Tomografía por emisión de positrones -PET-

Tomografía por emisión
de positrones -PET– Manejo clínico de pacientes con cáncer –
Dr. Pedro M. Politi*
Oncólogo clínico, Equipo de Oncología Personalizada, Buenos Aires.
Profesor Adjunto, Segunda Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina,
Universidad de Buenos Aires, Argentina
• La Tomografía por Emisión de Positrones mejora en algunos tumores
la estadificación, la selección de la terapéutica y su monitoreo y
la estimación del pronóstico, siendo hoy aplicable en:
- evaluación preoperatoria de pacientes con cáncer pulmonar
o metástasis hepáticas únicas,
- búsqueda de compromiso ganglionar oculto en pacientes con cáncer de la esfera ORL
- identificación del tumor primario en pacientes con metástasis de primitivo oculto.
Palabras Clave: Tomografía por emisión de positrones, PET, oncología.
Introducción
La técnica denominada tomografía por emisión de positrones (PET), mayormente utilizada en combinación
con tomografía computada, es un estudio radioisotópico
funcional que evalúa la captación y retención celular de
un radiofármaco (en este caso 18F-deoxiglucosa (FDG)
un derivado no metabolizable de la glucosa incorporado
a los tejidos mediante el transportador GLUT-4), y genera
imágenes en base a la emisión de fotones resultantes de
reacciones “de aniquilación” de positrones.
Los fotones son detectados en una cámara de centelleo
especial, y la mayoría de los equipos disponibles permite
superponer las imágenes del estudio radioisotópico con
las de una tomografía computada del paciente, ya sea
mediante equipos denominados “híbridos” (PET/TC)
o vía importación de imágenes desde un equipo de TC
separado.
Las imágenes pueden ser presentadas en una gama de
grises (en modo similar a como se observan en un centellograma), tanto en imágenes de cortes coronales como
planares, o bien en un código de colores para facilitar
el rápido reconocimiento de áreas hipermetabólicas. El
cociente entre la cantidad de radiofármaco captado por
unidad de volumen tisular respecto del valor de fondo en
los tejidos normales adyacentes, se conoce como “valor
de captación estandarizado” o SUV (la sigla en inglés por
Standardized Uptake Value), y constituye un indicador
numérico frecuentemente empleado en la evaluación del
status metabólico de una imagen en estudio.
Numerosos aspectos técnicos deben ser tenidos en cuenta
para obtener un estudio preciso, confiable y de valor
* Correo electrónico: [email protected]
6
diagnóstico. El lector interesado puede hallar importante información en los trabajos de revisión citados en la
bibliografía.(1, 2)
Entre los detalles importantes para la precisión del estudio
se cuentan:
• la necesidad de ayuno previo,
• un ambiente climatizado
• condiciones del paciente que minimicen el consumo
de glucosa en tejidos normales y
• el requerimiento de niveles de glucemia dentro del
rango normal, para no reducir la captación celular
del radiofármaco.
El uso del estudio PET/TC (tomografía computada) en la
práctica clínica enfrenta variados obstáculos:
• se trata de un estudio radiactivo, con las implicancias
de seguridad radiológica que corresponden;
• tiene elevado costo (entre 2.000 y 2.500 dólares para
un estudio de cuerpo entero),
• requiere un equipamiento costoso y sofisticado y
• utiliza radioisótopos de corta vida media.
El conjunto de estos elementos restringe la disponibilidad del estudio a unos pocos centros; en el Uruguay, el
CUDIM (Centro Uruguayo de Imagenología Molecular)
en Montevideo; en la Argentina, la Fundación Escuela de
Medicina Nuclear en Mendoza y diversas instituciones en
Buenos Aires y en La Plata; en Chile, el Hospital Militar
y la Pontificia Universidad Católica en Santiago.
Aplicaciones clínicas del PET
La tecnología PET viene siendo empleada en investigación clínica desde los años 80, y desde la segunda
mitad de la década del 90 se han establecido una serie de
indicaciones formales, siendo financiada la técnica por
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en Medicina
Tomografía por emisión de positrones - PET
sistemas como Medicare/Medicaid en EEUU y el sistema
nacional de salud canadiense, entre otros.
Los usos reconocidos del PET en Oncología impactan
sobre la evaluación de la extensión de la enfermedad
(estadificación), la selección terapéutica, el monitoreo
de la terapia y la estimación del pronóstico:
1. PET como método de detección de enfermedad maligna oculta -no identificable o no bien caracterizada por
otras tecnologías de diagnóstico por imágenes:
• en la búsqueda de tumor primario oculto, en paciente con enfermedad metastásica de tumor primitivo
desconocido,
• en la evaluación preliminar no invasiva de la naturaleza benigna o maligna de una lesión sólida
parenquimatosa(3) (por ejemplo, nódulo solitario
pulmonar, lesión hepática).
