5º Curso para residentes

5º Curso para
Residentes
Diagnóstico y Tratamiento
de las Enfermedades Hepáticas
Barcelona, 30 y 31 de octubre de 2015
Director: Jaume Bosch Genover
Organiza
© 2015 Fundación Española para el Estudio del Hígado
© 2015 Asociación Española para el Estudio del Hígado
© 2015 Elsevier España, S.L.U.
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Zurbano, 76. 28010 Madrid
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productos, instrucciones o ideas contenidos en el presente material. Dados los rápidos avances que se producen en las
ciencias médicas, en particular, debe realizarse una verificación independiente de los diagnósticos y las posologías de
los fármacos.
sumario
5º CURSO PARA RESIDENTES
DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
DE LAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS
Barcelona, 30 y 31 de octubre de 2015
Director
Jaume Bosch Genover
SESIÓN 1: HEPATITIS VIRALES
Moderadora: María Buti
Hepatitis E
M. Buti
................ 1
Temas no resueltos en hepatitis B M. Hernández Conde, C. Perelló y J.L. Calleja
................ 4
Tratamiento de la hepatitis C: genotipos 3, 5 y 6
R. Souto Rodríguez y J. Turnes
................ 11
Hepatitis colestásica fibrosante
M.C. Londoño
................ 18
................ 24
TIPS: indicaciones y resultados
J.C. García-Pagán
................ 29
Insuficiencia renal en la cirrosis
X. Ariza y P. Ginès
................ 32
................ 39
................ 45
................ 50
SESIÓN 2: CIRROSIS E HIPERTENSIÓN PORTAL
Moderador: Jaume Bosch
Profilaxis y tratamiento de la peritonitis bacteriana espontánea:
implicaciones de los cambios en el espectro microbiano
G. Soriano
Bloqueadores beta: indicaciones, contraindicaciones
y riesgos en cirrosis A. Albillos
Fracaso hepático agudo sobre crónico
R. Bañares
Impacto de la encefalopatía hepática mínima en
la morbimortalidad del paciente con cirrosis hepática
J. Ampuero Herrojo y M. Romero Gómez
sumario
SESIÓN 3: ENFERMEDADES METABÓLICAS Y SISTÉMICAS
Moderador: Raúl J. Andrade
Diagnóstico no invasivo de cirrosis e hipertensión portal
S. Augustin, M. Pons, B. Santos, M. Ventura y J. Genescà
................ 54
................ 62
................ 66
................ 76
................ 81
................ 87
Cirrosis biliar primaria: nuevas opciones de tratamiento
A. Parés
................ 91
Hepatocarcinoma: manejo del estadio intermedio
M. Varela
................ 98
Colangiocarcinoma intrahepático B. Sangro
................ 104
Hipertensión portal idiopática
V. Hernández-Gea
................ 110
Patogenia de la enfermedad hepática por depósito
de grasa no alcohólica
M.T. Arias Loste y J. Crespo
Toxicidad hepática inducida por fármacos
R.J. Andrade
Riesgo vascular en el paciente con esteatosis hepática:
implicaciones en el entorno del trasplante hepático
G. Ontanilla Clavijo y M. Romero Gómez
Caso clínico:
Enfermedad sistémica con manifestaciones hepáticas: fiebre,
hepatoesplenomegalia y síndrome poliadenopático
J.F. Andrés Cordón y J. Genescà Ferrer
SESIÓN 4: OTRAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS
Moderador: Joan Genescà
Inclusión de candidatos en lista de espera de trasplante hepático:
evaluación e indicación
M. de la Mata
SESIÓN 1
HEPATITIS VIRALES
Hepatitis E
María Buti
Servicio de Hepatología-Medicina Interna, Hospital Universitario
Vall d’Hebron, Barcelona, España
INTRODUCCIÓN
El virus de la hepatitis E (VHE) es un virus ARN, de una
única hebra de sentido positivo, perteneciente al género Hepevirus y a la familia Hepeviridae. La infección
por el VHE causa hepatitis aguda autolimitada, excepto
en sujetos no inmunocompetentes, en los que puede
evolucionar a hepatitis crónica.
La infección por VHE se caracterizó en 1980 a partir de muestras de sangre obtenidas de pacientes que
sufrieron una epidemia de hepatitis aguda de transmisión por aguas fecales en Nueva Delhi (India) entre
1955 y 1956. Su agente causal, el “virus de hepatitis
entérica no-A”, se identificó en 1983 y se denominó E
por sus características de entérico y epidémico.
En España, la mayoría de los casos de hepatitis
por VHE se trataba de “casos importados”, adquiridos
mediante viajes a zonas endémicas. Sin embargo, en
los últimos años se ha documentado un número creciente de “casos autóctonos”, sin antecedentes epidemiológicos de viaje a zonas donde la infección por VHE
es endémica. La prevalencia de anticuerpos de tipo
IgG frente al VHE, que indican exposición a este virus,
en España se sitúa en torno al 0,6-7,3% en la población
general y alcanza el 19% en individuos con factores de
riesgo como la exposición a ganado porcino.
infectar a humanos y otros mamíferos, y son los principales responsables de casos esporádicos de hepatitis E en regiones no epidémicas. Las infecciones por
genotipos 1 y 2 en países en vías de desarrollo afectan
sobre todo a niños mayores y adultos jóvenes, mientras
que los genotipos 3 y 4, predominantes en países desarrollados, afectan más a sujetos de edad avanzada o
sujetos inmunodeprimidos como aquellos con infección
por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), lo que
sugiere que los genotipos 3 y 4 causan enfermedad en
sujetos inmunológicamente más débiles. El genotipo 5
solo afecta a aves.
En voluntarios sanos, tras la inoculación del VHE se
ha observado un período de incubación de la infección
de 4-5 semanas, que puede oscilar de 2 a 10 semanas
en los brotes de hepatitis. Se han reportado diversas
vías de transmisión del VHE, que en orden decreciente
de importancia son: a) fecal-oral, por contaminación de
los suministros de agua potable; b) por alimentos contaminados, crudos o poco cocidos; c) de forma menos
frecuente por transfusión de productos sanguíneos
infectados; d) transmisión vertical (maternofetal), y
e) por contacto directo con sujetos infectados. En
algunos casos, sobre todo en los casos esporádicos en
regiones no endémicas, es difícil esclarecer el mecanismo de adquisición de la infección.
VIRUS DE LA HEPATITIS E:
CARACTERÍSTICAS VIROLÓGICAS
EPIDEMIOLOGÍA Y CLÍNICA DE LA INFECCIÓN
POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS E
El VHE está formado por una partícula icosaédrica, sin
envoltura, de unos 32 nm y resistente a la inactivación por las condiciones ácidas y alcalinas leves del
tracto intestinal, que facilitan la vía de transmisión
fecal-oral.
Existen 4 genotipos del VHE definidos filogenéticamente en mamíferos. Los genotipos 1 y 2, restringidos
a humanos, se asocian a grandes epidemias transmitidas por el agua en las regiones donde la infección es
endémica. Por el contrario, los genotipos 3 y 4 pueden
La infección por el VHE tiene una distribución mundial,
pero con prevalencias más elevadas en países en desarrollo, donde la enfermedad clínica puede ser endémica. La infección por VHE tiene 2 patrones claramente
diferenciados: un patrón en regiones endémicas (países
en vías de desarrollo) y otro muy diferente en los países desarrollados.
Los brotes epidémicos solo se producen en países en
desarrollo y se asocian con la contaminación de aguas
por el VHE. Las tasas de morbilidad durante los brotes
1
2
Sesión 1 - HEPATITIS VIRALES
van del 1 al 15%, afectan, sobre todo, a adultos jóvenes y son más frecuentes en varones que en mujeres.
Es remarcable que los brotes de hepatitis E se asocian a
una alta morbilidad y mortalidad en mujeres gestantes
(el 19% en embarazadas frente al 2,1% en no embarazadas o el 2,8% en varones), con un alto riesgo obstétrico
de prematuridad y riesgo de mortalidad perinatal.
En regiones sin brotes epidémicos, la hepatitis E
representa solo una minoría de las hepatitis virales agudas y hasta hace unos años la mayoría de los
casos estaban relacionados con viajes a zonas donde
la infección por VHE es endémica. Sin embargo, en los
últimos años se han reportado casos de hepatitis E de
transmisión autóctona en Estados Unidos, Europa y en
países desarrollados de Asia-Pacífico (Japón, Taiwán,
Hong Kong, Australia). Estos casos esporádicos se trata
de zoonosis y el mecanismo de transmisión es a través de la ingesta o manipulación de carne de cerdo
u otros animales como el jabalí, contaminados por el
VHE: el “verdadero” número de infecciones por el VHE
es difícil de conocer, ya que la presencia de infecciones
subclínicas en humanos es frecuente y probablemente
superior a la de las infecciones clínicas.
En países no endémicos, la infección por VHE suele
estar causada por los genotipos 3 y 4, y suele detectarse mediante pruebas serológicas en casos con hepatitis
inexplicables, sobre todo en pacientes de más de 60
años. La enfermedad clínica en estos casos es similar
a la observada en las regiones endémicas, aunque con
una proporción mayor de hepatitis ictéricas. La mayoría de los pacientes son varones de mediana edad o
mayores, a menudo con patologías previas que parece
justificar su peor pronóstico en comparación con los
casos de zonas endémicas.
En España, la prevalencia de anticuerpos antiVHE de tipo IgG oscila entre el 0,6 y el 7,3%, y es
más baja del 1% en individuos jóvenes y más elevada
del 3,6% en sujetos de mayor edad. También se han
reportados casos de hepatitis aguda clínica, la mayoría casos autóctonos, que correspondían a genotipo 3
y que han presentado una evolución favorable hacia
la curación. La edad media de estos casos es elevada,
entre 50-70 años, a diferencia de lo que ocurre en las
epidemias de hepatitis aguda que afectan a sujetos
más jóvenes. El VHE se ha asociado excepcionalmente
con manifestaciones extrahepáticas como manifestaciones neurológicas (encefalitis, ataxia, neuritis braquial y síndrome de Guillain-Barré), manifestaciones
hematológicas (aplasia medular y trombocitopenia),
manifestaciones musculares (miopatía proximal y miositis necrosante) y manifestaciones renales (nefropatía
IgA y glomerulonefritis membranoproliferativa).
Hasta hace poco se creía que el VHE, al igual que
el VHA, solo causaba cuadros de hepatitis aguda autolimitada y casos de fallo hepático fulminante, y no se
asociaba a procesos de cronificación. Sin embargo,
recientemente se han descrito en pacientes inmunodeprimidos, como receptores de trasplante de órganos
sólidos, pacientes hematológicos o en quimioterapia
o infectados por el VIH, casos de infección por VHE
con enfermedad hepática crónica, que incluso pueden
progresar a cirrosis.
Todos estos casos de infección crónica por VHE en
personas inmunodeprimidas se deben al genotipo 3,
que es el genotipo mayoritario en las zonas en que
se han descrito estos casos. En un estudio retrospectivo, Kamar et al observaron que el 60% de 85 casos
de receptores de órganos sólidos infectados por VHE
desarrollaron una hepatitis crónica por este agente, y
sugieren que la inmunosupresión con tacrolimus podría
ser un factor fuertemente relacionado con la cronificación. Asimismo se ha constatado que la reducción de
la dosis de tacrolimus podría asociarse con el aclaramiento del virus. Estas observaciones han modificado
la visión sobre la historia natural de la infección por
VHE y sugieren la posibilidad de una forma de infección
persistente por VHE con daño hepático crónico y progresivo que puede evolucionar a cirrosis.
DIAGNÓSTICO DE LA INFECCIÓN
POR EL VIRUS DE LA HEPATITIS E
El diagnóstico de la infección por el VHE se realiza
mediante la determinación de anticuerpos específicos
(anti-VHE) de tipo y/o la presencia de ARN-VHE.
Los anticuerpos IgM anti-VHE aparecen durante la
fase aguda de la enfermedad, de forma muy precoz
durante el final del período de incubación o al inicio
de la ictericia, y permanecen detectables 4-5 meses y
constituyen un marcador muy adecuado para el diagnóstico de la infección aguda. Sin embargo, hay que
tener en cuenta que la detección de anticuerpos IgM
VHE presenta problemas tanto de especificidad (del 78
al 98%) como de sensibilidad (del 72 al 98%), por lo que
a veces es necesario determinar el ARN-VHE.
El ARN-VHE es el marcador virológico más importante, aunque tiene un valor limitado por lo breves que
son los períodos de viremia (unas 2 semanas en suero
y unas 4 en heces, con casos de 8 a 12 semanas). Por
ello, su ausencia no permite descartar el diagnóstico
de infección aguda por VHE. Además, la mayoría de las
técnicas de PCR para la determinación del ARN-VHE no
están comercializadas ni estandarizadas, lo que dificulta su interpretación y comparación entre las distintas
técnicas.
Por lo tanto, el diagnóstico de laboratorio de la
hepatitis E aguda se basa en la presencia de IgM antiVHE en suero y/o la detección de ARN del VHE en suero o heces. Desde el punto de vista serológico, en la
infección aguda por el VHE se detectan anticuerpos
anti-VHE de tipo IgM e incluso IgG anti-VHE, mientras
que la detección aislada de este último indica infección pasada y es útil en los estudios de prevalencia.
En pacientes inmunodeprimidos es básica la detección
de ARN-VHE, ya que los anticuerpos pueden aparecer
tardíamente o incluso pueden estar ausentes.
Hepatitis E
3
ción. Existe una vacuna eficaz para prevenir la hepatitis E comercializada en China. No hay datos sobre la
utilización de gammaglobulina para prevenir la postexposición a la hepatitis E.
Bibliografía recomendada
TRATAMIENTO
No existe un tratamiento específico de la hepatitis
aguda E. La ribavirina y el interferón pegilado se han
mostrado eficaces en la hepatitis crónica por VHE en
sujetos inmunodeprimidos. La ribavirina es el fármaco
más utilizado, aunque la dosis y la duración del tratamiento no están bien estandarizadas. La mayoría de
los estudios utilizan 600 mg/día durante 6-12 semanas.
La eliminación del VHE se consigue en el 70-80% de los
casos; los fracasos del tratamiento están relacionados
con recaídas. Es aconsejable remitir a los pacientes
con hepatitis aguda grave y/o de evolución fulminante,
independientemente del origen etiológico, a un centro
que disponga de trasplante hepático para su evalua-
Aggarwal R. Hepatitis E: Historical, contemporary and future perspectives. J Gastroenterol Hepatol. 2011;26 Suppl 1:72-82 .
Balayan MS, Andjaparidze AG, Savinskaya SS, Ketiladze ES, Braginsky DM, Savinov AP, et al. Evidence for a virus in non-A,
non-B hepatitis transmitted via the fecal-oral route. Intervirology. 1983;20:23-31.
Buti M, Clemente-Casares P, Jardi R, Formiga-Cruz M, Schaper M,
Valdes A, et al. Sporadic cases of acute autochthonous hepatitis E in Spain. J Hepatol. 2004;41:126-31.
Gerolami R, Moal V, Colson P. Chronic hepatitis E with cirrhosis in a kidney-transplant recipient. N Engl J Med. 2008;358:
859-60.
Khudyakov Y, Kamili S. Serological dianostics of hepatitis E virus
infection. Virus Res. 2011;161:84-92.
Purcell RH, Emerson SU. Hepatitis E: an emerging awareness of
an old disease. J Hepatol. 2008;48:494-503.
SESIÓN 1
HEPATITIS VIRALES
Temas no resueltos en hepatitis B
Marta Hernández Conde, Christie Perelló y José Luis Calleja
Servicio de Gastroenterología y Hepatología, Hospital Universitario
Puerta de Hierro, Universidad Autónoma de Madrid, Madrid, España
INTRODUCCIÓN
La Organización Mundial de la Salud estima en 2.000
millones el número de personas infectadas por el virus
de la hepatitis B (VHB), con 350-400 millones infectados crónicamente1. Hemos seleccionado 4 temas
controvertidos que creemos de interés; para ello
nos hemos basado en estudios relevantes publicados
recientemente.
MÉTODOS NO INVASIVOS PARA EVALUAR
LA FIBROSIS
Se precisa una evaluación adecuada del grado de fibrosis para poder determinar la indicación de tratamiento. Por ello, en los últimos años han surgido diversos
métodos de evaluación clínicos y de imagen, que se
han postulado como alternativas a la biopsia hepática (BH), un método invasivo con error de muestreo y
elevada variabilidad inter e intraobservador. Además,
estos métodos no invasivos aportan un rango continuo
de valores, mientras que la BH tiene un número limitado de categorías.
Con el VHB nos enfrentamos a 2 escenarios clínicos
diferentes: a) la presencia de fibrosis significativa, que
es una indicación de tratamiento en estos pacientes,
y b) la presencia de cirrosis hepática (CH), que es una
indicación para realizar seguimiento, prevención y tratamiento de las posibles complicaciones relacionadas
con la CH.
La exactitud y la aplicabilidad de los estudios sobre
biomarcadores séricos y elastografía de transición (ET)
son diferentes para los pacientes con hepatitis B o
con hepatitis C2. Los métodos no invasivos para medir
el grado de fibrosis hepática son menos utilizados en
pacientes con VHB que en pacientes con virus de la
hepatitis C, debido a la existencia inicial de un menor
número de estudios y porque la inflamación hepática
y la replicación del virus pueden confundir en la interpretación de los resultados de los tests.
4
La última guía de la EASL3 recomienda la BH como
método de evaluación de la fibrosis en la cirrosis por
VHB (CHB). Sin embargo, el papel de los marcadores
no invasivos se clasifica como “asignatura pendiente”,
con la sugerencia para su posible aplicación en los
pacientes que inician el tratamiento sin biopsia activa.
La AEEH, sin embargo, refiere que en la práctica clínica
habitual la BH no es imprescindible en la mayoría de
los casos, y su realización queda para casos en que los
exámenes no invasivos no proporcionen la información
necesaria para adoptar decisiones clínicas4. Por el contrario, en la guía de la AEEH se acepta la utilización de
métodos no invasivos.
La medición de la elasticidad hepática mediante ET
o Fibroscan® (Echosens, Paris, France) es un método
no invasivo para el diagnóstico de la fibrosis hepática,
que en la hepatitis por virus B permite discriminar 3
estadios de fibrosis: ausencia o fibrosis leve, fibrosis
avanzada o “zona gris” (que se encuentra entre las
anteriores)5.
Viganò et al6 aportaron un algoritmo basado en 2 valores de corte (“dual cut-off”) para clasificar a los
pacientes con hepatitis crónica, pudiendo identificar a
los pacientes con fibrosis significativa (≥ F2) y cirrosis
(F4), aunque este algoritmo depende de la prevalencia
de fibrosis significativa y cirrosis en la población en la
que se aplica. Utilizando el corte predictivo negativo
< 6,2 kPa junto con el corte predictivo positivo > 9,4 kPa
se diagnosticaba a los pacientes ≥ F2 en dos tercios de
los casos. Ocurría similar en el caso de los pacientes
F4, para ello se utilizaba un corte predictivo negativo
< 9,4 kPa junto con el corte predictivo positivo > 13,1
kPa. En el resto de pacientes se indicaba la realización
de BH.
Para evitar el riesgo de falsos positivos, algunos
autores han propuesto adaptar los puntos de corte
de la ET en función de los valores de aminotransferasas (ALT), una estrategia que no se debería utilizar
en pacientes con valores fluctuantes de estas7. Sin
embargo, en pacientes con antígeno e de la hepatitis B
(HBeAg) negativo y ALT en rango de la normalidad, los
métodos no invasivos, en particular la ET, se podrían
utilizar como herramienta complementaria a la medición del ADN-VHB en el seguimiento de estos pacientes portadores inactivos y así poder identificar a los
pacientes que precisen BH.
Hay una relación entre el valor de elasticidad hepática y las diversas complicaciones de la CH8. Además
parece que la elasticidad hepática disminuye con el
tratamiento antiviral, lo que sugiere que probablemente también mejore la supervivencia9. En la actualidad, la ET puede identificar a los pacientes con mayor
probabilidad de desarrollar hipertensión portal (HTP)
clínicamente significativa, pero no resulta efectiva en
la identificación de los pacientes con varices esofágicas, por lo que no puede sustituir a la gastroscopia en
pacientes con CHB. No obstante se puede utilizar para
identificar a los pacientes que presentan mayor probabilidad de progresión de su enfermedad10.
La estrategia de combinar ET, el diámetro esplénico y el número de plaquetas (denominado LSPS)
aumenta la exactitud del diagnóstico en la detección
de varices esofágicas con elevado riesgo de hemorragia y el riesgo de hepatocarcinoma (CHC) en pacientes
con CHB11-13. Estos hallazgos concuerdan con los del
estudio que determinaba que los valores de elasticidad
hepática pueden ser tan efectivos como la medida del
gradiente de hipertensión portal a la hora de predecir los pacientes que desarrollarán descompensaciones
clínicas y complicaciones relacionadas con la HTP. Si
estos hallazgos se confirman, la ET podría utilizarse
como herramienta de pronóstico14.
ARFI® (Acuson S20000; Siemens Medical Solu­tions,
Mountain View, CA, USA), en comparación con la ET,
mide la elasticidad hepática en un área menor, pero
esta puede ser elegida por el operador. La ventaja de
este es que se puede añadir al ecógrafo, aunque los
valores se presentan en un rango estrecho, por lo que
resulta difícil establecer puntos de corte a la hora de
tomar decisiones. Park el at15 compararon ARFI® frente
a BH y demostraron que es un buen predictor de fibrosis avanzada (F3-4), y que su resultado se puede ver
influenciado por el índice de masa corporal. Además
propusieron nuevos valores de corte (1,31 m/s para
≥ F2; 1,81 m/s para ≥ F3, y 1,98 m/s para F4) que precisan ser validados.
Los marcadores serológicos presentan una elevada
aplicabilidad (95%), una reproducibilidad entre laboratorios y una amplia disponibilidad. Sin embargo, no
son específicos del hígado, por lo que su resultado se
puede ver influenciado por las condiciones externas,
y son menos eficaces a la hora de detectar estadios
intermedios de fibrosis que en detectar o no cirrosis2.
Existen varios algoritmos disponibles; cabe destacar
el Fibrotest® (fórmula patentada; Biopredictive, Paris,
France), ya que fue el primer algoritmo que se creó,
muy útil para excluir CH, pero tiene una exactitud
Temas no resueltos en hepatitis B
5
subóptima a la hora de detectar fibrosis significativa y
cirrosis, por lo que precisa combinarse con otros métodos no invasivos16.
Debido a su elevado coste, estos métodos no se utilizan habitualmente en países en desarrollo, por lo que
están en desarrollo alternativas más baratas. Salkic et
al17 publicaron recientemente un estudio en el que
creaban un algoritmo basado en 4 scores para seleccionar a los pacientes VHB con mayor probabilidad de
tener presencia o ausencia de fibrosis significativa y
cirrosis (http://www.chb-lfc.com). Para ello evaluaron
6 marcadores no invasivos de fibrosis en VHB y los compararon con la BH. Llegaron a la conclusión de que APRI
y FIB-4 son los métodos alternativos no invasivos más
adecuados para clasificar el grado de fibrosis, con una
precisión del 93,5%. Ocurría de forma similar a la hora
de combinar los scores GUCI y LoK para diagnosticar a
pacientes con cirrosis, ya que alcanzaban un grado de
precisión del 97,8%.
En conclusión, se recomienda evaluar el grado de
fibrosis en todos los pacientes con VHB. Esta evaluación puede hacerse inicialmente utilizando métodos
no invasivos (ET, marcadores serológicos o ambos), realizando BH solo en los casos donde no se obtenga la
información necesaria para adoptar una decisión sobre
el manejo del paciente.
TRATAMIENTO COMBINADO INTERFERÓN
PEGILADO + ANÁLOGOS
Existen 2 tipos de fármacos aprobados para el tratamiento de la hepatitis crónica B: interferón pegilado (interferón pegilado alfa-2a) y los 5 análogos de
nucleós(t)ido (AN), lamivudina, adefovir, entecavir,
telbivudina y tenofovir.
El objetivo del tratamiento es la supresión persistente de la replicación viral para evitar la progresión
de la enfermedad hepática. Sin embargo, el objetivo
ideal es el aclaramiento del antígeno de superficie de
la hepatitis B (HBsAg) y/o seroconversión a anti-HBs,
algo infrecuente actualmente.
Los AN se han convertido en la estrategia de tratamiento más utilizada, pero la administración durante
un período tan prolongado se puede relacionar con un
elevado coste, valores de seguridad desconocidos, falta
de adherencia al tratamiento, riesgo por las resistencias
al fármaco o disminución en el aclaramiento de HBsAg.
Por otro lado, PEG-IFN alcanza la respuesta viral sostenida (RVS) en casi un cuarto de los pacientes tratados y el
aclaramiento de HBsAg en el 30-50% de los pacientes respondedores18. Para aumentar la respuesta de los pacientes tratados con PEG-IFN se debe realizar una selección
de los pacientes teniendo en cuenta la edad, las ALT y el
ADN-VHB, así como utilizar las reglas de parada basadas
en la cinética del ADN-VHB y del HBsAg.
6
Sesión 1 - HEPATITIS VIRALES
Tabla 1
Estrategia
Objetivo
Duración
Eficacia
PEG-IFN
Control inmune
(respuesta sostenida tras
el tratamiento)
ADN-VHB < 2.000 UI/ml
y ALT normal
Finita
Respuesta sostenida en el 30%
de los pacientes tras 48 semanas
de tratamiento, puede elevarse
al 50% si factores de buen
pronóstico previo al tratamiento
AN
Control viral (respuesta
mantenida durante el
tratamiento)
ADN-VHB indetectable y
ALT normal
Prolongada o
indefinida
Supresión profunda del AND-VHB
con tratamiento mantenido, sin
producir resistencias
ALT: aminotransferasas; AN: análogos de nucleós(t)ido; PEG-INF: interferón pegilado; VHB: virus de la hepatitis B.
En los últimos años se ha postulado sobre si el tratamiento combinado de PEG-IFN con AN puede mejorar la
respuesta al tratamiento y el porcentaje de seroconversión de HBsAg para acortar la duración de los tratamientos19. En la combinación de PEG-IFN con lamivudina se
llegó a la conclusión de que, a pesar de que la inhibición
de la replicación viral es más intensa con el tratamiento combinado, esto no se traduce en un incremento en
la respuesta20,21. Estos estudios estaban limitados por
2 aspectos. Primero, la mayoría de los estudios utilizaban lamivudina, reconocida como una opción subóptima
de tratamiento (modesto efecto antiviral y baja barrera
genética). Segundo, IFN y lamivudina se administraban
con el mismo tiempo finito, por lo que lamivudina finalizaba antes de alcanzar el objetivo22. Actualmente se
está investigando con la combinación PEG-IFN y entecavir o tenofovir23. Además, no hay datos sobre la ventaja
de esta combinación en pacientes naïve para AN y se
precisan más estudios en pacientes con viremia basal
elevada (> 108 UI/ml).
En el congreso americano (AASLD) de 2014 se publicó
un estudio llevado a cabo por Marcellin et al, en el que
740 pacientes con hepatitis B crónica HBeAg positivo y
negativo recibieron PEG-IFNa y tenofovir o PEG-IFNa o
tenofovir. Los resultados preliminares demostraron que la
incidencia de pérdida del HBsAg era mayor en los pacientes tratados con PEG-IFNa + tenofovir durante 48 semanas que en los tratamientos administrados por separado.
Debido a que los AN no eliminan el cccADN de las
células, hablamos de “cura funcional o clínica del
VHB”, ya que al seroconvertir el HBsAg en anti-HBs, las
células que quedan infectadas están controladas por
el propio sistema inmune del paciente. Se está investigando in vitro e in vivo sobre nuevos fármacos que
actúen sobre nuevas dianas.
COHORTES DE VIDA REAL
Tabernero et al publicaron en el congreso europeo
(EASL) de 2014 los datos del estudio de cohorte de vida
real (CIBERHEP-AEEH) sobre el tratamiento con tenofovir en 383 pacientes con VHB (el 47% naïve, el 53%
tratados previamente) de 24 centros españoles, que
evidenciaron que los pacientes tratados con tenofovir
alcanzaban la supresión viral en una proporción similar
entre los pacientes naïve y los previamente tratados
(el 78 frente al 84%; p = no significativa). Sin embargo,
la pérdida de HBeAg ocurría más frecuentemente en
los pacientes naïve que en los previamente tratados (el
26,5 frente al 4,5%; p = 0,004).
Recientemente se ha publicado un estudio de cohorte de vida real24, en el que se analizan los cambios
en la infección por VHB entre la población de Taiwán
vacunada y no vacunada. Taiwán fue el primer país en
realizar programas nacionales de inmunización al VHB,
que comenzaron en julio de 1984. La prevalencia global de la infección crónica por el VHB fue del 13,7% y
cerca de dos tercios han tenido exposición (anti-HBc:
68,46%) en el año 2002. La cohorte vacunada tendía a
tener menor prevalencia de HBsAg y anti-HBc, y una
mayor proporción de anti-HBs y HBeAg positividad,
genotipo C y elevada carga viral. La mayoría (85,42%)
fue consistentemente HBsAg–, mientras que el 12,65%
fue positivo y el 8,98% logró aclaramiento en un período de 5 años. En la cohorte vacunada, ningún sujeto
adquirió nueva exposición y se convirtió a HBsAg+, y
solo 1 sujeto (0,54%) aclaró el HBsAg, lo que demuestra
la durabilidad de la vacunación hasta la edad adulta
joven y adolescente.
HEPATOCARCINOMA EN PACIENTES TRATADOS
Se estima que la incidencia anual de CHC es del 0-1,4%
en pacientes asiáticos no cirróticos, del 0,1-1,0% en caucásicos no cirróticos, del 0,9-5,4% en asiáticos con CHB y
del 1,5-5,2% en pacientes caucásicos con CHB25.
Numerosos estudios sugieren que el VHB está asociado al proceso de carcinogénesis, mientras que la
replicación persistente del VHB y la progresión hacia
CH son factores de riesgo independientes de CHC.
No hay datos que evalúen el efecto del tratamiento con PEG-IFNa sobre el riesgo de CHC en hepatitis
B crónica. Los datos que se disponen provienen de
estudios realizados sobre IFNa, que parece tener un
efecto moderado sobre el riesgo de CHC; este efecto
es mayor en pacientes procedentes de Asia y en casos
con elevado riesgo basal de CHC26. El efecto sobre el
CHC de los pacientes con RVS tras tratamiento con
IFNa permanece en debate, por lo que actualmente
se recomienda que los pacientes con RVS tras PEGIFNa y riesgo basal elevado de CHC mantengan el cribado.
Respecto a los AN, a pesar de que la remisión
virológica se acompaña de mejora de la histología
de la CH en la mayoría de los casos, su efecto sobre
la prevención del CHC es controvertido, ya que no
eliminan la carcinogénesis producida por la infección. Un estudio retrospectivo llevado a cabo por
Wu et al27 demostró que el efecto de disminuir el
riesgo de CHC de los AN se presentaba en pacientes
con y sin CH.
El tratamiento prolongado con AN de elevada
barrera genética (entecavir o tenofovir) ofrece una
reducción moderada del riesgo de CHC, en comparación con el no tratamiento, al menos durante los
primeros 5 años de tratamiento (el seguimiento de los
estudios presentados hasta ahora no excede de los 4-6
años)25. El beneficio en la reducción del riesgo de CHC
es más evidente en pacientes con cirrosis con elevado
riesgo basal de CHC y no es tan evidente en pacientes
no cirróticos con bajo riesgo basal de CHC25. Además,
en la revisión llevada a cabo por Papatheodoridis et
al25 se demostró que no había diferencia respecto
a la reducción del riesgo de CHC entre comenzar el
tratamiento con entecavir o tenofovir y comenzar el
tratamiento con lamivudina y, posteriormente, utilizar tratamiento de rescate en pacientes que creaban
resistencias.
Se ha estudiado la utilización de algoritmos que
calculen el riesgo de CHC en población asiática (GAGHCC, CU-HCC y REACH-B). En Europa disponemos del
algoritmo PAGE-B, que se estudió en pacientes con VHB
que recibieron tratamiento con entecavir o tenofovir.
Este algoritmo incluye las variables que no se afectan
por el tratamiento antiviral (edad y sexo) y otra que sí
se afecta (recuento plaquetario)25,28.
Se precisan estudios con mayor número de pacientes
y períodos de seguimiento mayores para poder determinar el beneficio potencial de estos agentes sobre
el riesgo de CHC en pacientes no cirróticos. Mientras
tanto, todos los pacientes con riesgo basal elevado de
CHC deben continuar con el cribado de acuerdo con
las recomendaciones existentes, incluso si se ha conseguido la respuesta virológica de forma mantenida, la
normalización bioquímica y ha mejorado la histología
hepática.
Temas no resueltos en hepatitis B
7
REACTIVACIÓN EN PACIENTES
INMUNODEPRIMIDOS
La inmunosupresión debida a los fármacos utilizados
como inmunosupresores o a la quimioterapia puede
inducir la reactivación de VHB en 2 casos: el primero,
en pacientes portadores de VHB (p. ej., HBsAg+) y el
segundo, en pacientes con resolución de la infección
por VHB (p. ej., HBsAg–, anti-HBc+ con o sin anti-HBs–),
siendo el riesgo de reactivación del VHB más común en
pacientes que reciben tratamiento quimioterápico por
un tumor hematológico y en los sometidos a trasplante
de médula ósea29.
La AASLD define como reactivación del VHB al
aumento de la replicación viral (aumento ≥ 2 log en
comparación con los valores basales o aparición del
ADN VHB en valores superiores a ≥ 100 UI/ml) en un
individuo con valores previos estables o indetectables.
El cribado recomendado debería incluir la determinación del HBsAg e IgG anti-HBc, y el estudio debería
completarse mediante cuantificación del ADN-VHB y
anti-HBs en los casos en los que el anti-HBc sea positivo. Se ha demostrado que el mejor predictor de reactivación de VHB es el valor basal de ADN-VHB30. Perrillo
et al30 recomiendan realizar el cribado en pacientes
con riesgo basal de reactivación elevado o moderado,
mientras que en los pacientes con bajo riesgo de reactivación queda a indicación del servicio de medicina
preventiva de cada centro.
Entre las variables que se han descrito como factores de riesgo asociados a la reactivación del VHB
se encuentran: características basales de los pacientes (varón joven), estado serológico previo (HBsAg+ y
HBeAg+, ADN-VHB detectable y anti-HBs < 10 UI/ml),
tipo de tumor (linfoma), tratamiento inmunosupresor (rituximab) y complicaciones asociadas al proceso
(enfermedad injerto contra huésped)31.
Aquellos pacientes sin marcadores serológicos de
infección por VHB deberían ser vacunados. Se ha sugerido que la presencia de anti-HBs podría proporcionar una protección adicional frente a la reactivación,
aunque faltan estudios que determinen qué valores
de anti-HBs son necesarios para prevenir esta reactivación32. Por lo tanto, actualmente la decisión de
realizar profilaxis no se puede basar en los valores
de anti-HBs cuando anti-HBc es positivo30.
