Antipsicóticos de Primera Generación Medicamentos Individuales:

Antipsicóticos de Primera Generación
Generalidades: Tienen más de 50 años en el mercado. Se utilizan para el tratamiento de Psicosis aguda, trastornos
psicóticos crónicos, y otras condiciones psiquiátricas. Causan altas tasas de efectos secundarios extrapiramidales
(EPS). También se relacionan con discinesia tardía hipercinética.
Farmacología: Fuerte antagonismo de los receptores D2 de la dopamina en ambas áreas corticales y del cuerpo
estriado. Su unión al receptor de dopamina D2 está altamente correlacionado con su potencia clínica. La
localización no específica de la unión de su dopamina es consistente con el riesgo de trastornos del movimiento y
prolactinemia. Comparten bloqueo D2 de dopamina potentes, cada agente tiene efectos distintos sobre otros
receptores neuronales (5-HT2A, alfa-1, histamínica y muscarínico).
Farmacocinética: Son lipofílicos, altamente proteicos y compuestos encuadernado de tejido con grandes
volúmenes de distribución. La mayoría han prolongado las vidas medias (de 20 a 40 horas) que permiten una o
dos veces al día. Todos APG están sujetos a un extenso metabolismo a través del citocromo P450 (CYP) -2D6, 3A4, -1A2 y / u otras enzimas, y varios tienen metabolitos activos. Puede interactuar con otros medicamentos que
tienen efectos potentes sobre el metabolismo del CYP. Su absorción oral tiende a ser algo errática y varios de los
APG se someten a un amplio metabolismo de primer paso por el hígado, produciendo una biodisponibilidad oral
baja o variable. En cuanto a la tomografía por emisión de positrones (PET. UUna ocupación de receptores D2 de
dopamina del 65 por ciento se correlaciona con la actividad antipsicótica, y alrededor del 80 por ciento de
ocupación con el inicio de la EPS.
Indicaciones: Son eficaces en la reducción de la psicosis aguda y crónica, independientemente de la causa, y han
demostrado su eficacia para otros trastornos psiquiátricos.
Costo: Formulaciones genéricas de APG suelen oscilar entre 10 y 20 veces por debajo de los nuevos agentes. En
un ensayo aleatorizado, de 18 meses de 1500 pacientes con esquizofrenia, perfenazina, un agente de primera
generación, se encontró que tenía una mayor rentabilidad, medida en años de vida ajustados por calidad, en
comparación con cuatro antipsicóticos de segunda generación (olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona
o).
Formulaciones: La mayoría de los medicamentos antipsicóticos de primera generación están disponibles en
formulaciones orales. Varios también están disponibles en formulaciones intramusculares, inyectables, que son
útiles en el tratamiento de la agitación psicótica.
Formulaciones intravenosas de haloperidol y droperidol se utilizan a veces para tratar la psicosis aguda, agitación
o delirio en entornos médicos; medicamentos intravenosos no se utilizan generalmente en unidades psiquiátricas.
Decanoato de formulaciones de acción prolongada de haloperidol y flufenazina se pueden administrar a través de
inyección intramuscular de una a dos veces por mes, que puede ser útil para pacientes que son no adherente con
la dosificación oral diaria.
Medicamentos Individuales:
No se han demostrado diferencias entre estas clases químicas tener consecuencias clínicas, por ejemplo, en
términos de eficacia de los medicamentos, los efectos secundarios, o los tipos de pacientes que respondieron. Por
lo tanto, utilizamos la clasificación más clínicamente relevante de agentes de alta y baja potencia.
Antipsicóticos de alta potencia:
Son mínimamente sedante y sólo ligeramente anticolinérgico (menos de agentes de baja potencia en ambos
sentidos), pero conllevan un riesgo bajo a moderado de aumento de peso y un mayor riesgo de presentar los
síntomas extrapiramidales (EPS) que los antipsicóticos de baja potencia. El aumento de peso promedio en los
estudios a largo plazo es de 8 a 21 libras, comparable a la observada con la droga atípica risperidona, pero menos
aumento de peso que la observada con la olanzapina.
