E.Moneada Lorenzo - Universidad de Navarra

Anuncio
E.Moneada Lorenzo·
Introducción
Para catalogar a una enfermedad o rasgo de genéticamente condicionado o hereditariamente transmisible,
se hace preciso demostrar una serie de circunstancias.
En primer lugar, que dicha enfermedad tenga una
significativa incidencia familiar con un aceptable grado
de correlación; incidencia obviamente mayor que en el
resto de la población general.
En segundo término, que no concurran factores
ambientales que pudieran condicionarla o mimetizarla
y, finalmente, que se transmita según uno de los mecanismos genéticos regularmente aceptados. Bien se trate
de una herencia simple recesiva o dominante, autosómica o no, o bien a través de un mecanismo multifactorial o poligénico en el que más de un par de alelos se
encuentren implicados.
Estos requisitos se han podido establecer con relativa
facilidad en enfermedades como la oligofrenia fenilpirúvica, albinismo, hemofilia, etc., afecciones de neto
carácter mendeliano. Otro tanto podemos afirmar de
las anomalías genéticas aunque no siempre hereditarias
que se realizan por mecanismo cromosómico, cual es el
caso de las disgenesias gonadales, mongolismo, malformaciones congénitas, etc.
No resulta sin embargo tan sencillo encuadrar a rasgos normales, como por ejemplo, la estatura o la inteligencia, ni a rasgos patológicos como la hipertensión o la
diabetes mellitus.
Esta última, objeto de reincidentes análisis genéticos
ha ido sufriendo diversas concepciones acerca de su
mecanismo de transmisión hereditaria. Es obvio que
tiene una presentación familiar, pero ni la herencia simple mendeliana ha explicado satisfactoriamente el problema, ni la teoría poligénica ha sido capaz de dar adecuada respuesta al mismo, siendo no obstante esta última la más esgrimida en estos últimos 15-20 mios.
En el caso de la aterosclerosis cuya etiología se desconoce y su definición es imprecisa, el problema se ve
agudizado por los numerosos factores etiológicos invocados en su producción.
La edad, el stress, el tabaco, la hiperlipemia, el alcohol, los hábitos alimenticios y la asociación con otras
enfermedades como la hipertensión, diabetes y obesidad son, entre otros, los condicionantes más conocidos.
Departamento de Endocrinología. Clínica Universitaria.
Facultad de Medicina. Universidad de Navarra. Pamplona.
Fácilmente se hecha de ver la existencia de factores
ambientales que hemos de soslayar si se quiere intentar
una aproximación desde el punto de vista genético.
Como punto de partida se puede afirmar que la aterosclerosis no es una pura afección genética, sino como
tantas otras, el resultado de la interacción entre la constitución y el ambiente.
Asimismo, su variada expresión clínica en lo que concierne a intensidad, localización y asociación con otras
entidades hace presumible pensar que este polimorfismo clínico pueda ser la expresión de un polimorfismo
genético.
Con este planteamiento deJ problema es mi intención
pasar revista a los puntos que puedan servir de apoyo a
la tesis del condicionamiento genético de la aterosclerosis, sin pretender la aceptación de todos sus postulados
ni afirmar que sean los únicos viables.
Marcadores genéticos
Polimorfismo de las lipoproteínas
Se han descrito tres tipos de beta-lipoproteínas que
corresponden a otros tantos polimorfismos genéticos
objetivados mediante técnicas de doble difusión en agar
gel (Ag, Lp y Ld).
En un paciente multitransfundido, Blumberg y Allison 2 , encuentran un antisuero que atribuyen a un factor polimórfico Ag positivo o Ag a. Estudios posteriores
descubren una serie de subunidades de este factor que
se comportan como un sistema unitario llegándose a
describir seis alelos que contienen el factor x o el y, pero
no ambos y que determinan la frecuencia en la población y la segregación en familias. Su herencia es dominante. Ag x es el alelo común en Africa y Asia mientras
Ag y predomina en Europa.
Los anticuerpos para las beta-lipoproteínas están
exclusivamente localizados en la fracción 7-SGammaglobulina y son muy estables.