Los pacientes HBsAg+, independientemente del
ADN-VHB, que vayan a recibir tratamiento inmunosupresor o quimioterapia deben recibir profilaxis con AN
durante el tratamiento y hasta 12-18 meses después de
finalizar este. Respecto al AN de elección, el fármaco
con el que se posee mayor experiencia es lamivudina,
que podría ser suficiente en pacientes con baja carga
viral y corta exposición al tratamiento inmunosupresor;
sin embargo, en pacientes con carga viral elevada, con
8
Sesión 1 - HEPATITIS VIRALES
Tabla 2. Grupos de riesgo
Grupos de riesgo
Fármaco de riesgo
Enfermedad de tratamiento
Riesgo elevado (> 10%)
Rituximab y ofatumumab
Linfoma/leucemia, AR, PTI, crioglobulinemia
HBsAg+/anti-HBc+: 30-36%
HBsAg–/anti-HBc+: > 10%
Derivados de las antraciclinas
HBsAg+/anti-HBc+: 15-30%
Corticoides > 4 semanas
(dosis moderada/alta)
HBsAg+/anti-HBc+: > 10%
Riesgo moderado (1-10%)
Anti-TNFa
Tumores sólidos. TACE, linfoma/leucemia
EII, vasculitis, sarcoidosis, enfermedades
autoinmunes
EII, AR, EA
HBsAg+/anti-HBc+: 1-10%
HbsAg–/anti-HBc+: 1%
Inhibidores de citoquinas e integrinas
EII, psoriasis
HBsAg+/anti-HBc+: 1-10%
HBsAg–/anti-HBc+: 1%
Inhibidores de la tirosincinasa
HBsAg+/anti-HBc+: 1-10%
LMC, tumores estromales gastrointestinales
HBsAg–/anti-HBc+: 1%
Corticoides > 4 semanas
HBsAg+/anti-HBc+: 1-10% (baja dosis)
EII, vasculitis, sarcoidosis, enfermedades autoinmunes
HBsAg–/anti-HBc+: 1-10%
(dosis moderada/alta)
Derivados de las antraciclinas
Riesgo bajo (< 1%)
Tumores sólidos. TACE, linfoma/leucemia
HBsAg+/anti-HBc+: 1-10%
HBsAg–/anti-HBc+: 1-10%
AZT, 6 MCP, metotrexato
EII, vasculitis, sarcoidosis
HBsAg+/anti-HBc+: < 1%
HBsAg–/anti-HBc+: < 1%
Corticoides intraarticulares
Artritis
HBsAg+/anti-HBc+: < 1%
HBsAg–/anti-HBc+: < 1%
Corticoides < 1 semana
Asma, dermatitis
HBsAg+/anti-HBc+: < 1%
HBsAg–/anti-HBc+: < 1%
Corticoides > 4 semanas (baja dosis)
EII, vasculitis, sarcoidosis, enfermedades autoinmunes
HBsAg–/anti-HBc+: < 1%
AR: artritis reumatoide; AZP: azatioprina; EA: espondilitis anquilosante; EII: enfermedad inflamatoria intestinal; HBc: anticuerpo del núcleo
de la hepatitis B; HBsAg: antígeno de superficie de la hepatitis B; LMC: leucemia mieloide crónica; TNFa: factor de necrosis tumoral alfa.
Modificada de referencia 30.
Temas no resueltos en hepatitis B
enfermedad hematológica o que vayan a requerir tratamiento inmunosupresor a largo plazo o combinación
de varios inmunosupresores, se recomienda el uso de
un AN más potente y con alta barrera genética (entecavir o tenofovir).
Todos los pacientes HBsAg+ o anti-HBc+ con ADNVHB detectable deben recibir profilaxis previamente al
inicio del tratamiento inmunosupresor con rituximab,
que se debería continuar hasta 12 meses después de
la finalización del tratamiento inmunosupresor. Esta
recomendación se afianza con los datos publicados en
el trabajo de Seto et al, donde se detectaron reactivaciones del VHB después del año de seguimiento.
Sin embargo, para los pacientes anti-HBc+ con ADNVHB indetectable, a día de hoy no hay consenso sobre
qué estrategia seguir, por lo que tanto el tratamiento
con AN como la monitorización trimestral de los valores de ALT y ADN-VHB son actitudes correctas.
En los pacientes HBsAg+ que van a recibir un injerto
hepático se recomienda tratamiento con AN de alta
barrera genética, con el fin de lograr un ADN-VHB indetectable previo al trasplante. Tras el procedimiento,
el tratamiento con AN en combinación con la administración de IGHB ha reducido el riesgo de infección del
injerto a menos del 10%. A día de hoy, no existe ni una
dosis o frecuencia de administración de la IGHB estandarizada, aunque sí datos a favor de que dosis reducidas (1.000-2.000 UI/mes) son suficientes en pacientes
con ADN-VHB indetectable en el momento del trasplante hepático. Asimismo, actualmente tampoco hay
datos suficientes para recomendar la profilaxis inicial
sin IGHB, basadas únicamente en la administración
de AN. Por otra parte, debido a la disparidad entre el
número de pacientes en lista de trasplante y el número
de donaciones, cada día es más frecuente el empleo de
órganos de pacientes anti-HBc+ y, en ese caso, se recomienda la profilaxis indefinida con lamivudina31.
Bibliografía
1.Lavanchy D. Hepatitis B virus epidemiology, disease burden,
treatment, and current and emerging prevention and control
measures. J Viral Hepat. 2004;11:97-107.
2.Castera L. Noninvasive methods to assess liver disease in patients with hepatitis B or C. Gastroenterology. 2012;142:12931302.e4.
3.European Association For The Study Of The Liver. EASL clinical
practice guidelines: Management of chronic hepatitis B virus
infection. J Hepatol. 2012;57:167-85.
4.Buti M, García-Samaniego J, Prieto M, Rodríguez M, SánchezTapias JM, Suárez E, et al. [Consensus document of the Spanish Association for the Study of the Liver on the treatment
of hepatitis B infection (2012)]. Gastroenterol Hepatol.
2012;35:512-28.
5.Castera L, Pinzani M. Biopsy and non-invasive methods for
the diagnosis of liver fibrosis: does it take two to tango? Gut.
2010;59:861-6.
9
6.Viganò M, Paggi S, Lampertico P, Fraquelli M, Massironi S,
Ronchi G, et al. Dual cut-off transient elastography to assess
liver fibrosis in chronic hepatitis B: a cohort study with internal validation. Aliment Pharmacol Ther. 2011;34:353-62.
7.Chan HL, Wong GL, Choi PC, Chan AW, Chim AM, Yiu KK, et al.
Alanine aminotransferase-based algorithms of liver stiffness
measurement by transient elastography (Fibroscan) for liver
fibrosis in chronic hepatitis B. J Viral Hepat. 2009;16:36-44.
8.Foucher J, Chanteloup E, Vergniol J, Castéra L, Le Bail B, Adhoute X, et al. Diagnosis of cirrhosis by transient elastography
(FibroScan): a prospective study. Gut. 2006;55:403-8.
9.Poynard T, Ngo Y, Marcellin P, Hadziyannis S, Ratziu V, Benhamou Y; Adefovir Dipivoxil 437 and 438 Study Groups. Impact
of adefovir dipivoxil on liver fibrosis and activity assessed
with biochemical markers (FibroTest-ActiTest) in patients infected by hepatitis B virus. J Viral Hepat. 2009;16:203-13.
10.De Ledinghen V, Vergniol J, Barthe C, Foucher J, Chermak F,
Le Bail B, et al. Non-invasive tests for fibrosis and liver stiffness predict 5-year survival of patients chronically infected
with hepatitis B virus. Aliment Pharmacol Ther. 2013;37:97988.
11.Kim BK, Kim do Y, Han KH, Park JY, Kim JK, Paik YH, et al. Risk
assessment of esophageal variceal bleeding in B-viral liver
cirrhosis by a liver stiffness measurement-based model. Am J
Gastroenterol. 2011;106:1654-62, 1730.
12.Kim BK, Han KH, Park JY, Ahn SH, Kim JK, Paik YH, et al.
A liver stiffness measurement-based, noninvasive prediction
model for high-risk esophageal varices in B-viral liver cirrhosis. Am J Gastroenterol. 2010;105:1382-90.
13.Shin SH, Kim SU, Park JY, Kim do Y, Ahn SH, Han KH, et al.
Liver stiffness-based model for prediction of hepatocellular
carcinoma in chronic hepatitis B virus infection: comparison
with histological fibrosis. Liver Int. 2015;35:1054-62.
14.Bosch J. Soft technique, hard end-points. J Hepatol. 2011;
55:955-6.
15.Park MS, Kim SW, Yoon KT, Kim SU, Park SY, Tak WY, et al. Factors influencing the diagnostic accuracy of acoustic radiation
force impulse elastography in patients with chronic hepatitis
B. Gut and Liver. 2015; doi:10.5009/gnl14391. [Epub ahead of
print].
16.Salkic NN, Jovanovic P, Hauser G, Brcic M. FibroTest/Fibrosure for significant liver fibrosis and cirrhosis in chronic hepatitis B: a meta-analysis. Am J Gastroenter. 2014;109:796-809.
17.Salkic NN, Cickusic E, Jovanovic P, Denjagic MB, IljazovicTopcic S, Bevanda M, et al. Online combination algorithm
for non-invasive assessment of chronic hepatitis B related
liver fibrosis and cirrhosis in resource-limited settings. Eur
J Int Med. 2015; pii:S0953-6205(15)00231-9. [Epub ahead of
print].
18.Zoulim F. Are novel combination therapies needed for chronic
hepatitis B? Antiviral Res. 2012;96:256-9.
19.Kim V, Abreu RM, Nakagawa DM, Baldassare RM, Carrilho FJ,
Ono SK. Pegylated interferon alfa for chronic hepatitis B:
systematic review and meta-analysis. J Viral Hepat. 2015;
doi:10.1111/jvh.12418. [Epub ahead of print].
20.Marcellin P, Lau GK, Bonino F, Farci P, Hadziyannis S, Jin R, et
al; Peginterferon Alfa-2a HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B
Study Group. Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone,
and the two in combination in patients with HBeAg-negative
chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2004;351:1206-17.
21.Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, Marcellin P, Thongsawat S, Cooksley G, et al; Peginterferon Alfa-2a HBeAg-Positive Chronic
10
Sesión 1 - HEPATITIS VIRALES
Hepatitis B Study Group. Peginterferon Alfa-2a, lamivudine,
and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B.
N Engl J Med. 2005;352:2682-95.
hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B:
a nationwide cohort study. Gastroenterology. 2014;147:143151.e5.
22.Wi CI, Kim WR, Gross JB, Stadheim LM, Poterucha JJ. Potential efficacy of pegylated interferon-alpha and a nucleos(t)
ide analogue as combination therapy for hbeag-positive chronic hepatitis B. Gut Liver. 2015; doi:10.5009/gnl14256. [Epub
ahead of print].
28.Papatheodoridis GV, Dalekos GN, Yurdaydin C, Buti M, Goulis
J, Arends P, et al. Incidence and predictors of hepatocellular
carcinoma in Caucasian chronic hepatitis B patients receiving
entecavir or tenofovir. J Hepatol. 2015;62:363-70.
23.Kao JH. HBeAg-positive chronic hepatitis B: why do I treat my
patients with pegylated interferon? Liver Int. 2014;34 Suppl
1:112-9.
29.Hwang JP, Lok AS. Management of patients with hepatitis B
who require immunosuppressive therapy. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2014;11:209-19.
24.Chen CL, Yang JY, Lin SF, Sun CA, Bai CH, You SL, et al. Slow
decline of hepatitis B burden in general population: Results
from a population-based survey and longitudinal follow-up
study in Taiwan. J Hepatol. 2015;63:354-63.
30.Perrillo RP, Gish R, Falck-Ytter YT. American Gastroenterological Association Institute technical review on prevention and
treatment of hepatitis B virus reactivation during immunosuppressive drug therapy. Gastroenterology. 2015;148:221-244
e3.
25.Papatheodoridis GV, Chan HL, Hansen BE, Janssen HL, Lampertico P. Risk of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B: assessment and modification with current antiviral
therapy. J Hepatol. 2015;62:956-67.
31.Riveiro-Barciela M, Buti M. [Hepatitis B virus infection in
pregnancy and the immunosuppressed patient]. Gastroenterol Hepatol. 2015;38:31-9.
26.Vlachogiannakos J, Papatheodoridis G. Hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B patients under antiviral therapy.
World J Gastroenterol. 2013;19:8822-30.
27.Wu CY, Lin JT, Ho HJ, Su CW, Lee TY, Wang SY, et al. Association of nucleos(t)ide analogue therapy with reduced risk of
32.Reddy KR, Beavers KL, Hammond SP, Lim JK, Falck-Ytter
YT, American Gastroenterological Association I. American
Gastroenterological Association Institute guideline on the
prevention and treatment of hepatitis B virus reactivation
during immunosuppressive drug therapy. Gastroenterology.
2015;148:215-9; quiz e216-7.
SESIÓN 1
HEPATITIS VIRALES
Tratamiento de la hepatitis C: genotipos 3, 5 y 6
Raquel Souto Rodríguez y Juan Turnes
Servicio de Aparato Digestivo, Complejo Hospitalario Universitario
de Pontevedra, Pontevedra, España
INTRODUCCIÓN
Los genotipos 3, 5 y 6 del virus de la hepatitis C (VHC)
tienen algunas características diferenciales epidemiológicas, virológicas y relativas al tratamiento con respecto a los otros genotipos. En el caso de los genotipos
5 y 6 su baja prevalencia, particularmente en España,
limita la información disponible relativa a la eficacia
de los nuevos tratamientos antivirales orales. El genotipo 3 es el segundo más frecuente en nuestro medio
y se ha convertido, en esta nueva era de antivirales
de acción directa (AAD) de elevada efectividad, en el
genotipo más difícil de curar, especialmente en pacientes con cirrosis, y en el que tan solo disponemos de 3
AAD activos aprobados: sofosbuvir (inhibidor de NS5B),
daclatasvir y ledipasvir (inhibidores de NS5A).
GENOTIPO 3
Epidemiología
El genotipo 3 del VHC es común en el sudeste de Asia,
y es el genotipo predominante en países como India
y Pakistán1. En algunos países de Europa como Grecia, Polonia y Países Bajos representa hasta el 30% de
todos los casos2. En España, la proporción de pacientes
infectados por el genotipo 3 del VHC se sitúa en el
19,6% (fig. 1)3. La expansión del genotipo 3 se atribuye
a la asociación del subtipo 3a al uso de drogas por vía
parenteral y a la migración de la población de países
donde originariamente era endémico, como el Sudeste
Asiático4.
Además de los rasgos epidemiológicos descritos
posee algunas características que le confieren ciertas diferencias en la historia natural de la enfermedad hepática en comparación con otros genotipos5. El
genotipo 3 se relaciona con una progresión de la fibrosis
más rápida y un mayor riesgo de hepatocarcinoma en
comparación con otros genotipos, características que
Figura 1. Distribución del virus de la hepatitis C por genotipos en España.
son independientes de otros factores de riesgo como la
edad, el tiempo de evolución, ser varón, el consumo
de alcohol, el índice de masa corporal elevado y la
coinfección por el virus de la inmunodeficiencia humana6. Como una posible causa de este comportamiento
biológico más agresivo, se postula el impacto de este
genotipo sobre el metabolismo lipídico y la resistencia
a la insulina por interferencia de las proteínas del core
en el efecto metabólico de esta hormona, lo que conduce a una mayor incidencia de esteatosis2.
Estándar de tratamiento antes
de la introducción de los antivirales
de acción directa
Durante la última década, el tratamiento estándar de
la infección por VHC genotipo 3 ha sido la combinación
de interferón (INF) pegilado (pegINF) más ribavirina
(RBV) a dosis fija de 800 mg/día durante 24 semanas.
En algunas circunstancias se podía plantear acortar el
tratamiento a 16 semanas en pacientes con factores
11
12
Sesión 1 - HEPATITIS VIRALES
pronósticos de buena respuesta al tratamiento, como
aquellos con respuesta viral rápida y carga viral basal
< 600.000 UI/ml en pacientes sin fibrosis avanzada.
Por otra parte, en pacientes con cinética viral lenta
y ARN indetectable a la semana 24 de tratamiento se
podía considerar prolongar el tratamiento hasta 48 o
72 semanas7. Globalmente, con esta línea de tratamiento se obtenía una tasa de respuesta viral sostenida
(RVS) en torno al 70%.
Recomendaciones de tratamiento actuales
La introducción de los regímenes de tratamiento basados en AAD que combinan diferentes dianas moleculares
del ciclo de replicación del VHC, con sus elevadas tasas
de eficacia y excelente perfil de seguridad, ha revolucionado el tratamiento de la hepatitis C. Sin embargo,
en comparación con otros genotipos, las ganancias de
eficacia en el genotipo 3 son relativamente menores
en comparación con el estándar previo de tratamiento
(INF/RBV), y determinados subgrupos de pacientes con
factores de mal pronóstico de respuesta al tratamiento
tienen tasas de RVS subóptimas.
De los AAD aprobados, únicamente el inhibidor de la
polimerasa (NS5B) sofosbuvir y los inhibidores de NS5A
daclatasvir y, en menor medida, ledipasvir son activos
frente al genotipo 3. Esta situación es notablemente
diferente en los genotipos 1 y 4, en donde disponemos
de un mayor número de moléculas activas que permiten
múltiples combinaciones posibles de elevada eficacia.
Los regímenes actuales de tratamiento se basan en la
combinación de estos AAD con o sin RBV, y en algunos
casos se contempla la utilización de una triple terapia
de sofosbuvir, INF y RBV. La selección del régimen de
tratamiento y su duración van a depender de la presencia o no de cirrosis hepática y de la respuesta a un trata-
miento previo, disponiendo para cada perfil de paciente
de diversas opciones de tratamiento (tabla 1).
Pacientes naïve sin cirrosis
• PegIFN-a más RBV ajustada por peso (1.000 mg o
1.200 mg/día en pacientes < 75 o ≥ 75 kg, respectivamente) y sofosbuvir 400 mg/día durante 12
semanas. Los primeros datos de eficacia en este
grupo de pacientes proceden de un ensayo fase
II (estudio PROTON)8, en el que 9 de 10 pacientes tratados alcanzaron RVS, mientras que del otro
paciente se perdió el seguimiento. Recientemente,
en un estudio fase III (BOSON), en el que los pacientes con genotipo 3 fueron aleatorizados a recibir
triple terapia con sofosbuvir o bien sofosbuvir y RBV
ajustada a peso durante 16 o 24 semanas, se observó que el 96% (68/71) de los pacientes naïve sin
cirrosis presentaban RVS con esta combinación9.
• Sofosbuvir 400 mg/día más RBV ajustada por peso
(1.000 mg o 1.200 mg/día en pacientes < 75 o ≥
75 kg, respectivamente) durante 24 semanas. En
el estudio FISSION se evaluó esta pauta durante 12
semanas, con resultados subóptimos (RVS del 61%
en pacientes sin cirrosis)10. Para superar esta limitación se evaluó la prolongación del tratamiento a
24 semanas en el estudio VALENCE11, y se observó una tasa de RVS del 92% en pacientes naïve sin
cirrosis. Sin embargo, en pacientes considerados
difíciles de curar, aquellos con fracaso a un tratamiento previo con pegIFN y RBV y cirrosis, la tasa
de RVS se reducía hasta un 60%, resultados claramente subóptimos.
• Sofosbuvir 400 mg/día más daclatasvir 60 mg
durante 12 semanas. La combinación de sofosbuvir
y daclatasvir sin RBV durante 12 semanas ha demos-
Tabla 1. Datos de eficacia de las distintas combinaciones según subgrupos de pacientes con infección
por el virus de la hepatitis C genotipo 3
Pacientes naïve
Sin cirrosis
Con cirrosis
Sin cirrosis
Con cirrosis
Peginterferón +
RBV + sofosbuvir
96%9
91%9
94%9
86%9
Sofosbuvir + RBV
92%22
82%9
87%22
No se recomienda
Sofosbuvir +
daclatasvir
97% (12 semanas
sin RBV)12
58% (12 semanas
sin RBV)12
94% (12 semanas
sin RBV)12
69% (12 semanas
sin RBV)12
Sofosbuvir +
ledipasvir
100% (12 semanas
con RBV)13
No es posible extraer
conclusiones
89-100% (12 semanas
con RBV)13
No es posible extraer
conclusiones
RBV: ribavirina.
Pacientes con fracaso
a tratamiento previo
Tratamiento de la hepatitis C: genotipos 3, 5 y 6
13
Tabla 2. Recomendaciones de tratamiento de pacientes con hepatitis por el virus de la hepatitis C genotipo 3
Pacientes sin cirrosis
Pacientes con cirrosis
Naïve
Fracaso a tratamiento
previo
Naïve
Fracaso a tratamiento
previo
Peginterferón +
RBV + sofosbuvir
12 semanas
12 semanas
12 semanas
12 semanas
Sofosbuvir + RBV
24 semanas
24 semanas
24 semanas
No se recomienda
Sofosbuvir +
daclatasvir
12 semanas sin RBV
12 semanas sin RBV
24 semanas con RBV*
24 semanas con RBV*
Sofosbuvir +
ledipasvir
12 semanas con RBV
12 semanas con RBV
No se recomienda
No se recomienda
RBV: ribavirina.
*La European Association for the Study of the Liver (EASL), sobre la base de los resultados subóptimos en pacientes cirróticos en el estudio
ALLY-312, recomienda de forma “empírica” prolongar el tratamiento a 24 semanas y añadir RBV.
trado excelentes resultados en estudios fase II y en
un reciente ensayo clínico fase III (ALLY-3)12, en el
que se observó una tasa de RVS del 97% (73/75) en
el subgrupo de pacientes naïve sin cirrosis, con un
excelente perfil de seguridad.
• Sofosbuvir 400 mg/día más ledipasvir 90 mg/día más
RBV ajustada por peso (1.000 mg o 1.200 mg/día en
pacientes < 75 o ≥ 75 kg, respectivamente) durante
12 semanas. Existen escasos datos sobre la eficacia
de esta combinación. Únicamente se dispone de un
estudio fase II, el ELECTRON-2, en el que el 100%
de los pacientes naïve tratados, de un total de 26
pacientes, alcanzaron RVS, el número de pacientes
cirróticos fue 5, por lo que no se pueden extrapolar
resultados a esta subpoblación. Este mismo régimen
sin RBV presentó resultados subóptimos (RVS del 64%
en este grupo de pacientes naïve)13.
En resumen, hay varias opciones de tratamiento
eficaces en este grupo de pacientes que, dentro de
los pacientes con genotipo 3, representan el subgrupo más “fácil de curar” (tabla 2). La triple terapia
con INF proporciona unas tasas de RVS excelentes, y
probablemente es el único escenario en el que su uso
podría estar justificado en la actualidad. Sin embargo,
las contraindicaciones que presentan algunos pacientes al INF y la propia resistencia de los enfermos para
su administración debido a la mala tolerancia limitan
en gran medida su utilización. La combinación de AAD
sin INF, con o sin RBV, permite alcanzar tasas de RVS
igualmente elevadas, con un excelente perfil de seguridad y tolerancia. La actividad in vitro de daclatasvir
es notablemente mayor que la de ledipasvir y, por otra
parte, disponemos de un nivel de evidencia más sólido
de la eficacia de la combinación sofosbuvir/daclatasvir,
aunque posiblemente sofosbuvir/ledipasvir y RBV sea
también una opción de tratamiento adecuada.
Pacientes naïve con cirrosis
• PegIFN-a más RBV ajustada por peso (1.000 mg o
1.200 mg/día en pacientes < 75 o ≥ 75 kg, respectivamente) y sofosbuvir 400 mg/día durante 12 semanas. Los resultados más recientes sobre esta
combinación en este subgrupo de pacientes proceden del ensayo clínico fase III BOSON, en el que en
los pacientes tratados con triple terapia se observó
una tasa de RVS del 91% (21/23), en comparación
con el 57% (12/21) y el 82% (18/22) en pacientes
tratados con sofosbuvir y RBV 16 o 24 semanas, respectivamente9.
• Sofosbuvir 400 mg/día más RBV ajustada por peso
(1.000 mg o 1.200 mg/día en pacientes < 75 o ≥ 75 kg,
respectivamente) durante 24 semanas. El estudio
FISSION evaluó esta pauta durante 12 semanas con
resultados subóptimos: RVS 34% en pacientes con
cirrosis10. La prolongación del tratamiento a 24 semanas se evaluó en el estudio VALENCE, observando
un incremento de la RVS en hasta el 92% (12/13)
de pacientes naïve con cirrosis, si bien el número de
pacientes incluidos con estas características fue
reducido11.
• Sofosbuvir 400 mg/día más daclatasvir 60 mg/día
más RBV durante 24 semanas. El ensayo ALLY-312,
con una RVS del 58%, mostró unos resultados subóptimos en términos de eficacia de esta combinación
durante 12 semanas sin RBV en pacientes con cirrosis. La utilización de RBV y/o la prolongación del tratamiento en estos pacientes se está evaluando en la
actualidad en un estudio complementario al ALLY-3
(NCT02319031), cuyos resultados se comunicarán en
los próximos meses. Mientras tanto, la recomendación de la European Association for the Study of the
Liver (EASL) es prolongar el tratamiento a 24 semanas y añadir RBV en los pacientes con cirrosis.
14
Sesión 1 - HEPATITIS VIRALES
• Sofosbuvir 400 mg/día más ledipasvir 90 mg/día
más RBV ajustada por peso (1.000 mg o 1.200 mg/
día en pacientes < 75 o ≥ 75 kg, respectivamente) durante 12 semanas. El único estudio que evalúa esta combinación es el ELECTRON-2, con solo
5 pacientes cirróticos incluidos13, lo que limita en
gran medida la extracción de recomendaciones para
su utilización en la práctica clínica.
El tratamiento con triple terapia con sofosbuvir en
pacientes naïve con cirrosis ofrece unos resultados excelentes en términos de RVS. Sin embargo, es frecuente
que los pacientes cirróticos presenten alguna contraindicación para recibir tratamiento con INF (descompensación clínica, plaquetas < 100.000 × 109, albúmina
< 3,5, etc.), por lo que habitualmente tendremos que
elegir un régimen que no lo contenga. A pesar de que no
hay datos de eficacia de la combinación de sofosbuvir,
daclatasvir y RBV durante 24 semanas, en el momento actual probablemente sea la opción más prudente,
con objeto de garantizar las mayores probabilidades de
curación en este grupo de pacientes (tabla 2).
Pacientes con fracaso a tratamiento previo
sin cirrosis
• PegIFN-a más RBV ajustada por peso (1.000 mg o
1.200 mg/día en pacientes < 75 o ≥ 75 kg, respectivamente) y sofosbuvir 400 mg/día durante 12
semanas. El ensayo fase IIb LONESTAR-2 evaluó la
eficacia de este régimen en pacientes que habían
fracasado a tratamiento previo con INF y RBV. El
83% de los pacientes en este subgrupo alcanzó respuesta viral sostenida, manteniéndose este porcentaje de respuesta entre los pacientes cirróticos
(10/12 pacientes)14. Más recientemente, el ensayo
clínico BOSON confirmó los buenos resultados de
esta combinación con un 94% de RVS en un mayor
número de pacientes (49/52) con cirrosis y fracaso
al tratamiento previo9. Este régimen también se ha
mostrado útil en pacientes con fracaso a tratamiento previo con sofosbuvir y RBV, con una RVS del 91%
(20 de 22 pacientes tratados) tras 12 semanas de
tratamiento15.
• Sofosbuvir 400 mg/día más RBV ajustada por peso
(1.000 mg o 1.200 mg/día en pacientes < 75 o ≥ 75
kg, respectivamente) durante 24 semanas. El estudio FUSION comparó la eficacia de este régimen si
se administraba 12 frente a 16 semanas en pacientes con fracaso previo a INF y RBV, con resultados
subóptimos incluso en el grupo de 16 semanas, en
el que únicamente un 62 y un 61% sin cirrosis y con
cirrosis, respectivamente, alcanzaban RVS16. Esta
limitación se puede superar prolongando el tratamiento a 24 semanas, estrategia evaluada en el
estudio VALENCE, lo que permite alcanzar una RVS
del 87% (87/100) en este subgrupo de pacientes11.
Resultados similares se observaron en el estudio
BOSON, con una eficacia en el brazo tratado con
sofosbuvir y RBV durante 24 semanas del 82%9.
• Sofosbuvir 400 mg/día más daclatasvir 60 mg durante 12 semanas. El estudio ALLY-3 mostró unos resultados excelentes de esta combinación en pacientes pretratados sin cirrosis, con un tasa de RVS del
94%12.
• Sofosbuvir 400 mg/día más ledipasvir 90 mg/día
más RBV ajustada por peso (1.000 mg o 1.200 mg/
día en pacientes < 75 o ≥ 75 kg, respectivamente)
durante 12 semanas. En el estudio ELECTRON-2 se
observó que el 89% (25/28) de pacientes presentaban RVS tras 12 semanas de este régimen. Cabe
destacar que la misma combinación de antivirales
sin RBV tan solo obtuvo un 64% de eficacia13.
En resumen, los diferentes regímenes disponibles
muestran unos resultados excelentes en pacientes
sin cirrosis, independientemente del antecedente de
haber fracasado a un tratamiento previo con INF y RBV.
En consecuencia, en la selección del tratamiento van
a influir otras variables como la tolerancia/efectos
adversos, la duración (siendo preferibles tratamientos
de 12 semanas) o la simplificación del régimen excluyendo la RBV (tabla 2).
Pacientes con fracaso a tratamiento previo
y cirrosis
• PegIFN-a más RBV ajustada por peso (1.000 mg o
1.200 mg/día en pacientes < 75 o ≥ 75 kg, respectivamente) y sofosbuvir 400 mg/día durante 12
semanas. Esta combinación se ha mostrado eficaz
en el estudio LONESTAR-2, en el que el 83% de los
pacientes cirróticos con fracaso a tratamiento previo alcanzaron RVS14. Estos resultados han sido confirmados posteriormente en el estudio BOSON, con
una RVS del 86% (30/35 pacientes) en pacientes tratados con triple terapia frente al 77% (28/34) con
sofosbuvir más RBV durante 24 semanas.
• Sofosbuvir 400 mg/día más daclatasvir 60 mg/día
más RBV ajustada por peso (1.000 mg o 1.200 mg/
día en pacientes < 75 o ≥ 75 kg, respectivamente) durante 24 semanas. Al igual que en pacientes
naïve con cirrosis, la combinación de sofosbuvir y
daclatasvir sin RBV en este subgrupo de pacientes
ofrece unos resultados subóptimos, con una tasa
de RVS del 69% en el estudio ALLY-312, por lo que
se recomienda prolongar el tratamiento a 24 semanas y añadir RBV en pacientes cirróticos en espera
de disponer de más datos, como se ha mencionado
anteriormente.
• Sofosbuvir 400 mg/día más ledipasvir 90 mg/día
más RBV ajustada por peso (1.000 mg o 1.200 mg/
día en pacientes < 75 o ≥ 75 kg, respectivamente) durante 12 semanas. Disponemos únicamente
de datos procedentes del estudio ELECTRON-2, en
el que en una muestra reducida de pacientes con
estas características se observó una RVS del 73%
(16/22)13.
En este grupo de pacientes con un perfil que condiciona unos resultados más pobres, la opción que cuenta
con un nivel de evidencia más consistente es la triple
terapia con INF + RBV y sofosbuvir. Sin embargo, es
probable que una proporción significativa de pacientes presente algún tipo de circunstancia clínica que
desaconseje el tratamiento con INF; en estos casos es
preferible la combinación de sofosbuvir, daclatasvir y
RBV durante 24 semanas, con objeto de garantizar las
mayores probabilidades de curación en este subgrupo
de pacientes. No obstante, en los próximos meses dispondremos de información adicional que podría permitir refinar la utilización de sofosbuvir y daclatasvir
con/sin RBV en estos pacientes, lo que potencialmente
evitaría sobretratar a los pacientes y reducir la incidencia de efectos adversos (tabla 2).
Tratamiento en situaciones especiales
Cirrosis descompensada. En el estudio ALLY-1, 5 de 6
pacientes con cirrosis descompensada tratados con
sofosbuvir/daclatasvir/RBV durante 12 semanas alcanzaron RVS17.
Por otro lado, disponemos de algunos datos procedentes de los estudios de práctica clínica real, como
los datos del uso compasivo en el Reino Unido18, con
189 pacientes con cirrosis descompensada (el 64%
Child-Pugh B y el 12,7% Child Pugh C) con una media
en la puntuación MELD de 12,6 (rango, 6-36). En total,
114 pacientes fueron tratados con sofosbuvir/daclatasvir/RBV, 61 con sofosbuvir/ledipasvir/RBV y 14 con
los regímenes anteriores sin RBV. Los resultados fueron mejores en el grupo de sofosbuvir/daclatasvir, sin
diferencias entre la adición o no de RBV (el 70% de RVS
en el grupo con RBV y el 71% de pacientes en el grupo
sin RBV). Tan solo el 59% de los pacientes tratados con
sofosbuvir/ledipasvir/RBV y el 43% de los que recibieron sofosbuvir/ledipasvir alcanzaron RVS. Estos resultados de eficacia deben valorarse con cautela, ya que
la selección del tratamiento y su duración se realizaron
exclusivamente bajo criterio del médico responsable
del paciente y, en consecuencia, no se pueden realizar
comparaciones directas entre regímenes de tratamiento debido a los sesgos de selección inherentes. El 25%
de pacientes sufrió algún efecto adverso, la mayoría
en relación con su enfermedad hepática, dato que no
Tratamiento de la hepatitis C: genotipos 3, 5 y 6
15
resulta sorprendente si tenemos en cuenta el perfil de
pacientes tratados.
En resumen, aunque es evidente que son necesarios más estudios parece que las combinaciones de
sofosbuvir, daclatasvir y ledipasvir son razonablemente
seguras en este escenario y permiten alcanzar tasas de
RVS próximas a las observadas en pacientes con cirrosis
compensada, que se deberán confirmar en posteriores
ensayos clínicos y estudios de práctica clínica real.
Retratamiento tras fracasos con regímenes
que contienen antivirales de acción directa
En el momento actual, no disponemos de estudios que
evalúen alternativas terapéuticas eficaces en pacientes que fracasen a la combinación de sofosbuvir y un
inhibidor de NS5A. En cambio, hay algunos datos en
pacientes con genotipo 3 con fracaso a un tratamiento
previo con sofosbuvir y RBV y que hayan sido rescatados con triple terapia con sofosbuvir o la combinación
de sofosbuvir y daclatasvir con RBV.
• PegIFN-a más RBV ajustada por peso (1.000 mg o
1.200 mg/día en pacientes < 75 kg o ≥ 75 kg, respectivamente) y sofosbuvir 400 mg/día durante
12 semanas. En un estudio presentado recientemente, el 91% (22/24 pacientes) que había recaído tras
un tratamiento previo con sofosbuvir y RBV en los
ensayos clínicos alcanzó RVS con este régimen15.
• Sofosbuvir 400 mg/día más daclatasvir 60 mg/día
más RBV ajustada por peso (1.000 mg o 1.200 mg/
día en pacientes < 75 o ≥ 75 kg, respectivamente)
durante 12 semanas con RBV si ≤ F2 o 24 semanas
si F3 o cirrosis. En el estudio ALLY-312, 7 pacientes
que habían fracasado a regímenes que contenían
sofosbuvir fueron tratados con la combinación de
sofosbuvir más daclatasvir, 5 de los cuales (71%)
alcanzaron RVS.
Algunas consideraciones sobre el tratamiento
del genotipo 3
La EASL, en sus últimas guías clínicas, no recomienda la
asociación sofosbuvir/ledipasvir en pacientes infectados
por VHC genotipo 3. Ello podría explicarse básicamente
por 3 factores: la actividad in vitro significativamente
inferior frente al genotipo 3 del inhibidor NS5A ledipasvir frente a daclatasvir; la escasez de información
procedente de ensayos clínicos, y los resultados aparentemente inferiores respecto a sofosbuvir/daclatasvir
observados en el programa de acceso precoz del Reino
Unido en pacientes con cirrosis avanzada.
