Paciente con acromegalia Alternativas terapeuticas

PACIENTE CON ACROMEGALIA:
ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS
Lorena Pascual
R3 Farmacia HGUA
CASO CLÍNICO
•
MI/ (05/01) Mujer de 33 años con acromegalia que ingresa de forma
programada (UDO) tras alta Diciembre 2009.
– Ingreso Diciembre por cefalea persistente, resistente e invalidante.
•
AP/
– No RAM, no HTA, no DM, DLP en tto. No hábitos tóxicos.
– Hipertiroidismo primario autoinmune (1999) en tratamiento médico hasta
Noviembre 2005 que recibe radioyodo hipotiroidismo (levotiroxina).
1
CASO CLÍNICO
– Macroadenoma invasivo productor de GH diagnosticado en Enero 2008.
• GH inicial= 134 ng/mL (0-5 ng/mL)
• IGF-I inicial= 1661 ng/mL (177-382 ng/mL)
– Intervenciones:
• Octubre 2006: Sinus pilonidal
• Enero 2008: resección parcial macroadenoma vía transcraneal
• Junio 2008: resección subtotal de la tumoración con abordaje
transesfenoidal
• Septiembre 2009: hidroxiadenitis axilar bilateral.
– Hipogonadismo, hipocortisolismo e hipotiroidismo tras las dos Iqx.
CASO CLÍNICO
– Radioterapia estereotáxica en Noviembre 2008 (26 días).
– Histórico de cefaleas postRT (Diciembre 2008-Abril 2009): no respuesta
al tratamiento y persistencia de fístula de LCR tras 1,5 año de la
intervención (rinorrea).
• Ingresa para realización de bloque intravenoso con propofol y, en
caso de ausencia de respuesta, parche hemático epidural lumbar.
• Intentar cierre fístula LCR.
RMN (hipófisis): lesión intraselar con invasión seno cavernoso izquierdo y
seno esfenoidal. Reducción tamaño lesión respecto estudio previo (Enero
2009)
2
CASO CLÍNICO
•
Tratamiento:
–
–
–
–
–
–
–
–
Levotiroxina: 175 mcg/ día.
Hidrocortisona 20mg: 10-5-5
Estradiol/norgestrel: 1c24h
Carbamazepina 200 mg 1c8h
Amitriptilina 25 mg 1c12h
Indometacina 1c12h
Simvastatina 40 mg 1c24h
Pegvisomant/ Somavert 30 mg cada 24h sc (desde Enero 2009)
• Previamente: Lanreótida 120 mg desde Enero 2009 a Octubre 2009 suspendida por alopecia.
CASO CLÍNICO
•
05/01
– Suspenden indometacina
•
08/01
– Realizan bloqueo intravenoso con propofol.
– Mejora de cefalea.
– Ausencia rinorrea.
•
10/01
– Empeoramiento dolor.
– Ibuprofeno 600 mg/8h vo.
3
CASO CLÍNICO
•
11/01 Analítica
– GH = 8,6 ng/mL (0-5 ng/mL)
– IGF-I = 166 ng/mL (177-382 ng/mL)
•
13/01 UDO: Realizan parche hemático epidural lumbar (L2-L3).
– Extracción sangre (10 mL) del paciente e inyección en lugar de la punción
espinal.
– Estabilización clínica.
•
16/01 Aumento intensidad cefalea. Rinorrea.
– Ibuprofeno 600mg/8h.
– Fentanilo 200mcg/4h
– Petidina ½ amp sc cada 4h
CASO CLÍNICO
•
18/01 Cambian pauta analgesia.
– Perfusión de morfina, tramadol y droperidol.
– Baclofeno 5 mg/12h.
– Morfina 5mg/6h si dolor intenso.
– Añaden: Lanreótida AUTOGEL 60 mg sc cada 28 días
•
21/01 Hipotensión (73/51): cambian pauta analgesia.
– Suspenden perfusión.
– Nolotil 1 amp iv cada 6h, fentanilo parche TD 12,5 mcg/72h.
– Si náuseas granisetron amp.
•
Actualmente ingresada para valoración por Neurqx (derivación lumboperitoneal)
4
Hormona del crecimiento
•
Origen y características.