Un segundo polimorfismo correspondiente a las LDL
(Low density lipoproteins) y definido por anti-LD a, fue
evidente para Berg en 1956 en el suero de un hemofílico
transfundido. La precepitina sérica está en la fracción
gammaglobulina. La herencia es autos'ómica dominante
y su relación con el locus Ag es desconocida. No existe
asociación ni ligamento genético con otros polimorfismos de las lipoproteínas.
REVISTA DE MEDICINA DE lA UNIVERSIDAD DE NAVARRA
49
El tercer polimorfismo, a su vez el mejor estudiado,
es el denominado Lp con subunidades Lp va y Lp x, fue
descubierto por Berg 8 en 1963, en suero humano con
· beta-lipoproteínas obteniendo inmunización en ovejas,
caballos, monos y conejos. Al contrario que el polimorfismo Ag, es heteroinmune. Su frecuencia génica es
menor en orientales que en caucásicos y negros y se
hereda en forma dominante.
A través de estudio de poblaciones es opinable pensar
que el sistema Lp, denominando así al gen mayor que
controla al antígeno Lp a, sea responsable de la banda
pre-beta, beta sumergida y quizás la doble betalipoproteína. El polimorfismo de Ag no ha sido detectado electroforéticamente.
Existen como once variantes electroforéticas de las
lipoproteínas verosímilmente genéticas que no han sido
confirmadas todavía.
Parece existir una cierta relación entre el sistema Lp
y HLA, pero no se ha confirmado ligamento genético 11 •
Aboga a su favor el hech,o de que transplantes de piel
"aguantan" más en aquellos individuos que tenían el
mismo tipo de Lp. Por ofra parte, la ordenación de los
aminoácidos de ambos sistemas es similar.
No obstante, estas presuntas relaciones, esta asociación así como el número de variantes amigénicas de las
lipoproteínas no están aún claras ni mucho menos elucidadas.
Polimorfismo del cerumen
Un marcador genético de reciente adquisición y de
significación aún debatida estriba en la relación entre la
aterosclerosis y el tipo de cerumen de que cada persona
es portador 22 •
Hay dos formas de presentarse el cerumen del oído:
uno es oscuro, húmedo y adherente y otro es gris, seco y
descamativo. Este tiene un 18 % de lípidos y un 43 % de
pnteínas. El húmedo contiene 50 % de lípidos y 30 % de
proteínas. Por tanto, la cantidad absoluta de colesterol
segregado por esas personas es mayor, sin que exista
por otra parte relación entre el cerumen y el colesterol
sérico.
Este rasgo se gobierna por un par de alelos (W w)
donde el gen recesivo (w w) determina el cerumen seco.
Miyahara 23 ha comunicado una cierta relación entre
los portadores de cerumen seco con la cardiopatía aterosclerótica, asociada a hipertensión de la misma naturaleza.
Otras asociaciones
La asociación entre el grupo sanguíneo A B O y el
riesgo de infarto de miocardio y aterosclerosis obliterante ha sido descrita, en lo que se refiere a que personas del grupo O tienen la más baja incidencia de estas
complicaciones ateroscleróticas.
Por otra parte, son más frecuentes las hiperlipoproteinemias tipo II y IV en personas A y B. Otros estudios
muestran que los grupos A y B tienen más hiperlipoproteinemia que los del grupo O y B. Si estas descripciones
se confirman, ello podría sugerir que el grupo A está
más relacionado con el tipo de lipoproteína que con el
colesterol sérico.
Por otro lado, las alfa-lipoproteínas, predominantes
en el recién nacido, se cree están reducidas en la aterosclerosis cardíaca.
En el estudio realizado por Glueck 14, la expectación
de vida para aquellas familias en las que había miem-
5Ü
REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA
bros portadores de hipo-beta-lipoproteinemia fue de 9 a
12 años mayor que el resto de la población general
blanca. Asimismo, en familias con hiper-alfalipoproteinemia fue de 3 a 7 años mayor.
En esa misma línea es de destacar la frecuencia del
infarto de miocardio que en poblaciones normolipémicas llega a ser hasta de un 5 %, en contraste con la¡:;
familias antes mencionadas cuya frecuencia es de
un O%.
De alguna forma estos dos tipos de familias llevarían
en su genotipo lo que podría denominarse un factor de
longevidad. No hay evidencia de otro tipo de lipoproteínas asociadas a una disminución del riesgo aterosclerótico.