El inhibidor de NS5A daclatasvir no está aprobado
por la Food and Drug Administration; por lo tanto, la
16
Sesión 1 - HEPATITIS VIRALES
guía para el manejo de la infección por el VHC de la
American Association for the Study of Liver Diseases no
contempla regímenes que contengan daclatasvir.
Opciones de tratamiento en desarrollo
Se están llevando a cabo estudios con nuevos fármacos
para pacientes infectados por el genotipo 3 del VHC,
concretamente nuevos inhibidores de la proteína NS5A
como elbasvir y grazoprevir, un inhibidor de la proteasa
de nueva generación, que tiene actividad in vitro frente al genotipo 3, aunque esta combinación ha mostrado
unos resultados pobres19. Más prometedora es la combinación de grazoprevir, elbasvir y sofosbuvir, con RVS
del 100% (14/14) en pacientes naïve sin cirrosis y del
91% (10/11) en pacientes naïve con cirrosis20.
Adicionalmente se están evaluando otras posibles
combinaciones de fármacos antivirales con actividad
pangenotípica como inhibidores de proteasa con alta
barrera genética, inhibidores de NS5A e inhibidores de
la polimerasa no nucleósidos.
GENOTIPOS 5 Y 6
Epidemiología
El genotipo 5 es el responsable de menos casos de
infección por el VHC (< 1% de casos globalmente), la
mayoría de los cuales se concentra en el sudeste de
África Subsahariana.
El genotipo 6 alcanza su mayor prevalencia en el
Sudeste Asiático (16% de todos los casos) y es endémico
en Laos. El mecanismo fundamental por el que este
genotipo se ha amplificado en estos países ha sido a
través de los usuarios de drogas por vía parenteral4.
Su presencia en nuestro país es marginal.
Recomendaciones de tratamiento actuales
La mayoría de la información de que disponemos sobre
la eficacia de los tratamientos con AAD en estos genotipos se basa en la actividad in vitro de los fármacos
antivirales, y no en estudios de registro, dada la escasa
prevalencia de estos genotipos en muchas de las áreas
donde se han llevado a cabo los estudios. Además, los
escasos estudios en los que se han incluido pacientes
con estos genotipos no tienen una representación de
todos los subgrupos de pacientes (con cirrosis, con
fracaso a tratamiento previo, etc.), por lo que en la
mayoría de los casos, la base de las recomendaciones
se fundamenta en la actividad in vitro e inferencias del
comportamiento en genotipo 1.
• PegIFN-a más RBV ajustada por peso (1.000 mg o
1.200 mg/día en pacientes < 75 o ≥ 75 kg, respectivamente) y sofosbuvir 400 mg/día durante 12 semanas. Esta combinación se ha evaluado en el
estudio NEUTRINO10 en pacientes naïve. Se trató a
1 paciente con genotipo 5 y a 6 con genotipo 6,
de los cuales todos alcanzaron RVS. No hay datos
de este régimen en pacientes con fracaso a tratamiento previo. Por otra parte, debido al escaso
número de pacientes tratados, no disponemos de
datos de eficacia que diferencien pacientes con o
sin cirrosis.
• Sofosbuvir 400 mg/día más ledipasvir 90 mg/día.
Sofosbuvir tiene una acción pangenotípica que
incluye a los genotipos 5 y 6. Ledipasvir es activo
frente a los genotipos 5 y 6 in vitro, pero no disponemos de datos sobre la eficacia de esta combinación en pacientes con hepatitis C infectados por
el genotipo 5. En genotipo 6, la combinación de
sofosbuvir y ledipasvir sin RBV durante 12 semanas
fue eficaz en 24 de 25 pacientes tratados (96%),
entre los que había pacientes naïve y con fracaso
a tratamiento previo21. Las pautas y recomendaciones de tratamiento son extrapoladas de los datos
disponibles para genotipo 1:
– En pacientes sin cirrosis (tanto naïve como con
fracaso a tratamiento previo) se recomienda esta
combinación sin añadir RBV durante 12 semanas.
– En pacientes con cirrosis (incluyendo pacientes
naïve y pacientes con fracaso a tratamiento previo)
se recomienda esta combinación más RBV ajustada
por peso (1.000 mg o 1.200 mg/día en pacientes
< 75 o ≥ 75 kg, respectivamente). En pacientes
con cirrosis que presentan contraindicación para
recibir RBV se debe prolongar el tratamiento con
sofosbuvir más ledipasvir a 24 semanas.
– En pacientes cirróticos con factores de mal pronóstico con menos de 75.000 plaquetas × 109/dl
se recomienda asociar RBV ajustada por peso al
tratamiento de 24 semanas.
• Sofosbuvir 400 mg/día más daclatasvir 60 mg/día
durante 12 semanas. El inhibidor de NS5A daclatasvir es activo in vitro frente a los genotipos 5 y
6 del VHC. No existen datos en los ensayos clínicos llevados a cabo para evaluar la eficacia de esta
combinación en estos genotipos; por lo tanto, las
pautas son extrapoladas de los datos de otros genotipos. En pacientes con cirrosis se recomienda esta
combinación más RBV ajustada por peso (1.000 mg
o 1.200 mg/día en pacientes < 75 o ≥ 75 kg, respectivamente) durante 12 semanas. En pacientes con
cirrosis que presentan contraindicación para recibir
RBV se debe prolongar el tratamiento con sofosbuvir más ledipasvir a 24 semanas.
Tratamiento de la hepatitis C: genotipos 3, 5 y 6
CONCLUSIONES
A diferencia de lo que sucedía en la era del pegINF y
la RBV, los pacientes con hepatitis C crónica infectados
por el genotipo 3 se han convertido en el grupo de
pacientes más difícil de curar. A pesar de que el arsenal
de tratamiento se ha incrementado significativamente
respecto a la era de la biterapia, y de que las combinaciones de AAD sin INF ofrecen excelentes resultados
en pacientes sin cirrosis, en los pacientes con cirrosis
los resultados todavía son subóptimos, tanto en naïve
como en pretratados con INF y RBV. Probablemente
existan múltiples factores, todavía no bien conocidos,
que contribuyan a la mayor tasa de recaída en estos
pacientes y que justifican la utilidad de la RBV o la
prolongación del tratamiento en pacientes con factores predictivos de mal pronóstico. Es en estos pacientes difíciles de curar en los que la triple terapia con
sofosbuvir todavía puede ofrecer ventajas adicionales
en términos de RVS, aunque en muchos casos va a estar
limitada por la elegibilidad de unos pacientes que pueden presentar contraindicaciones para la utilización de
INF debido al deterioro de su función hepática.
Los pacientes con genotipos 5 y 6 representan un
grupo marginal en nuestro medio, en el que, si bien
disponemos de un cuerpo de evidencia muy pobre
generada por ensayos clínicos, los regímenes basados
en combinaciones de inhibidores de NS5B y NS5A o bien
la triple terapia con sofosbuvir parecen ofrecer resultados similares a los observados en genotipo 1.
Bibliografía
1.Shepard CW, Finelli L, Alter MJ. Global epidemiology of hepatitis C virus infection. Lancet Infect Dis. 2005;5:558-67.
2.Ampuero J, Romero-Gómez M, Reddy KR. Review article: HCV
genotype 3 - the new treatment challenge. Aliment Pharmacol Ther. 2014;39:686-98.
3.Gower E, Estes C, Blach S, Razavi-Shearer K, Razavi H. Global
epidemiology and genotype distribution of the hepatitis C virus infection. J Hepatol. 2014;61 Suppl:S45-57.
4.Messina JP, Humphreys I, Flaxman A, Brown A, Cooke GS,
Pybus OG, et al. Global distribution and prevalence of hepatitis C virus genotypes. Hepatology. 2015;61:77-87.
5.Pol S, Vallet-Pichard A, Corouge M. Treatment of hepatitis C
virus genotype 3-infection. Liver Int. 2013;34:18-23.
6.Kanwal F, Kramer JR, Ilyas J, Duan Z, El-Serag HB. HCV genotype 3 is associated with an increased risk of cirrhosis and
hepatocellular cancer in a national sample of U.S. Veterans
with HCV. Hepatology. 2014;60:98-105.
17
patients with genotypes 1, 2, and 3 hepatitis C infection: a
randomised, double-blind, phase 2 trial. Lancet Infect Dis.
2013;13:401-8.
9.Foster GR, Pianko S, Cooper C, Brown A, Forton D, Nahass
RG, et al. LO5: sofosbuvir + peginterferon/ribavirin for 12
weeks vs sofosbuvir + ribavirin for 16 or 24 weeks in genotype
3 HCV infected patients and treatment-experienced cirrhotic
patients with genotype 2 HCV: The boson study. J Hepatol.
2015;62:S259-60.
10.Lawitz E, Mangia A, Wyles D, Rodríguez-Torres M, Hassanein T,
Gordon SC, et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic
hepatitis C infection. N Engl J Med. 2013;368:1878-87.
11.Zeuzem, Dusheiko GM, Salupere R, Mangia A, Flisiak R, Hyland
RH, et al. Sofosbuvir and ribavirin in HCV genotypes 2 and 3.
N Engl J Med. 2014;370:1993-2001.
12.Nelson DR, Cooper JN, Lalezari JP, Lawitz E, Pockros PJ, Gitlin N, et al. All-oral 12-week treatment with daclatasvir plus
sofosbuvir in patients with hepatitis C virus genotype 3 infection: ALLY-3 phase III study. Hepatology. 2015;61:1127-35.
13.Gane EJ, Hyland RH, An D, et al. Sofosbuvir/ledipasvir fixed
dose combination is safe and effective in difficult-to-treat
populations including genotype-3 patients, decompensated
genotype-1 patients, and genotype-1 patients with prior sofosbuvir treatment experience. J Hepatol. 2014; Suppl EASL
2014.
14.Lawitz E, Poordad F, Brainard DM, Hyland RH, WT S. Sofosbuvir in combination with PegIFN and ribavirin for 12 weeks provides high SVR rates in HCV-infected genotype 2 or 3
treatment-experienced pataients with and without compensated cirrhosis: results from the LONESTAR-2 study. Hepatology.
15.Esteban R, Nyberg L, Lalezar J, Ni L, Doehle B, Kanwar B, et
al. Succesful retreatment with sofosbuvir-containing regimens
for HCV genotype 2 or 3 infected patients who failed prior sofosbuvir plus ribavirin therapy. J Hepatol. 2014;60:S4.
16.Jacobson IM, Gordon SC, Kowdley KV, Yoshida EM, RodríguezTorres M, Sulkowski MS, et al. Sofosbuvir for hepatitis C genotype 2 or 3 in patients without treatment options. N Engl J
Med. 2013;368:1867-77.
17.Poordad F, Schiff ER, Vierling JM, Landis C, Fontana RJ, Yang
R, et al. LO8 : daclatasvir, sofosbuvir, and ribavirin combination for HCV patients with advanced cirrhosis or posttransplant recurrence: Phase 3 ALLY-1 study. J Hepatol. 2015;62:
S261-2.
18.Foster GR, Irving W, Cheung M, Hudson B, Verma S, Agarwal K.
Treatment of decompensated HCV cirrhosis in patients with
diverse genotypes: 12 weeks sofosbuvir and NS5A inhibitors
with/without ribavirin is effective in HCV genotypes 1 and 3.
J Hepatol. 2015;62:S190-1.
19.Gane E, Nahass R, Luketic V, Hwang P, Robertson M, Wahl J,
et al. P0776: Efficacy of 12 or 18 weeks of grazoprevir plus
elbasvir with ribavirin in treatment-naive, noncirrhotic HCV
genotype 3-infected patients. J Hepatol. 2015;62:S621.
7. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical
Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepat. 2011;55:245-64.
20.Poordad F, Lawitz E, Gutierrez JA, Evans B, Howe A, Feng HP,
et al. C-swift: grazoprevir/elbasvir + sofosbuvir in cirrhotic
and noncirrhotic, treatment-naive patients with hepatitis C
virus genotype 1 infection, for durations of 4, 6 or 8 weeks and genotype 3 infection for durations of 8 or 12 weeks.
J Hepatol. 2015;62:S192-3.
8.Lawitz E, Lalezari JP, Hassanein T, Kowdley KV, Poordad FF,
Sheikh AM, et al. Sofosbuvir in combination with peginterferon alfa-2a and ribavirin for non-cirrhotic, treatment-naive
21.Gane EJ, Hyland RH, An D, et al. High efficacy of LDV/SOF
regimens for 12 weeks for patients with HCV genotype 3 or 6
infection. Hepatology. 2015; Supp AASLD 2014.
SESIÓN 1
HEPATITIS VIRALES
Hepatitis colestásica fibrosante
María-Carlota Londoño
Servicio de Hepatología, Hospital Clínic, Barcelona, España
INTRODUCCIÓN
La hepatitis C es la principal indicación de trasplante
hepático (TH) en el mundo occidental. La recidiva de
la hepatitis C tras el TH es universal en pacientes que
llegan al momento del TH con un ARN del virus de la
hepatitis C (VHC) detectable. La historia natural de la
hepatitis C después del trasplante es acelerada cuando se compara con la de los pacientes inmunocompetentes. Aproximadamente un 20-30% de los pacientes
desarrollan una cirrosis a los 5 años del trasplante1. El
riesgo de descompensación en pacientes con cirrosis es
un 40% al año y un 60% a los 3 años del diagnóstico2.
La presencia de descompensación hepática en estos
pacientes es un indicador de mortalidad precoz, ya que
el 60% de estos fallece en el primer año tras el primer
episodio3.
Un pequeño porcentaje de pacientes (5-10%) desarrolla una forma grave de recidiva de la hepatitis C
conocida como hepatitis colestásica fibrosante (HCF),
que puede llevar a una pérdida rápida del injerto y a la
muerte del paciente4. Aquí se revisarán las principales
características de la HCF y las opciones actuales de
tratamiento.
DEFINICIÓN
La primera definición de HCF fue realizada por un panel
internacional de expertos en 2003 con los siguientes
criterios analíticos e histológicos: a) aparición después del primer mes postrasplante; b) bilirrubina sérica ≥ 6 mg/dl; c) fosfatasa alcalina y gamma-glutamil
transpeptidasa 5 veces el valor de la normalidad;
d) valores de ARN-VHC muy elevados (generalmente
> 6 log10 UI/ml; e) presencia en la biopsia hepática de
balonización de los hepatocitos generalmente perivenular, escasa inflamación portal y lobulillar, proliferación colangiolar sin pérdida de conductos biliares, y
f) ausencia de complicaciones biliares o vasculares4.
Más recientemente, Verna et al propusieron nuevos
criterios para el diagnóstico de HCF basados en los
18
Tabla 1. Nuevos criterios diagnósticos de la hepatitis colestásica fibrosante
Criterios específicos
• > 1 mes tras el TH
• Al menos 3 de 4 hallazgos
histológicos:
– Proliferación colangiolar
– Colestasis
–B
alonización
de los hepatocitos
–F
ibrosis perisinusoidal
o periportal
Criterios de soporte
• Bilirrubina total > 2 mg/dl
• GGT > 150 UI/l
• AST > 70 UI/l
• Donante añoso
• Biopsia reciente con signos
de rechazo
Criterios de exclusión
• Ausencia de obstrucción biliar
• Ausencia de trombosis
de la arteria hepática
AST: aspartato aminotransferasa; GGT: gamma-glutamil transpeptidasa; TH: trasplante hepático.
hallazgos de un estudio en el que se evaluaron las
biopsias de pacientes con recidiva del VHC tras el TH.
Estos criterios son más sensibles que los anteriores y
permiten detectar un mayor número de casos con la
enfermedad (tabla 1).
FACTORES DE RIESGO
Se han descrito una serie de factores de riesgo que
contribuyen al desarrollo de una recidiva grave de
Hepatitis colestásica fibrosante
Tabla 2. Factores de riesgo para una rápida progresión de la recidiva del virus de la hepatitis C
1. Virus
Genotipo (?)
Carga viral (?)
2. Donante
Edad del donante
Esteatosis
Donante vivo (?)
Corazón parado (?)
3. Receptor
Sexo
Diabetes mellitus
4. Trasplante
Complicaciones biliares
Inmunosupresión
Infección por CMV
5. Polimorfismo IL28B
CC frente a TT o CT
CMV: citomegalovirus.
la hepatitis C y a una rápida progresión de la fibrosis. Estos son: factores virales, factores relacionados
con el donante, factores relacionados con el receptor
y los intrínsecamente relacionados con el trasplante
(tabla 2).
19
donantes de edad avanzada en receptores VHC positivo9.
Donante vivo
Existe controversia sobre la asociación entre la utilización de donantes vivos y la gravedad de la recidiva del VHC. Los primeros informes señalaban
que en el TH de donante vivo los signos de recidiva de la hepatitis C aparecían antes, la progresión
de la fibrosis era más rápida y las formas graves de
la enfermedad, como la hepatitis colestásica, eran
más frecuentes en comparación con los pacientes
trasplantados con hígados procedentes de donante
de cadáver10,11. Estudios más recientes analizando
biopsias de protocolo no observaron diferencias significativas en la progresión de la enfermedad. Un
estudio multicéntrico realizado en 9 centros de Estados Unidos demostró la importancia de la experiencia
del cirujano. Así, cuando se excluyeron los primeros
20 trasplantes de donante vivo realizados en cada
centro, no se observaron diferencias significativas
en la supervivencia del injerto entre donantes vivos
y donantes cadavéricos12.
Esteatosis del donante
Factores relacionados con el donante
Mientras que en el paciente inmunocompetente, la
asociación entre esteatosis y progresión de la fibrosis en pacientes con VHC es clara, en el TH los datos
son menos concluyentes. Burra et al13 no encontraron
ninguna asociación entre la progresión de la fibrosis
y la esteatosis del donante. Por el contrario, Briceño
et al14 encontraron que la esteatosis del donante
(> 30%) se asocia con una recidiva precoz, rápida progresión de la fibrosis y peor supervivencia del injerto.
Estos resultados, sin embargo, deben interpretarse con
cautela, ya que las biopsias de hígado solo se realizaron
cuando los valores de transaminasas aumentaban 1,5
veces el valor normal. Ello puede ocasionar un sesgo
en el diagnóstico de la recidiva, ya que los pacientes
con pruebas hepáticas normales no fueron sometidos a
biopsia hepática.
Edad
Donación después de la muerte cardíaca
La edad del donante es probablemente el factor que
se ha asociado de manera más consistente con peores resultados en pacientes trasplantados por VHC6-8.
Los mecanismos por los que la edad del donante está
asociada con la gravedad de la fibrosis son poco conocidos y merecen más investigación, pero podría ser
debido a la presencia de algún grado de lesión histológica en el injerto. Estos resultados podrían tener
implicaciones importantes en la asignación de los
donantes, ya que algunos centros recomiendan evitar
Los injertos de donación después de la muerte cardíaca
(DCD) presentan varios trastornos que se asocian con
una mayor gravedad de la recidiva: tiempo de isquemia
prolongada, lesión de la preservación y mayor riesgo
de complicaciones biliares. Hernández-Alejandro et
al15 compararon los resultados del TH con hígados procedentes de DCD en receptores VHC positivos y negativos. Los autores encontraron una tasa significativamente mayor de recidiva grave del VHC (fibrosis ≥ 2) y
pérdida del injerto.
Factores virales
Algunos estudios han observado una forma más grave de progresión de la recidiva de la hepatitis C en
pacientes infectados con el genotipo 1, aunque este
hallazgo no se ha confirmado en todos los estudios. Por
otro lado, algunos datos sugieren que una carga viral
del VHC elevada pre y post-TH podría estar relacionada
con mayor pérdida del injerto y mayor mortalidad. De
hecho, la HCF se caracteriza por cargas virales muy
elevadas (> 6 log10 UI/ml)2,5.
20
Sesión 1 - HEPATITIS VIRALES
Factores relacionados con el receptor
Sexo femenino
El sexo femenino del receptor parece ser un factor predictivo independiente para el desarrollo de fibrosis en
puente o cirrosis y una menor supervivencia, especialmente cuando se combina con la edad de los donantes16.
La explicación para esta asociación es actualmente desconocida, pero algunos estudios en mujeres posmenopáusicas sugieren una tendencia a un estado proinflamatorio, como se indica por un aumento de los valores del
TNF e IL-617. Esto podría ser responsable de la gravedad
de la fibrosis y la ausencia de respuesta al tratamiento
con interferón en mujeres receptoras de TH.
Diabetes mellitus postrasplante
La asociación entre la hepatitis C y la diabetes mellitus
(DM) es bien conocida. La incidencia de DM de novo
después del trasplante es significativamente mayor en
receptores VHC. Además, en los pacientes VHC positivos, aquellos con DM o un estado prediabético, que se
caracteriza por resistencia a la insulina, desarrollan
fibrosis grave significativamente más rápido que los
pacientes sin DM. Se han propuesto varias teorías para
explicar esta asociación: a) la resistencia a la insulina
aumenta la progresión de la fibrosis; b) la leptina sérica
activa las células de Kupffer y aumenta la producción
de citocinas proinflamatorias, y c) la esteatosis hepática, que se asocia con la resistencia a la insulina, podría
ser la responsable del desarrollo de fibrosis grave18.
Factores propios del trasplante
Inmunosupresión
El estado neto de inmunosupresión en el receptor es
un poderoso determinante del pronóstico de la recidiva del VHC. De hecho, la HCF solo se ha descrito
en pacientes inmunodeprimidos. Además, es bien sabido que la tasa de progresión de la fibrosis es mayor
en pacientes inmunodeprimidos y coinfectados con el
virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Berenguer
et al19 observaron que al evitar el exceso de inmunosupresión (bolos de esteroides y terapias triples o cuádruples), la tasa de recurrencia de la hepatitis C grave
se redujo del 54 al 33%.
Los estudios que evalúan agentes inmunosupresores
individuales tienen varias limitaciones: la mayoría son
retrospectivos, tienen un seguimiento corto, se centran en la supervivencia del paciente y del injerto y
no en la enfermedad del injerto, y carecen de biopsias
protocolo. Se ha demostrado claramente que el uso de
bolos de esteroides para tratar el rechazo se asocia con
una carga viral más elevada, una recidiva precoz y más
grave y una mayor mortalidad20.
Los datos sobre los inhibidores de la calcineurina
y la recurrencia de la hepatitis C son controvertidos.
Los primeros estudios que compararon el efecto de la
ciclosporina (CsA) y el tacrolimus (TAC) en la recurrencia de la hepatitis C no encontraron diferencias significativas en la supervivencia del paciente y del injerto
y la gravedad de la recidiva21. Sin embargo, un estudio
reciente con datos de 8.809 receptores de TH del registro de la UNOS encontró que los pacientes tratados con
CsA presentaron un mayor riesgo de fracaso del injerto
y de muerte en comparación con los pacientes tratados
con TAC22. La explicación de esta diferencia es que los
pacientes tratados con CsA presentan una mayor tasa
de rechazo agudo y rechazo resistente a esteroides,
ambos factores de riesgo bien conocidos para una peor
evolución de la enfermedad en pacientes VHC positivos. Estos resultados, sin embargo, deben interpretarse
con precaución debido a las limitaciones del análisis de
grandes bases de datos, falta de información sobre las
dosis y valores valle, el cambio de un fármaco a otro,
el cambio histológico de seguimiento y otros posibles
factores de confusión. También es importante tener
en cuenta que se ha encontrado que la CsA tiene un
efecto in vitro frente a la replicación del VHC23. Aunque este efecto no se ha replicado en la clínica, algunos estudios retrospectivos han sugerido que la terapia
antiviral con interferón y ribavirina es más eficaz en
pacientes que reciben CsA24.
Por lo tanto, un enfoque racional de la inmunosupresión en la hepatitis C recurrente sería reducir al
mínimo el uso de la terapia triple/cuádruple, bolos de
esteroides y altos valores de inmunosupresión. Esto es
particularmente importante durante el primer año del
TH, ya que parece que los primeros eventos que podrían
activar la fibrogénesis son cruciales para determinar el
pronóstico del injerto.
Otros factores
Otros factores de riesgo implicados en la gravedad de
la recidiva son la infección por citomegalovirus25 (que
quizás refleja un mayor estado de inmunosupresión),
la presencia de complicaciones biliares26 (que se ha
implicado como factor fibrogénico) y el polimorfismo
de la IL-28B en donante y receptor27.
TRATAMIENTO
El tratamiento de la hepatitis C en pacientes con HCF
es el mismo que en pacientes con cualquier tipo de
recidiva (fig. 1A y B)28-34. Sin embargo, en los estu-
Hepatitis colestásica fibrosante
A
SOLAR-1 (28)
55
26
26
SATURN (30)
SOLAR-1 (29)
5
56
25
18
3
21
14
21
CORAL-I (31)
34
B
ALLY-1
CULPIT
CULPIT
Mayo
5
6
5
6
Figura 1. A y B) Eficacia del tratamiento antiviral en pacientes con trasplante hepático.
dios realizados hasta ahora parece que el tratamiento
en pacientes con esta forma grave de recidiva de la
hepatitis es más eficaz que en pacientes con fibrosis
establecida. Ello se evidenció en el estudio publicado
por Forns et al35, en el que se analizaron los datos
del uso compasivo de sofosbuvir en pacientes con
recidiva grave del VHC. Es este estudio retrospectivo se incluyeron 104 pacientes divididos en 2 grupos:
a) pacientes con recidiva grave precoz (en el pri-
mer año postrasplante) incluyendo HCF (n = 52), y
b) pacientes con cirrosis diagnosticada después del
primer año postrasplante (n = 52). Todos los pacientes recibieron tratamiento con sofosbuvir + ribavirina (± interferón pegilado a criterio del investigador).
La tasa de respuesta viral sostenida (RVS) fue mayor
en pacientes con recidiva grave precoz (el 73 frente al 43%). Aunque esta combinación actualmente se
considera subóptima en pacientes con genotipo 1, los
22
Sesión 1 - HEPATITIS VIRALES
resultados son alentadores para esta población de
pacientes que anteriormente tenía pocas posibilidades de tratamiento. Recientemente se ha publicado la
única serie específicamente de 23 pacientes con HCF
tratados con sofosbuvir y daclatasvir33. La tasa de RVS
fue del 96% (solo un fallo virológico en un paciente
VIH positivo) y la tolerancia fue excelente, ya que no
se reportaron eventos adversos grado 3 o 4.
La elección del tratamiento, pues, se basa en el
genotipo del virus, el grado de disfunción hepática y
la presencia de interacciones farmacológicas con los
inmunosupresores.
CONCLUSIONES
La HCF es la forma más grave de la recidiva de la hepatitis C tras el trasplante hepático y se presenta en un
5-10% de los pacientes que se trasplantan por esta indicación. Se caracteriza por la presencia de colestasis
analítica e histológica, carga viral elevada, lesión de los
hepatocitos y se asocia con una elevada tasa de pérdida
del injerto y del paciente. Afortunadamente, la aparición de nuevos fármacos antivirales administrados en
regímenes sin interferón ha cambiado completamente
el pronóstico de esta patología. Muchos pacientes reciben el tratamiento antes del TH, con lo que se evita
su aparición, y también los pacientes no tratados que
desarrollen HCF, cuyas probabilidades de curación y
mejoría de la función hepática son excelentes.
Bibliografía
1.Garcia-Retortillo M, Forns X, Feliu A, Moitinho E, Costa J, Navasa M, et al. Hepatitis C virus kinetics during and immediately after liver transplantation. Hepatology. 2002;35:680-7.
2.Berenguer M, Ferrell L, Watson J, Prieto M, Kim M, Rayon M, et
al. HCV-related fibrosis progression following liver transplantation: increase in recent years. J Hepatol. 2000;32:673-84.
3.Berenguer M, Prieto M, Rayon JM, Mora J, Pastor M, Ortiz V,
et al. Natural history of clinically compensated hepatitis C
virus-related graft cirrhosis after liver transplantation. Hepatology. 2000;32(4 Pt 1):852-8.
4.Wiesner RH, Sorrell M, Villamil F. Report of the first International Liver Transplantation Society expert panel consensus
conference on liver transplantation and hepatitis C. Liver
Transpl. 2003;9:S1-9.
5.Feray C, Gigou M, Samuel D, Paradis V, Mishiro S, Maertens G,
et al. Influence of the genotypes of hepatitis C virus on the
severity of recurrent liver disease after liver transplantation.
Gastroenterology. 1995;108:1088-96.
6.Berenguer M, Prieto M, San Juan F, Rayón JM, Martínez F,
Carrasco D, et al. Contribution of donor age to the recent
decrease in patient survival among HCV-infected liver transplant recipients. Hepatology. 2002;36:202-10.
7.Gallegos-Orozco JF, Yosephy A, Noble B, Aqel BA, Byrne TJ,
Carey EJ, et al. Natural history of post-liver transplantation
hepatitis C: A review of factors that may influence its course.
Liver Transpl. 2009;15:1872-81.
8.Wali M, Harrison RF, Gow PJ, Mutimer D. Advancing donor
liver age and rapid fibrosis progression following transplantation for hepatitis C. Gut. 2002;51:248-52.
9.Valadao RM, Terrault NA. Older donors: mounting risks for the
hepatitis C-infected liver transplant recipient? Liver Transpl.
2009;15:677-81.
10.García-Retortillo M, Forns X, Llovet JM, Navasa M, Feliu A,
Massaguer A, et al. Hepatitis C recurrence is more severe after living donor compared to cadaveric liver transplantation.
Hepatology. 2004;40:699-707.
11.Thuluvath PJ, Yoo HY. Graft and patient survival after adult
live donor liver transplantation compared to a matched cohort who received a deceased donor transplantation. Liver
Transpl. 2004;10:1263-8.
12.Terrault NA, Shiffman ML, Lok AS, Saab S, Tong L, Brown RS
Jr, et al. Outcomes in hepatitis C virus-infected recipients of
living donor vs. deceased donor liver transplantation. Liver
Transpl. 2007;13:122-9.
13.Burra P, Loreno M, Russo FP, Germani G, Galligioni A, Senzolo M, et al. Donor livers with steatosis are safe to use in
hepatitis C virus-positive recipients. Liver Transpl. 2009;15:
619-28.
14.Briceno J, Ciria R, Pleguezuelo M, De la Mata M, Muntané J,
Naranjo A, et al. Impact of donor graft steatosis on overall
outcome and viral recurrence after liver transplantation for
hepatitis C virus cirrhosis. Liver Transpl. 2009;15:37-48.
15.Hernández-Alejandro R, Croome KP, Quan D, Mawardi M,
Chandok N, Dale C, et al. Increased risk of severe recurrence of hepatitis C virus in liver transplant recipients of donation after cardiac death allografts. Transplantation. 2011;92:
686-9.
16.Belli LS, Burroughs AK, Burra P, Alberti AB, Samonakis D, Camma C, et al. Liver transplantation for HCV cirrhosis: improved
survival in recent years and increased severity of recurrent
disease in female recipients: results of a long term retrospective study. Liver Transpl. 2007;13:733-40.
17.Villa E, Karampatou A, Camma C, Di Leo A, Luongo M, Ferrari
A, et al. Early menopause is associated with lack of response
to antiviral therapy in women with chronic hepatitis C. Gastroenterology. 2011;140:818-29.
18.Veldt BJ, Poterucha JJ, Watt KD, Wiesner RH, Hay JE, Rosen
CB, et al. Insulin resistance, serum adipokines and risk of
fibrosis progression in patients transplanted for hepatitis C.
Am J Transplant. 2009;9:1406-13.
19.Berenguer M, Aguilera V, Prieto M, San Juan F, Rayón JM,
Benlloch S, et al. Significant improvement in the outcome of
HCV-infected transplant recipients by avoiding rapid steroid
tapering and potent induction immunosuppression. J Hepatol. 2006;44:717-22.
20.Roche B, Samuel D. Risk factors for hepatitis C recurrence
after liver transplantation. J Viral Hepat. 2007;14 Suppl 1:
89-96.
21.Berenguer M, Royuela A, Zamora J. Immunosuppression with
calcineurin inhibitors with respect to the outcome of HCV
recurrence after liver transplantation: results of a metaanalysis. Liver Transpl. 2007;13:21-9.
22.Irish WD, Arcona S, Bowers D, Trotter JF. Cyclosporine versus
tacrolimus treated liver transplant recipients with chronic
hepatitis C: outcomes analysis of the UNOS/OPTN database.
Am J Transplant. 2011;11:1676-85.
23.Watashi K, Hijikata M, Hosaka M, Yamaji M, Shimotohno K.
Cyclosporin A suppresses replication of hepatitis C virus genome in cultured hepatocytes. Hepatology. 2003;38:1282-8.
24.ReViS-TC Study Group. Cyclosporine a-based immunosuppression reduces relapse rate after antiviral therapy in transplanted patients with hepatitis C virus infection: a large multicenter cohort study. Transplantation. 2011;92:334-40.
25.Rosen HR, Chou S, Corless CL, Gretch DR, Flora KD, Boudousquie A, et al. Cytomegalovirus viremia: risk factor for allograft cirrhosis after liver transplantation for hepatitis C. Transplantation. 1997;64:721-6.
26.Katz LH, Mor E, Brown M, Bar-Nathan N, Shaharabani E,
Sulkes J, et al. Recurrent hepatitis C virus disease after liver
transplantation and concurrent biliary tract complications:
poor outcome. Clin Transplant. 2006;20:465-70.
27.Charlton MR, Thompson A, Veldt BJ, Watt K, Tillmann H, Poterucha JJ, et al. Interleukin-28B polymorphisms are associated with histological recurrence and treatment response
following liver transplantation in patients with hepatitis C
virus infection. Hepatology. 2011;53:317-24.
28.Flamm S, Everson G, Charlton M, Denning J, Arterburn S,
Brandt-Sarif T, et al. Ledipasvir/sofosbuvir with ribavirin for
the treatment of HCV in patients with decompensated cirrhosis: preliminary results of a prospective, multicenter study.
Hepatology. 2014;60:320A.
29.Manns M, Forns X, Samuel D, Denning J, Arterburn S, BrandtSarif T, et al. Ledipasvir/sofosbuvir with ribavirin is safe and
efficacious in decompensated and post-liver transplantation
patients with HCV infection: Preliminary results of the SOLAR-2 trial. J Hepatol. 2015;62:S187.
Hepatitis colestásica fibrosante
23
30.Forns X, Berenguer M, Herzer K, Sterneck M, Donato MF, Andreone P, et al. On-treatment virologic responde and tolerability of Simeprevir, Daclatasvir and Ribavirin in patients
with recurrent hepatitis C virus genotype 1b infection after
orthotopic liver transplantation: interim data from the phase
II SATURN study. J Hepatol. 2015;62:S191.
31.Kwo P, Gitlin N, Nahass R, Bernstein D, Rojter S, Schiff E, et
al. A phase 3, randomised, open-label study to evaluate the
efficacy and safety of 12 and 8 weeks of simeprevir (SMV)
plus sofosbuvir (SOF) in treatment-naïve and -experienced
patients with chronic HCV genotype 1 infection without cirrhosis: OPTIMIST-1. J Hepatol. 2015;62:S270.
32.Poordad F, Schiff E, Vierling J, Landis C, Fontana R, Yang R, et
al. Daclatasvir, sofosbuvir, and ribavirin combination for HCV
patients with advanced cirrhosis or post-transplant recurrence: ALLY-1 Phase 3 Study. J Hepatol. 2015;62:S261.