– Somatotropina humana (hGH): proteína de una sola cadena de 191 aa
unidos por un puente disulfuro (gen cromosoma 17)
– Hipófisis cadáveres humanos Disponibilidad limitada y EKJ
– Métodos recombinación genética.
Hormona del crecimiento
•
Acciones farmacológicas y mecanismo de acción:
ANABOLISMO
– Estimular el crecimiento longitudinal del esqueleto y de los tejidos en la
vida postnatal.
• Estimula la división celular y síntesis de ADN y proteínas de diversos tejidos
(no tejido cerebral).
• Acción mediada por somatomedinas (factores de crecimiento tipo insulina:
IGF-I): hígado y tejidos
• Acción directa:
– Receptores GH en tejido óseo.
– Diferenciación celular en adipocitos y células musculares.
5
Hormona del crecimiento
METABOLISMO
–
–
–
–
Balances positivos en N, P, Ca, K, Mg.
Acción insulínica hipoglucemia penetración glucosa y aa en células.
La administración continuada genera resistencia a la insulina.
Oxidación de aa: promueve glucogénesis hepática y muscular aumento
lipólisis.
– Hepatocito aumento síntesis proteica.
Hormona del crecimiento
REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN
• Hipotálamo:
– Factor inhibidor: somatostatina.
• Factor facilitador: somatocrinina.
– Ritmo circadiano, secreción pulsátil, ejercicio, ayuno, niveles glucosa
sangre.
– Secreción máxima durante pubertad descenso lento con la edad.
– Sensibilidad de respuesta de GH a somatocrinina máxima en varones de
20 a 30 años.
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Somatostatina
Dopamina
Hiperglucemia
Hipoglucemia/
Ayuno/Ejercicio
HIPOTÁLAMO
GHRH
GHRH
Somatostatina
ADENOHIPÓFISIS
GH
HÍGADO
IGF-I
METABOLISMO, ÓRGANOS,
TEJIDOS, HUESO
ACROMEGALIA
Enfermedad caracterizada por un crecimiento exagerado y proporciones
distorsionadas debida a la hipersecreción de GH e IGF-I.
PATOGÉNESIS:
•
•
Hipersecreción de GH:
– Adenomas de la pituitaria secretores de GH son responsables del 98% de
casos.
Tumores con células de citoplasma granulado: segregan GH o mezcla de GH y
prolactina.
Ben-Shlomo A, Shlomo M. Acromegaly Endocrinol Metab Clin N Am 37 (2008):101-122.
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ACROMEGALIA
SIGNOS / SÍNTOMAS
•
Manifestación insidiosa del exceso de GH diagnóstico retardado (hasta 10
años tras aparición síntomas)
•
Cambios en apariencia debidos a crecimiento del esqueleto.
– Cambios faciales incluyen: labios y nariz grandes, cráneo frontal prominente,
prognatismo, ensanchamiento de maxilar, maloclusión mandibular.
•
Artropatía de grandes articulaciones (70%); engrosamiento de la piel y tejidos
blandos.
Ben-Shlomo A, Shlomo M. Acromegaly Endocrinol Metab Clin N Am 37 (2008):101-122.
ACROMEGALIA
•
Manifestaciones cardiovasculares: hipertrofia biventricular (independiente de
hipertensión; 90% autopsias).
•
Obstrucción vías aéreas superiores (apnea sueño).
•
Resistencia a insulina y diabetes mellitus.
•
Hiperprolactinemia; Bocio y problemas de tiroides.
SERVICIOS CLÍNICOS IMPLICADOS:
Endocrinología. Neumología Neurocirugía Cardiología. Farmacia
8
ACROMEGALIA
MARCADORES BIOQUÍMICOS:
• GH
– Nadir < 1 mcg/L (mejor < 0,4 mcg/l); Test tolerancia oral glucosa (OGTT)
DIAGNÓSTICO Y SEGUIMIENTO
• Poco fiable: diabetes incontrolada, IH, IR, estrógenos, embarazo y
adolescencia.
•
IGF-I
– Valoración de ACTIVIDAD de enfermedad.