2. PET como herramienta no invasiva de estadificación:
• para detectar compromiso ganglionar (por ejemplo,
en la evaluación preoperatoria de pacientes con
cáncer de pulmón no-microcítico, o con cáncer
escamoso de la región del cuello), o
• para detectar enfermedad metastásica (hepática,
pulmonar, ósea, etc.),
• la potencialidad en particular de completar la estadificación con un solo estudio (PET/TC de cuerpo
entero - al que se le adiciona una Resonancia Magnética Nuclear (RMN) cerebral según el nivel de
sospecha clínica y el plan terapéutico, por ejemplo
en cáncer de pulmón en evaluación preoperatoria,
o ante enfermedad neoplásica avanzada).
• El PET/TC provee rápida y adecuada estadificación
en pacientes con cáncer pulmonar considerados
clínicamente operables, y resulta superior a la rutina
convencional de estudios por imágenes. Hay estudios en curso en pacientes con cáncer mamario,(3,
4)
esofágico, tiroideo, melanoma, linfoma,(6) cáncer
cervical, endometrial, cánceres urológicos(7) y
otros.
3. PET como elemento de monitoreo y evaluación de la
respuesta a la terapia.(8)
• Algunos estudios señalan que una reducción del
SUV luego de solamente un ciclo de quimioterapia
resulta un buen indicador de la probabilidad de respuesta y de supervivencia libre de progresión - en
diversas neoplasias sólidas: cáncer de esófago,(9)
pulmón, sarcomas, etc.
• Son numerosos los ensayos clínicos con nuevas
drogas y agentes biológicos antitumorales (particularmente, fármacos anti-angiogénicos) en los que
se emplea el PET como herramienta de evaluación
precoz de la respuesta terapéutica.(10) Como es
de imaginar, hay importantes aspectos técnicos
a considerar, de modo de asegurar una adecuada
comparación pre- versus post-tratamiento.(11)
4. PET como indicador predictivo de beneficio clínico
con quimioterapia con altas dosis y soporte de células
precursoras hemopoyéticas (“stem cells”) en linfoma(12)
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en Medicina
y mieloma. En estos casos, el valor predictivo depende de la detección de baja “carga tumoral” pretratamiento con altas dosis.
5. PET para delinear el volumen tumoral a tratar con
radioterapia y evaluación de la respuesta.(13) Se han
publicado recomendaciones sobre las indicaciones
y aspectos técnicos de esta aplicación, que ofrece la
posibilidad de limitar la exposición de tejido normal
a la terapia radiante.(14, 15, 16, 17, 18, 19)
Al momento actual, los usos más reconocidos del estudio
PET en la práctica estándar incluyen:
• la evaluación preoperatoria de pacientes con cáncer
pulmonar no-microcítico o con enfermedad hepática
metastásica (en especial, a partir de un tumor de
colon o recto),
• la búsqueda de compromiso ganglionar oculto en pacientes con cáncer de la región de la cabeza y cuello
recientemente diagnosticado y
• la búsqueda de un tumor primitivo oculto en pacientes
con neoplasia maligna metastásica.
Adicionalmente, se hallan en etapa experimental diversos
radiofármacos basados en otros radioisótopos(20, 21) (11C,
por ejemplo), especialmente diseñados para evaluar otras
neoplasias con los actuales detectores PET (gliomas,
tumores neuroendócrinos, cáncer prostático, etc.).
Limitaciones de la técnica
Como toda técnica, el estudio PET presenta limitaciones:
a. si la glucemia es elevada, se restringe la captación del
radiofármaco y el resultado puede ser no confiable,
b. lesiones de diámetro inferior a los 10 mm, o bien neoplasias de mayor tamaño pero de baja tasa proliferativa
y bajo consumo metabólico pueden no ser detectadas
por el estudio PET, debido a que no captarían suficiente cantidad del radiofármaco,
c. el hecho de ser un estudio radiactivo, como ya se
apuntara arriba, impide su empleo en mujeres embarazadas (de todos modos, el recurso a la TC también
estaría vedado en este caso),
d. cambios inflamatorios post-operatorios, infecciones
agudas o crónicas (tuberculosis y abscesos,(22) por
ejemplo), sarcoidosis (23) y otras lesiones pueden
asociarse con una incrementada captación del radiofármaco y representar “falsos positivos”, tanto es
así que este tipo de estudio está siendo considerado
seriamente como una técnica diagnóstica adicional en
tales situaciones clínicas.
