hipoglucemias graves de repetición en un

HIPOGLUCEMIAS GRAVES DE REPETICIÓN EN UN
PACIENTE CON INSULINOMA PANCREÁTICO
MALIGNO METASTÁSICO DE LARGA
SUPERVIVENCIA
AUTOR PRINCIPAL
Mª DOLORES JIMÉNEZ LUCAS
EL PALMAR. MURCIA
COLABORADORES
MARTA GUIRAO MARÍN, ANA PUERTES BOIX, MILER ANDRÉS CUÉLLAR RIVAS, ALICIA CANO JIMÉNEZ
SUPERVISIÓN
MIGUEL MARÍN VERA
CASO CLÍNICO
Anamnesis
Varón de 46 años, sin antecedentes médicos de interés, que comienza con un cuadro clínico de 8
meses de evolución de episodios de fiebre y dolor abdominal inespecífico que duran entre 2-3 días y se
autolimitan.
Exploración física
En la exploración física no hay hallazgos destacables.
Pruebas complementarias
» Comienza el proceso diagnóstico, con datos analíticos, microbiológicos, serológicos y de
inmunidad dentro de la normalidad a excepción de la velocidad de sedimentación globular (VSG) entre
80 y 90 mm/h.
» Endoscopias digestivas (alta y baja) sin hallazgos relevantes.
» En la TC de tórax y abdomen se aprecian múltiples lesiones ocupantes de espacio (LOE)
hipointensas en el hígado, que se biopsian. En la anatomía patológica se obtienen células compatibles
con metástasis de tumor neuroendocrino.
» Se solicita gammagrafía con octeótrido, que confirma la presencia de un hígado metastásico por
tumor que expresa receptores de somatostatina. Comienza tratamiento con somatulina intramuscular
(IM) mensual.
» Durante el proceso diagnóstico se objetivan hipoglucemias clínicas y analíticas. En las pruebas de
ayuno y en la arteriografía de páncreas y tras infusión de calcio, se confirma hiperinsulinismo
endógeno.
» En la ecoendoscopia se aprecia una LOE en el cuerpo pancreático, de la que se toma biopsia,
obteniéndose histología compatible con carcinoma neuroendocrino bien diferenciado, con estudio
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inmunohistoquímico positivo para NSE, cromogranina A, sinaptofisina, CD56, CD57, negativa para CK7
y CK20. Índice proliferativo Ki-67 3%.
Diagnóstico
Insulinoma maligno estadio IV (metástasis óseas, hepáticas).
Tratamiento
Se procede a quimioembolización hepática en cuatro ocasiones, sin respuesta tumoral citorreductora.
Se realiza una laparotomía exploradora con pancreatectomía corporocaudal + esplenectomía +
linfadenectomía.
Se desestima trasplante hepático por presencia de metástasis óseas en PET-DOPA.
Con diagnóstico de insulinoma pancreático maligno con metástasis hepáticas y óseas, se deriva al
Servicio de Oncología Médica y se inicia tratamiento quimioterápico con esquema 5-fluorouracilo y
estreptozocina, con beneficio clínico y control de las hipoglucemias. Recibe un total de 14 ciclos.
Evolución
Tras un intervalo libre de progresión (ILP) de 5 meses, se cambia el tratamiento a sunitinib por
progresión ósea y toxicidad renal del tratamiento. Se produce una respuesta parcial hepática y
completa ósea. Buena tolerancia al tratamiento sin toxicidad grado 2.
Después de un ILP de 17 meses, presenta de nuevo hipoglucemias de repetición no controlables de
forma ambulatoria y se objetiva progresión radiológica hepática y ósea. Inicia tratamiento con diazóxido
300 mg/24 h para el control de la glucemia, y everolimús, con estabilización clínica, pero tras ILP de 4
meses precisa nuevamente ingreso hospitalario por hipoglucemias graves mantenidas, y nueva
progresión hepática radiológica.
Se cambia de línea de quimioterapia a capecitabina-temodal, con beneficio clínico y buen control de las
glucemias, pero tras 7 meses de tratamiento se objetiva una nueva progresión hepática radiológica. Se
suspende así el tratamiento con estos fármacos y se realiza una nueva quimioembolización hepática en
cuatro tiempos. Presenta como complicación un episodio febril sin foco y sin documentación
microbiológica al 7º día tras la quimioembolización, que precisa ingreso. Durante el mismo, el paciente
presenta hiperglucemias que requieren insulinoterapia.