Ben-Shlomo A, Shlomo M. Acromegaly Endocrinol Metab Clin N Am 37 (2008):101-122.
TRATAMIENTO
•
CIRUGÍA
–
Adenomectomía transfenoidal: normalización IGF-I en 80% de
microadenomas y 50% de macroadenomas.
•
ANÁLOGOS SOMATOSTATINA
•
ANTAGONISTA RECEPTOR GH
•
ANÁLOGOS DOPAMINA.
•
RADIOTERAPIA
9
SOMATOSTATINA
•
Origen y características:
– Tetradecapéptido cíclico (puentes disulfuro):
• Dentro SNC: hipotálamo y área preóptica.
• Médula espinal: terminaciones sensoriales primarias.
• Fuera del SNC: ganglios y nervios vegetativos, neuronas de pared
intestinal y células D páncreas.
SOMATOSTATINA
•
Efectos fisiofarmacológicos:
– Cinco subtipos de receptores (inhiben AC ↓AMPc)
– Segregada de forma pulsátil en hipotálamo inhibe células somatotrofas.
– Inhibe liberación insulina y glucagón.
– Inhibe secreción gastrina, secretina, pepsina y PIV.
– Semivida corta (1-3 min)
•
Aplicaciones terapéuticas:
– Hemorragias del tubo digestivo alto reduce acción irritante del jugo
gástrico (infusión continua 3,5 mcg/kg/h hasta 120h)
10
ANÁLOGOS SOMATOSTATINA
•
Primera línea de farmacoterapia de acromegalia.
•
Octreótida y lanreótida.
•
Ambos ligan receptor 2 y 5 y octreótido además tiene afinidad por 3.
– Principal mecanismo de inhibición de GH: 2 y 5.
– Afinidad por receptores (2, 5 ) > 3 > (1 y 4) Inhibe secreción GH >
insulina.
•
Reduce síntomas clínicos: cefalea, transpiración, fatiga, osteoartralgia.
Reducen hipertrofia ventricular, mejoran la disfunción diastólica, la apnea del
sueño y perfil lipídico.
ANÁLOGOS SOMATOSTATINA
•
Octreótido:
– Derivado octapéptido de somatostatina (dos aa D, modificación extremos
carboxi y amino terminal) protección de endo y exopeptidasas.
– Semivida plasmática : 80-100 min (cada 8h)
– LAR: incorporada a microesferas de polímero (4 semanas)
•
Lanreótida:
–
–
–
–
Octapéptido cíclico análogo a somatostatina.
Semivida: 63-100 minutos
SR: incorporada a microesferas de polímero (2 semanas)
AUTOGEL: preparación depot (cada 28 días)
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ANÁLOGOS SOMATOSTATINA
APLICACIONES TERAPÉUTICAS:
•
Inhiben secreción de tumores endocrinos con receptores para GHRIH.
•
Tratamiento acromegalia si ha fracasado antes la cirugía mientras se espera el
resultado de la radioterapia o si han fallado ambas.
– El 70-90% de adenomas secretores de GH tienes receptores para
somatostatina y responden a los análogos.
– Aprox. la mitad de los tumores disminuyen de tamaño (celular) tumor
vuelve a crecer a las pocas semanas de suspender el fármaco.
ANÁLOGOS SOMATOSTATINA
•
Tumores gastrointestinales: inhibición secreción ácida y contractilidad
intestinal.
•
Inhiben secreción insulina en niños con hipoglucemia; reducen sangrado por
varices esofágicas.
•
Útiles en el tratamiento de hipertensión portal por reducción del flujo
sanguíneo esplénico y la presión venosa portal.
•
Acelerar cierre fístulas pancreáticas y enterocutáneas, mejorar diarrea
secretora en pacientes con ileostomía, síndrome intestino corto y colitis rádica.
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ANÁLOGOS SOMATOSTATINA
•
REACCIONES ADVERSAS:
– Cólicos intestinales, esteatorrea.
– Aumento incidencia colelitiasis por suprimir la secreción de colecistocinina
y disminuir el flujo biliar cálculos colesterol (30%)
– Bradicardia asintomática (25% pacientes).
