margen de
la herida empiezan a proliferar detrás
de las células en migración. Cuando la
reepitelización se inicia las proteínas de
la matriz reaparecen en una secuencia
ordenada desde el margen hacia
adentro como una cremallera que se
cierra. En esta gráfica se muestran los
factores de crecimiento necesarios para
el movimiento celular.
Diapositiva
52
Formación del tejido de granulación
Los vasos sanguíneos aparecen en el
coágulo de fibrina a medida que las
células epidérmicas restauran la herida.
Se muestran las proteinasas necesarias
para el movimiento celular. El nuevo
estroma, llamado también tejido de
granulación empieza a ocupar el
espacio de la herida al 4° día de la
injuria. Macrófagos, fibroblastos y
vasos sanguíneos se mueven al espacio
de la herida al mismo tiempo. Los
macrófagos proveen factores de
crecimiento necesarios para estimular
la fibroblasia y la angiogénesis. ,Los
fibroblastos producen nueva matriz
extracelular, necesaria para soporte de
las células y los vasos sanguíneos
llevan oxígeno y nutrientes para
sostener el metabolismo celular.
Factores de crecimiento, especialmente
factor derivado de las plaquetas, factor
de crecimiento transformante beta-1 y
moléculas de la matriz extracelular,
estimulan los fibroblastos del tejido
alrededor de la herida para proliferar,
expresar los receptores de integrinas y
migrar al espacio de la herida. Después
de migrar a la herida los fibroblastos
comienzan la síntesis de matriz
extracelular que gradualmente se
reemplaza por una matriz colágena.
Una vez que se ha depositado
suficiente matriz, los fibroblastos dejan
de producir colágeno y el tejido de
granulación rico en fibroblastos se
reemplaza por una cicatriz
relativamente acelular. Las células en la
herida sufren apoptosis, disparada por
señales desconocidas. La disregulación
del proceso, ocurre en desórdenes
fibróticos como la formación de
queloide, la morfea y la escleroderma.
Diapositiva
53
Diapositiva
54
Diapositiva
55
Neovascularización
La formación de nuevos vasos es necesaria
para sostener el tejido de granulación
recientemente formado es un proceso
complejo. La angiogénesis inicialmente se
atibuyó al factor de crecimiento transformante
acídico y básico y posteriormente se han
encontrado muchas otras moléculas : Factor de
crecimiento endotelial, factor de crecimiento
transformante beta, angiogenina, angiotropina,
angiopoetina I y trombospondina, la baja
tensión de oxígeno y el ácido láctico elevado.
Muchas de estas moléculas inducen
angiogénesis por estimulación del factor de
crecimiento básico de fibroblastos, factor de
crecimiento endotelial,por macrófagos y
células endoteliales.
Las células epidérmicas de la herida secretan
grandes cantidades de factor de crecimiento
del endotelio vascular.
El factor de crecimiento fibroblástico básico
sostiene el crecimiento vascular los primeros
tres días y el factor de crecimiento del
endotelio vascular es crítico durante los días 4
a 7.
Además de los factores angiogénicos, también
son necesarios receptores endoteliales y una
matriz extracelular apropiada. Los receptores
de fibronectina por las células endoteliales
permiten la conducción de las células
endoteliales a la herida y por otra parte la
expresión y la actividad de las proteasas
también son necesarias para la angiogénesis.
Diapositiva
56
Diapositiva
57
Un corte histológico coloreado con
hematoxilina eosina, en donde vemos
la proliferación vascular en medio de
un tejido colágeno, que tiñe de azul con
la coloración especial de tricrómico.
Slide 4.13
Diapositiva
58
Proliferación
Fibroblastos y
células endoteliales
Migran al tejido dañado de áreas
adyacentes
Proliferan e incrementan
actividad
Depósito de colágeno
Miofibroblastos
Angiogénesis
Inician contracción de la
herida
En la cicatrización de las heridas
proliferan además de las células
epidérmicas, los fibroblastos y células
endoteliales responsables de la
producción de colágeno y de la
formación de vasos.
Los miofibroblastos, son fibroblastos
modificados, con capacidad contráctil,
cuya función es iniciar la contracción
de la herida. Esto explica por qué la
cicatriz final es de menor tamaño que
la herida inicial.