Se reintroduce tratamiento con everolimús y se mantiene con enfermedad estable y con hipoglucemias
bien controladas con diazóxido y dexametasona, con un intervalo libre de progresión de 5 meses, hasta
la actualidad.
En este momento, el paciente se encuentra ingresado en nuestro centro hospitalario por hipoglucemias
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muy graves y de difícil manejo, refractarias a esteroides a altas dosis y diazóxido, con requerimientos
muy elevados de glucosa (400 g diarios incluidos en nutrición parenteral), precisando rescates con
solución hipertónica de glucosa al 50% de manera continua. Se inicia durante el ingreso una nueva
línea de quimioterapia con carboplatino-etopósido, con toxicidad hematológica grado 4 y un episodio de
fiebre neutropénica, sin respuesta clínica tras la primera dosis que no ha permitido la disminución de los
requerimientos de glucosa. El paciente presenta ECOG 4 por un fallo hepático progresivo (alteración de
las enzimas hepáticas, elevación del amonio en sangre y anasarca), por lo que finalmente se están
adoptando medidas terapéuticas enfocadas al control sintomático.
Discusión
Las hipoglucemias producidas por tumores son una causa rara de hipoglucemias en pacientes no
diabéticos, como resultado de secreción incontrolada de insulina por parte de los islotes beta del
páncreas.
El insulinoma es un tumor raro, con una incidencia de 0,4/100.000 personas/año, más frecuentemente
observado en la quinta década de la vida y en pacientes del sexo femenino. El insulinoma maligno
supone entre un 5% y un 10% de los insulinomas, con una supervivencia a 10 años menor del 20%. El
sitio más frecuente de metástasis es el hígado y los ganglios linfáticos, y de forma más anecdótica, el
hueso. En algunas ocasiones se presentan de forma indolente con supervivencia prolongada. El
tratamiento quimioterápico convencional es poco efectivo en este escenario (son fármacos activos el
fluoruracilo, la doxorrubicina y la estreptozocina, con respuestas escasas), debiendo recurrir a la opción
quirúrgica del tumor primario y de sus metástasis en la medida de lo posible, así como a otros
tratamientos locorregionales de las metástasis hepáticas (embolización de la arteria hepática,
crioablación o ablación por radiofrecuencia). En pacientes con enfermedad metastásica irresecable, los
agentes inhibidores de la vía mTor (sirolimús y everolimús) son una importante estrategia de control de
las hipoglucemias por estabilización del tumor, al detener el crecimiento de las céulas beta. Otra opción
terapéutica en pacientes seleccionados puede ser el trasplante hepático.
Existe poca experiencia clínica con los insulinomas malignos debido a la escasa incidencia en la
población, por lo que las estrategias terapéuticas para el control de la enfermedad y de las
hipoglucemias que produce son aún objeto de investigación. Nuestro paciente presentaba desde el
diagnóstico metástasis hepáticas, retroperitoneales y óseas, las cuales han ido progresando a lo largo
del curso evolutivo a múltiples líneas de quimioterapia, terapias dirigidas y tratamientos locales, y ha
precisado un manejo de las hipoglucemias realmente complejo.
Bibliografía
1. Okabayashi T, Shima Y, Sumiyoshi T, Kozuki A, Ito S, Ogawa Y, Kobayashi M, Hanazaki K..
Diagnosis and management of insulinoma. [Internet] World J Gastroenterol. Baishideng, 2013
2. Hirshberg B, Cochran C, Skarulis MC, Libutti SK, Alexander HR, Wood BJ, Chang R, Kleiner DE,
Gorden P.. Malignant insulinoma: spectrum of unusual clinical features.. [Internet] Cancer. American
Cancer Society, 2005
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Figura 1: Se observa en la TC abdominal en fase venosa, hepatomegalia metastásica con múltiples LOE e infiltración difusa del
parénquima.
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Figura 2: En la TC en fase arterial se aprecia un conglomerado adenopático interaortocavo.
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