Lipoproteínas genéticas
El interés general por las hiperlipoproteinemias, cuya
investigación epidemiológica se viene llevando a cabo
en prácticamente todos los países, se debe a su asociación con la enfermedad coronaria.
Un 40-80 % de pacientes con coronariopatía alrededor de los 50 años e incluso antes muestran hiperlipoproteinemia.
A efectos prácticos, se designa hiperlipoproteinemia
a hiperlipidemia cuando los valores de lípidos plasmáticos se encuentran dentro del 5 al 1O % de la población
que los tiene más elevados.
Soslayando las hiperlipidemias secundarias, nos limitaremos a describir brevemente aquellas confüdonadas
genéticamente 25 •
Hipercolesterolemia familiar.
(Hiper-beta-lipoproteinemia. Tipo II de Fredrickson)
Probablemente es la más común de todas hiperlipoproteinemias genéticas y no debe confundirse con la
hiperlipidemia mixta de las que también las pre-betalipoproteínas están aumentadas.
El suero nunca tiene aspecto lechoso o turbio, su frecuencia es de un 2 a 5 % y puede presumirse cuando el
nivel de colesterol está por encima de 350 mg %. Sólo
uno de cada 25 individuos aproximadamente con colesterol elevado es portador de este tipo de anomalía.
Clínicamente, se caracteriza por la presencia de xantomatosis tendinosa o tuberosa y xantelasmas. Las
lesiones ateroscleróticas coronarias así como las cerebrales se desarrollan precozmente. Se hereda en forma
mendeliana dominante con una amplia gamma de
expresividad a tenor de su penetración y del grado de
heterocigosidad.
Niños hemocigót1cos pueden fallecer por enfermedad
coronaria mientras que otros portadores pueden tener
un lapso de vida prácticamente normal.
El defecto íntimo radica en una alteración de la
membrana que afecta al receptor de las LDL. Normalmente, la unión del receptor con su LDL-colesterol promueve la degradación y supresión de la síntesis colesterol activando la formación de esteres.
La terapéutica va dirigida a eliminar de la dieta alimenticia aquellos alimentos ricos en colesterol, pudiendo suplirse su deficiencia por grasas poliinsaturadas.
Entre los agentes farmacológicos usados, se dispone de
la resincolesteramina de 12 a 14 gramos al día, habiéndose utilizado también el beta-sitosterol y la D-tiroxina.
Hipertrigliceridemia familiar
(Hiper-beta-lipoproteinemia. Tipo IV de Fredrickson.
Hiperlipemia inducida por carbohidratos).
Se caracteriza por una elevación de los triglicéridos
a compañad a de quilomicronemia y una clara tendencia
al desarrollo de lesiones vasculares ateroscleróticas que
pueden hacer su aparición no antes de los 25-30 años.
Se transmite de forma autosómica dominante y se asocia frecuentemente a diabetes mellitus, obesidad o hipotiroidismo . Estudios de genética de poblaciones sugieren que la hipertrigliceridemia familiar se hereda independientemente de la. diabetes . Su incidencia es de 1 %
en la población blanca. No son comunes los xantomas ni
las crisis dolorosas abdominales.
El tratamiento está dirigido a la reducción de peso y
régimen alimenticio bajo en grasas animales y azúcares
concentrados. La administración de hipolipemiantes de
tipo del clofibrato puede ser útil.
Hiperlipidemia familiar mixta
Hiperlipoproteinemia múltiple. Tipo V de Fredrickson).
La existencia de largas series famili ares con este tipo
de hiperlipemia (hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia combinadas o de presentación aislada) así como la
ausencia de defecto en el receptor de la LDL, sugiere la
existencia de un gen mayor simple con series alélicas
para cada tipo de hiperlipidemia, diferente genéticamente del gen controlador de la hipercolesterolemia
familar.
Los síntomas acompañantes son varios: dolores
abdominales, hepatoesplenomegalia, pancreatitis, xantomas eruptivos y asociación con obesidad y/o diabetes
mellitus. El tratamiento depende de la reducción de
peso , ejercicio y medidas dietéticas con bajo contenido
en grasas saturadas y azúcares concentrados. Se han
usado diversos hipolipemiantes con variable éxito.
Su incidencia es de 1,5 % de la población general que
llega a un 11 y 20 % de las personas que han padecido
infarto de miocardio .