33.Leroy V, Dumortier J, Coilly A, Sebagh M, Fougerou-Leurent
C, Radenne S, et al. Efficacy of sofosbuvir and daclatasvir
in patients with fibrosing cholestatic hepatitis C after liver
transplantation. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015; pii:S15423565(15)00765-X. [Epub ahead of print].
34.Pungpapong S, Aqel B, Leise M, Werner KT, Murphy JL, Henry
TM, et al. Multicenter experience using simeprevir and sofosbuvir with or without ribavirin to treat hepatitis C genotype 1
after liver transplant. Hepatology. 2015;61:1880-6.
35.Forns X, Charlton M, Denning J, McHutchison JG, Symonds
WT, Brainard D, et al. Sofosbuvir compassionate use program
for patients with severe recurrent hepatitis C following liver
transplantation. Hepatology. 2015; doi:10.1002/hep.27681.
[Epub ahead of print].
SESIÓN 2
CIRROSIS E HIPERTENSIÓN PORTAL
Profilaxis y tratamiento de la peritonitis bacteriana
espontánea: implicaciones de los cambios en
el espectro microbiano
Germán Soriano
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, España
INTRODUCCIÓN
La peritonitis bacteriana espontánea (PBE) es la infección del líquido ascítico (LA) sin evidencia de un foco
séptico intraabdominal. Aunque se puede observar en
otras situaciones, como la ascitis por insuficiencia cardíaca, el síndrome nefrótico o la ascitis neoplásica, es
una complicación característica de los pacientes con
cirrosis y ascitis. Se considera que hasta una cuarta
parte de los pacientes cirróticos hospitalizados pueden presentar una PBE al ingreso o desarrollarla durante este1-3. En su etiopatogenia desempeñan un papel
importante las alteraciones en la microbiota y la barrera intestinales, la traslocación bacteriana y las alteraciones en los mecanismos de defensa inmunológica,
tanto a nivel del LA como sistémico3,4 (fig. 1). Como
consecuencia de estas alteraciones, la mayoría de episodios de PBE son causados por bacterias procedentes
de la propia flora intestinal del paciente, principalmente bacilos gramnegativos, aunque en los últimos
años han aumentado los episodios producidos por cocos
grampositivos1-4.
DIAGNÓSTICO
La clínica de la PBE puede consistir en los síntomas
clásicos de fiebre y dolor abdominal, aunque con frecuencia es inespecífica. Por ello, el clínico que atiende a pacientes con cirrosis debe tener en cuenta que
se les debe realizar una paracentesis diagnóstica para
descartar esta complicación al ingreso en el hospital
y ante cualquier deterioro en la situación clínica o
analítica del paciente, por leve que sea. Hallazgos
tan variados como vómitos, diarrea, encefalopatía,
hemorragia digestiva, insuficiencia renal, acidosis,
hiponatremia, aumento de la proteína C reactiva o
neutrofilia en sangre pueden ser la manifestación de
una PBE1-3.
24
Cuanto antes se diagnostique, antes se iniciará el
tratamiento antibiótico, y el tratamiento precoz es un
factor pronóstico fundamental en estos pacientes1-3.
Recientemente se ha estimado que cada hora de retraso en la paracentesis diagnóstica aumenta un 3,3% la
mortalidad en los pacientes con PBE5.
Para el diagnóstico de PBE se precisa una paracentesis con determinación de neutrófilos, proteínas totales (PT), lactatodeshidrogenasa (LDH), glucosa, tinción
de Gram y cultivo con inoculación del LA en frascos de
hemocultivo (10 ml en cada frasco, aerobio y anaerobio)1-3. Un recuento de neutrófilos en LA ≥ 250/µl en
ausencia de otras causas como hemoperitoneo, carcinomatosis o pancreatitis es diagnóstico de PBE. Las
tiras reactivas no se consideran de utilidad para diagnosticar una PBE2. El cultivo puede ser positivo (PBE
con cultivo positivo) o negativo (PBE con cultivo negativo), siendo negativo en más del 50% de los casos. Es
importante la toma de hemocultivos, ya que pueden
ser positivos aunque el cultivo del LA sea negativo2.
Las determinaciones de PT, LDH, glucosa y la tinción
de Gram en LA son útiles en el diagnóstico diferencial
entre PBE y peritonitis bacteriana secundaria (PBS)6,7.
La PBS es consecuencia de un foco séptico intraabdominal y en su tratamiento debe considerarse la cirugía
o el drenaje percutáneo guiado radiológicamente del
foco infeccioso, además del tratamiento antibiótico de
amplio espectro sobre gérmenes aerobios y anaerobios.
Aunque representa menos del 10% de las peritonitis en
pacientes cirróticos, tiene una especial gravedad, con
una mortalidad superior al 60%. La presencia de 2 de
los 3 criterios de Runyon en LA (PT > 10 g/l, LDH > al
límite superior en sangre, glucosa < 2,7 mmol/l) nos
debe hacer sospechar una PBS y realizar una tomografía computarizada abdominal, que tiene una sensibilidad superior al 90% para detectar el foco infeccioso. La
tinción de Gram en la PBS es positiva en el 40% de los
casos, frente a solo el 10% en la PBE, y el cultivo suele
ser polimicrobiano mientras que en la PBE es monomi-
Profilaxis y tratamiento de la peritonitis bacteriana espontánea: implicaciones de los cambios en el espectro microbiano
25
Figura 1. Etiopatogenia de la peritonitis bacteriana espontánea en la cirrosis. IgA: inmunoglobulina A; IL-6: interleucina 6;
TNFα: factor de necrosis tumoral alfa.
crobiano. En la PBS, el recuento de neutrófilos en LA
no desciende más de un 25% a las 48 h de tratamiento
antibiótico, lo cual sí ocurre en la PBE cuando se utiliza
el antibiótico adecuado6,7.
como ofloxacino también se habían mostrado eficaces
en el tratamiento de la PBE10.
TRATAMIENTO CLÁSICO
Sin embargo, la situación ha cambiado en los últimos
años con la aparición de episodios de PBE causados por
bacterias multirresistentes, y específicamente resistentes al tratamiento antibiótico empírico más utilizado en la PBE, las cefalosporinas de tercera generación. Se consideran bacterias multirresistentes las que
son resistentes a 3 o más de las principales familias de
antibióticos, incluyendo los betalactámicos. Las más
frecuentes aparecen en la tabla 1. Sin embargo, la aparición de bacterias multirresistentes es muy diferente
según si las infecciones son extrahospitalarias o adquiridas en la comunidad, asociadas al sistema sanitario, o
nosocomiales o intrahospitalarias (tabla 2)4,11,12.
Efectivamente, 2 estudios recientes en nuestro
medio han demostrado el aumento de la incidencia
El tratamiento de la PBE es antibiótico, no debiendo
plantearse la cirugía, a diferencia de la PBS. La duración del tratamiento debe ser entre 5 y 10 días, habitualmente 1 semana, y debe comprobarse la normalización del recuento de neutrófilos y la negativización del
cultivo (si fue positivo) en el LA con el tratamiento1,2.
Después de que en la década de los ochenta del siglo
pasado se demostrara que las cefalosporinas de tercera
generación eran más eficaces y seguras que las combinaciones de un betalactámico y un aminoglucósido en
la PBE8, las cefalosporinas han sido el tratamiento de
elección durante los últimos 30 años1-3. Otros antibióticos como amoxicilina/ácido clavulánico9 o quinolonas
RESISTENCIAS BACTERIANAS
26
Sesión 2 - CIRROSIS E HIPERTENSIÓN PORTAL
Tabla 1. Principales bacterias multirresistentes
• Enterobacterias productoras de BLEA, principalmente Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae
• Bacilos gramnegativos no fermentadores como Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia
y Acinetobacter baumanii
• Staphylococcus aureus resistente a meticilina
• Enterococos sensibles o resistentes a vancomicina
BLEA: betalactamasas de espectro ampliado.
Tabla 2. Tipos de infecciones según el lugar de adquisición
• Infecciones adquiridas en la comunidad: diagnosticadas en el momento del ingreso o en las primeras 48 h de este
• Intrahospitalarias o nosocomiales: diagnosticadas después de las primeras 48 h del ingreso hospitalario
• Asociadas al sistema sanitario: diagnosticadas en el momento del ingreso o en las primeras 48 h de este,
aunque el paciente ha tenido un contacto reciente con el sistema sanitario:
– Estancia hospitalaria durante al menos 2 días en los 90 días previos
– Residencia en centro sociosanitario
– Hemodiálisis crónica
de infecciones por bacterias multirresistentes en los
pacientes con cirrosis en la última década11,12. En el
estudio de Fernández et al11, las bacterias multirresistentes se aislaron en el 39% de las infecciones nosocomiales, el 20% de las infecciones asociadas al sistema
sanitario y en el 0% de las extrahospitalarias. En este
estudio, los antibióticos empíricos recomendados por
las guías vigentes (fundamentalmente cefalosporinas
de tercera generación) fueron capaces de resolver la
infección en solo el 26% de los episodios de PBE nosocomiales, frente al 78% en las extrahospitalarias y el 71%
en las PBE asociadas al sistema sanitario. Ariza et al12
han observado resultados similares. En su estudio, la
incidencia de resistencias a cefalosporinas de tercera
generación fue del 41% en las PBE nosocomiales, el 21%
en las PBE asociadas al sistema sanitario y el 7% en las
extrahospitalarias.
CAUSAS DE LAS MULTIRRESISTENCIAS
BACTERIANAS
Además de causas comunes a la población general,
como es el uso creciente y en ocasiones indiscriminado
de antibióticos, tanto en humanos como en animales
de granja, se han identificado factores específicos que
han favorecido la aparición de bacterias multirresisten-
tes en los pacientes cirróticos. Efectivamente, diversos
estudios han relacionado el desarrollo de infecciones
por bacterias multirresistentes en estos pacientes con
la profilaxis con norfloxacino, la administración de
betalactámicos —ampliamente utilizados no solo como
tratamiento de infecciones bacterianas, sino también
como profilaxis de estas durante una hemorragia digestiva— y con la creciente instrumentalización a que son
sometidos los pacientes con cirrosis11-13.
CONSECUENCIAS DE LA APARICIÓN
DE RESISTENCIAS BACTERIANAS
La aparición de infecciones por bacterias resistentes
a las quinolonas en los pacientes con cirrosis durante la década de los noventa, unos años después de la
instauración de la profilaxis con norfloxacino, no tuvo
gran trascendencia clínica debido a que la mayoría de
estas bacterias seguían siendo sensibles a las cefalosporinas14. Sin embargo, el aumento de bacterias resistentes a las cefalosporinas de tercera generación sí ha
tenido consecuencias graves sobre el pronóstico de los
pacientes con PBE, debido a 2 motivos principales. En
primer lugar, como ya se ha comentado, las cefalosporinas eran el tratamiento empírico de elección y, por
tanto, el más utilizado en los pacientes con PBE. Por
Profilaxis y tratamiento de la peritonitis bacteriana espontánea: implicaciones de los cambios en el espectro microbiano
27
Tabla 3. Indicaciones para la profilaxis de PBE (peritonitis bacteriana espontánea) en los pacientes
con cirrosis
• Hemorragia digestiva:
– Función hepática preservada: 400 mg/12 h de norfloxacino v.o. durante 7 días
–C
irrosis avanzada (al menos 2 de ascitis, ictericia, encefalopatía o malnutrición):
1 g/día de ceftriaxona i.v. durante 7 días
• Profilaxis primaria en pacientes con ascitis y PT < 15 g/l e insuficiencia hepática avanzada (puntuación de Child-Pugh
≥ 9 con bilirrubina ≥ 3 mg/dl) y/o disfunción renal (creatinina sérica ≥ 1,2 mg/dl, BUN ≥ 25 mg/dl y/o sodio sérico
≤ 130 mEq/l): 400 mg/día de norfloxacino o 500 mg/día de ciprofloxacino durante un período indefinido
• Profilaxis secundaria en pacientes con PBE previa: 400 mg/día de norfloxacino durante un período indefinido
o hasta mejoría de la función hepática con resolución de la ascitis de forma persistente
BUN: nitrógeno ureico en sangre; i.v.: vía intravenosa; PT: proteínas totales; v.o.: vía oral.
otra parte, en más del 50% de los episodios de PBE no
se identifica la bacteria responsable, lo cual implica
que el tratamiento es empírico y no puede ser guiado
por datos microbiológicos, sino solo por la evolución
clínica y analítica. Dado que el tratamiento antibiótico
adecuado precoz es un factor fundamental en el pronóstico de la PBE1-3, no es sorprendente que la mortalidad sea mayor en los pacientes en los que se debe
cambiar el tratamiento antibiótico que en aquellos en
los que no es preciso cambiarlo15, y que la presencia
de bacterias multirresistentes sea un destacado factor
predictivo independiente de la mortalidad12.
CAMBIOS EN LAS GUÍAS CLÍNICAS
La escasez de datos, las variaciones geográficas y
entre hospitales, la necesidad del uso de antibióticos
de amplio espectro, con elevado coste y con efectos
secundarios, y la dificultad para realizar estudios clínicos comparativos aleatorizados han complicado los
cambios en las guías clínicas. Sin embargo, al final se
han publicado recientemente los cambios en las recomendaciones de la EASL (European Association for the
Study of the Liver) para el manejo de los pacientes con
PBE4. Según este documento, el tratamiento empírico
actual de un episodio de PBE debería ser diferente si se
trata de una PBE extrahospitalaria o nosocomial. En las
extrahospitalarias se recomienda el tratamiento “clásico” con cefalosporinas de tercera generación (ceftriaxona o cefotaxima) o amoxicilina/ácido clavulánico. En las nosocomiales, sin embargo, se recomienda
un carbapenémico (meropenem o imipenem) o piperacilina/tazobactam (en áreas con baja prevalencia de
bacterias multirresistentes) asociado o no a un glucopéptido (vancomicina o teicoplanina), dependiendo de
si la prevalencia de Staphylococcus aureus resistente a
meticilina y enterococos sensibles a la vancomicina es
alta o baja. Los glucopéptidos deberían sustituirse por
linezolid en áreas de alta prevalencia de enterococos
resistentes a la vancomicina. Con respecto a las PBE
asociadas al sistema sanitario, el documento aconseja
tratarlas como nosocomiales si se presentan con sepsis
grave o si se trata de un área con elevada prevalencia
de bacterias multirresistentes en las infecciones asociadas al sistema sanitario. En todo caso, se destaca la
importancia de conocer en cada centro el perfil actualizado de las resistencias bacterianas para el adecuado
manejo de los pacientes con PBE. Desde luego, si se
aísla la bacteria responsable, el tratamiento antibiótico empírico inicial se debe cambiar de acuerdo al
resultado del cultivo y el antibiograma1-3.
PROFILAXIS
La profilaxis antibiótica con norfloxacino o ceftriaxona
es eficaz para prevenir las infecciones en general, y
la PBE en particular, y mejorar el pronóstico en los
pacientes con cirrosis1-3,16-20. Sin embargo, ya se ha
comentado que el uso de estos antibióticos es un factor fundamental para el desarrollo de infecciones por
bacterias multirresistentes9,10. Por ello, la EASL recomienda restringir estrictamente la profilaxis a aquellos
pacientes con mayor riesgo de infección4. Las indicaciones actuales de profilaxis se pueden consultar en la
tabla 3. Recientemente se ha cuestionado la necesidad
de profilaxis antibiótica en los pacientes Child-Pugh
A con hemorragia digestiva21 y si los valores bajos de
proteínas en LA realmente predisponen al desarrollo
de una PBE22.
Ante el problema de la aparición de las resistencias
bacterianas se están investigando alternativas a los
antibióticos utilizados actualmente. Entre estas posibles alternativas destacan la rifaximina, el trimetoprim-sulfametoxazol, los probióticos, los bloqueadores
28
Sesión 2 - CIRROSIS E HIPERTENSIÓN PORTAL
beta, los procinéticos y los ácidos biliares. Sin embargo, hasta el momento ningún estudio aleatorizado ha
demostrado que estos tratamientos puedan sustituir a
norfloxacino en la prevención de la PBE4.
Bibliografía
1.Runyon BA; AASLD Practice Guidelines Committee. Management of adult patients with ascites due to cirrhosis: an update. Hepatology. 2009;49:2087-107.
2.European Association for the Study of the Liver. EASL clinical
practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. J Hepatol. 2010;53:397-417.
3.Guarner C, Soriano G. Spontaneous bacterial peritonitis. Semin Liver Dis. 1997;17:203-17.
4.Jalan R, Fernandez J, Wiest R, Schnabl B, Moreau R, Angeli P, et al. Bacterial infections in cirrhosis: a position statement based on the EASL Special Conference 2013. J Hepatol.
2014;60:1310-24.
5.Kim JJ, Tsukamoto MM, Mathur AK, Ghomri YM, Hou LA, Sheibani S, et al. Delayed paracentesis is associated with increased in-hospital mortality in patients with spontaneous bacterial peritonitis. Am J Gastroenterol. 2014;109:1436-42.
6.Runyon BA, Hoefs JC. Ascitic fluid analysis in the differentiation of spontaneous bacterial peritonitis from gastrointestinal tract perforation into ascitic fluid. Hepatology. 1984;4:
447-50.
7.Soriano G, Castellote J, Alvarez C, Girbau A, Gordillo J, Baliellas C, et al. Secondary bacterial peritonitis in cirrhosis: a
retrospective study of clinical and analytical characteristics,
diagnosis and management. J Hepatol. 2010;52:39-44.
8.Felisart J, Rimola A, Arroyo V, Perez-Ayuso RM, Quintero E,
Gines P, et al. Cefotaxime is more effective than is ampicillin-tobramycin in cirrhotics with severe infections. Hepatology. 1985;5:457-62.
9.Ricart E, Soriano G, Novella MT, Ortiz J, Sàbat M, Kolle L, et
al. Amoxicillin-clavulanic acid versus cefotaxime in the therapy of bacterial infections in cirrhotic patients. J Hepatol.
2000;32:596-602.
10.Navasa M, Follo A, Llovet JM, Clemente G, Vargas V, Rimola A,
et al. Randomized, comparative study of oral ofloxacin versus
intravenous cefotaxime in spontaneous bacterial peritonitis.
Gastroenterology. 1996;111:1011-7.
11.Fernández J, Acevedo J, Castro M, Garcia O, De Lope CR,
Roca D, et al. Prevalence and risk factors of infections by
multiresistant bacteria in cirrhosis: a prospective study. Hepatology. 2012;55:1551-61.
12.Ariza X, Castellote J, Lora-Tamayo J, Girbau A, Salord S, Rota
R, et al. Risk factors for resistance to ceftriaxone and its impact on mortality in community, healthcare and nosocomial
spontaneous bacterial peritonitis. J Hepatol. 2012;56:825-32.
13.Fernández J, Navasa M, Gómez J, Colmenero J, Vila J, Arroyo V, et al. Bacterial infections in cirrhosis: epidemiological
changes with invasive procedures and norfloxacin prophylaxis.
Hepatology. 2002;35:140-8.
14.Ortiz J, Vila MC, Soriano G, Miñana J, Gana J, Mirelis B, et
al. Infections caused by Escherichia coli resistant to norfloxacin in hospitalized cirrhotic patients. Hepatology. 1999;29:
1064-9.
15.Umgelter A, Reindl W, Miedaner M, Schmid RM, Huber W. Failure of current antibiotic first-line regimens and mortality in
hospitalized patients with spontaneous bacterial peritonitis.
Infection. 2009;37:2-8.
16.Ginés P, Rimola A, Planas R, Vargas V, Marco F, Almela M, et
al. Norfloxacin prevents spontaneous bacterial peritonitis
recurrence in cirrhosis: results of a double-blind, placebocontrolled trial. Hepatology. 1990;12:716-24.
17.Soriano G, Guarner C, Tomás A, Villanueva C, Torras X, González D, et al. Norfloxacin prevents bacterial infection in cirrhotics with gastrointestinal hemorrhage. Gastroenterology.
1992;103:1267-72.
18.Fernández J, Ruiz del Arbol L, Gómez C, Durandez R, Serradilla R, Guarner C, et al. Norfloxacin vs ceftriaxone in the
prophylaxis of infections in patients with advanced cirrhosis
and hemorrhage. Gastroenterology. 2006;131:1049-56.
19.Fernández J, Navasa M, Planas R, Montoliu S, Monfort D, Soriano G, et al. Primary prophylaxis of spontaneous bacterial
peritonitis delays hepatorenal syndrome and improves survival in cirrhosis. Gastroenterology. 2007;133:818-24.
20.Chavez-Tapia NC, Barrientos-Gutierrez T, Tellez-Avila F,
Soares-Weiser K, Mendez-Sanchez N, Gluud C, et al. Metaanalysis: antibiotic prophylaxis for cirrhotic patients with
upper gastrointestinal bleeding—an updated Cochrane review. Aliment Pharmacol Ther. 2011;34:509-18.
21.Tandon P, Abraldes JG, Keough A, Bastiampillai R, Jayakumar S, Carbonneau M, et al. Risk of bacterial infection in
patients with cirrhosis and acute variceal hemorrhage, based
on Child-Pugh class, and effects of antibiotics. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015;13:1189-96.
22.Bruns T, Lutz P, Stallmach A, Nischalke HD. Low ascitic
fluid protein does not indicate an increased risk for spontaneous bacterial peritonitis in current cohorts. J Hepatol.
2015;63:527-8.
SESIÓN 2
CIRROSIS E HIPERTENSIÓN PORTAL
TIPS: indicaciones y resultados
Juan Carlos García-Pagán
Laboratorio de Hemodinámica Hepática, Servicio de Hepatología, Hospital Clínic,
Barcelona, IDIBAPS y CIBERehd, Universidad de Barcelona, Barcelona, España
Introducción
La derivación portosistémica percutánea intrahepática
(DPPI), más conocida como TIPS, acrónimo de las iniciales de su denominación anglosajona (transjugular
intrahepatic portosystemic shunt), ha sustituido prácticamente a la cirugía derivativa, tanto en situaciones de urgencia como electivas. El TIPS consiste en la
creación de una derivación portosistémica intrahepática de diámetro prefijado (“calibrada”) por métodos de
radiología intervencionista. Una vez realizado el TIPS
ocasiona un rápido descenso en el gradiente de presión
portal y esta es la base para su utilización en diferentes complicaciones de la hipertensión portal.
El procedimiento comienza por la cateterización
de la vena suprahepática a través de la vena yugular
interna derecha. Por medio de un equipo de punción
transvenosa se perfora el parénquima hepático bajo
control ecográfico hasta alcanzar una rama portal intrahepática. Una vez cateterizada la vena porta, y tras la
medición de presiones y determinación de gradientes,
se procede a dilatar el tracto parenquimatoso mediante un balón de angioplastia. Finalmente se coloca una
prótesis metálica de 8-10 mm de diámetro, que evita
que se cierre la comunicación portosistémica establecida a través del parénquima hepático. El uso de prótesis recubiertas con PTFE (politetrafluoroetileno) se
asocia a una tasa muy baja de oclusión/estenosis.
En este capítulo se revisarán los resultados de las
indicaciones en las que el TIPS se ha mostrado claramente eficaz y de las que existen más datos en la
bibliografía: la hemorragia por varices esofágicas, el
tratamiento de la ascitis refractaria y en el síndrome
de Budd-Chiari (SBC).
El TIPS en la hemorragia digestiva
por rotura de varices esofágicas
Actualmente, las indicaciones para la realización de
un TIPS en el contexto de la hemorragia por varices
esofágicas son: a) el tratamiento de episodios agudos de hemorragia por varices esofágicas que no
pueden ser controlados con tratamiento farmacológico y endoscópico; b) en los pacientes en los que la
hemorragia recidiva en 2 o más ocasiones, a pesar de
haber sido instaurado un tratamiento farmacológico
y endoscópico para la prevención de la recidiva, y
c) en pacientes con un episodio de hemorragia por
varices y alto riesgo de fracaso terapéutico utilizando
el tratamiento médico farmacológico y endoscópico
(denominado TIPS precoz).
Uso de TIPS en el fracaso
del tratamiento farmacológico
y endoscópico
En el contexto del uso del TIPS como tratamiento de
rescate, un estudio aleatorizado comparó la eficacia del
TIPS frente a la cirugía derivativa mediante la anastomosis esplenorrenal distal en pacientes con buena
reserva hepática1. En este estudio, ambas alternativas
terapéuticas fueron igual de eficaces en la prevención
de la hemorragia, en el riesgo de presentar encefalopatía hepática en el seguimiento o en la supervivencia.
No obstante, los pacientes tratados con TIPS requerían
frecuentes revisiones y reintervenciones, dado el elevado numero de episodios de disfunción. Cuando se
diseñó el estudio, todavía no se había implementado la
utilización de prótesis recubiertas y actualmente sabemos que su utilización disminuye de forma drástica el
número de disfunciones2. Es por ello que el TIPS es
actualmente la primera opción derivativa en el tratamiento de rescate de la hemorragia variceal y la cirugía derivativa se reserva para los pacientes con buena
función hepatocelular donde el TIPS no sea técnicamente factible (menos del 5% de casos).
Dado el acumulativo riesgo de muerte en pacientes
con episodios repetidos de hemorragia variceal, el TIPS
siempre debería considerarse cuando un paciente ha
presentado más de un episodio de hemorragia.
29
30
Sesión 2 - CIRROSIS E HIPERTENSIÓN PORTAL
Uso de TIPS en pacientes
con hemorragia variceal
y alto riesgo de fracaso terapéutico
A pesar de los avances en el tratamiento farmacológico y endoscópico de la hemorragia variceal, todavía
en un 10-20% de pacientes estos tratamientos fracasan. Es precisamente en este grupo de pacientes donde
la mortalidad es mayor, alcanzando en algunas series
hasta el 50% de estos. Por ello, con la identificación
de estos pacientes con alto riesgo de fracaso al tratamiento estándar se podría plantear una estrategia más
agresiva de forma precoz, para evitar el fracaso terapéutico y potencialmente mejorar la sobrevida.
En este sentido, el uso precoz del TIPS en pacientes que tienen un elevado riesgo de fracaso del tratamiento médico/endoscópico convencional ha mostrado
mejorar el pronóstico de estos pacientes. Así, la utilización del TIPS durante las primeras horas de la hemorragia logra el control rápido de esta, evita al mismo
tiempo la recidiva precoz y mejora la supervivencia de
estos pacientes.
Así, en pacientes con hemorragia variceal aguda
y criterios de alto riesgo para fallo terapéutico con
el manejo estándar, la colocación de un TIPS precoz
en las primeras 72 h disminuye la tasa de recidiva y
aumenta la supervivencia, sin incrementar la tasa de
encefalopatía hepática, con una incidencia de eventos
adversos graves que no mostró diferencias significativas con el grupo control.
TIPS en la prevención
de la recidiva hemorrágica
Dada la elevada eficacia del TIPS en el control de la
hemorragia, numerosos estudios han evaluado la posibilidad de utilizar el TIPS como tratamiento inicial a
todo paciente con cirrosis hepática, independientemente del riesgo de que tengan fracaso terapéutico a
la terapia convencional. Así, el TIPS se ha comparado
frente a las terapias endoscópicas como tratamiento
inicial en la prevención de la recidiva hemorrágica.
Estos estudios muestran claramente que el TIPS tiene
una eficacia mayor que las técnicas endoscópicas. No
obstante, el TIPS se asocia a una mayor incidencia de
encefalopatía sin ningún beneficio en la supervivencia3. De igual forma, el TIPS se ha comparado frente
al tratamiento farmacológico combinado (propranolol
más mononitrato de isosorbida) y nuevamente se ha
demostrado una mayor eficacia del TIPS, que logra el
control de la hemorragia pero con más encefalopatía
e igual supervivencia4. Es por ello que actualmente no
se recomienda el TIPS como tratamiento inicial para
prevenir la recidiva hemorrágica. No obstante, es posible que EL TIPS pudiera ser una buena alternativa para
prevenir la recidiva hemorrágica en pacientes que tengan un elevado riesgo de recidiva, a pesar de recibir
tratamiento farmacológico y endoscópico.
El TIPS en la ascitis refractaria
El objetivo tras la colocación del TIPS en la ascitis
refractaria, como en el caso de la hemorragia digestiva por varices, es el descenso del gradiente de presión
portal por debajo de 12 mmHg, lo que disminuirá la
presión en los sinusoides hepáticos. Ello se asocia a
una disminución de la actividad de la renina plasmática
y de los valores de aldosterona y a un aumento en la
excreción renal de sodio.
Diversos estudios prospectivos controlados y aleatorizados han comparado la colocación del TIPS frente a
la paracentesis evacuadora con reposición de albúmina
en el manejo de la ascitis refractaria. En estos estudios se demostró que la colocación de un TIPS era más
efectiva que la paracentesis evacuadora con reposición
de albúmina en la recurrencia de la ascitis, siendo la
incidencia de encefalopatía mayor en el TIPS y existiendo controversias sobre el efecto sobre la supervivencia6,7. Un metaanálisis basado en los datos individuales de 4 estudios aleatorizados que comparan TIPS
frente a paracentesis evacuadoras con reposición de
seroalbumina ha mostrado que el TIPS logra una mejoría significativa de la supervivencia libre de trasplante en pacientes con ascitis refractaria8. En algunos de
estos estudios se detectaron como factores de mayor
riesgo de presentar encefalopatía hepática: bilirrubina
> 3 mg/dl, edad superior a 60 años y una clasificación
C de la escala Child-Pugh. En el análisis univariante,
el predictor de mortalidad independiente más importante fue el valor de bilirrubina sérica. Los estudios
previamente referenciados han utilizado prótesis no
recubiertas para la realización del TIPS. El uso actual
de prótesis recubiertas de politetrafluoretilo (e-PTFE),
con un índice mucho menor de disfunción, puede incrementar la indicación del TIPS en la ascitis refractaria
en los próximos años.
El TIPS en el síndrome de Budd-Chiari
El TIPS con prótesis recubiertas de e-PTFE es la técnica
derivativa de elección en los pacientes con SBC que no
responden al tratamiento médico. Se requiere un entrenamiento especial para la realización del TIPS en estos
pacientes, ya que la técnica es habitualmente más compleja que en pacientes con cirrosis hepática, al no poder,
en ocasiones, canular ninguna vena suprahepática, siendo necesario realizar una punción directa desde la vena
cava intrahepática hacia la rama portal derecha. No
obstante, en centros con experiencia el TIPS es técnica-
mente realizable y descomprime eficazmente el sistema
venoso portal en más del 90% de los casos. La trombosis
precoz del stent en las primeras horas no es infrecuente
en los pacientes en los que se retrasa el inicio de la anticoagulación, por lo que se recomienda iniciar una perfusión de heparina sódica inmediatamente después de
lograr la punción de la vena porta9. Un reciente estudio
multicéntrico internacional, con participación de centros
de referencia en esta patología, ha evaluado el impacto
sobre la supervivencia y factores pronósticos de mala
evolución en una serie amplia de 124 pacientes con SBC
tratados con TIPS en los que había fracasado el tratamiento médico previo. Este estudio ha puesto de manifiesto los excelentes resultados que se obtienen mediante la utilización del TIPS. Así, la supervivencia libre de
trasplante a 1 y 5 años fue, respectivamente, del 88 y
el 78%. Esta excelente supervivencia fue especialmente
evidente en los pacientes con mal pronóstico. En este
subgrupo, el TIPS logró obtener una supervivencia libre
de trasplante a los 5 años del 71%, muy superior a la
supervivencia estimada del 42% en este grupo de alto
riesgo. Por todo ello consideramos que el TIPS realizado
en centros con experiencia deberá ser el tratamiento
de elección en pacientes con SBC que no responden al
tratamiento médico, reservando el trasplante para los
enfermos en los que el TIPS no logre controlar los síntomas. En el estudio previamente mencionado un pequeño
grupo de pacientes (menos del 10% de la población estudiada) presentaron una mala evolución a pesar del TIPS.
Datos preliminares sugieren que estos enfermos pueden
ser identificados mediante un modelo pronóstico basado
en la edad, valores de bilirrubina y cociente internacional normalizado. Si estos datos se confirman, en este
subgrupo de pacientes debería plantearse el trasplante
hepático como primera opción terapéutica.
TIPS: indicaciones y resultados
31
Bibliografía
1.Henderson JM, Boyer TD, Kutner MH, Galloway JR, Rikkers LF,
Jeffers LJ, et al. Distal splenorenal shunt versus transjugular
intrahepatic portal systematic shunt for variceal bleeding:
a randomized trial. Gastroenterology. 2006;130:1643-51.
2.Bureau C, García-Pagán JC, Otal P, Pomier-Layrargues G,
Chabbert V, Cortez C, et al. Improved clinical outcome using
polytetrafluoroethylene-coated stents for tips: Results of a
randomized study. Gastroenterology. 2004;126:469-75.
3.Luca A, D’Amico G, La Galla R, Midiri M, Morabito A, Pagliaro
L. TIPS for prevention of recurrent bleeding in patients with
cirrhosis: meta-analysis of randomized clinical trials. Radiology. 1999;212:411-21.
4.Escorsell A, Banares R, García-Pagán JC, Gilabert R, Moitinho
E, Piqueras B, et al. TIPS versus drug therapy in preventing
variceal rebleeding in advanced cirrhosis: a randomized controlled trial. Hepatology. 2002;35:385-92.
5.Bureau C, Pagán JC, Layrargues GP, Metivier S, Bellot P,
Perreault P, et al. Patency of stents covered with polytetrafluoroethylene in patients treated by transjugular intrahepatic portosystemic shunts: long-term results of a randomized
multicentre study. Liver Int. 2007;27:742-7.
6.D’Amico G, Luca A, Morabito A, Miraglia R, D’Amico M. Uncovered transjugular intrahepatic portosystemic shunt
for refractory ascites: a meta-analysis. Gastroenterology.
2005;129:1282-93.
7.Albillos A, Banares R, González M, Catalina MV, Molinero LM.
A meta-analysis of transjugular intrahepatic portosystemic
shunt versus paracentesis for refractory ascites. J Hepatol.
2005;43:990-6.
8.Salerno F, Camma C, Enea M, Rossle M, Wong F. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt for refractory ascites:
a meta-analysis of individual patient data. Gastroenterology.
2007;133:825-34.
9.Perello A, García-Pagán JC, Gilabert R, Suárez Y, Moitinho E,
Cervantes F, et al. TIPS is a useful long-term derivative therapy for patients with Budd-Chiari syndrome uncontrolled by
medical therapy. Hepatology. 2002;;35:132-9.
SESIÓN 2
CIRROSIS E HIPERTENSIÓN PORTAL
Insuficiencia renal en la cirrosis
Xavier Ariza y Pere Ginès
Servicio de Hepatología, Hospital Clínic, Barcelona, España
Universitat de Barcelona, Institut d’Investigacions Biomèdiques August
Pi i Sunyer (IDIBAPS), Barcelona, España
CIBERehd (Centro de Investigación Biomédica en Red de enfermedades
hepáticas y digestivas)
INTRODUCCIÓN
La insuficiencia renal es una complicación frecuente
de los pacientes con cirrosis descompensada, que se
produce en un 20% de los pacientes hospitalizados y
que condiciona su pronóstico1-4. Se estima que dos terceras partes de los casos de insuficiencia renal de estos
pacientes son producidas por alteraciones de la función
circulatoria secundarias a los cambios hemodinámicos,
sin coexistencia de daño renal estructural5. El desarrollo
progresivo de este tipo de insuficiencia renal asociado
a una alteración de la función circulatoria en ausencia
de lesiones histológicas renales es conocido como síndrome hepatorrenal (SHR)1,2. El SHR es la única causa
de insuficiencia renal con una fisiopatología específica
que tan solo ocurre en el contexto de la cirrosis hepática evolucionada. Además del SHR, los pacientes con
cirrosis pueden desarrollar insuficiencia renal secundaria a otras etiologías, como hipovolemia, infecciones
bacterianas, administración de fármacos nefrotóxicos
o enfermedades renales parenquimatosas1,2. Dada la
existencia de este estado de disfunción circulatoria,
junto con la alteración del volumen arterial efectivo y
el aumento de la actividad de los sistemas vasoconstrictores endógenos que afectan la circulación intrarrenal, la función renal de los pacientes con cirrosis
es lábil y es relativamente frecuente que desarrollen
insuficiencia renal asociada a otras complicaciones de
la enfermedad, como las infecciones bacterianas o la
hemorragia digestiva.