Haloperidol: Es una butirofenona, disponible en tabletas, concentrado líquido, de acción corta formulaciones
inyectables para la intramuscular e intravenoso, y una forma intramuscular de acción prolongada para inyección
de depósito. Se absorbe fácilmente por vía oral, pero extenso metabolismo hepático de primer paso reduce su
biodisponibilidad a 60 por ciento. El fármaco está aprobado por el citocromo P450 isoenzimas CYP3A4 y CYP2D6,
y glucuronidación, con una vida media de aproximadamente 20 horas.
La importancia clínica de metabolitos haloperidol sigue siendo poco clara, aunque algunos consideran que el
metabolito de piridinio a ser potencialmente neurotóxico. Haloperidol puede interactuar con potentes inhibidores
o inductores de CYP3A4 y 2D6, dando niveles séricos elevados con fluoxetina, paroxetina, y bupropion, y
disminución de los niveles con carbamazepina. En la mayoría de los casos, estas interacciones pueden ser
abordados de manera adecuada con ajustes de dosis. Interacciones clínicamente significativas pueden ocurrir con
el litio, metoclopramida, y medicamentos que también prolongan el intervalo QTc o disminuyen el umbral
convulsivo. La dosis óptima diaria es de entre 10 y 20 miligramos por día.
La dosis intramuscular habitual de haloperidol para el tratamiento a corto plazo de la agitación aguda es de 2 a 10
mg, con la frecuencia que cada 30 minutos. La administración intramuscular da como resultado una concentración
sérica máxima después de 20 minutos. Aunque la administración oral e intramuscular de haloperidol se han
asociado con un cambio mínimo en el intervalo QT, intravenosa (IV) haloperidol tiene un elevado riesgo de
prolongación del intervalo QTc y torsades de pointes. Se recomienda la monitorización cardíaca continua durante
la administración aguda IV de drogas y durante dos o tres horas después y IV dosificación debe evitarse en
pacientes con pre-existente prolongación del intervalo QT, otras anomalías cardíacas, desequilibrio electrolítico,
o que están tomando otros fármacos sabe que aumenta el intervalo QT.
Haloperidol está disponible como una preparación decanoato para la administración de depósito, que se aclaró
con una vida media de aproximadamente 21 días. La dosis habitual de decanoato de haloperidol es de 50 a 200
mg por vía intramuscular cada dos a cuatro semanas. La formulación de depósito se utiliza en el tratamiento de
mantenimiento, particularmente cuando la adhesión a la administración oral diaria es pobre. Aunque los agentes
atípicos también están disponibles para inyección de depósito, el menor costo de los medicamentos de depósito
convencionales hace que su uso común.
Flufenazina: Es químicamente clasificado como un compuesto piperazina fenotiazina. Es clínicamente comparable
al haloperidol en la mayoría de lo que se refiere, con una eficacia similar, la potencia, vías de administración,
dosificación y efectos secundarios. Su metabolismo es principalmente hepático a través de la isoenzima del
citocromo P450 CYP2D6. La dosificación oral de flufenazina típicamente varía de 2 a 15 mg por día. Flufenazina
está disponible en dos formulaciones de depósito, decanoato de flufenazina y enantato de flufenazina.
Perfenazina: Es una fenotiazina piperazinilo con potencia ligeramente inferior al haloperidol. Se absorbe
fácilmente en el tracto GI con un tiempo de uno a tres horas hasta la concentración pico, seguido por un
aclaramiento de vida media de nueve horas. Un metabolito activo, 7-hydroxyperphenazine, requiere hasta 19
horas para el despacho. El fármaco se oxida por el citocromo P450 isoenzima CYP2D6, pero también puede ser
metabolizado a través de desalquilación, hidroxilación, sulfoxidación y glucuronidación.
La perfenazina se administra generalmente dos veces al día en dosis total de 12 a 24 mg / día; No se recomiendan
dosis superiores a 24 mg / día en los pacientes tratados en forma ambulatoria o 64 mg / día para pacientes
hospitalizados. Una reciente revisión de los tratamientos de la esquizofrenia han encontrado que la perfenazina
puede estar asociada con una menor tasa de EPS en comparación con el haloperidol, y comparable a la risperidona
(antipsicótico de segunda generación).