Diapositiva
59
Fibroblastos en la reparación de heridas
• Proliferación
– Máxima a los 3 días
• Migración (comienza a los 4 días)
– Quimioatracción
• PDGF, TGF-, IL-4
– Sustratos
• Fibronectina
• GAG
• Otros componentes de la MEC
• Síntesis
– Colágeno
– MMP
– Citoquinas
• PDGF-beta
• FGF-7
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Qué es el colágeno? Cuál célula lo
produce?
Un es una proteína, producido por los
fibroblastos
Colágeno
• Proteína fibrosa- estructural
• Fibroblasto sintetiza el tropocolágeno
que se ensambla para formar fibrillas
de colágeno ricas en hidroxiprolina,
hidroxilisina y glicina y es degradado
y remodelado por enzimas
proteolíticas llamadas colagenasas,
• Fibroblasto sintetiza fibras elásticas y
de reticulina
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Macrófagos
Acido
láctico
procolágeno
Tropo
colágeno
Fibroblastos
glicosaminoglicanos
Proteoglicanos
ACTIVIDAD FIBROBLASTICA DURANTE LA PROLIFERACION
colágeno
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Remodelación
Orientación de las
fibras de colágeno
Reabsorción del
colágeno tipo III
Reeemplazo con
colágeno tipo I
Cicatriz final similar al
tejido original
Una vez formado el colágeno, se
produce la remodelación del mismo y
esta depende de un equilibrio entre su
síntesis y su catabolismo. La
degradación del colágeno es llevada a
cabo por varias enzimas proteolíticas
llamadas metaloproteinasas.
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Tipos de cicatrización de las
heridas
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Una herida puede cerrar por primera
intención o por segunda intención.
Cuál es la diferencia? Hablamos de
cicatrización por primera intención,
cuando hay una herida de bordes netos
y limpios, generalmente por una
incisión quirúrgica, que permite un
afrontamiento adecuado.
Diapositiva
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La cicatrización por segunda intención
ocurre cuando ha habido pérdida de
tejido, la herida tiene bordes irregulares
o se ha infectado una herida quirúrgica
y se han tenido que retirar los puntos
de sutura para permitir la salida de
material purulento. El proceso tardará
más tiempo, porque es necesario que se
forme mas tejido de granulación para
llenar el defecto y la cicatriz
usualmente, será mayor.
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SEGUNDA
INTENCION
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Cicatrización por primera
intención
Requerimientos:
• Ausencia de infección de la herida
• Hemostasia perfecta
• Afrontamiento correcto de los bordes
• Ajuste por planos anatómicos de la
herida durante la sutura.
En el caso de una incisión quirúrgica o
de una herida de bordes netos, limpia,
que es suturada en el tiempo adecuado,
el objetivo es que cicatrice por primera
intención, para lo cual se deben
cumplir requisitos mínimos.
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69
Cicatrización por segunda
intención
•
•
•
•
•
•
Lenta
Tejido de granulación bien definido
Cicatriz retraída
Pérdida de substancia
Dificultad para afrontar los bordes
Infección de la herida
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• Más inflamación
• Más tejido de
granulación
• Contracción de la
herida
Características de la cicatrización por
segunda intención.
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6 horas
2 días
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Curación de la herida
• Inducción de una respuesta inflamatoria aguda
• Regeneración de células parenquimatosas
• Migración y proliferación de células del tejido
conectivo y parenquimatosas
• Síntesis de proteínas de la matriz extracelular
• Remodelación
• Colagenización y maduración del colágeno.
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Un resumen de los eventos en la
curación de las heridas.
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Factores que retardan la
cicatrización
Locales
Generales
• Edad
• Deficiencia de proteínas
• Bajos niveles de vitamina C
( cofactor para la
hidroxilación del
procolágeno)
• Esteroides y AINES
• Temperatura
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•
•
•
•
•
•
•
•
Infección
Cuerpos extraños
Hematoma
Tensión de la herida por
sutura
Suplencia sanguínea/
isquemia
Inflamación continuada
Sequedad de la herida
Excesivo movimiento
Propiedades de la piel
• Viscoelasticidad
• Tensión de la piel: cicatrices
hipertróficas en tórax y hombros
• Si la tensión es más rápida que la
capacidad de estiramiento: estrías
En la cicatrización de las heridas se
deben tener en cuenta factores tanto
locales como generales que pueden
retardar el proceso. Es así como a un
paciente desnutrido, que requiere una
intervención quirúrgica electiva, se le
mejoran primero sus condiciones
nutricionales, para garantizar que
después del acto quirúrgico pueda
cicatrizar adecuadamente.