FISIOPATOLOGÍA
La insuficiencia renal en los pacientes con cirrosis se
relaciona principalmente con la presencia de alteraciones de la circulación sistémica, que se caracteri32
zan por una intensa vasodilatación arterial esplácnica, una reducción del volumen arterial efectivo y una
activación de los sistemas vasoconstrictores endógenos
secundarios a la hipertensión portal2,4-8. Las alteraciones funcionales renales más comunes son el trastorno
en la excreción de sodio y de agua libre, responsables
del desarrollo de ascitis e hiponatremia dilucional,
respectivamente. En estadios más avanzados existe
una reducción del flujo sanguíneo renal debido a una
intensa vasoconstricción renal que conduce al desarrollo del SHR. Esta vasoconstricción renal es la última
alteración funcional renal que ocurre, cronológicamente, en los pacientes con cirrosis y ascitis6,8. El origen
funcional del SHR queda demostrado por la ausencia
de alteraciones histológicas renales y la normalización
de la función renal tras el trasplante hepático o el
tratamiento farmacológico1. En la fisiopatología están
implicados distintos mecanismos, que se comentan a
continuación.
Alteraciones de la circulación sistémica
Los pacientes con cirrosis y ascitis muestran una marcada alteración de la función circulatoria, que se
caracteriza por una baja presión arterial, un descenso de las resistencias vasculares periféricas y un alto
gasto cardíaco, como consecuencia de la intensa vasodilatación arterial esplácnica2,4-6. Esta vasodilatación
arterial esplácnica es producto de un aumento de la
producción o actividad de factores vasodilatadores,
particularmente el óxido nítrico (NO), el monóxido de
carbono y los cannabinoides endógenos, incrementados
debido a la hipertensión portal. La existencia de estas
alteraciones circulatorias precede a la retención renal
de sodio y agua, el acúmulo de ascitis y el desarrollo
de insuficiencia renal2,6. En estadios iniciales, cuan-
Insuficiencia renal en la cirrosis
33
do los pacientes están asintomáticos, la hipertensión
portal es moderada y tan solo existe un descenso leve
de las resistencias vasculares sistémicas, que se consigue compensar gracias al desarrollo de una circulación
hiperdinámica, que se caracteriza por un aumento del
gasto cardíaco, manteniendo unos valores de presión
arterial y de volumen arterial efectivo normales2,4,6.
Sin embargo, en estadios más avanzados, la reducción
de las resistencias vasculares periféricas es progresiva,
lo que conlleva una hipovolemia arterial efectiva que
no se consigue compensar mediante un mayor aumento
del gasto cardíaco, lo que condiciona una activación de
los sistemas vasoconstrictores endógenos.
la administración de antiinflamatorios no esteroideos
(AINE), fármacos que inhiben su síntesis, es una causa
de insuficiencia renal en los pacientes con cirrosis16,17.
Esto sugiere que la función renal de los pacientes con
cirrosis depende en gran parte de la producción renal
de PG.
Otra sustancia que podría estar implicada en la
regulación de la función renal es el NO18,19. El NO tiene un papel en la regulación de la microcirculación
glomerular y facilita la natriuresis en respuesta a los
cambios de perfusión renal18,19.
Activación de los sistemas neurohormonales
Estudios experimentales y clínicos sugieren que la traslocación bacteriana puede tener un papel importante en la disfunción circulatoria, pudiendo conllevar el
desarrollo de SHR20,21. La traslocación bacteriana induce una respuesta inflamatoria, con la consiguiente producción de citocinas proinflamatorias (especialmente
IL-6 y TNFa) y factores vasoactivos (NO) en la circulación esplácnica, conduciendo a la vasodilatación de
esta8. Los pacientes con cirrosis y valores elevados
de LPS o ADN-bacteriano tienen aumentados los valores de
citocinas proinflamatorias, reducidas las resistencias
vasculares periféricas y aumentado el gasto cardíaco,
en comparación con los pacientes sin signos de traslocación bacteriana22,23. Además, la administración de
norfloxacino, un antibiótico que reduce la traslocación
bacteriana, mejora las alteraciones circulatorias y
reduce el riesgo de desarrollo de SHR24,25.
La actividad de estos sistemas vasoconstrictores, como
el sistema renina-angiotensina-aldosterona, el sistema
nervioso simpático y la hipersecreción no osmótica de
vasopresina, está aumentada en una gran proporción
de pacientes con cirrosis, particularmente en aquellos
con una enfermedad más evolucionada, para mantener
la presión arterial dentro de unos valores normales2,4,6.
La activación de estos sistemas vasoconstrictores tiene
efectos homeostáticos en relación con el mantenimiento del volumen arterial efectivo, pero también conlleva
efectos negativos en la función renal, produciendo una
retención marcada de sodio y agua libre, que conduce
al desarrollo de ascitis y edemas, así como hiponatremia hipervolémica. En los estados más avanzados, el
aumento de actividad de los sistemas vasoconstrictores
induce una intensa vasoconstricción renal que condiciona un descenso de la filtración glomerular y el desarrollo del SHR.
Otras sustancias potencialmente implicadas en las
alteraciones hemodinámicas son la endotelina y las
hormonas natriuréticas, como los péptidos natriuréticos atrial y cerebral. A pesar de que sus valores están
aumentados en los pacientes con cirrosis, su papel en
la disfunción circulatoria no está claramente establecido9-12. Los datos que provienen de estudios experimentales sugieren que tienen un papel en el mantenimiento de la perfusión renal y la modulación de la actividad
del sistema renina-angiotensina-aldosterona13.
Factores renales
Las prostaglandinas (PG), metabolitos del ácido araquidónico, se producen en el riñón vía ciclooxigenasa
y tienen efectos protectores, compensando los efectos
vasoconstrictores de los sistemas neurohormonales14.
Las PG renales (PGI2 y PGE2) tienen efectos vasodilatadores en el riñón y sus valores están aumentados
en los pacientes con cirrosis y ascitis2,14,15. Además,
Inflamación sistémica
DIAGNÓSTICO
Los métodos más precisos para medir la tasa de filtración glomerular en pacientes con cirrosis se basan
en técnicas de aclaramiento de inulina o sustancias
radioisotópicas. No obstante, estos métodos son caros
y complicados y no están disponibles de modo generalizado en el medio sanitario. Por eso, en la práctica clínica se sigue aceptando que la creatinina sérica
(sCr) es el método más útil para estimar la función
renal en los pacientes con cirrosis7,26. A pesar de esto,
está ampliamente reconocido que el valor de sCr no
es un marcador óptimo de la función renal, ya que
puede sobrestimar la tasa de filtrado glomerular, especialmente en los pacientes con cirrosis, debido a la
menor producción de esta. Además, la síntesis de sCr
está condicionada por el peso corporal, los estados de
malnutrición, la edad o el sexo2,27-30.
Clásicamente, la insuficiencia renal en los pacientes con cirrosis se ha definido como un incremento de
la sCr con un valor > 1,5 mg/dl (133 µmol/l)2,7,26. Sin
embargo, esta definición tiene diversos inconvenien-
34
Sesión 2 - CIRROSIS E HIPERTENSIÓN PORTAL
Tabla 1. Criterios diagnósticos de acute kidney injury (AKI) en pacientes con cirrosis hepática según
el International Club of Ascites39
Variable
Definición
sCr basal
• Valor de sCr disponible en los 3 meses previos al ingreso hospitalario
• En caso de disponer de más de un valor de sCr en los 3 meses previos, usar el valor
más cercano a la hospitalización
• En caso de ausencia de valores previos usar la sCr obtenida al ingreso
AKI
• Aumento sCr ≥ 0,3 mg/dl (≥ 26,5 mmol/l) durante un período de 48 h respecto
a sCr basal
o
• Aumento sCr ≥ 50% respecto a sCr basal en los 7 días previos
Estadios de AKI
• Estadio 1: aumento sCr ≥ 0,3 mg/dl (≥ 26,5 mmol/l) o aumento sCr ≥ 1,5-2 veces
respecto a sCr basal
• Estadio 2: aumento sCr > 2-3 veces respecto a sCr basal
• Estadio 3: aumento sCr > 3 veces respecto a sCr basal o sCr ≥ 4,0 mg/dl
(353,6 mmol/l) con un aumento agudo ≥ 0,3 mg/dl (≥ 26,5 mmol/l) o inicio
de tratamiento renal sustitutivo
Progresión de AKI
• Progresión a un estadio superior de AKI y/o necesidad de tratamiento renal sustitutivo
Regresión de AKI
• Descenso a un estadio inferior de AKI
Respuesta al tratamiento
• No respuesta: no regresión de AKI
• Respuesta parcial: regresión del estadio de AKI con una reducción sCr ≥ 0,3 mg/dl
≥ 26,5 mmol/l), pero manteniendo un valor de sCr superior al basal
• Respuesta completa: descenso del valor sCr al valor basal ± 0,3 mg/dl (≥ 26,5 mmol/l)
sCr: creatinina sérica.
tes: en primer lugar, el nivel de sCr > 1,5 mg/dl identifica a pacientes con una reducción marcada de la tasa
de filtrado glomerular (en general, < 30 ml/min), lo
que puede comportar un retraso en el diagnóstico y
tratamiento de la insuficiencia renal; en segundo lugar,
el uso de un valor fijo de sCr no tiene en cuenta los
cambios respecto a los valores previos, lo cual es fundamental para distinguir entre los casos de insuficiencia renal aguda y crónica5,31.
En la última década se han propuesto nuevas definiciones de insuficiencia renal, actualmente denominada
acute kidney injury (AKI), que se han validado en la
población general32-34. La última de estas, propuesta
por un panel de expertos, la Kidney Disease Improving
Global Outcome (KDIGO) criteria, define la presencia
de AKI como un incremento de sCr > 0,3 mg/dl en 48 h
o un aumento ≥ 50% respecto a la sCr basal34. En este
sentido, estudios recientes han evaluado la utilidad de
los criterios de AKI en pacientes con cirrosis, y han
demostrado que la utilización de esta definición identifica a pacientes con un mal pronóstico, en términos
de estancia hospitalaria y mortalidad35-38. Con todos
estos condicionantes, recientemente, el International
Club of Ascites (ICA) ha validado y aplicado estos criterios para el diagnóstico de AKI en pacientes con cirrosis
hepática (tabla 1)39.
CAUSAS, TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO
El tratamiento inicial de los pacientes con cirrosis e
insuficiencia renal depende de la causa, la gravedad
del cuadro clínico y sus posibles complicaciones asociadas. Es fundamental identificar la etiología, ya que
condiciona el pronóstico a corto plazo40. No existen
pruebas específicas que ayuden a diferenciar la causa
de la insuficiencia renal. Para el enfoque diagnóstico es necesario realizar una historia clínica detallada,
una exploración física y una evaluación de la función
renal con un estudio de electrólitos en suero y orina41.
La realización de una ecografía renal es importante
para descartar alteraciones estructurales sugestivas de
enfermedad renal crónica o patología obstructiva del
tracto urinario. Por otro lado, estudios recientes sugie-
ren que los valores urinarios de neutrophil gelatinaseassociated lipocalin (NGAL) son útiles en el diagnóstico
diferencial entre el SHR y la necrosis tubular aguda
(NTA)42-44.
La insuficiencia renal en los pacientes con cirrosis
puede tener diversas causas:
• Infecciones bacterianas. Son la causa más frecuente de insuficiencia renal en los pacientes con cirrosis. Su patogenia se relaciona con un aumento de la
vasodilatación arterial sistémica ya existente producida por la respuesta inflamatoria, que aparece
en este contexto clínico. Este efecto hemodinámico
es característico de los pacientes que desarrollan
peritonitis bacteriana espontánea o bacteriemia
espontánea, aunque puede ocurrir en cualquier tipo
de infección bacteriana, a pesar de que la gravedad
de la respuesta inflamatoria y la disfunción renal no
sea tan marcada45-47. De este modo debe evaluarse
cuidadosamente la posibilidad de la existencia de
una infección bacteriana en cualquier paciente con
cirrosis e insuficiencia renal, así como iniciar el tratamiento antibiótico adecuado de forma precoz para
conseguir la resolución del cuadro clínico y evitar la
progresión de la disfunción renal.
• SHR. Tal como se ha indicado con anterioridad, el
SHR es un tipo de insuficiencia renal específica de
los pacientes con cirrosis, que se caracteriza por una
vasoconstricción renal funcional con una reducción
grave del filtrado glomerular y la ausencia de alteraciones histológicas1,2,7,26. Debido a la ausencia de
marcadores diagnósticos específicos, el diagnóstico
del SHR es clínico y se realiza mediante unos criterios aceptados que excluyen otras causas de insuficiencia renal (tabla 2)7. Las infecciones bacterianas
pueden precipitarlo, y puede ser reversible después
de la resolución de la infección, pero en otros puede persistir o progresar47,48. Para su diagnóstico se
debe descartar la causa hipovolémica mediante la
reposición de volumen con albúmina vía intravenosa.
Existen 2 tipos de SHR en función de las características clínicas y pronósticas7,26. El tipo 1 se caracteriza por un deterioro brusco de la función renal, con
un aumento del valor de sCr > 2,5 mg/dl en menos
de 2 semanas. Estos pacientes padecen disfunción
multiorgánica grave y sin tratamiento este tipo de
SHR tiene muy mal pronóstico, con una mediana
de supervivencia de unas 2 semanas49. En el tipo 2
existe una alteración estable de la función renal,
con valores de sCr que oscilan entre 1,5 y 2,5 mg/
dl. El curso clínico de estos pacientes se caracteriza
por ascitis refractaria y sin trasplante la mediana
de supervivencia es de unos 6 meses49. Los pacientes con SHR tipo 2 pueden evolucionar hacia el tipo
1 debido a la progresión de la enfermedad u otros
factores desencadenantes, como infecciones bacte-
Insuficiencia renal en la cirrosis
35
Tabla 2. Criterios diagnósticos del síndrome
hepatorrenal (SHR) en pacientes con cirrosis
hepática7
• Cirrosis hepática con ascitis
• sCr > 1,5 mg/dl
• Ausencia de mejoría en el valor de sCr (reducción hasta
un nivel < 1,5 mg/dl) después de 2 días sin diuréticos y
con expansión de volumen mediante albúmina (1 g/kg
de peso corporal, hasta un máximo de 100 g/día)
• Ausencia de shock
• Ausencia de tratamiento actual o reciente con fármacos
nefrotóxicos
• Ausencia de signos de enfermedad renal parenquimatosa:
– Proteinuria (> 500 mg/día)
– Hematuria (> 50 hematíes/campo)
– Hallazgos ecográficos renales anómalos
sCr: creatinina sérica.
rianas o paracentesis de gran volumen. Los pacientes
sometidos a paracentesis de gran volumen presentan
mayor riesgo de desarrollar disfunción circulatoria
posparacentesis, un desajuste circulatorio que se
acompaña de la activación del sistema renina-angiotensina consecuencia de la evacuación de grandes
cantidades de líquido ascítico50. Aproximadamente
el 20% de los pacientes tratados con paracentesis de
gran volumen sin reposición de albúmina desarrollan
SHR y/o una retención de agua sin solutos que provoca hiponatremia51. La administración de albúmina
intravenosa es eficaz para prevenir la disfunción circulatoria posparacentesis y tiene mayor eficacia que
otros expansores plasmáticos, especialmente en los
casos de paracentesis > 5 l52.
El diagnóstico diferencial entre el SHR y la NTA
puede resultar difícil. La presencia de células epiteliales tubulares en el sedimento urinario o la
existencia previa de hipovolemia/shock favorecen
el diagnóstico de NTA. Por otro lado, una fracción
de excreción de sodio urinaria < 1% (en ausencia de
diuréticos) indica integridad de la reabsorción tubular y apoya el diagnóstico de SHR. Por otra parte,
tal y como se ha indicado con anterioridad, estudios
recientes sugieren la utilidad en la determinación
de los valores urinarios de NGAL, un biomarcador de
lesión tubular, para el diagnóstico diferencial42-44.
Unos valores urinarios altos de este biomarcador traducirían lesión tubular y favorecerían el diagnóstico
de NTA, mientras que unos valores bajos indicarían
ausencia de daño tubular y el posible diagnóstico de
SHR.
36
Sesión 2 - CIRROSIS E HIPERTENSIÓN PORTAL
El tratamiento del SHR se realiza mediante la
administración de fármacos vasoconstrictores (fundamentalmente terlipresina) junto con expansión
con albúmina intravenosa2,7,26,53. Este tratamiento
es efectivo en el 40-50% de los pacientes con SHR
tipo 1. La información en relación con la eficacia del
tratamiento farmacológico en el SHR tipo 2 es limitada y no se recomienda su utilización. En este sentido, un estudio reciente no ha encontrado diferencias
por lo que respecta al pronóstico en pacientes en
lista de espera de trasplante hepático con SHR tipo
2 tratados con terlipresina y albúmina54.
• Hipovolemia. En la insuficiencia renal inducida por
hipovolemia, el principal mecanismo responsable de
la hipoperfusión renal es la reducción del volumen
intravascular, que en los casos graves puede producir el desarrollo de NTA. Las principales causas son
la hemorragia digestiva, la pérdida de líquidos por
vómitos o diarreas y un exceso de administración
de tratamiento diurético55,56. La función renal suele
mejorar en estos casos al eliminar la causa precipitante y con la expansión del volumen plasmático, a
no ser que exista shock hipovolémico grave.
• Enfermedades renales parenquimatosas. Deben
sospecharse en caso de presencia de proteinuria >
500 mg/24 h, un sedimento urinario con > 50 hematíes/campo o hallazgos ecográficos patológicos, en
ausencia de otras causas de insuficiencia renal7,53.
La mayor parte de estas patologías guardan relación con marcadores de riesgo cardiovascular (como
hipertensión, diabetes mellitus o sobrepeso) y factores etiológicos de la cirrosis, donde se produce
un depósito de inmunocomplejos circulantes en los
glomérulos57. Las causas más frecuentes se resumen
en la tabla 3. En casos seleccionados, puede ser útil
la realización de una biopsia renal en pacientes con
etiología incierta, ya que los pacientes con enfermedad renal intrínseca concomitante pueden necesitar
diálisis o trasplante doble de riñón e hígado.
• Nefrotoxicidad farmacológica. Puede aparecer en
tratamientos con AINE, antihipertensivos u otros
fármacos que pueden causar NTA o nefritis intersticial aguda (tabla 3)16. La insuficiencia renal por AINE
o por los inhibidores de la enzima de conversión
de angiotensina se produce principalmente por una
alteración del equilibrio entre los factores vasodilatadores y vasoconstrictores de la microcirculación
renal, aunque se ha documentado que estos fármacos también pueden producir NTA17. Otros fármacos
como los aminoglucósidos, la anfotericina B o el
tenofovir también pueden ocasionar NTA. Algunos
antibióticos pueden producir nefritis intersticial
debido a una reacción de hipersensibilidad (tabla 3).
En estos casos es necesaria la interrupción del fármaco para que la función renal vuelva a la normalidad.
Tabla 3. Causas de insuficiencia renal en pacientes
con cirrosis hepática
• Infecciones bacterianas*
– Peritonitis bacteriana espontánea
– Bacteriemia espontánea
– Infección del tracto urinario, neumonía, otras
• SHR
• Insuficiencia renal inducida por hipovolemia
– Hemorragia digestiva
– Diuréticos
– Vómitos y/o diarreas
• Enfermedades renales parenquimatosas
–G
lomerulopatías: IgA, nefropatía membranosa,
membranoproliferativa, crioglobulinemia
– IRC debida a diabetes, hipertensión u otras
• Insuficiencia renal inducida por fármacos
– Inducida hemodinámicamente: AINE, bloqueadores
del receptor de angiotensina
– NTA: aminoglucósidos, anfotericina B, tenofovir
–N
efritis intersticial aguda: penicilina, rifampicina,
sulfonamidas
AINE: antiinflamatorios no esteroideos; IRC: insuficiencia renal crónica; NTA: necrosis tubular aguda; SHR: síndrome hepatorrenal.
*La insuficiencia renal que ocurre en el contexto de infecciones
bacterianas se considera un síndrome hepatorrenal si cumple los
criterios diagnósticos de este.
FINANCIACIÓN
PG: Fondo de Investigación de Salud Carlos III (FIS
PI12/0330) cofinanciado por los fondos europeos de
desarrollo (FEDER). Agencia de Gestió d’Ajuts Universitaris i de Recerca (2014SGR 708).
Fondos de Investigación: PG: Sequana Medical, Grifols S.A.
Consultant/advisory board: PG: Ferring, IKARIA,
Noorik.
Bibliografía
1.Fagundes C, Ginès P. Hepatorenal syndrome: a severe, but
treatable, cause of kidney failure in cirrhosis. Am J Kidney
Dis. 2012;59:874-85.
2.Ginès P, Schrier RW. Renal failure in cirrhosis. N Engl J Med.
2009;361:1279-90.
3.Fede G, D’Amico G, Arvaniti V, Tsochatzis E, Germani G,
Georgiadis D, et al. Renal failure and cirrhosis: a systematic review of mortality and prognosis. J Hepatol. 2012;56:
810-8.
4.García-Tsao G, Parikh CR, Viola A. Acute kidney injury in cirrhosis. Hepatology. 2008;48:2064-77.
5.Wong F. Definition and diagnosis of acute kidney injury in cirrhosis. Dig Dis. 2015;33:539-47.
6.Schrier RW, Arroyo V, Bernardi M, Epstein M, Henriksen JH,
Rodés J. Peripheral arterial vasodilation hypothesis: a proposal for the initiation of renal sodium and water retention in
cirrhosis. Hepatology. 1988;8:1151-7.
7.Salerno F, Gerbes A, Ginès P, Wong F, Arroyo V. Diagnosis, prevention and treatment of hepatorenal syndrome in cirrhosis.
Gut. 2007;56:1310-8.
8.Epstein M, Berk DP, Hollenberg NK, Adams DF, Chalmers TC,
Abrams HL, et al. Renal failure in the patient with cirrhosis. The role of active vasoconstriction. Am J Med. 1970;49:
175-85.
9.Leivas A, Jiménez W, Lamas S, Bosch-Marcé M, Oriola J,
Clària J, et al. Endothelin 1 does not play a major role in the
homeostasis of arterial pressure in cirrhotic rats with ascites.
Gastroenterology. 1995;108:1842-8.
10.Sogni P, Moreau R, Gomola A, Gadano A, Cailmail S, Calmus Y,
et al. Beneficial hemodynamic effects of bosentan, a mixed
ET(A) and ET(B) receptor antagonist, in portal hypertensive
rats. Hepatology. 1998;28:655-9.
Insuficiencia renal en la cirrosis
37
22.Albillos A, De la Hera A, González M, Moya JL, Calleja JL,
Monserrat J, et al. Increased lipopolysaccharide binding protein in cirrhotic patients with marked immune and hemodynamic derangement. Hepatology. 2003;37:208-17.
23.Francés R, Zapater P, González-Navajas JM, Muñoz C, Caño R,
Moreu R, et al. Bacterial DNA in patients with cirrhosis and
noninfected ascites mimics the soluble immune response established in patients with spontaneous bacterial peritonitis.
Hepatology. 2008;47:978-85.
24.Rasaratnam B, Kaye D, Jennings G, Dudley F, Chin-Dusting J.
The effect of selective intestinal decontamination on the hyperdynamic circulatory state in cirrhosis. A randomized trial.
Ann Intern Med. 2003;139:186-93.
25.Fernández J, Navasa M, Planas R, Montoliu S, Monfort D, Soriano G, et al. Primary prophylaxis of spontaneous bacterial
peritonitis delays hepatorenal syndrome and improves survival in cirrhosis. Gastroenterology. 2007;133:818-24.
26.Arroyo V, Ginès P, Gerbes AL, Dudley FJ, Gentilini P, Laffi G,
et al. Definition and diagnostic criteria of refractory ascites
and hepatorenal syndrome in cirrhosis. International Ascites
Club. Hepatology. 1996;23:164-76.
27.Bataller R, Ginès P, Guevara M, Arroyo V. Hepatorenal syndrome. Semin Liver Dis. 1997;17:233-47.
11.Ginès P, Jiménez W, Arroyo V, Navasa M, López C, Titó L, et
al. Atrial natriuretic factor in cirrhosis with ascites: plasma
levels, cardiac release and splanchnic extraction. Hepatology. 1988;8:636-42.
28.Caregaro L, Menon F, Angeli P, Amodio P, Merkel C, Bortoluzzi
A, et al. Limitations of serum creatinine level and creatinine
clearance as filtration markers in cirrhosis. Arch Intern Med.
1994;154:201-5.
12.La Villa G, Romanelli RG, Casini Raggi V, Tosti-Guerra C, De
Feo ML, Marra F, et al. Plasma levels of brain natriuretic peptide in patients with cirrhosis. Hepatology. 1992;16:156-61.
29.Sherman DS, Fish DN, Teitelbaum I. Assessing renal function
in cirrhotic patients: problems and pitfalls. Am J Kidney Dis.
2003;41:269-78.
13.Angeli P, Jiménez W, Arroyo V, Mackenzie HS, Zhang PL,
Clària J, et al. Renal effects of natriuretic peptide receptor
blockade in cirrhotic rats with ascites. Hepatology. 1994;20:
948-54.
30.Cholongitas E, Shusang V, Marelli L, Nair D, Thomas M, Patch
D, et al. Review article: renal function assessment in cirrhosis
- difficulties and alternative measurements. Aliment Pharmacol Ther. 2007;26:969-78.
14.Laffi G, La Villa G, Pinzani M, Marra F, Gentilini P. Arachidonic
acid derivatives and renal function in liver cirrhosis. Semin
Nephrol. 1997;17:530-48.
31.Solà E, Ginès P. Assessment of acute kidney injury at hospital
admission in cirrhosis: estimating baseline serum creatinine
is not the answer. Liver Int. 2015;35:2079-81.
15.Pérez-Ayuso RM, Arroyo V, Camps J, Rimola A, Gaya J, Costa J, et al. Evidence that renal prostaglandins are involved
in renal water metabolism in cirrhosis. Kidney Int. 1984;26:
72-80.
32.Bellomo R, Ronco C, Kellum JA, Mehta RL, Palevsky P; Acute Dialysis Quality Initiative workgroup. Acute renal failure
- definition, outcome measures, animal models, fluid therapy
and information technology needs: the Second International
Consensus Conference of the Acute Dialysis Quality Initiative
(ADQI) Group. Crit Care. 2004;8:R204-12.
16.Salerno F, Badalamenti S. Drug-induced renal failure in cirrhosis. En: Ginès P, Arroyo V, Rodes J, Schrier RW, editors. Ascites and Renal Dysfunction in Liver Disease. 2nd ed. Malden:
Blackwell; 2005. p. 372-82.
17.Elia C, Graupera I, Barreto R, Solà E, Moreira R, Huelin P, et
al. Severe acute kidney injury associated with non-steroidal
anti-inflammatory drugs in cirrhosis: A case-control study. J
Hepatol. 2015;63:593-600.
18.Blantz RC, Deng A, Lortie M, Munger K, Vallon V, Gabbai FB,
et al. The complex role of nitric oxide in the regulation of
glomerular ultrafiltration. Kidney Int. 2002;61:782-5.
19.Clària J, Jiménez W, Ros J, Asbert M, Castro A, Arroyo V,
et al. Pathogenesis of arterial hypotension in cirrhotic rats
with ascites: role of endogenous nitric oxide. Hepatology.
1992;15:343-9.
20.Wiest R, Das S, Cadelina G, García-Tsao G, Milstien S, Groszmann RJ. Bacterial translocation in cirrhotic rats stimulates
eNOS-derived NO production and impairs mesenteric vascular
contractility. J Clin Invest. 1999;104:1223-3.
21.Wiest R, Lawson M, Geuking M. Pathological bacterial translocation in liver cirrhosis. J Hepatol. 2014;60:197-209.
33.Mehta RL, Kellum JA, Shah SV, Molitoris BA, Ronco C, Warnock
DG, et al. Acute Kidney Injury Network: report of an initiative to improve outcomes in acute kidney injury. Crit Care.
2007;11:R31.
34.Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Acute
Kidney Injury Work Group. KDIGO Clinical Practice Guideline
for Acute Kidney Injury. Kidney Int. 2012;2 Suppl:1-138.
35.De Carvalho JR, Villela-Nogueira CA, Luiz RR, Guzzo PL, Da
Silva Rosa JM, Rocha E, et al. Acute kidney injury network criteria as a predictor of hospital mortality in cirrhotic patients
with ascites. J Clin Gastroenterol. 2012;46:e21-6.
36.Belcher JM, García-Tsao G, Sanyal AJ, Bhogal H, Lim JK, Ansari N, et al. Association of AKI with mortality and complications in hospitalized patients with cirrhosis. Hepatology.
2013;57:753-62.
37.Fagundes C, Barreto R, Guevara M, García E, Solà E, Rodríguez E, et al. A modified acute kidney injury classification
for diagnosis and risk stratification of impairment of kidney
function in cirrhosis. J Hepatol. 2013;59:474-81.
38
Sesión 2 - CIRROSIS E HIPERTENSIÓN PORTAL
38.Piano S, Rosi S, Maresio G, Fasolato S, Cavallin M, Romano A,
et al. Evaluation of the Acute Kidney Injury Network criteria
in hospitalized patients with cirrhosis and ascites. J Hepatol.
2013;59:482-9.
48.Barreto R, Fagundes C, Guevara M, Solà E, Pereira G, Rodríguez E, et al. Type-1 hepatorenal syndrome associated with
infections in cirrhosis: natural history, outcome of kidney
function, and survival. Hepatology. 2014;59:1505-13.
39.Angeli P, Ginès P, Wong F, Bernardi M, Boyer TD, Gerbes A,
et al. Diagnosis and management of acute kidney injury in
patients with cirrhosis: revised consensus recommendations
of the International Club of Ascites. J Hepatol. 2015;62:
968-74.
49.Alessandria C, Ozdogan O, Guevara M, Restuccia T, Jiménez
W, Arroyo V, et al. MELD score and clinical type predict prognosis in hepatorenal syndrome: relevance to liver transplantation. Hepatology. 2005;41:1282-9.
40.Martín-Llahí M, Guevara M, Torre A, Fagundes C, Restuccia
T, Gilabert R, et al. Prognostic importance of the cause of
renal failure in patients with cirrhosis. Gastroenterology.
2011;140:488-96.
41.Cárdenas A, Ginès P. A patient with cirrhosis and increasing
creatinine level: what is it and what to do? Clin Gastroenterol
Hepatol. 2009;7:1287-91.
42.Fagundes C, Pépin MN, Guevara M, Barreto R, Casals G, Solà
E, et al. Urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin as
biomarker in the differential diagnosis of impairment of kidney function in cirrhosis. J Hepatol. 2012;57:267-73.
43.Verna EC, Brown RS, Farrand E, Pichardo EM, Forster CS, Soladel Valle DA, et al. Urinary neutrophil gelatinase-associated
lipocalin predicts mortality and identifies acute kidney injury
in cirrhosis. Dig Dis Sci. 2012;57:2362-70.
44.Belcher JM, Sanyal AJ, Peixoto AJ, Perazella MA, Lim J, Thiessen-Philbrook H, et al. Kidney biomarkers and differential
diagnosis of patients with cirrhosis and acute kidney injury.
Hepatology. 2014;60:622-32.
45.Terra C, Guevara M, Torre A, Gilabert R, Fernández J, MartínLlahí M, et al. Renal failure in patients with cirrhosis and
sepsis unrelated to spontaneous bacterial peritonitis: value
of MELD score. Gastroenterology. 2005;129:1944-53.
46.Fasolato S, Angeli P, Dallagnese L, Maresio G, Zola E, Mazza E,
et al. Renal failure and bacterial infections in patients with
cirrhosis: epidemiology and clinical features. Hepatology.
2007;45:223-9.
47.Terg R, Gadano A, Cartier M, Casciato P, Lucero R, Muñoz A,
et al. Serum creatinine and bilirubin predict renal failure and
mortality in patients with spontaneous bacterial peritonitis:
a retrospective study. Liver Int. 2009;29:415-9.
50.Ruiz-del-Árbol L, Monescillo A, Jimenéz W, García-Plaza A,
Arroyo V, Rodés J. Paracentesis-induced circulatory dysfunction: mechanism and effect on hepatic hemodynamics in
cirrhosis. Gastroenterology. 1997;113:579-86.
51.Ginès P, Titó L, Arroyo V, Planas R, Panés J, Viver J, et al.
Randomized comparative study of therapeutic paracentesis
with and without intravenous albumin in cirrhosis. Gastroenterology. 1988;94:1493-502.
52.Bernardi M, Caraceni P, Navickis RJ, Wilkes MM. Albumin infusion in patients undergoing large-volume paracentesis: a metaanalysis of randomized trials. Hepatology. 2012;55:1172-81.
53.European Association for the Study of the Liver. EASL clinical
practice guidelines on the management of ascites, spontaneous bacterial peritonitis, and hepatorenal syndrome in cirrhosis. J Hepatol. 2010;53:397-417.
54.Rodríguez E, Pereira G, Solà E, Elia C, Barreto R, Pose E,
et al. Treatment of type-2 hepatorenal syndrome in patients
awaiting transplantation. Effects on kidney function and
transplantation outcomes. Liver Transpl. 2015.[Epub ahead
of print].
55.Thabut D, Massard J, Gangloff A, Carbonell N, Francoz C,
Nguyen-Khac E, et al. Model for end-stage liver disease score and systemic inflammatory response are major prognostic
factors in patients with cirrhosis and acute functional renal
failure. Hepatology. 2007;46:1872-82.
56.Cárdenas A, Ginès P, Uriz J, Bessa X, Salmerón JM, Mas A,
et al. Renal failure after upper gastrointestinal bleeding in
cirrhosis: incidence, clinical course, predictive factors, and
short-term prognosis. Hepatology. 2001;34:671-6.
57.Meyers CM, Seeff LB, Stehman-Breen CO, Hoofnagle JH.
Hepatitis C and renal disease: an update. Am J Kidney Dis.
2003;42:631-57.
SESIÓN 2
CIRROSIS E HIPERTENSIÓN PORTAL
Bloqueadores beta: indicaciones, contraindicaciones
y riesgos en cirrosis
Agustín Albillos
Facultad de Medicina, Universidad de Alcalá, Alcalá de Henares,
Madrid, España
Servicio de Gastroenterología y Hepatología, Hospital Universitario
Ramón y Cajal, Madrid, España
introducción
Desde hace algunos años se ha abierto un intenso debate sobre el riesgo/beneficio respecto al uso de los bloqueadores beta en los pacientes con cirrosis hepática,
sobre todo en los estadios más avanzados de la enfermedad.
Sin embargo existe una evidencia robusta y contrastada de su efecto beneficioso en la reducción de la
presión portal. Es por ello que los bloqueadores beta
se consideran la piedra angular del tratamiento médico
de la hipertensión portal.