Antipsicóticos de baja potencia:
Dosificados en cientos de miligramos, tienden a ser muy sedante, tienen fuertes propiedades anticolinérgicas,
causar aumento de peso significativo, inducir hipotensión, y llevar a un riesgo moderado de EPS. El aumento de
peso asociado con estos fármacos es mayor que la causada por la alta potencia antipsicóticos de primera
generación.
Es algo impredecible en la tasa de su absorción desde el tracto GI, y se han observado veces a la concentración
máxima de dos a cuatro horas. Se metaboliza a través del citocromo P450 CYP2D6 y las isoenzimas 1A2 con una
vida media de aclaramiento de aproximadamente 30 horas. Los niveles séricos de clorpromazina pueden ser
elevados por los inhibidores del citocromo P450 CYP2D6.
Tioridazina: La tioridazina es un compuesto de fenotiazina piperidina similar en su dosificación a la clorpromazina.
La tioridazina es un tratamiento eficaz para la esquizofrenia. Mesoridazina: Mesoridazina es una fenotiazina
piperidina similar a la clorpromazina en la dosificación y los efectos secundarios. Mesoridazina, como tioridazina,
tiene una propensión a prolongar el intervalo QT más allá de los niveles observados con otros antipsicóticos.
Efectos Adversos Antipsicóticos:
Los antipsicóticos son la primera línea de tratamiento para la esquizofrenia. Sin embargo tienen efectos adversos
significativos. Todos varían grandemente en su perfil de efectos adversos, lo que influye en la toma de decisión
sobre el uso del fármaco.
Los síntomas extra piramidales (SEP) de los antipsicóticos incluyen: acatisia, parkinsonismoy distonías. Son más
comunes con el haloperidol, la flufenazina, el tiotixeno y la trifluperazina, y no comunes con quetiapina, clozapina
e iloperidona. La acatisia consiste en una sensación subjetiva de inquietud acompañada en casos más severos con
fenómenos motores como jugueteos con las manos, ritmicidad o dificultad para sentarse recto y mantenerse. La
acatisia puede tratarse con benzodiacepinas o ß bloqueadores. Se recomienda el lorazepam a 0,5 mg VO bid con
incrementos hasta 6 a 10 mg/día hasta controlar los síntomas. También se puede usar propanolol 10 mg VO bid y
se puede llevar a 20 mg VO tid.
El parkinsonismo secundario consiste en hipomimia facial, tremor de reposo, rigidez en rueda dentada, marcha
lenta y arrastrada y retraso psicomotor (bradiquinesia y bradipsiqua). Si los síntomas se vuelven molestos o
incapacitantes se puede tratar con un anticolinérgico. Se usa benzatropina 1 a 2 mg/día en dosis divididas, se
puede llevar hasta 6-8 mg/día de forma gradual. En caso de que el antipsicótico ya de base tenga efectos
anticolinérgicos, se debe cambiar a otro medicamento como la amantadina (100 mg VO tid).
Las distonías agudas son contracciones involuntarias de grupos de músculo mayores y se caracterizan por
tortícolis, retrocolis, crisis oculógira y opistótonos. Distonías severas se pueden tratar con 1 a d mg IM o IV de
benzatropina o 24 mg IM o IV de difenhidramina. Distonías leves se pueden tratar con 1 a 2 mg benzatropina una
o dos veces al día. Todo paciente con antipsicóticos crónicos o en etapa de incremento de dosis debe ser evaluado
por SEP semanalmente hasta que la dosis haya sido estable por 2 semanas. Cuando la dosis sea estable luego se
puede evaluar cada 6 meses.
Disquinesias tardías (DT) son un síndrome que consiste en movimientos involuntarios característicos de los labios,
lengua, cara, mandíbula, extremidades o tronco que aparece luego del uso crónico de antipsicóticos. Rara vez
ocurre antes de los 3 meses de tratamiento y por lo general es años después. Se asocia más a los de primera que
segunda generación y el riesgo es particularmente bajo con quetiapina, clozapina e iloperidona. Los pacientes
deben ser evaluados por DT una vez al año mínimo.