Déficit de lipoproteín-lipasa. Hiperquilomicronemia
(Tipo I de Fredrickson).
Se transmite en forma autosómica recesiva .
Existe en el niño afectado monocigótico una marcada
hipertrigliceridemia con quilomicronemia que se asocia
a episodios de dolores abdominales y xantomatosis
eruptiva. Es muy infrecuente, aunque heterocigotes de
esta afección pueden ser algunos pacientes portadores
de hipertrigliceridemia.
Hiperlipoproteinemia tipo III de Fredrickson
(Anomalía de la banda beta ancha).
·
Clínicamente se caracteriza por tendencia a los fenó menos ateroscleróticos, preferentemente periféricos
más que coronarios y de presentación tardía, xantomatosis múltiple y relativamente frecuente asociación con
intolerancia hidrocarbonada, hiperuricemia e historia
. familiar de diabetes mellitus.
La tipificación de esta entidad evidencia una elevación de colesterol y triglicéridos con cantidades aumentadas de beta-lipoproteínas que presenta una densidad
a normalmente baja.
Electroforéticamente se expresa con una banda beta
más ancha de lo habitual compuesta por beta y prebeta-lipoproteínas.
Su mecanismo de transmisión hereditario es incierto
y el tratamiento es fundamentalmente etiopatogénico
de acuerdo con los hallazgos bioquímicos.
Incidencia familiar de la aterosclerosis
La observación clínica diaria acerca de la presentación familiar de las lesiones vasculares ateroscleróticas
ha venido teniendo una mayor objetivación científica al
analizarse conjuntamente otros parámetros asociados .
Slack y Nevin en 1968 27 , estudian 55 pacientes con
hiperlipidemia y xantomatosis, separando los que presentan hipercolesterolemia pura de aquellos que tienen
hipercolesterolemia más hipertrigliceridemia. En los
familiares de primer grado de ambos grupos encuentran uri riesgo aumentado de padecer cardipatía isquémica. Este riesgo es más patente en el grupo de hipercolesterinemia pura, máxime si el paciente es joven y de
sexo femenino . La asociación con hipertrigliceridemia
parece restar posibilidades de riesgo.
Encuentran una distribución bimodal del rasgo en
familiares del primer grupo, diferente de los controles y
sugieren un mecanismo simple dominante autosómico .
Más recientemente Heiberg 16 en Noruega estudia el
95 % de los familiares de primer grado de 165 casos con
hiperlipidemia más xantomatosis observando que la
angina de pecho fue el hallazgo más común en ambos
sexos, presentando necrosis miocárdica el varón como
causa más frecuente de muerte súbita . Había más hermanos que hijos afectados y el acortamiento de la
expectación de vida lo sitúan en unos diez años.
Existía asimismo una distribución bimodal del colesterol y LDL-colesterol, pero no para los triglicéridos.
Aunque el tipo Ua fue el más frecuente, también se
encontraron tipos IV y IIb en los familiares con independencia de los probandos.
El 93 % de los xantomatosos, la hiperlipoproteinemia
se segregaba como dominante autosómica siendo el 7 %
restante multifactorial o esporádico. La mayoría de los
pacientes que servían como casos índices tenían una
hiperlipidemia homogénea, pero había también un significativo número de ellos que tenían más de un tipo de
hiperlipidemias 15 •
La frecuencia del rasgo xantomatoso es de un 3,2 %o
en la población general que baja a un 2,2 %o cuando se
asocia a hipercolesterolemia familiar, teniendo la hiperlipoproteinemia múltiple más xantomatosis una frecuencia del 1 %o. No existen razones genéticas para pensar que el tipo Ila no sea la misma afección que el Ilb.
El mismo autor encuentra asimismo una estrecha
correlación en 43 pares de hermanos con hipercolesterolemia familiar en lo que respecta a la edad de muerte
por necrosis miocárdica sin que exista por otra parte
relación entre la edad y la hiperlipidemia 17 •
Brown y Goldstein 12 , piensan que la hipercolesterolemia familiar es un ejemplo de acción de un gen simple
caracterizado por cuatro rasgos cardinales: hipercolesterolemia, xantomatosis, enfermedad coronaria prema tura y herencia autosómica dominante .