– Hiperglucemia (por inhibición secreción de insulina).
– Dolor local en el sitio de inyección.
– Reducción niveles ciclosporina.
ANTAGONISTA RECEPTOR GH
•
Pegvisomant: antagonista pegilado del receptor de GH interfiere con la
señalización del receptor y la subsiguiente generación de IGF-I.
•
Más potente que los agonistas de somatostatina en la disminución de niveles
periféricos de IGF-I.
•
Reducción de tumefacción de tejido blando, disminución de transpiración
excesiva y de la fatiga.; mejora la sensibilidad a insulina y tolerancia a
glucosa.
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ANTAGONISTA RECEPTOR GH
APLICACIONES TERAPÉUTICAS:
•
•
Pacientes resistentes a agonistas o en combinación con ellos.
Marcador de seguimiento: niveles IGF-I (niveles de GH elevados)
REACCIONES ADVESAS.
•
•
Elevación de transaminasas (suspensión del tratamiento).
Lipohipertrofia.
ANÁLOGOS DOPAMINA
•
Bromocriptina y cabergolina: terapia adyuvante de acromegalia.
•
Bromocriptina suprime nivel GH a altas dosis (20mg/día): menor tumefacción,
menos fatiga y reducción del dolor de cabeza.
•
Cabergolina: agonista de larga duración: reduce GH y normaliza IGF-I (hasta
15% pacientes).
REACCIONES ADVERSAS
•
Molestias gatrointestinal, hipotensión postural
Ben-Shlomo A, Shlomo M. Acromegaly Endocrinol Metab Clin N Am 37 (2008):101-122.
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RADIOTERAPIA
•
Tumores persistentes y recurrentes e intolerancia a tratamiento.
– Terapia rayos X convencional.
– Radiocirugía esterotáxica (rayos gamma): radiación dirigida al tumor.
EFECTOS ADVERSOS: Hipopituitarismo
Ben-Shlomo A, Shlomo M. Acromegaly Endocrinol Metab Clin N Am 37 (2008):101-122.
TRATAMIENTO
Treatment approach to a patient with acromegaly. N Engl J Med 2006; 355 (24): 2558-73.
15
TRATAMIENTO
Treatment approach to a patient with acromegaly. N Engl J Med 2006; 355 (24): 2558-73.
TRATAMIENTO
Treatment approach to a patient with acromegaly. N Engl J Med 2006; 355 (24): 2558-73.
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Octreótido LAR
20 mg/mes
Supresión
niveles GH
65%
(<2,5 mcg/ml)
GH (<1 mcg/ml) 33%
63%
IGF-I
Lanreótido SR
Pegvisomant
30mg
60mg 20 mg
40mg
55%
25%
54%
REDUCCION
TUMOR
70%
EFECTOS
ADVERSOS
Colelitiasis 20-40%
Bradicardia asintomática 25%
COSTE MEDIO 770 €-1254 €
MENSUAL
76%
26%
82%
97%
39%
750 €-1250 €
Elevación
transaminasas 9%
2068 €-4090 €
ESPECIALIDADES DH
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H01CB
•
INHIBIDORES DE LA HORMONA DEL CRECIMIENTO
– Octreótida H01CB02
Presentaciones:
SANDOSTATIN 1MG 1 VIAL 5 ML MULTIDOSIS
SANDOSTATIN 50 MCG 5 AMP 1 ML
SANDOSTATIN 100 MCG 5 AMP 1 ML
OCTREOTIDA GP-PHARM 100 MCG 5 AMP 1 ML
SANDOSTATIN LAR 10 MG VIAL + 2 AMP+ INYECC
SANDOSTATIN LAR 20 MG VIAL + 2 AMP+ INYECC.
SANDOSTATIN LAR 30 MG VIAL + 2 AMP+ INYECC
Conservación: Nevera: 2ºC-8ºC / Proteger luz.
Octreótida
•
Mecanismo de acción:
– Octapéptido sintético derivado de la somatostatina natural con efectos
farmacológicos similares pero con duración de la acción superior.
– Inhibe la secreción basal y patológicamente aumentada de la GH y de
péptidos y serotonina producidos por sistema endocrino
gastroenteropancreático.