Muchos antipsicóticos causan síndrome metabólico (ganancia de peso, hiperlipidemias, hiperglicemia e
hipertensión), lo cual es un factor de riesgo cardiovascular. Los más comunes son olanzapina, quetiapina y
risperidona. Las estrategias para el manejo del aumento de peso y el síndrome metabólico incluyen cambiar el
medicamento, dieta, ejercicio e intervención de comportamiento; así como el tratamiento sintomático con
estatinas o antihipertensivos y se ha usado la metformina para contrarrestar la ganancia de peso.
Los antipsicóticos de primera generación, la risperidona y la paliperidona pueden elevar los niveles de prolactina.
Esto puede llevar a galactorrea o cambios en el ciclo menstrual para las mujeres, ginecomastia en hombre y/o
disfunción sexual para ambos. Se puede manejar cambiando el tipo de tratamiento.
Otros efectos menos comunes son las convulsiones, la hipotensión ortostática, la prolongación del QT, la sedación
y la muerte súbita. Una patología de importancia es el síndrome neuroléptico maligno que se caracteriza por
fiebre, rigidez, cambios del estado mental e inestabilidad autonómica.
Estudio CATIE:
El estudio CATIE fue patrocinado por el Instituto Nacional para la Salud Mental de Estados Unidos sin financiación
por parte de la indusria farmacéutica y, por lo tanto, sin los sesgos metodoló gicos atribuidos a los ensayos con AP
en estos casos. Participaron alrededor de 1493 por un lapso de 18 meses, en donde se compararon antisicóticos
de segunda generación (olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona) con antisicóticos de primera generación
(perfenazina). De los pacientes que analizó el CATIE, alrededor del 74% suspendieron el tratamiento antes de los
18 meses, siendo la media de descontinuación del tratamiento de 4. 6 meses. Exceptuando olanzapina con un
tiempo de descontinuación 9.2 meses. Con estos datos el estudio CATIE logra hacer conclusiones que cambian el
paradigma existente en torno a los antisicóticos de primera generación. Lo anterior debido a que al analizar los
resultados, los antisicóticos de segunda generación no presentaron mayor ventaja en relación a eficacia y efectos
adversos sobre la perfenazina.
La perfenazina mostró ser igual de efectiva que los otros tres nuevos medicamentos (risperidona, quetiapina y
ziprasidona) y fue tan bien tolerado como los medicamentos más nuevos. Contrariamente a lo esperado, los
efectos secundarios movimiento (rigidez, movimientos rígidos, temblores e inquietud muscular) asociado
principalmente con los medicamentos más antiguos no fueron vistos más frecuentemente con perfenazina que
con los nuevos medicamentos. Por lo tanto, tomada en su conjunto, los medicamentos más nuevos no tienen
ninguna ventaja sustancial sobre el medicamento más antiguo utilizado en este estudio. La perfenazina muestra
la mejor puntuación en los criterios de coste, opinión del paciente, experiencia de uso y farmacocinética y la peor
en el criterio de interacciones. Como conclusión, el AP clásico perfenazina es la alternativa de elección en el
paciente esquizofrénico segú n el método utilizado.
Referencias:
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Jibson, M. (2015) First generation antipsychotic medications: Pharmaology, administration and
comparative side effects. Up To Date, Wolters Kluwer.
Lieberman, J. et al (2005) Effectiveness of Antipsychotic Drugs in Patients with Chronic
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Marder, S. Stroup, T. (2015) Pharmacotherapy for schizophrenia: side effect management. Up To
Date, Wolters Kluwer.
Stroup, T. et al. (2003) The National Institute of Mental Health Clinical Antipsychotic Trials of
Intervention Effectiveness (CATIE) Project: Schizpphrenia Trial Design and Protocol Development.
Schizophrenia Bulletin. Vol 29. No 1. P 15 – 32.
Wijdicks, E. (2015) Neuroleptic malignant syndrome. Up To Date, Wolters Kluwer.
Rafael Barboza
Gabriel Castro
José Pablo Marín