Las heridas ganan solamente el 20% de
su fuerza en las primeras tres semanas,
tiempo durante el cual el colágeno
fibrilar se ha acumulado relativamente
rápido y se ha remodelado por
contracción de la herida.
Después de esto, la proporción a la cual
la piel gana fuerza tensil es lenta,
reflejando menor proporción de
acumulación de colágeno y
remodelación con formación de
bandas anchas e incremento en el
número de las uniones cruzadas
intermoleculares.
De todas maneras las heridas nunca
alcanzan la misma fuerza tensil que la
piel no injuriada. A máxima fuerza, una
cicatriz tiene solamente el 70% de la
piel normal. Esta es una de las razones,
por las cuales no se recomienda tener
un parto ni trabajo de parto, después
de una cesárea. La fuerza de las
contracciones durante el trabajo de
parto puede ocasionar la ruptura
uterina.
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FUERZA TENSIL
• Remoción de la sutura 10%
• Incremento rápido en las 4 primeras
semanas
• Al tercer mes 70-80%
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Reparación anormal de las heridas
Diapositiva
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Anormalidades de la
cicatrización
• Cicatriz hipertrófica
• Cicatriz queloide
• Cicatriz atrófica
Las cicatrices hipertróficas y queloides
, se caracterizan por una excesiva
acumulación de colágeno en las
heridas. Se han descrito anormalidades
en la migración celular, inflamación,
síntesis y secreción de proteínas de la
matriz extracelular, citoquinas y de la
remodelación de la matriz de la herida.
También se han propuesto mutaciones
en genes regulatorios ( p53).
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La diferencia entre un queloide y una
cicatriz hipertrófica. El queloide es una
proliferación exagerada ante una injuria
mínima y puede presentarse como una
tumoración. La cicatriz hipertrófica no
sobrepasa los bordes de la herida.
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Una imagen histológica ,en la cual se
observa la proliferación desordenada de
fibras gruesas de colágeno, en medio
de las cuales hay estructuras
vasculares.
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Una cicatriz atrófica y acrómica,
después de una laparotomía en el
ángulo superior. En la parte inferior
una cicatriz queloide y a la derecha una
cicatriz hipertrófica.
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Reparación anormal de las heridas
Fisiopatología de los queloides
• Alteración en la migración celular
• Aumento de actividad de citoquinas fibrogénicas
– TGF-beta1
– IGF
– IL-1
• Respuesta celular exagerada a la acción de
citoquinas
–  de receptores de TGF-beta
• Alteración del fenómeno de apoptosis
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Efecto de TGF-2 sobre la cinética de fibroblastos
Cicatriz hipertrófica y apoptosis
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Reparación anormal de las heridas
Diabetes Mellitus
• Neuropatía
– Formación de úlceras por insensibilidad
• Isquemia
–  aporte oxígeno y nutrientes
• Infección
– Alteración de fagocitosis y quimiotaxis
• Alteración de la vascularización
•  de la síntesis de colágeno
•  de la producción de proteinasas
Las úlceras de los pacientes diabéticos
son un ejemplo de cómo múltiples
defectos bioquímicos y fisiológicos
pueden llevar a un daño en la
cicatrización. Ocurren en pacientes con
problemas de sensibilidad cutánea, por
la neuropatía, lo cual les impide aliviar
la presión local. La isquemia
secundaria a enfermedad vascular
impide la curación al reducir la
suplencia de oxígeno y otros nutrientes.
Las úlceras de los pacientes diabéticos
son propensas a la infección porque
hay un daño en la función y
quimiotaxis de los granulocitos.
También muestran una inflamación
prolongada, daño en la
neovascularización, disminución de la
síntesis de colágeno, aumento en los
niveles de las proteinasas y defectos en
la función de los macrófagos.