Aprovechando la actual controversia sobre los bloqueadores beta, a continuación se repasan los conceptos fisiopatológicos más relevantes, sus indicaciones y
los aspectos relacionados con su seguridad en las fases
más avanzadas de la cirrosis.
BENEFICIOS HEMODINÁMICOS
Y NO HEMODINÁMICOS
DE LOS BLOQUEADORES BETA
Los bloqueadores beta son el tratamiento médico más
importante de la hipertensión portal1. Sus efectos beneficiosos en los pacientes con cirrosis hepática se deben,
principalmente, a sus efectos sobre la hemodinámica del
sistema venoso portal hepático. Sin embargo, estos fármacos tienen acciones no hemodinámicas que también
son de interés en los pacientes con cirrosis hepática.
Los bloqueadores beta utilizados en la cirrosis hepática son los no cardioselectivos. Sus efectos hemodinámicos se deben al bloqueo de receptores beta-adrenérgicos a nivel cardíaco y renal (B1) y a nivel esplácnico
(B2). El bloqueo B1 a nivel cardíaco tiene efectos
cronotrópicos e inotrópicos negativos, y a nivel renal
disminuye la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, que se encuentra hiperactivado en los
pacientes con hipertensión portal clínicamente significativa. El bloqueo B2 produce una vasoconstricción
en el territorio esplácnico, lo que disminuye el flujo y
la presión portal. Los beneficios hemodinámicos de los
bloqueadores beta son evidentes en la prevención de
la hemorragia por varices esofágicas (v. apartado indicaciones) y en la prevención del incremento progresivo
de la hipertensión portal2,3.
Sin embargo, los bloqueadores beta también son
beneficiosos por sus acciones no hemodinámicas. La
diana de esta acción asienta principalmente a nivel.
Es importante destacar que los efectos no hemodinámicos de los bloqueadores beta están presentes en los
pacientes no respondedores desde un punto de vista
puramente hemodinámico3. En varios estudios se ha
observado que el uso de bloqueadores beta previene
el desarrollo de peritonitis bacteriana espontánea y
otras infecciones, así como episodios de encefalopatía
hepática. Asimismo, gracias al efecto sobre el sistema
ácigos incluso los pacientes sin una respuesta hemodinámica a los bloqueadores beta presentan un menor
riesgo de hemorragia variceal que los pacientes no tratados con bloqueadores beta4.
En las fases avanzadas de la hipertensión portal, el
sistema nervioso simpático (SNS) presenta un aumento de su actividad intestinal. Como consecuencia del
aumento de noradrenalina en las terminaciones nerviosas intestinales se produce un enlentecimiento del
tránsito intestinal, sobrecrecimiento bacteriano, deterioro de la barrera defensiva de la mucosa intestinal y
alteración de las funciones de las células del sistema
inmune entérico. Por otro lado, la hipertensión portal produce congestión venosa, edema y alteración
en la microcirculación intestinal. Todo ello origina un
39
40
Sesión 2 - CIRROSIS E HIPERTENSIÓN PORTAL
aumento de la permeabilidad intestinal, lo que favorece la traslocación bacteriana, que es el fenómeno que
precede a la peritonitis bacteriana espontánea y a gran
parte de las infecciones en los pacientes cirróticos5.
Los bloqueadores beta, por su efecto hemodinámico
sobre la hipertensión portal, mejoran la vascularización y perfusión intestinal. Por otro lado, el bloqueo
del SNS (acción no hemodinámica) mejora la motilidad
intestinal disminuyendo la estasis luminal y el sobrecrecimiento bacteriano y evita el deterioro de la barrera mucosa intestinal. De esta forma, los bloqueadores
beta previenen la traslocación bacteriana y las infecciones en el paciente cirrótico. Este mismo mecanismo
de acción explica la disminución del riesgo de desarrollar episodios de encefalopatía hepática3,5.
el riesgo de recidiva hemorrágica es del 60% a los
2 años, con una mortalidad del 30%1. El pilar del tratamiento más importante en la profilaxis secundaria
son los bloqueadores beta7. No se debe utilizar la
ligadura endoscópica en monoterapia, y el tratamiento con bloqueadores beta en monoterapia solamente
está aceptado en los pacientes en los que la ligadura
endoscópica no es posible o la rechazan persistentemente. De nuevo, en este escenario, los pacientes
respondedores presentan un riesgo de recidiva del
15% en 2 años, frente al 37-55% en los pacientes no
respondedores. Sin embargo, gracias a los efectos no
hemodinámicos de los bloqueadores beta se consigue
un menor riesgo de hemorragia en los pacientes tratados no respondedores respecto a los pacientes no
tratados (el 37-55% frente al 55-67%, a los 2 años)1,4.
INDICACIONES DE LOS BLOQUEADORES BETA
EN LA CIRROSIS
Tanto para la prevención primaria como secundaria, los bloqueadores beta disponibles son propranolol, nadolol, timolol y carvedilol. El más utilizado es el
propranolol. La dosis inicial es de 10-20 mg/12 h. La
dosis se debe ir incrementando cada 2-3 días. Inicialmente se aceptaba como un objetivo del tratamiento
obtener una frecuencia cardíaca de 55-60 lpm, o un
descenso de las pulsaciones del 20-25% respecto a la
frecuencia cardíaca basal del paciente o conseguir un
gradiente de presión portal < 12 mmHg. Dado que el
estudio hemodinámico no es accesible en la práctica
clínica diaria y que no se ha demostrado correlación
entre la reducción de la frecuencia cardíaca y la reducción de la presión portal, actualmente se acepta que
se debe titular la dosis de bloqueadores beta hasta la
dosis máxima tolerada (propranolol 320 mg/día o nadolol 160 mg/día) siempre y cuando se tolere, la presión
arterial sistólica (PAS) no sea inferior a 100 mmHg y la
frecuencia cardíaca no sea menor de 50-55 lpm1.
Lamentablemente, no hay ningún dato clínico fiable
que nos permita saber si realmente el paciente presenta respuesta hemodinámica o no a los bloqueadores
beta. Se ha observado que los pacientes respondedores tienen valores más elevados de albúmina y más
bajos de bilirrubina respecto a los no respondedores8,9.
Sin embargo, no se puede extrapolar estos resultados
para tomar decisiones individuales. El único método para
evaluar la respuesta hemodinámica es el cateterismo
hepático con determinación del gradiente de presión
portal. Solamente un 30% de los pacientes en tratamiento con propranolol presentan una respuesta hemodinámica1. Sin embargo, los beneficios no hemodinámicos de los bloqueadores beta son independientes de la
respuesta hemodinámica2,3.
Entre todos los bloqueadores beta, el carvedilol es
un nuevo bloqueador beta que ha mostrado resultados
interesantes en varios estudios publicados recientemente. Desde un punto de vista fisiopatológico, además del efecto bloqueador beta presenta un efecto
En los pacientes con cirrosis hepática e hipertensión
portal los bloqueadores beta están indicados en las
siguientes situaciones6:
• Profilaxis primaria de hemorragia por varices esofágicas en pacientes con:
– Varices pequeñas con puntos rojos o con clase funcional Child C.
– Varices grandes, independientemente del grado de
función hepática (Child).
La profilaxis primaria en pacientes con estadio funcional Child B con varices pequeñas sin estigmas de riesgo hemorrágico no está completamente aclarada sobre
la base de la evidencia científica actual. Sin embargo,
en el consenso internacional sobre hipertensión portal
(Baveno VI) se recomienda firmemente la utilización de
los bloqueadores beta en este escenario clínico6.
Beneficios de la profilaxis primaria1. La profilaxis
primaria reduce el riesgo de la primera hemorragia de
un 25% sin tratamiento a un 15% en los pacientes tratados. Sin embargo, los pacientes respondedores son los
que presentan unos mejores resultados, con una reducción del riesgo de hemorragia de un 40-50%. Aunque el
beneficio es menor en los no respondedores, están igualmente indicados los bloqueadores beta. Por tanto, en
conclusión, todo paciente con indicación de profilaxis
primaria debe ser tratado con bloqueadores beta.
• Profilaxis secundaria de hemorragia por varices. Los
pacientes que hayan sobrevivido a un episodio de
hemorragia variceal deben ser tratados con bloqueadores beta en combinación con un programa de ligadura endoscópica. En ausencia de este tratamiento,
Bloqueadores beta: indicaciones, contraindicaciones y riesgos en cirrosis
bloqueador alfa, lo que produce vasodilatación intrahepática y disminución de la presión portal. Este efecto aditivo de los bloqueadores alfa explica por qué el
carvedilol consigue un mayor descenso de la presión
portal respecto al propranolol1,5,10,11. Por otro lado,
con el carvedilol se consigue una mayor proporción de
pacientes respondedores y además rescata al 40% de
los no respondedores a propranolol12. Sin embargo, no
se han realizado ensayos clínicos comparando ambos
bloqueadores beta en los que se hayan analizado resultados clínicos, y la evidencia existente es aún débil y
escasa como para generalizar su uso. Por otro lado, el
efecto alfa-1-bloqueador se relaciona con frecuentes
efectos adversos en relación con la hipotensión que
produce, lo que puede limitar su uso, especialmente en
pacientes cirróticos, los cuales suelen presentar cierto
grado de hipotensión por la vasodilatación esplácnica
secundaria a la disfunción circulatoria10. Un escenario
potencial donde el carvedilol podría ser de utilidad es
en pacientes cirróticos con hipertensión arterial.
Los bloqueadores beta no están indicados en la profilaxis preprimaria, ya que se ha demostrado que no evitan el desarrollo de las varices esofágicas. Este efecto
fútil de los bloqueadores beta cuando el gradiente de
presión portal es < 10 mmHg se debe a que en las fases
iniciales de la enfermedad el aumento de la presión
portal se debe al aumento de la resistencia vascular
intrahepática, donde los bloqueadores beta no tienen
efecto alguno1,4,6. Una vez que el gradiente supera los
10 mmHg, la activación del SNS origina vasodilatación
esplácnica e hiperaflujo portal. En este momento se
abre la ventana y los bloqueadores beta comienzan a
ser eficaces por su acción vasoconstrictora esplácnica,
reduciendo el flujo y la presión portal13,14.
Un 15% de los pacientes tratados con bloqueadores
beta presenta contraindicaciones, las más frecuentes
son la hiperreactividad bronquial, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, el bloqueo auriculoventricular
de segundo y tercer grados, la valvulopatía aórtica, la
claudicación intermitente y la psicosis grave. La bradicardia sinusal y la diabetes insulinodependiente son
contraindicaciones relativas. Excluyendo estas contraindicaciones, la incidencia de efectos adversos es del
15%, la mayoría de ellos leves: fatiga muscular, disnea
de esfuerzo, insomnio, cansancio muscular, impotencia
y apatía. Estos efectos secundarios desaparecen con la
disminución de la dosis. Solo en un 5% de los casos los
efectos adversos obligan a la retirada del tratamiento1.
BLOQUEADORES BETA EN LOS PACIENTES
CON CIRROSIS AVANZADA (ASCITIS)
Este es un apartado de gran debate en los últimos años
dadas las conclusiones contradictorias de varias publicaciones.
41
El estudio inicial de Serste et al15 abrió la caja de
Pandora con la publicación de un estudio retrospectivo
donde se demostraba que los bloqueadores beta eran
un factor de riesgo independiente de mortalidad en los
pacientes con ascitis refractaria. Como se muestra en
la tabla 1, los bloqueadores beta han demostrado ser
perjudiciales en los pacientes con ascitis refractaria o
peritonitis bacteriana espontánea en los estudios de
Serste et al, Mandofer et al y Kimer et al. Por el contrario han demostrado ser beneficiosos en los pacientes
con ascitis y ascitis refractaria en el estudio de Leithead et al, y neutrales en los pacientes con ascitis en
los estudios de Galbois et al, Mandofer et al, Robbins
et al y Bossen et al16-21. En general, los estudios adolecen de ciertas limitaciones metodológicas que impiden extraer conclusiones firmes y generalizables:
a) los estudios son heterogéneos entre sí (el estudio de
Leithead et al está realizado en un grupo muy seleccionado de pacientes en lista de trasplante hepático);
b) distribución desigual de los pacientes más graves
entre los distintos grupos de tratamiento15; c) la definición de ascitis refractaria es variable; d) la proporción
de pacientes con ascitis refractaria o con antecedente de hemorragia variceal previa es desigual, lo que
puede afectar a la interpretación de los datos, ya que
los bloqueadores beta mejoran la supervivencia en los
pacientes en profilaxis secundaria y dichos beneficios
superan los riesgos potenciales en los pacientes con
ascitis refractaria15,18; e) el grado de función hepática (MELD o Child-Pugh) tampoco es homogéneo entre
grupos15-19; f) existe heterogeneidad en el grado de
disfunción hemodinámica (valorada con el sodio y la
presión arterial media)16-20; g) dificultad para establecer una posible relación causa/efecto entre el uso
de bloqueadores beta y la causa de la muerte (p. ej.,
hepatocarcinoma)15; h) causas de muerte no bien tipificadas en algunos estudios.
A pesar de toda la información disponible, los datos
actuales no se pueden considerar robustos para establecer que los bloqueadores beta son beneficiosos o
deletéreos en los pacientes con ascitis refractaria.
El mecanismo fisiopatológico que subyace al efecto
deletéreo de los bloqueadores beta en pacientes con
ascitis y ascitis refractaria es el deterioro que producen estos fármacos en la disfunción circulatoria, que ya
está presente en esta fase de la enfermedad2. La ascitis refractaria representa el extremo de gravedad de la
cirrosis avanzada. En esta fase se produce un aumento
de la vasodilatación arterial periférica, una activación
del sistema renina-angiotensina-aldosterona y del SNS,
y una disminución progresiva de la reserva cardíaca para
mantener el gasto cardíaco. Bajo estas circunstancias,
la acción de los bloqueadores beta sobre los receptores
B1 cardíacos origina una disminución del gasto cardíaco
que es crítica para mantener la perfusión tisular. Como
consecuencia de ello se produce hipotensión, deterioro
42
Sesión 2 - CIRROSIS E HIPERTENSIÓN PORTAL
Tabla 1. Series publicadas donde se ha estudiado la influencia de los bloqueadores beta (BB) en los
pacientes con cirrosis y ascitis
Autor, año
(referencia)
Serste et al,
20102
Galbois et al,
20113
Mandorfer
et al, 20144
Robins et al,
20145
Leithead
et al, 20141
Kimer et al,
20156
Bossen et al,
20157
BB
No BB
BB
No BB
BB
No BB
BB
No BB
BB
No BB
BB
No BB
BB
No BB
Número de
pacientes
77
74
26
42
245
362
36
78
159
163
23
38
562
636
Población
Ascitis
refractaria
Cirrosis
y sepsis
ingresados en
UCI (62% con
ascitis)
Ascitis ± PBE
Ascitis
resistente a
diuréticosa
Ascitis en
pacientes en
lista de TH
Ascitis
refractariab
Cirróticos con
ascitis incluidos
en 3 ensayos
clínicos con
satavaptán
Tipo de
publicación/
análisis
Publicación
completa/
análisis
retrospectivo
de una base
de datos
prospectiva
Carta/análisis
retrospectivo
Publicación
completa/
análsis
retrospectivo
Carta/
análisis
retrospectivo
Publicación
completa/
análisis
retrospectivo
Publicación
completa/
análisis
retrospectivo
Abstract/
análisis
retrospectivo
de una base
de datos
prospectiva
Dosis de
propranolol/
carvedilol
(rango), mg
80 (40-160)
?
40 (20-120)/
12,5 (6,25-25,0)
48,9 (40-80)
80 (10-240)/
6,25 (3,12-12,5)
80 (40-200)
?
Ascitis
refractaria
(%)
100
100
54
41
32
40
?
35
100
100
46
Presencia de
varices (%)
100
4
92
38
90
62
100
54
?
95c
46
?
Hemorragia
variceal
previa (%)
?
18
15
69
32
40
25
?
MELD
(mediana)
18,8
18,9
23
24
17,2
17,8
?
16
17
15
Sodio sérico,
media
(mmol/l)
125
133
135
131
134
134
?
136
134
133
PAS, media
(mmHg)
103
123
120
106
114
117
116
116
115d
122
?
PBE (%)
?
23
17
35
27
50
44
?
35
29
?
Seguimiento
(meses)
8
Estancia en
UCI
12,9
10,6
10
9
Hasta el
trasplante
36,6
46,6
12,2
Muerte (%)
82
58
Ascitis
36
50
25
19
22e
65
68
24
Tras
SBP 53
27
Efecto
de los
bloqueadores
beta
?
46
Perjudicial
62
Neutral
Neutral en
ascitis
Neutral
37
29
Beneficioso
en ascitis y
en ascitis
refractaria
Neutral
52
30
13
15,5
12
11
135
137
136
?
27
Neutral en
ascitis y
en ascitis
refractaria
Perjudicial
después de un
episodio de PBE
PAS: presión arterial sistólica; PBE: peritonitis bacteriana espontánea; TH: trasplante hepático; UCI: unidad de cuidados intensivos.
aPacientes con paracentesis regulares.
bPacientes con paracentesis al menos 2 veces al año a pesar de tratamiento con diuréticos.
cEndoscopia no disponible en todos los pacientes.
dPresión arterial solamente disponible en 81 pacientes.
eSin diferencias en mortalidad entre la presencia de ascitis refractaria o PBE.
Bloqueadores beta: indicaciones, contraindicaciones y riesgos en cirrosis
de la función renal e hiperactivación sostenida del resto de sistemas presores, que por vasoconstricción de la
arteria aferente empeoran aún más la función renal con
riesgo de desarrollar síndrome hepatorrenal y muerte
del paciente3,5. Se ha observado que un gasto cardíaco bajo y la hipotensión (presión arterial media [PAM]
< 80 mmHg) son 2 factores que predicen el desarrollo
de síndrome hepatorrenal y mortalidad en los pacientes
con cirrosis y ascitis13,14. En el consenso internacional
de Baveno VI se destacó la falta de evidencia robusta
en este campo. Las recomendaciones de Baveno VI se
basan en el metaanálisis de datos individuales (sobre
todo de los pacientes incluidos en el estudio de Serste et
al y Mandofer et al) y en la opinión de expertos6. En los
pacientes con ascitis refractaria en profilaxis primaria
de hemorragia variceal, se recomienda reducir la dosis
o suspender el tratamiento con bloqueadores beta si
el paciente desarrolla hipotensión (PAS < 90 mmHg),
hiponatremia (Na < 130) o daño renal agudo. Aunque
esto está basado en series de pacientes con ascitis
refractaria, estas recomendaciones podrían ser extensibles a los pacientes con ascitis tratada con diuréticos que desarrollen cualquier complicación aguda de
su enfermedad6. Desde un punto de vista práctico,
sería recomendable identificar a los pacientes con una
enfermedad grave mediante factores relacionados con
la hemodinámica (hipotensión, hiponatremia, PAM), en
los que existe riesgo de producirse un efecto adverso grave por parte de los bloqueadores beta, más que
intentar definir entidades clínicas específicas, como la
ascitis refractaria. Es importante destacar que la decisión de suspender los bloqueadores beta debe ser cuidadosamente valorada en los pacientes que se encuentran en profilaxis secundaria de hemorragia por varices
esofágicas, donde los bloqueadores beta proporcionan
un beneficio claro de la supervivencia (Albillos et al,
datos no publicados).
HIPÓTESIS DE LA VENTANA
Con todo lo expuesto anteriormente se observa cómo
los bloqueadores beta son útiles durante una fase de la
historia natural de la cirrosis, lo que ha dado lugar al
desarrollo de la hipótesis de la ventana13.
En la fase inicial de la cirrosis hepática, cuando el
gradiente de presión portal es < 10 mmHg (sin varices y
sin ascitis), el SNS se encuentra mínimamente activado o
casi normal, el flujo esplácnico es normal (no hay vasodilatación esplécnica) y la reserva funcional cardíaca está
intacta2,5,13. En esta fase, el aumento de presión portal
se debe fundamentalmente al aumento de resistencias
intrahepáticas, por lo que los bloqueadores beta (que
actúan sobre la vasculatura esplácnica) no han mostrado
efectos beneficiosos clínicos. En esta fase, la ventana de
los bloqueadores beta permanece cerrada13.
43
Conforme la enfermedad va progresando, la presión portal va aumentando (gradiente de presión portal
> 10 mmHg). En este momento comienza la activación
del SNS, que produce vasodilatación esplácnica, la
cual, a través del aumento del flujo portal, contribuye
al aumento de la presión portal. En esta fase, la reserva cardíaca permite mantener aún la hemodinámica y
la perfusión tisular del paciente. En esta fase pueden
aparecen varices esofágicas y la cirrosis se puede descompensar (hemorragia por varices y/o ascitis). Es en
este momento cuando la ventana de los bloqueadores
beta se abre y su uso está indicado según todas las
recomendaciones de las guías clínicas para la profilaxis primaria y secundaria de hemorragia por varices
esofágicas13,14. Los efectos no hemodinámicos de los
bloqueadores beta sobre la traslocación bacteriana
se hacen evidentes en esta fase, aunque en modelos
experimentales solamente se han demostrado en presencia de ascitis (no se ha demostrado traslocación
bacteriana patológica en modelos sin ascitis). Desde
un punto de vista clínico, la traslocación bacteriana
se ha demostrado en pacientes con cirrosis hepática y
grado funcional Child C, pero no en los pacientes con
Child A/B13.
En las fases finales de la cirrosis hepática, la activación del SNS y el grado de vasodilatación esplácnica del
paciente son máximos. La reserva cardíaca se encuentra limitada para seguir compensando la disfunción
circulatoria tan acusada. El resultado es un deterioro
progresivo de dicha reserva cardíaca, lo que conlleva
el desarrollo de síndrome hepatorrenal5,13,14. En este
momento, el riesgo de traslocación bacteriana e infecciones es máximo. En esta fase, la ventana de los bloqueadores beta se cierra, ya que sus acciones sobre
los receptores B1 cardíacos tienen efectos deletéreos
sobre las funciones inotrópicas y cronotrópicas. Su uso
en esta fase aceleraría el fracaso de la bomba cardíaca
para mantener la perfusión renal13, desencadenándose
el síndrome hepatorrenal y la muerte del paciente.
CONCLUSIÓN
Los bloqueadores beta son el tratamiento médico
más importante de la hipertensión portal. Su acción
principal es la reducción de la presión portal (efecto
hemodinámico), que comienza a ser evidente cuando
existe activación del SNS y vasodilatación esplácnica.
Sus acciones no hemodinámicas sobre la función de
barrera intestinal previenen la traslocación bacteriana
y el desarrollo de infecciones, incluso en los pacientes
no respondedores.
Los bloqueadores beta no están indicados en las
fases iniciales de la enfermedad, donde el aumento de
la presión portal se debe al aumento de resistencias
intrahepáticas y no al hiperaflujo secundario a la vaso-
44
Sesión 2 - CIRROSIS E HIPERTENSIÓN PORTAL
dilatación esplácnica. Los bloqueadores beta no están
indicados en la profilaxis preprimaria. Están indicados
en la prevención primaria y secundaria de la hemorragia por varices esofágicas.
En la fase final de la enfermedad, dado el grado
máximo de vasodilatación esplácnica, la función cardíaca es fundamental para mantener la perfusión tisular. El efecto inotrópico y cronotrópico negativo de
los bloqueadores beta disminuiría aún más la reserva
funcional cardíaca, lo que agravaría la ya crítica hemodinámica del paciente cirrótico. Por ello se recomienda disminuir la dosis/suspender los bloqueadores beta
en esta fase de la enfermedad, que clínicamente está
definida por la ascitis refractaria, la hiponatremia (Na
< 130), la hipotensión (PAS < 90 mmHg) o la insuficiencia renal aguda.
Bibliografía
1.Bosch J, Abraldes JG, Albillos A, Aracil C, Bañares R, Berzigotti
A, et al. Portal hypertension: recommendations for evaluation
and treatment: consensus document sponsored by the AEEH
and the CIBERehd. Gastroenterol Hepatol. 2012;35:421-50.
2.Giannelli V, Lattanzi B, Thalheimer U, Merli M. Beta-blockers
in liver cirrhosis. Ann Gastroenterol. 2014;27:20-6.
3.Ge PS, Runyon BA. The changing role of beta-blocker therapy
in patients with cirrhosis. J Hepatol. 2014;60:643-53.
4.Albillos A, Bañares R, González M, Ripoll C, González R, Catalina MV, et al. Value of the HVPG to monitor drug therapy
for portal hypertension: a meta-analysis. Am J Gastroenterol.
2007;102:1116-26.
5.Iwakiri Y. Pathophysiology of portal hypertension. Clin Liver
Dis. 2014;28:281-91.
6.De Franchis R; Baveno VI Faculty. Expanding consensus in
portal hypertension: Report of the Baveno VI Consensus Workshop: Stratifying risk and individualizing care for portal hypertension. J Hepatol. 2015;63:743-52.
7.González R, Zamora J, Gómez-Camarero J, Molinero LM, Bañares R, Albillos A. Meta-analysis: Combination endoscopic
and drug therapy to prevent variceal rebleeding in cirrhosis.
Ann Intern Med. 2008;149:109-22.
8.Abraldes JG, Tarantino I, Turnes J, García-Pagán JC, Rodés J, Bosch J. Hemodynamic response to pharmacological
treatment of portal hypertension and long-term prognosis of
cirrhosis. Hepatology. 2003;37:902-8.
9.Augustin S, González A, Badia L, Millán L, Gelabert A, Romero
A, et al. Long-term follow-up of hemodynamic responders to
pharmacological therapy after variceal bleeding. Hepatology.
2012;56:706-14.
10.Bañares R, Moitinho E, Matilla A, García-Pagán JC, Lampreave
JL, Piera C, et al. Randomized comparison of long-term carvedilol and propranolol administration in the treatment
of portal hypertension in cirrhosis. Hepatology. 2002;36:
1367-73.
11.Tripathi D, Therapondos G, Lui HF, Stanley AJ, Hayes PC. Haemodynamic effects of acute and chronic administration of
low-dose carvedilol, a vasodilating beta-blocker, in patients
with cirrhosis and PHT. Aliment Pharmacol Ther. 2002;16:
373-80.
12.Reiberger T, Ulbrich G, Ferlitsch A, Payer BA, Schwabl P, Pinter M, et al. Carvedilol for primary prophylaxis of variceal
bleeding in cirrhotic patients with haemodynamic non-response to propranolol. Gut. 2013;62:1634-41.
13.Krag A, Wiest R, Albillos A, Gluud LL. The window hypothesis:
haemodynamic and non-haemodynamic effects of b-blockers
improve survival of patients with cirrhosis during a window in
the disease. Gut. 2012;61:967-9.
14.Ge PS, Runyon BA. When should the B-blocker window in cirrhosis close? Gastroenterology. 2014;146:1597-9.
15.Sersté T, Melot C, Francoz C, Durand F, Rautou PE, Valla D,
et al. Deleterious effects of beta-blockers on survival in
patients with cirrhosis and refractory ascites. Hepatology.
2010;52:1017-22.
16.Mandorfer M, Bota S, Schwabl P, Bucsics T, Pfisterer N, Kruzik
M, et al. Nonselective b blockers increase risk for hepatorenal syndrome and death in patients with cirrhosis and spontaneous bacterial peritonitis. Gastroenterology. 2014;146:
1680-90.
17.Kimer N, Feineis M, Møller S, Bendtsen F. Beta-blockers in
cirrhosis and refractory ascites: a retrospective study and
review of the literature. Scand J Gastroenterol. 2015;50:
129-37.
18.Leithead JA, Rajoriya N, Tehami N, Hodson J, Gunson BK,
Tripathi D, et al. Nonselective b blockers are associated with
improved survival in patients with ascites listed for liver
transplantation. Gut. 2015;64:1111-9.
19.Galbois A, Das V, Thabut D, Maury E, Ait-Oufella H, Housset C, et al. Beta-blockers have no effect on outcomes in
patients with cirrhosis and severe infections. Hepatology.
2011;53:1412-3.
20.Robins A, Bowden A, Watson W, Smith F, Gelson W, Griffiths
W. Beta-blockers in cirrhosis patients with refractory ascites.
Hepatology. 2014;59:2054-5.
21.Bossen L, Krag A, Vilstrup H, Watson H, Jepsen P. Non-selective beta-blockers and mortality in cirrhosis patients with or
without refractory ascites: post-hoc analysis on three large
RCT’S with 1 198 patients. J Hepatol. 2015;62;S213.
SESIÓN 2
CIRROSIS E HIPERTENSIÓN PORTAL
Fracaso hepático agudo sobre crónico
Rafael Bañares
Servicio de Aparato Digestivo, Hospital General Universitario Gregorio
Marañón, Madrid, España
Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Marañón, Madrid, España
Facultad de Medicina, Universidad Complutense, Madrid, España
CIBERehd
INTRODUCCIÓN
La historia natural de la cirrosis está marcada por diferentes fases evolutivas, que van desde la enfermedad
compensada, en la cual no existen manifestaciones clínicas relacionadas con la cirrosis y que se caracteriza
por un pronóstico favorable, hasta la enfermedad descompensada grave, que requiere trasplante u ocasiona
la muerte del paciente.
Esta evolución está bien aceptada actualmente y
ha permitido modificar el modo de entender la cirrosis. Sin embargo, el curso de la enfermedad no es
lineal y puede verse alterado por cambios bruscos
en su presentación y en su gravedad. En este sentido, hace unos años se acuñó el concepto de fracaso
hepático agudo sobre crónico (ACLF, acute on chronic
liver failure), intentando describir un síndrome que
se caracteriza por la aparición súbita de deterioro
grave de la función hepática en pacientes con enfermedad compensada, asociado a fallo de otros órganos
y a un marcado deterioro del pronóstico. No obstante,
hasta muy recientemente no se han precisado unos
criterios diagnósticos y no se ha profundizado en los
mecanismos fisiopatológicos subyacentes de este síndrome. El objetivo de este capítulo es describir el
concepto actual y las características más relevantes
del ACLF, a partir de la información acumulada en el
estudio CANONIC (CLIF Acute-on-Chronic Liver Failure
in Cirrhosis), que trató esencialmente de desarrollar
una definición de fracaso hepático agudo sobre crónico capaz de identificar a los pacientes con alto riesgo
de mortalidad a corto plazo, además de precisar otras
características hasta ahora desconocidas como su prevalencia, los factores precipitantes y los principales
mecanismos patogénicos.
BASES CONCEPTUALES PARA LA DEFINICIÓN
DEL SÍNDROME
El objetivo esencial del estudio CANONIC fue establecer
unos criterios diagnósticos operativos a partir de una
definición conceptual del síndrome asumida a priori y
que incluyó 3 condiciones: presencia de descompensación aguda de la cirrosis, fallo de al menos un órgano
(riñón, cerebro, pulmón, etc.) y mortalidad a los 28
días desde la admisión > 15%. De acuerdo con estas
consideraciones, se reclutó en un corto espacio de
tiempo (9 meses) a una amplia cohorte multicéntrica
e internacional de pacientes cirróticos que ingresaron
en un hospital por descompensación de su enfermedad
hepática (ascitis, hemorragia digestiva, encefalopatía,
infección bacteriana).
Otro elemento novedoso y de importancia es la forma
de valorar el fracaso de un determinado órgano. Clásicamente, la valoración de la gravedad de los pacientes
con cirrosis se realiza mediante la puntuación MELD o
la escala de Child-Pugh. Sin embargo, estas clasificaciones no reflejan con precisión el impacto del fracaso
de otros órganos en el pronóstico. Por otra parte, las
clasificaciones habitualmente empleadas en el entorno
de las unidades de cuidados intensivos (UCI) no tienen
en cuenta aspectos característicos de la enfermedad
hepática. Por este motivo, se adaptó la escala SOFA a
las características propias de la enfermedad hepática
(tabla 1).
Finalmente se analizó la mortalidad de los pacientes
de la cohorte en función de qué órganos presentaban
fracaso y el número de estos para intentar estratificar
de forma operativa la gravedad del síndrome. De esta
forma se pudo establecer una gradación específica del
síndrome (tabla 2).
45
46
Sesión 2 - CIRROSIS E HIPERTENSIÓN PORTAL
Tabla 1. Adaptación de la escala SOFA (Sepsis-related-Organ Failure Assessment) a las características
de la enfermedad hepática
Órgano/sistema
Parámetro
Puntuación = 1
Puntuación = 2
Puntuación
Hígado
Bilirrubina (mg/dl)
<6
6-12
> 12
Riñón
Creatinina (mg/dl)
<2
2-3,5
> 3,5 o diálisis
Cerebro
Grado de encefalopatía
(West-Haven)
0
1-2
3-4
Coagulación
INR
< 2,0
2,0-2,5
> 2,5
Circulación
PAM (mmHg)
> 70
< 70
Necesidad de
vasopresores
Respiratorio (1 de los
2 parámetros)
PaO2/FiO2
> 300
< 300 y > 200
< 200
SatO2/FiO2
> 357
> 214 y < 357
< 214
FiO2: fracción inspiratoria de oxígeno; INR: índice normalizado internacional; PaO2: presión arterial de oxígeno; PAM: presión arterial media;
SatO2: saturación de oxígeno.
Los números en negrita reflejan la definición de cada fracaso orgánico.
Tabla 2. Distribución de los pacientes del estudio CANONIC. Porcentaje de mortalidad de pacientes
en función del número y tipo de fracaso de órganos
Número y tipo de fracaso de órganos
No disfunción renal ni EH
leve-moderada
Disfunción renal con o sin EH
leve-moderada
Sin fracaso orgánico
3,6
6,2
Un órgano
9,2
26,5
Hígado
5,9
30,3
Cerebro
8
20
Coagulación
5,3
22,2
Circulación
6,7
28,6
Riñón
15,8
24,1
Dos órganos
28,8
38,7
Tres o más órganos
86,2
61,5
EH: encefalopatía hepática.
Los números en negrita representan los grupos en los que apareció fracaso de algún órgano y mortalidad superior al 15%.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
DE LOS PACIENTES CON FRACASO HEPÁTICO
AGUDO SOBRE CRÓNICO
Las características basales de los pacientes reproducen las conocidas características epidemiológicas de la
cirrosis descompensada en nuestro medio; así, la edad
media fue de 57,2 ± 12,2 años, el 63,3% eran varones,
más frecuentemente alcohólicos (51,9%) y con una puntuación MELD media de 18,8 ± 7,5 puntos. Un 26,8% no
había tenido descompensaciones agudas (DA) previas,
siendo la ascitis y la encefalopatía hepática (EH) las
descompensaciones más frecuentemente responsables
de la hospitalización. El 46,5% de los pacientes había
estado hospitalizado en los 3 meses previos y un 14,6%
ingresó directamente en la UCI.
El primer resultado relevante del estudio procede
de la constatación, lógica por otra parte, de que la
gravedad conferida por cada tipo de fracaso orgánico
(FO) no fue similar; así, la mortalidad a los 28 días
de la inclusión en el estudio fue de un 14,6% en los
pacientes con fallo de un solo órgano, excepto en el
caso del fracaso renal aislado (18,6%). Igualmente, la
combinación de fracaso de un órgano aislado acompañado de deterioros intermedios de otros órganos se
asoció fuertemente a la mortalidad. De este modo,
los pacientes con fallo de un único órgano que presentaban además deterioro moderado de la función renal
(creatinina sérica 1,5-1,9 mg/dl) y/o EH I-II tuvieron
una mortalidad de prácticamente el doble que en
ausencia de estos datos. Teniendo en cuenta todas
estas consideraciones, el estudio permitió establecer
4 categorías en los pacientes cirróticos ingresados en
el hospital como consecuencia de una DA de la enfermedad hepática.