Aquellos pacientes con un solo alelo mutante (heterocigóticos) presentan un nivel de 300 a 500 mg % de
colesterol desde temprana edad mientras que los xantomas y la ateroesclerosis coronaria no serían evidentes
hasta la cuarta o sexta década. El homocigótico desarrolla un cuadro más severo . La cifra de colesterol es
superior_a los 800 mg % y los xantomas y la coronariopatía pueden aparecer antes de los 20 años.
REVISTA DE MED ICI NA DE LA UNI VERS IDAD DE NAVARRA
51
Un individuo de cada 500 en la población general y 1
entre 20 de los que padecen infarto de miocardio tienen
la forma heterocigótica de la hipercolesterolemia fami liar que puede ser una de las más comunes metabolop atías transmitidas por un gen simple en el hombre.
Con respecto a la incidencia familiar de la aterosclerosis cerebral, Marshall 19 encuentra significativa historia familiar en 201 pacientes que han sufrido accidente
vascular cerebral. En un total de 1.106 personas existe
un exceso de muerte por hemorragia o trombosis cere bral entre las madres de pacientes del sexo masculino .
Asociación con otras entidades genéticamente
condicionadas
Se ha dicho que la diabetes actúa como acelerador de
la aterosclerosis en el hombre . Este punto de vista nace
muy probablemente como consecuencia de la alta incidencia de lesiones vasculares ateroscleróticas que se
desarrollan en los diabéticos en el transcurso de su
afección.
Una gran proporción de individuos no diabéticos y
portadores de lesiones ateroscleróticas, presentan a..Tlomalías metabólicas de los lípidos y de los carbohidratos
similares a las encontradas en diabéticos 24 • Si se tiene
en cuenta el paralelismo con que discurren ambas entidades en lo que respecta a la problemática de su meca nismo de transmisión genética así como de su distribución epidemiológica; aún sin definir 4, surge necesaria mente el interrogante etiológico: ¿Son distintas afecciones la aterosclerosis aislada que aquella que se desarrolla en el síndrome diabético, o pueden ser expresiones
de un proceso metabólico originariamente común?
Partiendo de tres casos de hipertrigliceridemia,
Maruhama 20 estudió 34 familias observando hipertrigliceridemia combinada con hiperinsulinismo e intole rancia hidrocarbonada y algunos casos de hiperinsulinismo aislado sin hiperlipidemia. Similar observación
describe Glueck13 en niños con hipertrigliceridemia y en
individuos con hiperlipoproteinemia tipo II y ateroesclerosis familiar.
Experim~ntalmente, Stout 29• 3 º, Sommer 28 y Baumann 5 , han venido confirmando el efecto activo de la
insulina y la glucosa sobre la síntesis del colesterol en la
fibra lisa de la pared arterial.
Para el primer autor la evidencia que liga la insulina
con la ateroesclerosis puede dividirse en dos aspectos :
en primer lugar, muchos ateroescleróticos o personas
con riesgo de padecerla tienen hiperinsulinismo. Este
hiperinsulinismo puede estar asociado a otra anomalía
como obesidad, hipertrigliceridemia, uricemia, administración de anticonceptivos orales o puede ser debido
a una inadecuación a los niveles de glucemia como en la
diabetes leve o asimismo de origen exógeno como en el
caso de la diabetes insulinodependiente. En cualquier
caso, los tejidos de estos individuos están expuestos crónicamente a unos altos niveles de insulina.
En segundo término, hay evidencia de que la pared
arterial que es un tejido insulina-sensible reaccione a
esos niveles con una proliferación de las células de la
musculatura lisa, con· inhibición de la lipolisis y aumento de la síntesis del colesterol, fosfolípidos y triglicéridos. Esta exposición crónica da como resultado el desarrollo de lesiones ricas en lípidos similares al ateroma
a teroesclerótico.
Estas dos líneas de evidencia sugieren que la insulina
puede tener un papel en el desarrollo de la ateroesclerosis.
52 REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA
Aterogénesis. Consideraciones finales
De las teorías esgrimidas para explicar el mecanismo
patogenético de la ateroesclerosis; teona degenerativ a ,
trombogénica y de agrega ción plaquetaria y fi n almente
la insudativa, pa rece más viable esta última p ara com prender el papel que las hiperlipoproteinemias juegan
en su producción 3 1•
Asimismo, la velocidad de acumulación del colesterol
es una función de tres procesos separados: a) transferencia de lípidos del plasma a la arteria; b) unión y
secuestro de lípidos de la pared arterial y finalmente
c) solubilización y liberai::ión de los lípidos de la arteria .