– Inhibidor potente de la GH, insulina y glucagón, con mayor selectividad
por la GH y supresión de glucagón.
18
Octreótida
•
Indicaciones:
– Acromegalia.
– Tumores gastroenteropancreáticos (tumor carcinoide, VIPomas)
mejoría de síntomas asociados a tumores endocrinos.
– Prevención de las complicaciones surgidas tras la cirugía pancreática.
– Varices gastroesofágicas sangrantes (detener hemorragia en pacientes con
cirrosis).
Octreótida
•
Posología:
– Acromegalia:
• Dosis inicial: 0,05-0,1 mg cada 8-12h vía SC.
• Dosis diaria óptima: 0,2-0,3 mg.
• Dosis máxima: 1,5 mg/día.
– Tumores endocrinos gastroenteropancreáticos:
• Dosis inicial: 0,05 mg cada 12h vía SC.
• Dosis mantenimiento variables.
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Octreótida
•
Posología:
– Prevención complicaciones surgidas tras cirugía:
• 0,1mg /8h vía SC durante 7 días consecutivos empezando el día de la
intervención 1h antes de laparotomía.
– Varices gastroesofágicas sangrantes:
• 25 mcg/h durante 5 días mediante infusión IV continua (dilución en SF)
Octreótida
•
Advertencias / precauciones empleo:
– Reduce la absorción intestinal de ciclosporina.
•
Reacciones adversas:
– Formación cálculos biliares (largo plazo): 10%-20% pacientes.
– Reacciones adversas locales (lugar inyección).
– Reacciones adversas gastrointestinales (diarrea, esteatorrea): administrar
entre las comidas o antes de acostarse.
20
Octreótida LAR
•
Indicaciones:
– Acromegalia.
– Tratamiento síntomas asociados a tumores endocrinos
gastroenteropancreáticos funcionales (bien controlados con tratamiento
subcutáneo con Sandostatin).
Octreótida LAR
•
Posología:
– Acromegalia:
• Pacientes controlados con la dosis terapéutica habitual de Sandostatin
sc: 20 mg cada 4 semanas durante 3 meses.
– Ajustes en función de concentraciones séricas de IGF-I y GH.
– En función de respuesta: 10 mg o 30 mg cada 4 semanas.
• Pacientes en los que el tto convencional resulta inadecuado o durante
el periodo que transcurre hasta que la radioterapia resulta efectiva:
21
Octreótida LAR
– Tumores endocrinos gastroenteropancreáticos:
• Pacientes controlados con la dosis terapéutica habitual de Sandostatin
sc: 20 mg cada 4 semanas; debe continuarse el tto con Sandostatin sc
a la dosis previamente efectiva durante dos semanas después de la
primera inyección de LAR.
– En función de respuesta: 10 mg o 30 mg cada 4 semanas.
• Pacientes no tratados previamente: iniciar Sandostatin 0,1mg/8h sc
(aprox. dos semanas) antes de iniciar el tratamiento con LAR como se
describe arriba.
•
Otros: No recomendado niños < 18 años/ IR/ IH.
H01CB
•
INHIBIDORES DE LA HORMONA DEL CRECIMIENTO
– Lanreótida H01CB03
Presentaciones:
SOMATULINA AUTOGEL 60 MG 1 JER PRE.
SOMATULINA AUTOGEL 90 MG 1 JER PRE.
SOMATULINA AUTOGEL 120 MG 1 JER PRE.
Conservación: Nevera 2ºC-8ºC / Proteger luz.
22
Lanreótida
•
Mecanismo acción:
– Péptido que inhibe mecanismos endocrinos, neuroendocrinos, exocrinos y
paracrinos.
– Afinidad por receptores (2, 3 y 5) < (1 y 4). Principal mecanismo de
inhibición de GH: 2 y 5.
Lanreótida
•
Indicaciones terapéuticas:
– Tratamiento pacientes con acromegalia en los que el tratamiento
convencional es inadecuado o ineficaz.