1. Pacientes sin ACLF (77,4% de la población). Definido por la ausencia de FO, o con FO aislado de un
órgano distinto del riñón (con creatinina sérica < 1,5
mg/dl y sin EH) o FO cerebral aislado con creatinina
sérica < 1,5 mg/dl.
2. ACLF grado 1 (11% de la población). Definido por
la presencia de FO renal aislado o FO hepático, de
coagulación, circulatorio o respiratorio aislados con
creatinina sérica entre 1,5-1,9 mg/dl y/o EH I-II o
FO cerebral con creatinina sérica entre 1,5-1,9 mg/
dl.
3. ACLF grado 2 (8% de la población). Dos FO.
4. ACLF grado 3 (3,5% de la población). Tres o más
FO.
Esta clasificación permitió definir una clara diferencia en la supervivencia de los grupos; así, la mortalidad
a los 28 días del ingreso en el hospital fue del 4,7,
22,1, 32 y 76,7%, para cada uno de los 4 grupos. Este
diferente comportamiento clínico entre los distintos
tipos de ACLF permitiría, hipotéticamente, actuar de
forma precoz, estratificar la agresividad del tratamiento y adecuar futuras estrategias terapéuticas y nuevos
estudios clínicos en este campo.
Un dato epidemiológico de gran valor procedente del estudio CANONIC es la elevada incidencia de
ACLF. De los 1.343 pacientes ingresados en el hospital
y reclutados en el estudio, 303 (22,6%) cumplían criterios de ACLF en el momento de la hospitalización y
112 (8,3%) lo desarrollaron en los primeros 28 días del
ingreso. Así, este síndrome está presente en el momento del ingreso o aparece durante la hospitalización en
1 de cada 3 pacientes cirróticos descompensados que
ingresan en el hospital. No hubo diferencias en la mortalidad a los 28 y 90 días entre los pacientes con ACLF
al ingreso y los que lo desarrollaron durante el ingreso (el 33,9 frente al 29,7% y el 51,2 frente al 51,1%,
respectivamente). Sin embargo, la mortalidad de los
pacientes que desarrollaron ACLF durante el ingreso
hospitalario fue muy superior a la de los pacientes que
no lo desarrollaron, tanto a los 28 como a los 90 días
Fracaso hepático agudo sobre crónico
47
(el 29,7 frente al 1,9% y el 51,1 frente al 9,7%), confirmando la marcada influencia pronóstica del diagnóstico de ACLF.
Los enfermos con ACLF fueron más jóvenes, más
frecuentemente alcohólicos y tuvieron más infecciones
bacterianas asociadas; por otra parte, los pacientes
con ACLF tuvieron un mayor grado de respuesta inflamatoria evidenciada por un significativo aumento en el
número de leucocitos y un valor más elevado de proteína C reactiva (PCR).
Desde el punto de vista de los factores asociados a
la mortalidad, la presencia de una mayor puntuación
CLIF-SOFA y el número de leucocitos fueron factores
predictivos independientes de mortalidad en pacientes
con ACLF. Inesperadamente, los pacientes sin historia
previa de DA que desarrollaron ACLF presentaron un
mayor número de FO, mayor número de leucocitos y
PCR y mayor mortalidad comparados con los pacientes
con historia previa de descompensación aguda (mortalidad a los 28 días del 42,2 frente al 29,6%; p = 0,03).
Los factores precipitantes más frecuentes fueron
el alcoholismo activo y la presencia de infección bacteriana; sin embargo, es muy interesante el hecho de
que hasta en el 43,6% de los pacientes con ACLF en el
momento del ingreso no se identificó ningún potencial
factor precipitante. Este dato debe ser interpretado
con cautela, porque la metodología del estudio no
permitió obtener con precisión todos los potenciales
factores predisponentes; así, no es posible descartar
que la prevalencia de infecciones bacterianas hubiera
sido más elevada si se hubieran utilizado técnicas más
sensibles para su diagnóstico.
Otra característica relevante de este síndrome es su
marcado carácter dinámico, de forma que solamente
un tercio de los pacientes no experimentó cambios en
lo que respecta a la evaluación inicial de la gravedad.
De hecho, aunque la gravedad inicial se asoció a la
supervivencia, el curso clínico del paciente durante los
2 primeros días fue la variable más fuertemente asociada al pronóstico. Este dato puede ayudar de forma
clara a la toma de decisiones de cara a la intensidad
de la terapia a efectuar y a la eficacia o futilidad de
esta.
CARACTERÍSTICAS PATOGÉNICAS
DEL FRACASO HEPÁTICO AGUDO
SOBRE CRÓNICO (fig. 1)
Un elemento predominante en la patogenia del ACLF
es su asociación a infección bacteriana. De hecho, el
30% de los casos del estudio CANONIC se asociaron a
infección bacteriana. La presencia de bacterias supone la expresión de diferentes patrones moleculares
asociados a patógenos capaces de estimular receptores específicos celulares de reconocimiento de estos
48
Sesión 2 - CIRROSIS E HIPERTENSIÓN PORTAL
ACLT
Liberación aguda de PAMP (sepsis)
Liberación aguda de DAMP (ACL injury) en cirrosis compensada
o descompensada
Reacción inflamatoria excesiva
Inflamación
sistémica grave
Estrés oxidativo
Extensión del
estado inflamatorio y
del estrés oxidativo
a los órganos;
descenso de la tolerancia orgánica
Vasodilatación arterial
Disfunción ventricular izquierda
Descenso del gasto cardíaco
Hipoperfusión de
órganos
Disfunción
celular
Fracaso de órganos
ACLF
I Renal
Fracaso cerebral
Fracaso circulatorio
Fracaso respiratorio
Coagulopatía
Figura 1. Propuesta patogénica para el fracaso hepático agudo sobre crónico (ACLF). La exposición del sistema inmune a
patrones moleculares asociados a infección bacteriana o a daño tisular genera mecanismos patogénicos capaces de producir
daño tisular y, eventualmente, fracaso de órganos. DAMP: moléculas endógenas generadas por el daño y muerte celular; PAMP:
patrones moleculares asociados a patógenos.
patrones y que se asocian a la inducción de una gran
cantidad de genes, incluyendo los que codifican para
proteínas proinflamatorias. Se considera que la sobreproducción precoz de estos elementos resulta en daño
tisular inmunomediado y fallo de órganos.
Por otra parte, es evidente la posibilidad de producción de daño directamente mediado por patógenos
cuya intensidad puede ser modulada por el mayor o
menor grado de tolerancia a la agresión por parte del
hospedador.
Además, en un número significativo de pacientes que
no presentan infección bacteriana evidente, la exposición del sistema inmune a productos bacterianos procedentes de la traslocación bacteriana puede promover
igualmente respuestas inmunomediadas con daño tisular.
Alternativamente, esta respuesta excesiva puede estar
vinculada a la estimulación de los receptores de reconocimiento de patrones por parte de moléculas endógenas
generadas por el daño y muerte celular.
CONCLUSIONES
La definición conceptual y patogénica del nuevo síndrome de ACLF puede suponer realmente un cambio relevante en la forma de entender la enfermedad hepática
crónica descompensada. Sin embargo son precisos nuevos estudios encaminados a mejorar el conocimiento
patogénico de la enfermedad y sus implicaciones clínicas y pronósticas.
Bibliografía recomendada
Arroyo V, Moreau R, Jalan R, Gines P. Acute-on-chronic liver failure: A new syndrome that will re-classify cirrhosis. J Hepatol.
2015;62:S131-43.
Das V, Boelle PY, Galbois A, Guidet B, Maury E, Carbonell M,
et al. Cirrhotic patients in the medical intensive care unit:
early prognosis and logn term survival. Crit Care Med.
2010;38:2108-16.
Jalan R, Gines P, Olson JC, Mookerjee R, Moreau R, García-Tsao G, et
al. Acute on chronic liver failure. J Hepatol. 2012;57:1336-48.
Jalan R, Williams R. Acute on chronic liver failure: pathophysiological basis of therapeutics options. Blood Purif. 2002;20:252-61.
Medzhitov R, Schneider DS, Soares MP. Disease tolerance as a
defense strategy. Science. 2012;335:936-41.
Moreau R, Jalan R, Gines P, Pavesi M, Angeli P, Cordoba J, et
al. Acute-on-chronic liver failure is a distinct syndrome that
develops in patients with acute decompensation of cirrhosis.
Gastroenterology. 2013;144:1426-37, 1437.e 1-9.
Fracaso hepático agudo sobre crónico
49
Olson JC, Kamath PS. Acute on chronic liver failure: concept,
natural history and prognosis. Curr Opin Crit Care. 2011;17:
165-9.
Vincent JL, Moreno R, Takala J, Willatts S, De Mendonça A, Bruining H, et al. The SOFA (Sepsis-related-Organ Failure Assessment) score to describe organ dysfunction/failure. Intensive Care Med. 1996;22:707-10.
Wehler M, Kokoska J, Reulbach U, Hahn EG, Strauss R. Short term
prognosis in critically ill patients with cirrosis assessed by
prognostic scoring systems. Hepatology. 2001;34:255-61.
SESIÓN 2
CIRROSIS E HIPERTENSIÓN PORTAL
Impacto de la encefalopatía hepática mínima en
la morbimortalidad del paciente con cirrosis hepática
Javier Ampuero Herrojo y Manuel Romero Gómez
UGC Aparato Digestivo Intercentros, Hospitales Universitarios
Virgen Macarena-Virgen del Rocío, Sevilla, España
Instituto de Biomedicina de Sevilla, Sevilla, España
ESPECTRO CLÍNICO DE LA ENCEFALOPATÍA
HEPÁTICA
La encefalopatía hepática (EH) se considera una alteración neuropsiquiátrica que tiene lugar en pacientes
con disfunción hepática, tanto aguda como crónica,
que es potencialmente reversible. La patogenia de la
EH se relaciona principalmente con la hiperamoniemia, aunque han emergido factores coexistentes en
su desarrollo, como son el incremento de la respuesta
inflamatoria sistémica, la diabetes mellitus1 o la hiponatremia2.
La EH se clasifica en distintos estadios (I-IV), según
los criterios de West Haven3. En un estadio inicial (0),
se situaría la EH mínima (EHM), que se encuentra presente en el 30-50% de los pacientes cirróticos (que no
manifiesten evidencia clínica de EH) (tabla 1)4. La EHM
se define como la presencia de alteraciones cognitivas,
en pacientes con disfunción hepática, que no pueden
ser detectadas en la exploración habitual. En esta enti-
dad, además de déficit cognitivo, podemos encontrar
enlentecimiento motor, alteraciones en la atención y la
percepción visual y disminución de la destreza manual
por una alteración de los movimientos finos. La presencia de EHM se asocia a una alteración de la calidad de
vida y a una disminución de la supervivencia, como se
desarrollará a continuación.
DIAGNÓSTICO DE ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA
MÍNIMA
El diagnóstico de la EH se realiza mediante la exploración clínica, sin necesidad de otros tests diagnósticos. En cambio, la EHM requiere la realización de
algún test especial, ya que sus manifestaciones son
imperceptibles en la simple exploración. La mayoría
de los métodos diagnósticos se basan en el empleo de
pruebas psicométricas y neurofisiológicas, por su sencillez y coste5.
Tabla 1
Nivel de conciencia
Síntomas neuropsiquiátricos
Síntomas neurológicos
Grado 0 (EHM)
Normal
Alteración solo advertida por tests
psicométricos
Ninguno
Grado 1
Lentitud mental
Distrofia, irritabilidad, ansiedad
Alteración de la destreza
manual
Grado 2
Fatiga, apatía, letargia
Trastorno de personalidad, leve
desorientación temporoespacial
Flapping, ataxia, bradilalia
Grado 3
Somnolencia
Agresividad, marcada desorientación
temporoespacial
Clonus, asterixis
Grado 4
Coma
No valorable
Signos de hipertensión
craneal
EHM: encefalopatía hepática mínima.
50
Impacto de la encefalopatía hepática mínima en la morbimortalidad del paciente con cirrosis hepática
Pruebas psicométricas
Dentro de las pruebas psicométricas, el Psychometric Hepatic Encephalopathy Score (PHES) es capaz de
detectar la mayoría de las alteraciones neuropsicológicas de la EHM6. Se trata de un test sencillo y con escaso
coste. Evalúa la velocidad y precisión del movimiento,
la concentración, la atención, la memoria, la orientación espacial y la percepción visual7. El PHES combina
5 tests: a) test de símbolos y números (DST); b) test
de conexión numérica A (NCT-A); c) test de conexión
numérica B (NCT-B); d) test de puntos seriados (SD), y
e) test de la línea quebrada (LT) (fig. 1). La puntuación
total oscila entre –15 y +3, siendo –4 puntos el límite que define la existencia de EHM8. Sin embargo, los
resultados del PHES (y de los demás tests psicométricos
existentes) se ven influidos por factores como la edad
y el sexo o el nivel educativo de los pacientes, por
lo que los resultados de estos pueden variar según la
población sobre la que se aplican.
se va ralentizando. El punto de corte es 39 Hz, de
manera que valores superiores se consideran normales y valores inferiores patológicos (diagnósticos de
EHM)11. La FCP, cuando es patológica, es capaz de predecir de forma independiente el riesgo de desarrollar EH clínica y la supervivencia de los pacientes
con enfermedad hepática en estadio de cirrosis12. La
ventaja de este test diagnóstico es que, a diferencia
de los tests psicométricos, no se ve influenciado por
la edad, el sexo o el nivel educativo de los pacientes. Tampoco está influido por el aprendizaje, por lo
que es reproducible en el tiempo. Otro test neurofisiológico útil es la electroencefalografía, ya que los
pacientes con EH muestran una actividad eléctrica
cerebral disminuida. Sin embargo, este test presenta
una sensibilidad muy variable (43-100%)13. Por último,
los potenciales evocados (P300) también han mostrado cierta utilidad en el diagnóstico de la EHM, con una
gran sensibilidad14.
Pruebas de imagen
Pruebas neurofisiológicas
Además de los tests psicométricos, existen pruebas
neurofisiológicas que aportan cierta objetividad al
diagnóstico de la EHM9. Sin embargo, este tipo de
pruebas precisa de aparataje específico, que no siempre es accesible o está disponible. La medición de la
frecuencia crítica de parpadeo (FCP) se ha mostrado útil en el diagnóstico de la EHM y es una prueba
fácil y rápida de realizar10. Esta prueba se basa en la
fisiología de las células presentes en la retina, que
muestran una alteración similar a la de los astrocitos
cerebrales. Para la realización de la prueba se coloca el aparato en la cabeza del paciente y este debe
pulsar un botón cuando nota un parpadeo en un punto
luminoso en el interior de este. El parpadeo comienza
a una frecuencia muy rápida y con el paso del tiempo
Puntos seriados
51
Línea quebrada
Se recomienda el uso de una prueba de imagen para
descartar otras causas de alteración neuropsicológica
en pacientes con disfunción hepática, si existen dudas
acerca del diagnóstico. En cuanto a la detección de
EHM, la resonancia magnética muestra cambios significativos en los pacientes con esta entidad. Mediante
esta técnica se detecta una señal hiperintensa bilateral
y simétrica a la altura de los ganglios basales (globo
pálido y sustancia negra) en las imágenes potenciadas en T1. Los hallazgos encontrados en la resonancia
magnética están en relación con depósitos de manganeso15. Con la espectroscopia por resonancia se puede
objetivar el incremento de amonio cerebral y el estrés
osmótico derivado de este. Esta técnica muestra un
aumento de la glutamina y una disminución del mioinositol16.
NCT-A
NCT-B
Figura 1. NCT-A: test de conexión numérica A; NCT-B: test de conexión numérica B.
Clave de números
52
Sesión 2 - CIRROSIS E HIPERTENSIÓN PORTAL
Biomarcadores
Se ha estudiado poco acerca de la utilidad de los biomarcadores en el diagnóstico de la EHM. Un biomarcador periférico, la 3-nitrotirosina, parece que puede
ser un buen indicador de la presencia de EHM. Este
biomarcador se eleva ostensiblemente en los pacientes
afectados de EHM, mostrando una sensibilidad del 89%
y una especificidad del 93%17. Por tanto, la determinación de este biomarcador podría permitir el diagnóstico
de esta enfermedad, aunque necesita ser validado en
cohortes externas.
MORBILIDAD ASOCIADA A LA ENCEFALOPATÍA
HEPÁTICA MÍNIMA
La EHM influye directamente en la calidad de vida de
los pacientes18. La alteración neuropsicológica presente en estos pacientes impide incluso que, en ocasiones,
completen los cuestionarios sobre calidad de vida. Las
caídas accidentales y los accidentes de tráfico son 2 de
las principales preocupaciones en estos enfermos.
En los pacientes con EHM se ha observado un 40%
de caídas frente a un 6-12% en los pacientes sin EHM19.
Además de tener más caídas, los pacientes con EHM
sufren caídas más graves y con mayor consumo de
recursos sanitarios20. Este hecho se ve agravado en los
pacientes cirróticos, ya que el riesgo de fracturas en
ellos es superior al de la población general debido a
que presentan mayor prevalencia de osteoporosis (por
malnutrición, hipogonadismo e insuficiencia hepática)21. Por tanto, las caídas en estos pacientes son muy
relevantes desde el punto de vista de la morbimortalidad. Por otra parte, los accidentes de tráfico también representan una causa de alta morbimortalidad
con un alto coste socioeconómico en los pacientes que
sufren EHM22. Se debe, principalmente, a la importante
alteración en la atención, la concentración y los déficits motores y visuales presentes en esta entidad. Se
ha documentado que los pacientes sin EHM presentan
un 4% de accidentes de tráfico, mientras que los que
sí la presentan tienen hasta 4 veces más riesgo (un
16%, aproximadamente)23. Se ha publicado, incluso,
que el diagnóstico precoz de la EHM mediante un test
computarizado y su tratamiento precoz con lactulosa
representa una estrategia coste-efectiva, comparada
con los costes directos e indirectos estimados de los
accidentes de tráfico24.
MORTALIDAD ASOCIADA A
LA ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA MÍNIMA
Hay pocos estudios que hayan evaluado el impacto de
la EHM en la supervivencia. Además, generalmente no
han tenido en cuenta esta variable como objetivo primario y su diagnóstico ha sido heterogéneo. El primer
estudio fue realizado por Amodio et al, que incluyeron 94 pacientes y evaluaron el deterioro cognitivo
mediante NCT y tests psicométricos computarizados.
Encontraron que Scan y Choice2 influían en el pronóstico de pacientes con cirrosis hepática (seguimiento
medio de 14 meses)25. Un año después, Hartmann et al
incluyeron 116 pacientes con cirrosis hepática (seguimiento medio de 29 meses) y evaluaron la EHM mediante NCT-A, DST y electroencefalograma. Los pacientes
con EHM tuvieron más episodios de EH clínica, pero
no presentaron peor tasa de supervivencia durante el
seguimiento26. Posteriormente, nuestro grupo realizó
un estudio prospectivo en el que se incluyeron 126 pacientes cirróticos; se evaluó la EHM mediante NCT,
DST y BDT. Tras un seguimiento medio de 25 meses,
los pacientes con EHM no presentaron un incremento
de la mortalidad. Sin embargo, cuando el diagnóstico de
EHM se combinó con la alteración de la sobrecarga oral
de glutamina se observó un incremento significativo
de mal pronóstico27. En 2010, Dhiman et al incluyeron
104 pacientes cirróticos, que fueron seguidos durante
un período medio de 22 meses. Los autores evaluaron
la EHM mediante PHES < –4 puntos. En el análisis univariante, la EHM diagnosticada mediante PHES se asoció
a un incremento de la mortalidad (el 39 frente al 22%),
aunque este hecho no fue confirmado en el análisis
multivariante. Sin embargo, los autores seleccionaron
otro punto de corte (PHES < –6 puntos) mediante un
análisis ROC (receiver operating characteristic). Con
este nuevo valor, la EHM sí se asoció a mortalidad en
el análisis multivariante28. Finalmente, nuestro grupo
realizó un nuevo estudio multicéntrico sobre el impacto
de la EHM en la supervivencia de pacientes cirróticos.
Se incluyeron 231 pacientes (117 cohorte de estimación
y 114 de validación), cuyo seguimiento fue durante más
de 5 años y el diagnóstico de EHM se realizó mediante
PHES y FCP. Observamos que la FCP era capaz de predecir la supervivencia en ambas cohortes de manera
independiente a otros factores. Además, observamos
que los pacientes con FCP patológica (respecto a los
que tenían FCP > 39 Hz) tenían menor supervivencia,
tanto en pacientes con MELD 10-14 como con MELD
> 1529. Las razones por las que pudimos encontrar una
asociación relevante entre la EHM y la supervivencia
radican en el mayor número de pacientes incluidos y en
el mayor tiempo de seguimiento de los pacientes.
CONCLUSIÓN
La EHM es una entidad que se sitúa al inicio del espectro
de la EH. En los últimos años ha crecido su importancia
debido a su íntima relación con el mayor riesgo de caídas, el mayor número de accidentes y la bien conocida
Impacto de la encefalopatía hepática mínima en la morbimortalidad del paciente con cirrosis hepática
relación con episodios de EH clínica. Sin embargo, el
impacto de la EHM en la supervivencia no ha sido bien
estudiado y casi siempre se han obtenido resultados
negativos. Recientemente se ha demostrado que esta
entidad se asocia a una clara disminución de la supervivencia, condicionando claramente el pronóstico de
la cirrosis hepática. Estos hallazgos hacen que la EHM
sea una complicación derivada de la cirrosis hepática
de obligada evaluación, ya que su aparición debe condicionar el manejo de estos pacientes, estableciendo
una monitorización más cercana.
Bibliografía
1.Ampuero J, Ranchal I, Del Mar Díaz-Herrero M, Del Campo JA,
Bautista JD, Romero-Gómez M. Role of diabetes mellitus on
hepatic encephalopathy. Metab Brain Dis. 2013;28:277-9.
2.Frederick RT. Current concepts in the pathophysiology and
management of hepatic encephalopathy. Gastroenterol Hepatol. 2011;7:222-33.
3.Romero-Gómez M, Ampuero J. Deciphering the spectrum of
lowgrade hepatic encephalopaty in clinical practice. Gastroenterology. 2014;146:887-90.
4.Maldonado-Garza HJ, Vázquez-Elizondo G, Gaytán-Torres JO,
Flores-Rendón AR, Cárdenas-Sandoval MG, Bosques-Padilla
FJ. Prevalence of minimal hepatic encephalopathy in cirrhotic patients. Ann Hepatol. 2011;10:40-4.
5.Dhiman RK, Chawla YK. Minimal hepatic encephalpathy: time
to recognise and treat. Trop Gastroenterol. 2008;29:6-12.
6.Seo YS, Yim SY, Jung JY, Kim CH, Kim JD, Keum B, et al. Psychometric hepatic encephalopathy score for the detection of
minimal hepatic encephalopathy in Korean patients with liver
cirrhosis. J Gastroenterol Hepatol. 2012;27:1695-704.
7.Li SW, Wang K, Yu YQ, Wang HB, Li YH, Xu JM. Psychometric hepatic encephalopathy score for diagnosis of minimal
hepatic encephalopathy in China. World J Gastroenterol.
2013;19:8745-51.
8.Romero Gómez M, Córdoba J, Jover R, Del Olmo J, Fernández A, Flavià M, et al; Red Nacional de Investigación en
Encefalopatía Hepática. [Normality tables in the Spanish
population for psychometric tests used in the diagnosis of
minimal hepatic encephalopathy]. Med Clin (Barc). 2006;
127:246-9.
9.Randolph C, Hilsabeck R, Kato A, Kharbanda P, Li YY, Mapelli
D, et al; International Society for Hepatic Encephalopathy and
Nitrogen Metabolism (ISHEN). Neuropsychological assessment
of hepatic encephalopathy: ISHEN practice guidelines. Liver
Int. 2009;29:629-35.
10.Sharma P, Sharma BC, Sarin SK. Critical flicker frequency for
diagnosis and assessment of recovery from minimal hepatic
encephalopathy in patients with cirrhosis. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2010;9:27-32.
11.Torlot FJ, McPhail MJ, Taylor-Robinson SD. Meta-analysis:
The diagnostic accuracy of critical flicker frequency in minimal hepatic encephalopathy. Aliment Pharmacol Ther.
2013;37:527-36.
12.Romero-Gómez M, Córdoba J, Jover R, Del Olmo JA, Ramírez M, Rey R, et al. Value of the critical flicker frequency in
patients with minimal hepatic encephalopathy. Hepatology.
2007;45:879-85.
53
13.Montagnese S, Amodio P, Morgan MY. Methods for diagnosing
hepatic encephalopathy in patients with cirrhosis: a multidimensional approach. Metab Brain Dis. 2004;19:281-312.
14.Ciecko-Michalska I, Wojcik J, Wyczesany M, Binder M,
Szewczyk J, Senderecka M, et al. Cognitive evoked response potentials in patients with liver cirrosis without diagnosis
of minimal or overt hepatic encephalopathy. A pilot study. J
Physiol Pharmacol. 2012;63:271-6.
15.Qi R, Zhang LH, Zhong J, Zhang Z, Ni L, Zheng G, et al. Disrupted thalamic resting-state funcional connectivity in patients with minimal hepatic encephalopathy. Eur J Radiol.
2013;82:850-6.
16.Sarma MK, Huda A, Nagarajan R, Hinkin CH, Wilson N, Gupta RK, et al. Multi-dimensional MR spectroscopy: towards a
better understanding of hepatic encephalopathy. Metab Brain
Dis. 2011;26:173-84.
17.Montoliu C, Cauli O, Urios A, ElMlili N, Serra MA, Giner-Duran
R, et al. 3-nitro-tyrosine as a peripheral biomarker of minimal hepatic encephalopathy in patients with liver cirrhosis.
Am J Gastroenterol. 2011;106:1629-37.
18.Bianchi G, Giovagnoli M, Sasdelli AS, Marchesini G. Hepatic
encephalopathy and health-related quality of life. Clin Liver
Dis. 2012;16:159-70.
19.Román E, Córdoba J, Torrens M, Torras X, Villanueva C, Vargas
V, et al. Minimal hepatic encephalopathy is associated with
falls. Am J Gastroenterol. 2011;106:476-82.
20.Soriano G, Román E, Córdoba J, Torrens M, Poca M, Torras
X, et al. Cognitive dysfunction in cirrhosis is associated with
falls: a prospective study. Hepatology. 2012;55:1922-30.
21.Savic Z, Damjanov D, Curic N, Kovacev-Zavisic B, Hadnadjev
L, Novakovic-Paro J, et al. Vitamin D status, bone metabolism
and bone mass in patients with alcoholic liver cirrhosis. Bratisl Lek Listy. 2014;115:573-8.
22.Bajaj JS, Hafeezullah M, Hoffmann RG, Saeian K. Minimal
hepatic encephalopathy: a vehicle for accidents and traffic
violations. Am J Gastroenterol. 2007;102:1903-9.
23.Bajaj JS, Saeian K, Schubert CM, Hafeezullah M, Franco J,
Varma RR, et al. Minimal hepatic encephalopathy is associated with motor vehicle crashes: the reality beyond the driving test. Hepatology. 2009;50:1175-83.
24.Bajaj JS, Pinkerton SD, Sanyal AJ, Heuman DM. Diagnosis and
treatment of minimal hepatic encephalopathy to prevent
motor vehicle accidents: a cost-effectiveness analysis. Hepatology. 2012;55:1164-71.
25.Amodio P, Del Piccolo F, Marchetti P, Angeli P, Iemmolo R,
Caregaro L, et al. Clinical features and survivial of cirrhotic
patients with subclinical cognitive alterations detected by
the number connection test and computerized psychometric
tests. Hepatology. 1999;29:1662-7.
26.Hartmann IJ, Groeneweg M, Quero JC, Beijeman SJ, De Man RA,
Hop WC, et al. The prognostic significance of subclinical hepatic
encephalopathy. Am J Gastroenterol. 2000;95:2029-34.
27.Romero-Gómez M, Grande L, Camacho I. Prognostic value of
altered oral glutamine challenge in patients with minimal hepatic encephalopathy. Hepatology. 2004;39:939-43.
28.Dhiman R, Kurmi R, Thumburu K, Venkataramarao SH, Agarwal
R, Duseja A, et al. Diagnosis and prognostic significance of
minimal hepatic encephalopaty in patients with cirrhosis of
liver. Dig Dis Sci. 2010;55:2381-90.
29.Ampuero J, Simón M, Montoliú C, et al. minimal hepatic encephalopathy and critical flicker frequency are associated
with survival of patients with cirrhosis. Gastroenterology.
2015 Aug 20. pii:S0016-5085(15)01176-2.
SESIÓN 3
ENFERMEDADES METABÓLICAS
Y SISTÉMICAS
Diagnóstico no invasivo de cirrosis e hipertensión portal
Salvador Augustin, Mónica Pons, Begoña Santos,
Meritxell Ventura y Joan Genescà
Medicina-Interna-Hepatología, Hospital Universitari Vall d’Hebron,
Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR), Universitat Autònoma
de Barcelona, Barcelona, España
Centro de Investigación Biomédica en Red de enfermedades hepáticas y
digestivas (CIBERehd), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España
Introducción
El diagnóstico de cirrosis representa un hito de consecuencias prácticas determinantes en el manejo del
paciente con enfermedad hepática crónica. Por un lado
implica la búsqueda mediante endoscopia de varices
esofágicas, cuya presencia condiciona la indicación de
profilaxis primaria de hemorragia1,2. Así, las guías clínicas internacionales establecen que todos los pacientes
cirróticos deben ser estudiados mediante endoscopia en
el momento del diagnóstico para evaluar la presencia
de varices2,3. Por otro lado, dichas guías también aconsejan medir el gradiente de presión venosa hepática
(GPVH) en los centros donde sea posible dado su valor
pronóstico y para evaluar la respuesta al tratamiento
bloqueador beta. Finalmente, el diagnóstico de cirrosis
implica iniciar el cribado periódico y permanente del
desarrollo de hepatocarcinoma4.
El diagnóstico clásico de cirrosis es histológico y
viene definido por la presencia de nódulos de regeneración rodeados de tejido fibroso, dando lugar a una
distorsión de la angioestructura hepática. La biopsia
hepática ha sido, consecuentemente, el “estándar de
oro” en la evaluación de la gravedad de la fibrosis y
en el diagnóstico de la cirrosis. Sin embargo, las limitaciones del procedimiento son ampliamente conocidas (invasividad, complicaciones, error de muestreo,
etc.)5,6. Por los mismos motivos, la biopsia hepática no
es adecuada para la monitorización continua y dinámica de la progresión de la enfermedad hepática.
Además de la biopsia hepática, y desde un punto de
vista práctico, la cirrosis puede diagnosticarse también
desde un punto de vista clínico por la presencia de una
combinación de signos físicos (ascitis, ictericia, arañas
54
vasculares, bazo palpable, etc.), bioquímicos (plaquetas bajas, alteración de pruebas hepáticas), de imagen
(hígado nodular, esplenomegalia, circulación colateral)
y/o endoscópicos (varices). Esta definición práctica es
de uso común por los hepatólogos, pero la sensibilidad
y especificidad de estos criterios clínicos es variable
y en ocasiones son subóptimos. Así, no existe un consenso claro sobre cómo integrar estos criterios en una
definición precisa y útil.
Finalmente, la cirrosis puede diagnosticarse indirectamente a través del diagnóstico de hipertensión
portal. El desarrollo de la hipertensión portal es un
evento crucial en la evolución de la cirrosis. La hipertensión portal puede cuantificarse mediante el GPVH.
La medición del GPVH es una técnica que aporta una
valiosa información pronóstica en los pacientes con
cirrosis. Para valores de GPVH < 10 mmHg, el riesgo
de desarrollo de varices o descompensación clínica es
muy bajo. Una vez el GPVH pasa a ser > 10 mmHg,
el paciente con cirrosis entra en riesgo de desarrollar
varices y descompensación clínica7-9. Por ello, valores
de GPVH ≥ 10 definen lo que se conoce como hipertensión portal clínicamente significativa (HPCS). La técnica de medición del GPVH es precisa y reproducible,
pero nuevamente tiene el problema de que es invasiva
y, dados sus requerimientos técnicos, solo está disponible en unos pocos centros especializados. A pesar del
valor de esta prueba, la realidad es que el GPVH no se
ha incorporado a la práctica clínica habitual en la gran
mayoría de hospitales del mundo.
Por las limitaciones expuestas anteriormente, en los
últimos años se han desarrollado y evaluado intensivamente nuevas alternativas diagnósticas para determinar de forma no invasiva la presencia de fibrosis
hepática, cirrosis, HPCS y varices. La aparición, la
evaluación y posterior generalización del uso de algunos de estos métodos diagnósticos están cambiando a
pasos acelerados el escenario clínico de la enfermedad hepática crónica. En particular han proporcionado
una nueva perspectiva sobre la historia natural de la
enfermedad en las primeras fases del proceso. Este
cambio de perspectiva ha venido dado por la capacidad
de estas técnicas de identificar pacientes con enfermedad significativa entre aquellos en los que por criterios
clínicos no se sospechaba. Estos pacientes previamente
no detectados están entrando ahora en la categoría
operacional de pacientes cirróticos compensados, ya
que se les asocian los riesgos propios de la cirrosis (a
pesar de que se estima que al menos un 10-15% de
ellos no tiene cirrosis por histología)10. El diagnóstico de “cirrosis” en este nuevo y numeroso grupo de
pacientes implica, por tanto, la decisión de iniciar la
detección de varices, HPCS y hepatocarcinoma, lo que
puede conllevar un importante aumento en el uso de
procedimientos innecesarios11.
Para enmarcar adecuadamente y describir esta nueva situación clínica en la enfermedad hepática crónica y proporcionar recomendaciones, se ha propuesto
utilizar el término operativo de enfermedad hepática
crónica avanzada compensada (cACLD, de sus siglas en
inglés compensated advanced chronic liver disease).
Dicho término engloba los pacientes con cirrosis hepática diagnosticada mediante técnicas clásicas (biopsia,
signos evidentes de hipertensión portal en pruebas de
imagen, varices, descompensación clínica), así como
aquellos con enfermedad significativa detectada por
técnicas no invasivas y antes de la aparición de los signos clásicos. La incorporación de la información proporcionada por pruebas no invasivas en la definición de
cACLD podría ser útil para la optimización del manejo
práctico del paciente con cirrosis compensada, y así se
ha recogido en la reciente conferencia internacional
de consenso en hipertensión portal de Baveno9.
Papel de la elastografía en
el cambio epidemiológico
en enfermedad hepática crónica
avanzada compensada
En los últimos años se han explorado diferentes estrategias para evaluar la utilidad de diferentes métodos
no invasivos en la evaluación del grado de fibrosis
hepática y, en consecuencia, el reconocimiento de
la cirrosis, las varices o la HPCS. Entre las diferentes
modalidades se incluyen biomarcadores séricos (directos e indirectos) de fibrosis, así como métodos físicos.
Del conjunto de todos ellos, la que ha logrado sin duda
una mayor aceptación y de la que se va a hablar más
Diagnóstico no invasivo de cirrosis e hipertensión portal
55
extensamente en el presente capítulo es la elastografía de transición (ET) hepática mediante FibroScan®
(Echosens, París, Francia). Esto se debe, por una parte, a su uso relativamente sencillo y con resultados
cuantificables directos y rápidos y, por otra, porque ha
demostrado proporcionar un excelente rendimiento en
la detección de la cirrosis y la exclusión de la fibrosis
significativa, así como en la monitorización en el tiempo de la progresión de la enfermedad10,12. Por todo
ello, la ET se ha incorporado como una herramienta
valiosa en la evaluación de la enfermedad hepática
crónica en muchos centros, sobre todo en Europa. Esto
ha hecho que el número de biopsias hepáticas con fines
de estadificación se haya reducido sustancialmente en
muchos hospitales.