En la actualidad, algunos hechos de evidencia experimental intentan esclarecer el mecanismo etiopatogé nico ateroesclerótico situándolo en niveles más primarios .
De una parte, Anderson y cols 3 mediante estudio de
los receptores de membrana en cultivo de fibroblastos
humanos normales y otros procedentes de individuos
homocigóticos para la hipercolesterolemia familiar, evidencian la ausencia de receptores para la LDL en estos
últimos. Los datos sugieren que el receptor de la LDL
estaría localizado en la membrana plasmática que parece participar en la endocitosis adsortiva de las pro teínas.
Benditt 6• 7 propone por su parte, la teoría monoclonal
de ateroma, sugiriendo que cada lesión aterosclerótica
nace de una célula genéticamente anormal localizada
en la musculatura lisa de la pared de la arteria en la que
se originaría una proliferación focal de sus células progresando hasta la placa aterornatosa terminal.
Basa su tesis en presupuestos cromosómicos y objeti vaciones bioquímicas. De una parte se sabe que los cromosomas x son distinguibles el uno del otro, entre otros
medios, porque el gen marcador para la 6-G -P-D en
dicho cromosoma ubicado, tiene distinta velocidad de
migración electroforética. Uno se mueve más rápido (A)
que el otro (B) . Por otra parte se observó que el análisis
de piezas de placas ateromatosas de mujeres heterocigóticas para el gen 6-G-P -D, contenían única o predominantemente marcadores del tipo A o del B. En contraste,
pequeñas piezas de la media o adventicia de la pared
arterial contenían ambos tipos. Concluye que las placas
deberían surgir de un solo tipo celular y de ahí el térmi no monoclonal.
Basándose en esta teoría, Ronds y cols 26 observaron
que el cultivo de placas aterornatosas libera de 1O a 100
mg de DNA por rnl durante la incubación, contrastando
con el hecho de que las placas de media y adventicia
normales no producen niveles detectables . Este hallazgo apoyaría la tesis de que la placa de aterorna se con duce anárquicamente de forma similar a los tumores
benignos.
La consideración de los diversos aspectos r evisados
pone más en evidencia la necesidad de un abordaj e
múltiple genético , bioquímico y clínico que pueda con ducir a una prevención más racional del fenómeno ateroesclerótico.
El pool genético no ha cambiado significativamente
en cientos de años, por lo que es razonable asumir que
las hiperlipidemias genéticas han existido desde hace
muchas generaciones . De ahí que el aumento en la inci dencia de la ateroesclerosis coronaria, cerebral y peri férica ha de imputarse al incremento de factores de
riesgo de naturaleza ambiental. Berg 11 propone la tipificación de las variantes antigénicas de las LDL (Lp y
Ag) en un intento de identificación de aquellos indivi duos con predisposición a la ateroscler osis dad a la rela-
tiva versatilidad del espectro lipoproteico y habida
cu enta de la frecuencia con que este fenotipo se encuentra en las coronariopatías.
De cualquier forma, hoy por hoy, el tratamiento profil áctico h a de ir encamin ado a los programas de rehabilitación metabólica que incluye el ejercicio físico programado, el manejo de la farmacología hipolipemiante,
así como al difícil equilibrio de las situaciones stresantes y de los hábitos alimenticios, procederes estos en los
que se sitúa en la actualidad nuestra capacidad de
maniobra .
Bibliografía
l.
All a n TM . ABO blood-groups and myocardial infarction. Lancet
1, 238, 1971.
2.
Allison AC , Blumberg BS. An isoprecipitation reaction distin guishing human serum protein types. Lancet 1, 643, 1961.
3.
Anderson RGW, Goldstein JL, Brown MS . Localization of LDL
receptors on plasma membrane of normal human fibroblasts
and their absence in cells from a familia/ hypercholesterolemia
homozygote. Proc Nat Ac Se. 73, 2.434, 1976.
Ashley DJB. Diabetes in Wales. J Med Gen. 274, 4, UJ67.
4.
5.
Med Germ . 35 , 33, 1976.