– Tratamiento de síntomas clínicos asociados a tumores neuroendocrinos
(tumos carcinoide, VIPomas, gastrinomas, insulonomas, glucagonomas)
23
Lanreótida
•
Posología: Vía SC profunda (sin plegar piel y de forma perpendicular)
– Acromegalia:
• Dosis incial: 60-120 mg cada 28 días. Vía SC.
• Dosis ajustada en función de respuesta (clínica y niveles de GH y
IGF-I)
• En espera de cirugía: 90 mg cada 28 días.
– Tumores neuroendocrinos:
• 60-120 mg cada 28 días. Vía SC.
•
•
No requiere ajuste de dosis en ancianos, IR ni IH.
No recomendado niños.
Lanreótida
•
Advertencias / precauciones empleo.
–
–
–
–
–
•
Hipo/hiperglucemias.
Disminución frecuencia cardiaca bradicardia sinusal.
Reducir dosis insulina 25% en pacientes DMID.
Reduce niveles ciclosporina.
Ecografía vesícula biliar cada 6 meses.
Reacciones adversas frecuentes: cefalea, trastornos gastrointestinales (diarrea)
y de vesícula biliar, reacción lugar inyección.
24
H01AX
•
OTRAS HORMONAS DEL LÓBULO ANTERIOR DE LA
HIPÓFISIS
– Pegvisomant H01AX01
Presentaciones:
SOMAVERT 20 MG 30 VIALES+ 30 VIALES DISOLV. 1ML
SOMAVERT 15 MG 30 VIALES+ 30 VIALES DISOLV. 1ML
SOMAVERT 10 MG 30 VIALES+ 30 VIALES DISOLV. 1ML
Conservación: nevera (2ºC-8ºC) y protegido luz.
Pegvisomant
•
Mecanismo de acción:
– Análogo de la GH humana modificado genéticamente para ser antagonista
del receptor GH.
– Se une a los receptores de GH en la superficie celular, bloqueando la
unión e interfiriendo en la señal de transducción intercelular de la GH ↓ niveles séricos IGF-I
25
Pegvisomant
•
Indicaciones:
– Tratamiento de pacientes con acromegalia que no hayan respondido de
forma adecuada a tratamiento con cirugía y/o radiación o en los que un
adecuado tratamiento médico con análogos de la somatostatina no haya
normalizado las concentraciones de factor de crecimiento I tipo insulina
(IGF-I) o no haya sido tolerado.
•
Vía de administración: subcutánea.
Pegvisomant
•
Posología:
– Dosis inicial de 80 mg vía subcutánea bajo supervisión médica.
– Dosis diaria: 10 mg (1 mL) una vez al día.
– Dosis diaria máxima: 30 mg
•
Ajustes de dosis: en función de niveles séricos de IGF-I
– Medir las concentraciones séricas de IGF-I cada 4-6 semanas y realizar
incrementos de 5 mg/día hasta obtener y mantener respuesta óptima.
•
Otros: No recomendado niños < 18 años/ IR/ IH.
26
Pegvisomant
•
Advertencias:
– No reduce el tamaño del tumor.
– Monitorizar concentraciones séricas de IGF-I.
– Monitorizar concentraciones séricas de GOT/GPT a intervalos de 4 a 6
semanas los primeros 6 meses.
– Riesgo de hipoglucemias en pacientes diabéticos.
•
Reacciones adversas: cefalea, trastornos gastrointestinales (diarrea), síndrome
gripal y reacción en el lugar de la inyección.
SOMATROPINA
•
APLICACIONES TERAPÉUTICAS.
– Alteraciones del crecimiento en niños de talla baja por déficit de GH o
secreción de GH biológicamente inactiva.
– Trastorno del cmto asociado a Síndrome Turner o IRC.
– Adultos con déficit grave de GH.
•
Características farmacocinéticas:
– Vía IM / SC
•
Reacciones adversas:
– Resistencia a la insulina (hiperinsulinismo)
– Hipotiroidismo por elevación de somatostatina hipotalámica que inhibe la
secreción endógena de TSH.
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SOMATOCRININA (GHRH)
•
Hormona liberadora de la hormona del crecimiento.
– Aplicación diagnóstica: demostrar la existencia de células somatotrofas
con capacidad de respuesta.
– Tratamiento enanismo con hipófisis intacta.
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