Cabe recordar que un resultado anormal (“positivo”,
“hipermetabólico”) no es sinónimo de neoplasia maligna, y que requiere una biopsia para la confirmación
diagnóstica.
Rol del PET/TC en cáncer de pulmón
El rol del estudio PET/TC en la evaluación preoperatoria
en cáncer pulmonar no-microcítico clínicamente operable
se ha establecido recientemente.
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POLITI P
Los primeros ensayos aleatorizados utilizaron PET-FDG
como modalidad adicionada a una serie de estudios de
estadificación (TC de tórax y abdomen, centellograma
óseo, resonancia magnética de cerebro) en pacientes en
estadíos tempranos de la enfermedad.
Posteriormente, el advenimiento de la tecnología de
fusión de imágenes PET/TC dio origen a una presión
de mercado para su empleo, elevó los costos y motivó
ensayos aleatorizados para examinar su uso.
Un ensayo aleatorizado holandés mostró que la adición
de PET (PET-FDG solo) a una secuencia predeterminada
de estudios de estadificación redujo a la mitad la probabilidad de una toracotomía fútil en cáncer de pulmón
operable.(24)
Sin embargo, otro ensayo aleatorizado, realizado en
Australia, no observó reducción en toracotomías con el
agregado de PET a la estadificación preoperatoria, en 184
pacientes con cáncer pulmonar en estadíos I y II.(25)
Un ensayo danés publicado hace aproximadamente un
año utilizó, en cambio, imágenes de fusión obtenidas
con PET/TC en la estadificación preoperatoria de pacientes clínicamente operables con cáncer pulmonar
en estadíos precoces.(26) El ensayo mostró que el uso
de PET/TC redujo significativamente las toracotomías
(en 18%) y redujo asimismo las toracotomías fútiles en
45% (previamente definidas como las que resultaron
en diagnóstico de enfermedad benigna, o enfermedad
Tomografía por emisión de positrones - PET
maligna pero avanzada o metastásica, o en toracotomía
exploradora solamente, o en las que fueron seguidas
de recidiva tumoral o muerte dentro de los 12 meses
de la intervención quirúrgica). Sin embargo, no hubo
diferencias en supervivencia global.
Otro ensayo, realizado en la provincia de Ontario, Canadá, comparó aleatorizadamente 337 pacientes con cáncer
pulmonar considerado resecable, asignándolos a PET/TC
+ imágenes de cerebro, o bien a TC de tórax, abdomen,
centellograma óseo e imágenes de cerebro (mayormente,
RMN cerebral).
En este estudio, el uso de PET/TC:
• Aumentó el estadío (upstage) correctamente:
13.8% vs. 6.8%
• Incrementó el estadío incorrectamente:
4.8% vs. 0.6%
• Sub-estadificó incorrectamente
14.9% vs. 29.6%
• PET/TC identificó más pacientes con enfermedad
extratorácica y mediastínica.
• Duplicó el correcto.
• Evitó cirugías innecesarias.
No obstante estos resultados, no hubo modificación en
supervivencia global a 3 años.(27)
Debe destacarse que el estudio PET-FDG / TC no es
perfecto. Las guías del American College of Chest Phy-
TRESUL
TEMODAL
sicians (ACCP)(28) mencionan los siguientes resultados
para lesiones N2 o N3:
TC
PET/TC
Sensibilidad
51 %
74%
Especificidad
85%
85%
Por supuesto, el costo adicional incurrido, la exposición a
radiaciones y la duplicación de estudios (habitualmente,
el estudio PET/TC es solicitado luego de una TC de tórax)
son consideraciones importantes. Lamentablemente, no
contamos con un análisis de costo-efectividad del PET/
TC en la estadificación y toma de decisión en cáncer de
pulmón en nuestro medio.
La decisión de incorporar un estudio de alto costo como
el PET/TC con imágenes de fusión no está al alcance de
todos. La distribución de los equipos es geográficamente
despareja en la Argentina; diversos terceros pagadores retacean el acceso al estudio, y no todos los pacientes pueden
trasladarse hasta los centros que ofrecen el servicio.
Rol del estudio PET-FDG en
la detección de tumor primario oculto
La búsqueda de un tumor primario oculto en un paciente
con cáncer metastásico (“cáncer de primitivo desconocido”) es un importante desafío diagnóstico. Las estrategias
más efectivas son una adecuada historia clínica, prolijo
examen físico y un uso inteligente de las técnicas de
inmuno marcación del material patológico, teniendo en
cuenta el patrón metastásico que presenta el paciente.
El estudio PET-FDG (generalmente, asociado a TC de
cuerpo entero) se ha propuesto como un estudio comple-
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8
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primario oculto, y representa una de las situaciones en
que hay consenso sobre su utilización.