Benditt EP, Benditt JM . Monoclonal theory of atheroma . Proc
Nat Ac Se. 1.753, 70 , 1973.
7.
Benditt EP . Monoclonal theory. Scientific American 236 , 74 ,
1977 .
8.
Berg K. A new serum type system in man: the Lp system . Acta
P a thol Microbio! Scand. 59, 369, 1963 .
9.
Berg K. A new serum type system in man: the Ld system. Vox
Sa nguinis JO , 513 , 1965.
1 O.
Berg K. Compositional relatedness between histocompatibility
antigens and human serum lipoproteins. Science, 172, 1.136,
19 71.
l l.
1 2.
15 .
19 76.
H eiberg A. Genetic and clinical studies of xanthomatosis and
familia/ hyperlipoproteinemia. Clin Gen. 10, 358, 1976.
17.
Heiberg A, Slack J. Familia/ similarities in the age at coronary
death in familia/ hypercholesterolemia. Brit Med J. 6.085, 493,
18.
Levin NL, Slack J . Mode of inheritance in 55 families with
essential hyperlipidaemia and xantomatosis . J Med Gen. 5, 9,
1968.
19.
Marshall J. Familia/ incidence ofcardiovascular disease . J Med
Gen. 84, 8 , 1971.
20.
M a ruhama J . Evidencefor familialform of hypertrigliceridemia
as disorders compled with insulin resistance. Tohaku J Exp
21.
Maruhama J. Interactions of obesity and glucose estimulated
insulin secretion in familia/ hypertrigliceridemia. Diabetes 27,
682, 1978.
22 .
Miyake S. On the inheritance of wet cerumen. Jibi-InkyokaKac-Kaiko, 42, 713, 1932.
23.
Myyahara M, Imura O, Ashie T, Matsunaga E. Ear wa types
and diseases ofinternal medicine with special reference to athe-
1977.
Med . 120, 83, 1976.
rosclerosis. Jap J Human Gen . 14 , 250, 1959.
24.
Moneada Lorenzo E. Interrelaciones metabólicas y genéticas
entre la ateroesclerosis y el síndrome diabético. Rev Clin Esp .
2 5.
Motulsky AG. The genetic hyperlipidemias. New Eng J Med.
294, 823, 1976.
26.
Ronds DE, Boother J, Guerrero R. Consideration of atherosclf!rotic plaques as benign neoplasms. Atherosclerosis 25, 183,
1976 .
27.
Sla ck J, Nevin NL . Hyperlipidaemia xanthomatosis. Increased
risk of death from ischaemic heart disease in first degree relatives of 53 patients with hyperlipidemia and xantomatosis. J Med
28.
Sommer B, Schwortz CJ. Regulation of lipid metabolism in the
103, 124, 1972.
Gen. 5, 4, 1968.
normal pig aorta . Part.. I: influence of insulin and epinephRn on
lipid synthesis from (-C 14) glucose. Atherosclerosis 23, 20 I ,
Berg K, Dohlen G. Normal genetic lipoprotein variation, serum
lipid levels and genetic predisposition to atherosclerotic disease .
1976.
IV Co ngress of Human Genetics . Excepta Médica (Amsterdam)
i.c .s . 397 , 48 , 1976.
29 .
Brown M, Goldstein JL. Familia/ Hyp ercholesterolemia: A genetic def ect in the LDL receptor. New Eng J Med. 294, 1.386,
Stout RW. The relationships of abnormal circulating insulin
levels to atherosclerosis. Atherosclerosis 27, I, 1977 .
30.
Stout RW. The effect of insulin and glucose on sterol biosynthes is in cultured rat arterial smooth muse/e cells. Atherosclerosis,
27, 271, 1977.
3 1.
Walton KW. Pathogenic mechanisms in atherosclerosis. Am J
Cardioi. 35, 542, 1975.
197 6.
13.
Glueck CJ. Longevity syndromes: familial hypobeta andfamilial
hyperalpha -lipoproteinemias. J Lab Clin Med . 88 , 941, 19 76.
Heiber g A, Berg K. Th e inheritance of hyperlipoproteinemia
w ith x:mtomatosis : a study of 132 kindreds. Clin Gen . 9, 20 3,
16.
Ba uman R. In sulin kin etics, glu cose tolerance and lipid me tabo-
lism in genetically spontaneous hypertensive rats. Acta Biol
6.