Sin embargo, es importante tener en cuenta las ventajas
y limitaciones del estudio PET en este contexto, según
surgen de un análisis de la literatura. Un meta-análisis
examinó 15 ensayos, en general con reducido número de
pacientes, y calculó una sensibilidad promedio de 0.87
y una especificidad de 0.71 para el PET-FDG en este
contexto. Hubo importante variabilidad entre los ensayos,
reflejando la heterogeneidad de los pacientes y de las
sistemáticas de búsqueda estándar pre-PET-FDG.(29)
Otro meta-análisis comparó PET-FDG versus PET-FDG/
TC.(30) En 28 estudios, la sensibilidad y especificidad del
PET-FDG fue de 0.78 y 0.79 respectivamente, detectando
28% de tumores primitivos no hallados por el abordaje
convencional. Un hallazgo notable fue que el 20% de los
falsos positivos del PET-FDG se hallaron en el área de la
cabeza y cuello, dando una tasa de falsos positivos de 28%
para el PET-FDG en esta región anatómica. Con PET-FDG/
TC, la sensibilidad y especificidad promedio fue de 0.81 y
0.83 respectivamente, hallándose 31% de tumores no detectados por la sistemática convencional. Este meta-análisis
señala (en medio de una heterogeneidad metodológica
de ensayos) que el área anatómica correspondiente a los
tumores de cabeza y cuello plantea mayores dificultades
a la hora de interpretar los resultados.
El mismo tema fue examinado por otros autores:(31) en
11 ensayos con esta tecnología combinada, la tasa de
detección de tumor primitivo oculto fue de 37%, con
sensibilidad y especificidad promedio de 0.84 y 0.84.
Mayo 2011 •
en Medicina
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9
POLITI P
La sensibilidad diagnóstica fue heterogénea entre los
ensayos; no así la especificidad.
Conclusiones
El estudio PET-FDG (y particularmente su empleo combinado con TC de cuerpo entero) brinda información
metabólica y funcional en adición a la evaluación anatómica-estructural provista por la tomografía computada y
la resonancia magnética convencional.
Su utilidad clínica y su costo-efectividad son motivo de
intensa investigación clínica.
Por el momento, las aplicaciones más interesantes y más
costo-efectivas parecen hallarse en la evaluación preoperatoria de pacientes con cáncer pulmonar no-microcítico
(para reducir el número de toracotomías fútiles), y como
complemento en la búsqueda de un tumor primitivo desconocido – una vez agotadas las opciones convencionales,
en las que un adecuado nivel de diálogo interdisciplinario
permite el mejor uso de las técnicas de inmuno marcación
y de diagnóstico molecular, en base al patrón metastático
y a la historia clínica.
Una importante expectativa generada sobre el estudio
PET-FDG es la potencial sustitución de diversos métodos
de evaluación de la extensión de enfermedad por un único
test. Todavía hay camino por recorrer en tal sentido. Sólo
recientemente, un estudio retrospectivo sugiere que en
pacientes con cáncer de mama, el PET-FDG podría hacer
innecesario el centellograma óseo para descartar potencial
compromiso metastático en el esqueleto.(32)
El elevado costo del estudio PET-FDG requiere de parte
de los médicos un ejercicio de responsabilidad y lucidez
en su indicación para un paciente individual.
Los terceros pagadores (prepagas, obras sociales,
programas gubernamentales) vienen reaccionando en
forma variada ante las diversas solicitudes de cobertura
de estudios PET-FDG. En líneas generales, en la Argentina, la búsqueda de un tumor primitivo desconocido y
la evaluación preoperatoria de pacientes con cáncer de
pulmón suelen ser más frecuentemente aceptadas (con
amplio margen de variabilidad).
El patrón de localización geográfica de los equipos refleja
una centralización en las grandes ciudades en Argentina,
y más de los dos tercios de los equipos se halla en la
ciudad de Buenos Aires. En ésta, el isótopo es generado
por un reactor nuclear gubernamental, transformado en
radiofármaco inyectable por una empresa privada, y administrado mayormente por instituciones privadas.
En Mendoza hay desde hace más de 10 años un ciclotrón
dedicado; el primero en el país para tal uso.
Prioridades son prioridades: en un país que no dispone
de un acelerador lineal en cada capital provincial, como
mínimo, nos falta mucho para mejorar la accesibilidad a
los procedimientos diagnósticos y terapéuticos necesarios
para los pacientes oncológicos.
Dada la velocidad con que se incorporan nuevos conocimientos, tecnologías y resultados de ensayos clínicos, es
muy probable que la valoración de este tipo de estudios
sufra cambios en el futuro próximo.
Que la evidencia clínica y el buen criterio médico nos
guíen.
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