14.
Glue ck CJ. Insulin, obesity and trigliceride interrelationships in
sixt een children with familia/ hypertrigliceridemia. Ped
Resea rch 11 , 13, 1977 .
REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA
53
111ASICOl1
(Oxprenolol)
Antihipertensor que va más allá
del descenso tensional:
Cardioprotección.
-
-----.:::::::
::::::::::-
260~
§2:
~
\\*
o\~
280
300
mmHg
Indicaciones
Angina de pecho. Hipertensión. Arritmias.
.
Se ha constatado que el tratamiento con TAASICOR disminuye, en hipertensos y anginosos .
la incidencia de iñfartos de miocardio y muerte súbita.
Dosificación en angina de pecho
La mayoria de los pacientes responden favorablemente con 160 mg/dia (1 comp. mañana y
larde). Algunas formas de angina pueden requerir dosificaciones más elevadas que, en raras
ocasiones, seran superiores a 240 mgJ dia (3 compl dia); En casos muy graves se
han alcanzado, con excelente tolerancia , dosis de hasta 480 mg/ dfa.
Cuando se estime oportuna la Interrupción del tratam iento belabloqueanle, se disminuirá la
dosificación de modo paulatino a lo largo de 7- 10 dias.
Doslftcaclón en arritmias
La dosis en arritmias oscila entre 80-160 mg/dia, dividida en varias lomas, partiendo los
comprimidos si se hace preciso.
Dosificación en hipertensión
Añadir diuréticos y/o ftalacinas, al tratamiento de base con TRASICOR ofrece una más
répida intauración de efectos y menor incidencia de efectos secundarios en relación a
los que se observan bajo regimenes monoterápicos.
La acción antihipertensora de la asociación TRASICOR/diurélicb se manifiesta a ros
2 6 3 días de tra tamiento alcanzando Su efecto méximo a las 2-3 semanas.
Bajo es ta paula, se iniciaré con 2 comp./dia de TRAS1COR (mañana y tarde)
administrando el diurético preferentemente por la mañana. Tras los debidos controles a
los 7- 15 dlas, puede doblarse , si se estima necesario, la dosis de TAASICOR.
contraindicaciones
.
Absolulas: Bloqueo atrioventricu1a r. Bradic ardia marcada (inferior a 55 latidos/minuto).
Insuficiencia cardiaca refractaria a la digital. Shock cardiogénico.
Relativas: Pacientes asmáticos y bronquUicos c rónicos con tendencia al broncoespasmo .
Acidosis metabólica. In suficiencia renal g;ave. Embarazo.
lncompatlbllldades
No se han observado .
Efectos secundarlos
Pueden aparecer vértigos, cefaleas y trastornos gastrointestinales de carácter leve que no
suelen motivar la interrupción del tratamiento.
Precauciones
En casos de insufic iencia card iaca , el enfermo debe ser compensado con digilálicos y/ o
diuréticos antes y durante el tratam iento con TRASICOR. Por otro lado TRASlCOR posee
una Actividad Simpaticom imética lnlrinseca (ISA) lo que permite el tratamiento
de pacien tes con tendencia a la insuficiencia cardiaca con un amplio margen de
seguridad, en contraposición a los betabloqueadores que carecen de esta cualidad .
Esta misma estimulac ión simpática hace que tenga una minima influencia sobre la funció n
ventila to ria.
Si, excepcionalmente. se presentase una bradicard ia acusada por debajo de 55 lat idos/
minuto.se suspenderá la med icación y en caso nec esario se administrara 1mg. de sulfa to
de atropina por via endovenosa o c1orhidrato de isoprenalina (25 µg). Si se estimase
oportuno reiniciar el tratamiento se comenzará por una dosis má s baja. Se dará bajo
control a pacientes diabéticos, debiendo reajuslarse a las dosis de hipoglucemianles.
En enfermos bajo tratamientos con TRASICOR. se utilizaran en caso d e intervenc iones
quirúrgicas. anestésicos que tengan un minimo electo inotrópico negativo o.e. halotano y
óxido nitroso.
Presentación
Comp. de 80 mg. de Oxprenolol. Envase con 30
P.V.P. 439.-
C
B A
DIVISION FARMACEUTICA
Descargar
Fichas aleatorios
Explore flashcards