El impacto de la ET en el cambio de la epidemiología de las enfermedades crónicas del hígado se puede
ilustrar de diferentes maneras. En este sentido, cabe
destacar el hecho de que la ET es capaz de revelar la
presencia de cACLD en pacientes con enfermedad hepática crónica en los que el médico no sospechaba de ella
por criterios clásicos. Esta circunstancia ha implicado
un aumento sustancial en el número de pacientes que
necesita un seguimiento más estrecho (fig. 1).
El análisis de estudios de cribado disponibles realizados con ET en poblaciones sanas no seleccionadas
puede ayudar a precisar la prevalencia de cACLD en
la población general. En un estudio francés realizado
en más de 1.000 individuos sanos, la prevalencia de
mediciones de la rigidez hepática (MRH) ≥ 8 kPa (compatibles con una sospecha de fibrosis avanzada) fue del
7,5%. De estos, el 10% (el 0,8% de la población total)
tenía una MRH > 13 kPa, sugestiva ya de la presencia de
cirrosis13. En la cohorte de Rotterdam, con 1.324 participantes mayores de 65 años, la prevalencia de MRH
> 9,5 kPa y > 13 kPa fue del 4,2 y el 1,1%, respectivamente14. Estudios similares realizados en poblaciones
de Asia, incluyendo a más de 3.000 personas, muestran
MRH indicativas de fibrosis avanzada o cirrosis en el
1-2% de los individuos15-17. La enfermedad por hígado
graso no alcohólico fue la etiología predominante de la
enfermedad hepática en todos estos estudios.
Una manera diferente de analizar la importancia de
la ET para revelar cACLD oculta es mediante el estudio sistemático de series de pacientes con enfermedad
hepática crónica sin signos clínicos que hicieran sospechar la presencia de cirrosis (plaquetas normales y
ecografía abdominal). Resultados de Barcelona18, Montreal19 y Seúl20 indican una prevalencia del 8 al 14% de
los pacientes con MRH ≥ 13-13,6 kPa en estas cohortes
(fig. 2A). Estos pacientes con cACLD oculta llegan a
representar el 24-37% del número total de pacientes
con MRH ≥ 13-13,6 kPa cuando se analizan conjuntamente datos de pacientes incluidos en las cohortes de
Montreal y del estudio ANTICIPATE21 (fig. 2B). Este último es un estudio cooperativo (Edmonton, Barcelona,​​
56
Sesión 3 - ENFERMEDADES METABÓLICAS Y SISTÉMICAS
ELASTOGRAFÍA
DE TRANSICIÓN
BIOPSIA
HEPÁTICA
DIAGNÓSTICO
CLÍNICO
Figura 1. Representación del impacto epidemiológico de la elastografía de transición a través de la identificación de pacientes
con enfermedad hepática crónica avanzada o cirrosis, comparado con el de la biopsia hepática y el del diagnóstico clínico de
cirrosis.
Toulouse, Cluj-Napoca) dirigido a evaluar estrategias
diagnósticas no invasivas para identificar el riesgo de
HPCS y varices en pacientes con cirrosis hepática compensada confirmada o sospechada por criterios clásicos. Los datos disponibles de este estudio solo han sido
comunicados hasta la fecha en forma de comunicación
a congresos internacionales. En cualquier caso, considerando el conjunto de todos estos datos, los pacientes con cACLD oculta representan una parte sustancial
de los pacientes en los diferentes estudios.
Por último cabe mencionar que en la cohorte de
Montreal19, los pacientes con cACLD habían recibido
significativamente menor vigilancia (cribado de varices o hepatocarcinoma) que los pacientes con cirrosis
hepática clínicamente evidente. Esto dio lugar a una
mayor tasa de diagnóstico tardío (carcinoma hepatocelular avanzado, hemorragia por varices). Los resultados
de este estudio observacional avisan sobre la posibilidad de que los pacientes con cACLD oculta estén infradiagnosticados y peor monitorizados que aquellos con
cirrosis hepática evidente.
¿Cuál es la utilidad de considerar
el concepto de enfermedad hepática
crónica avanzada compensada?
Cuando un paciente con enfermedad hepática crónica
presenta varices esofágicas o desarrolla una descompensación clínica (ascitis, hemorragia varicosa, encefalopatía, ictericia) puede asumirse que el paciente
tiene una cirrosis y HPCS. Sin embargo, la presencia
o no de la cirrosis en sus etapas iniciales puede no
resultar fácil, ya que el espectro de la fibrosis avanzada y cirrosis es en realidad un proceso continuo. El
nuevo término de lo que hemos llamado cACLD podría
ser útil en este contexto. Este nuevo concepto clínico
sería útil por varias razones: a) para enmarcar adecuadamente una situación clínica en función del pronóstico (riesgo de eventos clínicos) esperado; b) para
seleccionar a los pacientes para estudios clínicos y
terapéuticos, y c) para proporcionar recomendaciones para el cribado de hepatocarcinoma, varices y
HPCS.
Diagnóstico no invasivo de cirrosis e hipertensión portal
57
A. ENFERMEDAD HEPÁTICA CRÓNICA SIN SIGNOS APARENTES DE CIRROSIS
*Pacientes con elastografía hepática ≥ 13-13,6 kPa
n = 173
Augustin, et al
n = 702
Chen, et al
n = 2.876
Kim, et al
B. PACIENTES CON ELASTOGRAFÍA HEPÁTICA ≥ 13-13,6 kPa
*Pacientes con cACLD oculta (sin signos aparentes de cirrosis)
n = 54
Augustin, et al
n = 270
Chen, et al
n = 221
ANTICIPATE
Figura 2. A) Prevalencia de pacientes con elastografía hepática ≥ 13-13,6 kPa en 3 series de pacientes con enfermedad hepática
crónica sin sospecha de cirrosis (plaquetas normales y la ecografía abdominal). B) Prevalencia de enfermedad hepática crónica avanzada compensada (cACLD) oculta (plaquetas y ecografía normales) en 3 series de pacientes con elastografía hepática
≥ 13-13,6 kPa.
El fundamento del uso de cACLD, que incluiría tanto
a los pacientes con fibrosis grave como a aquellos con
cirrosis compensada, especialmente en las primeras
etapas, podría ser el siguiente:
• La cirrosis hepática tal y como la conocemos es un
diagnóstico histológico.
• La cirrosis no está presente histológicamente en
todos los pacientes clasificados como portadores de
fibrosis avanzada por métodos no invasivos.
• No existe un consenso preciso explícito sobre la
definición clínica de la cirrosis hepática.
• Los pacientes en etapas precirróticas pueden tener
hipertensión portal22,23.
• Las pruebas no invasivas han cambiado la situación
clínica de la enfermedad hepática crónica.
• El cribado de hepatocarcinoma puede estar indicado en las etapas precirróticas4,24.
Un paciente con cACLD sería un paciente con enfermedad hepática crónica con signos de fibrosis hepática avanzada o un paciente con cirrosis hepática
compensada (con o sin signos de hipertensión portal).
La identificación de un paciente con cACLD implicaría la derivación por médicos de atención primaria a
un especialista en enfermedades del hígado para el
seguimiento y decidir sobre cribado de HPCS, varices
y hepatocarcinoma. En la última reunión de consenso
de Baveno se propusieron valores de ET de referencia orientativos9. En esencia, un MRH < 10 kPa (alto
valor predictivo negativo) excluirá cACLD, y valores >
15 kPa (alto valor predictivo positivo) serán altamen-
58
Sesión 3 - ENFERMEDADES METABÓLICAS Y SISTÉMICAS
te indicativos de cACLD. Para los valores de ET entre
estos 2 puntos (“zona gris”) se necesitarían pruebas
adicionales.
¿En qué pacientes con enfermedad
hepática crónica avanzada compensada
se puede evitar la endoscopia
de cribado de varices?
Uno de los principales retos que conlleva la detección
cACLD por métodos no invasivos es la gran cantidad de
endoscopias innecesarias que podrían llegar a realizarse en pacientes con un riesgo muy bajo de presentar
varices11. El uso de ET como predictor no invasivo de
varices se ha evaluado en varios estudios. En general,
los estudios muestran que la ET es más fiable para descartar (alta sensibilidad y valor predictivo negativo)
que para confirmar la presencia de varices12,18,25,26. Sin
embargo, la heterogeneidad en los resultados y puntos
de corte propuestos han dificultado hasta ahora un uso
extensivo en la práctica clínica. Ya que la ET es más útil
para descartar varices, resulta crucial consensuar cuál
sería un riesgo “aceptable” de omisión del diagnóstico
de varices cuando se utiliza esta técnica a efectos de
cribado. Para varices que implican necesidad de iniciar
tratamiento (VNT: medianas o grandes o de cualquier
tamaño con puntos rojos), el riesgo de omisión ha de
ser lo más cercano al 0%, aceptando una variabilidad
de un 5% como máximo. En el caso de analizar la presencia de varices de cualquier tamaño (incluyendo las
que no requieren tratamiento), un riesgo del 20% de
omisiones diagnósticas podría ser aceptable (ya que el
riesgo real que se quiere evitar, el de una hemorragia
varicosa, sería mucho menor).
El rendimiento diagnóstico parece mejorar cuando
la elastografía se combina con otros parámetros clínicos sencillos, incluyendo principalmente las plaquetas
y el tamaño del bazo. El índice LSPS (que incluye MRH,
diámetro esplénico y plaquetas)27,28 o el VRS (Varices
Risk Score)29 son ​​muy buenos ejemplos de esta estrategia, y ambos se comportan mejor que la MRH en detección de varices. También en el estudio de ANTICIPATE,
el LSPS fue el mejor predictor de varices en un análisis
de modelos de predicción de riesgo21.
Sin embargo, estos índices basados en combinación
de pruebas no invasivas requieren un cálculo más o
menos complejo y la memorización de dinteles adimensionales y poco intuitivos para aplicar a la práctica
clínica diaria. Así, se han propuesto como alternativa
práctica el uso de reglas de clasificación algorítmicas
simples y visuales, que podrían ser más fácilmente
implementables. En la tabla 1 se resumen 3 estudios
que utilizan una combinación secuencial de dinteles
de ET y plaquetas18,30,31. Además, en la tabla también
se muestra la validación de las reglas de clasificación
de estos estudios en la cohorte del estudio ANTICIPATE.
Los resultados indican que el uso de una combinación
de MRH (con un punto de corte de 25 kPa) y recuento
de plaquetas (con puntos de corte entre 100 y 150 ×
103/µl) permitiría evitar un 20-40% de endoscopias en
estos pacientes, con un riesgo aceptable de omisión de
VNT bajo (5% en el peor de los casos). La simplicidad
de uso de esta regla de clasificación podría permitir a
los médicos diferir la realización de endoscopias durante la visita al paciente y, por lo tanto, facilitar la incorporación de la clasificación a la práctica clínica.
¿En qué pacientes con enfermedad
hepática crónica avanzada
compensada podría asumirse
la presencia de hipertensión portal
clínicamente significativa?
De manera similar a la detección de varices, la ET también se ha utilizado para predecir HPCS. La detección de
pacientes de muy alto riesgo de tener HPCS podría ser
de utilidad para evaluar el riesgo de descompensación
clínica, para seleccionar pacientes para estudios clínicos y/o para indicar la terapia profiláctica empírica de
descompensación (si diferentes estudios en marcha y
previstos al respecto demuestran finalmente la utilidad
de esta profilaxis). En este sentido, parece bastante
claro que la ET no es capaz de predecir con suficiente
precisión el valor numérico de GPVH y, por tanto, sería
poco adecuada para la monitorización de cambios de
GPVH. La ET ha demostrado consistentemente obtener
excelentes resultados a la hora de confirmar (alta especificidad y valor predictivo positivo) la presencia de
HPCS, aunque es menos fiable a la hora de descartarla12,18,25,26. En estos estudios, puntos de corte MRH de
25 kPa se asociaban a valores predictivos positivos de
HPCS > 90%. Una vez más, los datos del estudio ANTICIPATE21 confirman que en la subcohorte de pacientes
con una MRH ≥ 25 kPa (un 37% de la cohorte total), el
96% de estos pacientes tenían HPCS (fig. 3).
Conclusiones
La reciente introducción del término cACLD puede ayudar a clarificar el escenario clínico cambiante de la
cirrosis en sus fases más tempranas. El término cACLD
englobaría tanto a los pacientes con cirrosis hepática
compensada confirmada mediante técnicas clásicas,
como a aquellos con enfermedad significativa (fibrosis
avanzada o cirrosis) detectada por técnicas no invasivas y antes de la aparición de los signos clásicos. El
uso de reglas de clasificación clínicas sencillas podría
Diagnóstico no invasivo de cirrosis e hipertensión portal
59
Tabla 1. Resumen de los resultados para descartar presencia de varices de los estudios que utilizan una
combinación de medición de la rigidez hepática (MRH) y plaquetas
N
Augustin
et al18
49
Montes et al30
85
Varices
(todas)
10
45*
VNT
(%)
Regla de
clasificación
0
20
Varices
(todas)
(%)
VNT
(%)
Varices (%)
VNT (%)
Endoscopias
evitables
(%)
VPN (%)
VPN
(%)
No
detectadas
(%)
No
detectadas
(%)
MRH < 25
93
100
7
0
61
MRH < 25 +
plaquetas
≥ 150
100
100
0
0
20
MRH < 20
90
–
9,5
–
25
MRH < 20 y/o
plaquetas
> 120
100
100
0
0
15
Ding et al31
272
–
–
MRH < 25 +
plaquetas
≥ 100
–
100
–
0
42
ANTICIPATE20
379
42
15
MRH < 25 +
plaquetas
≥ 100
79
95
21
5
45
MRH < 25 +
plaquetas
≥ 150
86
96,5
14
3,5
23
VNT: varices que necesitan tratamiento; VPN: valor predictivo negativo.
MRH en kPa; plaquetas: × 103/µl.
*Incluye varices y gastropatía portal.
393 pacientes
182 GPVH
HPCS 109 (60%)
MRH < 25 kPa
MRH ≥ 25 kPa
N = 115 (63%)
HPCS = 45 (39%)
N = 67 (37%)
HPCS = 64 (96%)
Plq ≥ 150.000
Plq < 150.000
Plq ≥ 150.000
Plq < 150.000
N = 46 (25%)
HPCS = 8 (17%)
N = 69 (38%)
HPCS = 37 (54%)
N = 17 (9%)
HPCS = 16 (94%)
N = 50 (28%)
HPCS = 48 (96%)
Figura 3. Evaluación de la presencia de hipertensión portal clínicamente significativa (HPCS) en la cohorte del estudio ANTICIPATE utilizando mediciones de rigidez hepática (MRH) mediante elastografía de transición y recuento plaquetario (Plq). GPVH:
gradiente de presión venosa hepática.
60
Sesión 3 - ENFERMEDADES METABÓLICAS Y SISTÉMICAS
ser útil para evitar endoscopias y determinaciones de
GPVH innecesarias en estos pacientes. Con la combinación de MRH < 25 kPa y recuento de plaquetas ≥ 100 ×
103/µl podría evitarse hasta un 40-45% de las endoscopias de cribado de varices, asumiendo un riesgo relativamente bajo (5%) de omitir el diagnóstico de varices
tributarias de tratamiento. Del mismo modo, en los
pacientes con MRH ≥ 25 kPa se puede asumir una HPCS
y en aquellos con MRH < 25 kPa y plaquetas normales
se puede asumir su ausencia. Con estas reglas clínicas
podría evitarse un número sustancial de procedimientos invasivos innecesarios en estos pacientes.
Bibliografía
international consensus workshop. Oxford: Wiley-Blackwell;
2011. p. 18-27.
13.Roulot D, Costes JL, Buyck JF, Warzocha U, Gambier N, Czernichow S, et al. Transient elastography as a screening tool for
liver fibrosis and cirrhosis in a community-based population
aged over 45 years. Gut. 2011;60:977-84.
14.Koehler EM, Schouten JNL, Hansen BE, Stricker BH, Castera
L, Janssen HLA. Prevalence and risk factors of severe fibrosis
in the elderly: transient elastography in a population-based
study. Autumn meeting of the Dutch Society of Hepatology,
Zeist. Abstract book. Oct 4-5 2012; p. 13.
15.Wong VW, Chu WC, Wong GL, Chan RS, Chim AM, Ong A, et
al. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and advanced fibrosis in Hong Kong Chinese: a population study using
proton-magnetic resonance spectroscopy and transient elastography. Gut. 2012;61:409-15.
1.D’Amico G, Garcia-Tsao G, Pagliaro L. Natural history and
prognostic indicators of survival in cirrhosis: a systematic review of 118 studies. J Hepatol. 2006;44:217-31.
16.Fung J, Lee CK, Chan M, Seto WK, Lai CL, Yuen MF; Hong Kong
Liver Health Census Study Group. High prevalence of nonalcoholic fatty liver disease in the Chinese – results from the
Hong Kong liver health census. Liver Int. 2015;35:542-9.
2.De Franchis R; Baveno V Faculty. Revising consensus in portal
hypertension: report of the Baveno V consensus workshop on
methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension.
J Hepatol. 20101;53:762-8.
17.You SC, Kim KJ, Kim SU, Kim BK, Park JY, Kim do Y, et al. Factors associated with significant liver fibrosis assessed using
transient elastography in general population. World J Gastroenterol. 2015;21:1158-66.
3.Garcia-Tsao G, Sanyal AJ, Grace ND, Carey W; Practice Guidelines Committee of the American Association for the Study of
Liver Diseases; Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Prevention and management of gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in
cirrhosis. Hepatology. 2007;46:922-38.
18.Augustin S, Millán L, González A, Martell M, Gelabert A, Segarra A, et al. Detection of early portal hypertension with
routine data and liver stiffness in patients with asymptomatic
liver disease: a prospective study. J Hepatol. 2014;60:561-9.
4.European Association For The Study Of The Liver; European
Organisation For Research And Treatment Of Cancer. EASLEORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol. 2012;56:908-43.
5.Bedossa P, Dargère D, Paradis V. Sampling variability of liver
fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology. 2003;38:1449-57.
6.Bedossa P, Carrat F. Liver biopsy: the best, not the gold standard. J Hepatol. 2008;50:1-3.
7.Groszmann RJ, Garcia-Tsao G, Bosch J, Grace ND, Burroughs
AK, Planas R, et al; Portal Hypertension Collaborative Group.
Beta-blockers to prevent gastroesophageal varices in patients
with cirrhosis. N Engl J Med. 2005;353:2254-61.
8.Ripoll C, Groszmann R, Garcia-Tsao G, Grace N, Burroughs
A, Planas R, et al; Portal Hypertension Collaborative Group.
Hepatic venous pressure gradient predicts clinical decompensation in patients with compensated cirrhosis. Gastroenterology. 2007;133:481-8.
9.De Franchis R; Baveno VI Faculty. Updating consensus in portal hypertension: report of the Baveno III. Expanding consensus in portal hypertension: Report of the Baveno VI Consensus
Workshop: Stratifying risk and individualizing care for portal
hypertension. J Hepatol. 2015;63:743-52.
10.Castera L. Noninvasive methods to assess liver disease in patients with hepatitis B or C. Gastroenterology. 2012;142:1293302.
11.Rudler M, Benosman H, Lebray P, Nghiem D, Ngo Y, Munteanu
M, et al. Screening for esophageal varices in patients newly
diagnosed in 2011: 84% of upper gastrointestinal endoscopies
are futile. Hepatology. 2011;54 Suppl:935A.
12.Castera L. Elastography in the non-invasive evaluation of the
extent of fibrosis and in the diagnosis of portal hypertension.
En: De Franchis R, editor. Proceedings of the fifth Baveno
19.Chen T, Wong R, Wong P, Rollet-Kurhajec KC, Alshaalan R,
Deschenes M, et al. Occult cirrhosis diagnosed by transient
elastography is a frequent and under-monitored clinical entity. Liver Int. 2015; doi:10.1111/liv.12802. [Epub ahead of
print].
20.Kim MN, Kim SU, Kim BK, Park JY, Kim DY, Ahn SH, et al.
Increased risk of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B patients with transient elastography defined subclinical
cirrhosis. Hepatology. 2015; doi:10.1002/hep.27735. [Epub
ahead of print].
21.Abraldes J, Bureau C, Stefanescu H, Augustin S, Ney M, Procopet B, et al. Non-invasive tools and risk of varices and clinically significant portal hypertension in compensated cirrhosis:
the “ANTICIPATE” Study. J Hepatol. 2015;62 Suppl 2:S198-9.
22.Krogsgaard K, Gluud C, Henriksen JH, Christoffersen P. Correlation between liver morphology and portal pressure in
alcoholic liver disease. Hepatology. 1984;4:699-703.
23.Van Leeuwen DJ, Howe SC, Scheuer PJ, Sherlock S. Portal hypertension in chronic hepatitis: relationship to morphological
changes. Gut. 1990;31:339-43.
24.Rinella ME, Sanyal AJ. NAFLD in 2014: genetics, diagnostics
and therapeutic advances in NAFLD. Nat Rev Gastroenterol
Hepatol. 2015;12:65-6.
25.Castera L, Pinzani M, Bosch J. Non invasive evaluation of
portal hypertension using transient elastography. J Hepatol.
2012;56:696-703.
26.Shi KQ, Fan YC, Pan ZZ, Lin XF, Liu WY, Chen YP, et al. Transient elastography: a meta-analysis of diagnostic accuracy in
evaluation of portal hypertension in chronic liver disease. Liver Int. 2013;33:62-71.
27.Kim BK, Han KH, Park JY, Ahn SH, Kim JK, Paik YH, et al.
A liver stiffness measurement based, noninvasive prediction
model for high-risk esophageal varices in B-viral liver cirrhosis. Am J Gastroenterol. 2010;105:1382-90.
28.Colecchia A, Montrone L, Scaioli E, Bacchi-Reggiani ML, Colli A, Casazza G, et al. Measurement of spleen stiffness to
evaluate portal hypertension and the presence of esophageal
varices in patients with HCV-related cirrhosis. Gastroenterology. 2012;143:646-54.
29.Berzigotti A, Seijo S, Arena U, Abraldes JG, Vizzutti F, García-Pagán JC, . Elastography, spleen size, and platelet count
identify portal hypertension in patients with compensated
cirrhosis. Gastroenterology. 2013;144:102-11.
30.Montes Ramírez ML, Pascual-Pareja JF, Sánchez-Conde M,
Bernardino de la Serna JI, Zamora Vargas FX, Miralles P,
Diagnóstico no invasivo de cirrosis e hipertensión portal
61
et al. Transient elastography to rule out esophageal varices
and portal hypertensive gastropathy in HIV-infected individuals with liver cirrhosis. AIDS. 2012;26:1807-12.
31.Ding NS, Nguyen T, Iser DM, Hong T, Flanagan E, Wong A, et
al. Liver stiffness plus platelet count can be used to exclude
high risk oesophageal varices. Liver Int. 2015; doi:10.1111/
liv.12916. [Epub ahead of print].
32.Kitson MT, Roberts SK, Colman JC, Paul E, Button P, Kemp
W. Liver stiffness and the prediction of clinically significant
portal hypertension and portal hypertensive complications.
Scand J Gastroenterol. 2015;50:462-9.
SESIÓN 3
ENFERMEDADES METABÓLICAS
Y SISTÉMICAS
Patogenia de la enfermedad hepática
por depósito de grasa no alcohólica
María Teresa Arias Loste y Javier Crespo
Servicio de Digestivo, Hospital Universitario Marqués de Valdecilla,
Instituto de Investigación Marqués de Valdecilla (IDIVAL), Santander, España
INTRODUCCIÓN
La enfermedad hepática por depósito de grasa engloba
un amplio espectro de lesiones hepáticas cuyo denominador común es la presencia de un acúmulo ectópico
de grasa en el hígado conocido como esteatosis. Aunque la asociación existente entre obesidad y diabetes
mellitus con la presencia de esteatosis es bien conocida desde principios del siglo pasado, no es hasta 1980
cuando aparecen las primeras referencias a una forma
de esteatohepatitis que, aunque remeda a la presente
en el paciente alcohólico, aparece en sujetos sin este
antecedente. La prevalencia de la enfermedad hepática por depósito de grasa (EHDG) ha experimentado un
crecimiento exponencial, convirtiéndose en la primera causa de hepatopatía en los países desarrollados,
aumento paralelo a la epidemia de obesidad y síndrome metabólico. La Organización Mundial de la Salud
estima que, en el año 2014, más de 1.900 millones de
adultos de 18 o más años tenían sobrepeso, de los cuales más de 600 millones eran obesos. Estos datos ponen
de manifiesto un problema global de salud pública que
se va a traducir en los próximos años en un aumento
muy importante en la incidencia de la patología crónica asociada a la obesidad, siendo la EHDG el reflejo de
esta en el hígado. La EHDG presenta una fuerte asociación con la obesidad, la resistencia a la insulina (RI) y
el síndrome metabólico. Además, la presencia de RI se
relaciona con la gravedad de la lesión hepática, la presencia de esteatohepatitis, cirrosis e incluso el desarrollo de complicaciones como el hepatocarcinoma.
Por otro lado, en los pacientes con EHDG es frecuente la presencia de dislipemia, fundamentalmente en
forma de hipertrigliceridemia y bajas concentraciones
de colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad.
De manera global, un 80% de los casos de EHDG presenta alguno de los factores de riesgo cardiovascular
62
que constituyen el síndrome metabólico (RI, obesidad,
dislipemia e hipertensión arterial), y la prevalencia
de EHDG aumenta de manera directa según el número
de estos factores que estén presentes. Además, cabe
destacar la asociación entre EHDG y el síndrome de
apneas-hipopneas del sueño, el síndrome del ovario
poliquístico y endocrinopatías como el hipotiroidismo,
el hipopituitarismo y el hipogonadismo.
ETIOPATOGENIA
El acúmulo de grasa intrahepatocitario —en forma predominantemente de triglicéridos— es la piedra angular
de la EHDG y, por lo general, tiene un curso benigno. En menos de un 25% de los casos, este depósito se
acompaña de un grado variable de inflamación, con el
consiguiente riesgo de progresión de la enfermedad
hepática con desarrollo de fibrosis, cirrosis e incluso
hepatocarcinoma. Por qué unos casos progresan a formas más graves y otros permanecen estables en lo que
se denomina una esteatosis simple es objeto de estudio
en la actualidad. En 1998, Day desarrolló la teoría del
“doble impacto” en la patogenia de la EHDG. Según
esta teoría, el desarrollo de la enfermedad seguiría
2 etapas; una inicial con un primer impacto, con un
acúmulo excesivo de triglicéridos en el hepatocito, que
supondría el desarrollo de esteatosis. Tras este primer
hecho, una segunda noxa, como podría ser la presencia de una endotoxemia de origen intestinal, sería la
responsable del desarrollo de inflamación y daño celular. Una década más tarde, Herbert Tilg desarrolló una
teoría patogénica diferente en la cual se postula que
la inflamación y el daño hepatocelular pueden llegar a
preceder al desarrollo de esteatosis en el tiempo, respondiendo este hecho a la aparición de múltiples noxas
que incidirían sobre el hígado de manera paralela.
Patogenia de la enfermedad hepática por depósito de grasa no alcohólica
Estas noxas incluirían diferentes mediadores procedentes fundamentalmente de 2 lugares: el intestino y el
tejido adiposo. Esta teoría, conocida como de “impactos múltiples paralelos”, es ampliamente aceptada en
la actualidad y abre el debate acerca de la posibilidad
de considerar la esteatosis simple y la esteatohepatitis
no alcohólica (EHNA) no como un espectro continuo
de la misma enfermedad, sino como 2 enfermedades
diferentes.
DESARROLLO DE ESTEATOSIS HEPÁTICA
La forma principal de almacenamiento de lípidos en
el hepatocito es en forma de triglicéridos, que se
sintetizan a partir de ácidos grasos libres (AGL). Sin
embargo, la esteatosis hepática puede deberse también al acúmulo de otros lípidos, como es el caso de
los AGL, los ésteres de colesterol, el colesterol libre,
las ceramidas, los fosfolípidos o el diacilglicerol. La
acumulación de triglicéridos depende de la disponibilidad de AGL en el hepatocito, que procede de 3 fuentes principales. La primera y mayoritaria proviene de
ácidos grasos plasmáticos no esterificados, que a su
vez derivan de la lipólisis del tejido adiposo. Cuando
la capacidad de almacenamiento del tejido adiposo se
sobrepasa —situación que se observa frecuentemente
en la obesidad por un exceso de aporte energético— se
produce un aumento en la movilización de AGL. Esta
situación se puede ver agravada en los casos de RI,
pues es esta hormona la encargada de inhibir la lipólisis en el adipocito. La segunda fuente de AGL proviene
de la lipogénesis de novo intrahepatocitaria, de donde
deriva aproximadamente una cuarta parte de estos ácidos grasos. Recientemente se ha demostrado que los
fenómenos de lipogénesis están aumentados de manera significativa en los pacientes con un diagnóstico de
EHDG, lo que probablemente responde a un fenómeno
derivado del hiperinsulinismo. Por último, un 15% de
los ácidos grasos procede directamente de la dieta y,
por lo tanto, se ven incrementados en dietas en las que
más del 30% del aporte calórico es en forma de grasas.
Estos AGL van a seguir 3 rutas a nivel del hepatocito:
a) oxidación mitocondrial; b) síntesis de triglicéridos
y almacenamiento en forma de vacuolas lipídicas, y
c) acoplamiento y eliminación como lipoproteínas de
muy baja densidad (VLDL). Por lo tanto, los mecanismos subyacentes al desarrollo de hígado graso pueden
responder no solo a un aumento en las diferentes fuentes de aporte de AGL en el hepatocito, sino también a
una disminución en su oxidación mitocondrial o en su
eliminación en forma de VLDL. La insulina disminuye
la síntesis y estabilidad de la apolipoproteína B, lo que
explica que en situaciones de hiperinsulinismo la eliminación de ácidos grasos en forma de VLDL esté disminuida. Este fenómeno también explica la presencia de
63
EHDG y EHNA de manera independiente a la obesidad o
la RI en casos de hipolipoproteinemia familiar.
A pesar de representar la forma predominante de
almacenamiento de grasa, los triglicéridos han demostrado tener un efecto citoprotector, al contrario de
otros lípidos como el colesterol o los AGL, que sí presentan un efecto lipotóxico. Este efecto protector se
ha comprobado mediante el estudio de las enzimas
diacilglicerol-aciltransferasa 1 y 2, responsables del
último paso en la síntesis de triglicéridos. La sobreexpresión de estas protege frente a la activación macrofágica, previene la respuesta inflamatoria sistémica y
el desarrollo de RI, mientras que su inhibición —aunque
disminuye el grado de esteatosis— empeora el daño
hepático. El concepto de lipotoxicidad se ha introducido recientemente y permite explicar la presencia, en
algunos casos, de inflamación hepática previa al desarrollo de esteatosis. Los AGL y el colesterol acumulados
en el interior de los hepatocitos pueden condicionar
daño a nivel mitocondrial y estrés del retículo endoplásmico, daño celular y apoptosis. Estos fenómenos
son capaces de provocar una respuesta inflamatoria y
fibrogénica.
MEDIADORES DE DAÑO HEPÁTICO
DE ORIGEN INTESTINAL
Existe una evidencia creciente en la bibliografía acerca
del papel clave ejercido por la microbiota intestinal
tanto en la obesidad como en el síndrome metabólico
y, por tanto, en el desarrollo de EHDG. Se ha comprobado en modelos animales de esterilidad intestinal
cómo, al restablecer una flora normal, estos animales
ganan peso y desarrollan obesidad, RI y EHNA. Este
fenómeno sugiere que la microbiota y sus interacciones
con el sistema inmune a nivel intestinal son clave en el
metabolismo energético, el almacenamiento de grasa
y la adiposidad, así como en los fenómenos de inflamación sistémica asociados a la obesidad que conllevan el
desarrollo de RI. De este modo, se ha comprobado que
los cambios en la composición habitual del microbioma
intestinal, conocidos como disbiosis, se relacionan con
el desarrollo de EHNA en humanos. Esta disbiosis va a
ser capaz no solo de modificar la absorción de algunos nutrientes y su metabolismo, sino que, además,
se relaciona también con cambios a nivel del epitelio
intestinal que aumentan su permeabilidad y la traslocación de diferentes componentes bacterianos. De
este modo, se produce lo que se conoce clásicamente
como endotoxemia y que hace referencia al aumento en la concentración plasmática de lipopolisacárido
(LPS) de origen endoluminal. El LPS es un componente
de la pared celular de bacterias Gram-negativas. Tanto las dietas ricas en grasa como en fructosa se han
relacionado con aumento en la concentración plasmá-
64
Sesión 3 - ENFERMEDADES METABÓLICAS Y SISTÉMICAS
tica de LPS, que es reconocido por el sistema inmune
innato a través de sus receptores de tipo Toll (TLR),
concretamente el TLR4. En condiciones normales, el
hígado presenta una baja expresión y actividad de TLR,
generándose así una inmunotolerancia que es necesaria
para mantener el equilibrio en un órgano tan ampliamente expuesto a diferentes estímulos antigénicos. Sin
embargo, este equilibrio parece estar alterado en el
caso de la EHNA. La activación de la vía de señalización dependiente de TLR4 conlleva una respuesta inflamatoria que se asocia tanto al desarrollo de RI como
de EHNA. Pero no solo el TLR4 está implicado en la
patogenia de la EHDG. El TLR9, que reconoce característicamente fragmentos de ADN de origen bacteriano,
tiene una expresión aumentada en el tejido hepático
afectado de EHNA, y su activación se relaciona con
la progresión de la enfermedad y el desarrollo de RI.
El TLR2 detecta característicamente el peptidoglicano
de la pared celular de las bacterias Gram-positivas.
Entre las bacterias Gram-positivas que componen el
microbioma intestinal destacan la familia de las firmicutes, que están muy aumentadas en pacientes obesos,
probablemente por efecto de dietas ricas en grasa, lo
que determina que la flora de estos pacientes sea rica
en ligandos de TLR2. En este sentido, en diferentes
modelos animales se ha comprobado que al bloquear la
señalización dependiente de TLR2 se previene el desarrollo de RI y EHNA. Por último, el TLR5, que detecta
específicamente la flagelina bacteriana, tiene un papel
clave a nivel del epitelio intestinal. Los modelos animales carentes de este receptor que se han estudiado
desarrollan un síndrome metabólico florido, con hiperfagia, obesidad, RI, inflamación pancreática y esteatosis hepática. La deficiencia en este receptor afecta a la
composición de la flora intestinal, que si se transfiere a
animales sanos será capaz de desarrollar un síndrome
metabólico per se. Estos estudios ponen de manifiesto
la importancia de la microbiota y su interacción con el
epitelio intestinal como desencadenantes y perpetuadores de la inflamación de origen metabólico.
MEDIADORES DE DAÑO HEPÁTICO
ORIGINADOS EN EL TEJIDO ADIPOSO
Como se ha descrito anteriormente, la RI es un elemento clave en la patogenia de la esteatosis, pero el
aumento en los depósitos de grasa también puede promover RI, generándose de este modo un círculo vicioso
que perpetuará la situación. Así, la expansión del tejido adiposo, fundamentalmente el visceral, promueve
un estado proinflamatorio crónico de bajo grado en
este tejido que responde a varios mecanismos fisiopatológicos, entre los que destacan la hipoxia y el estrés
oxidativo, y que conllevan la secreción de citocinas
proinflamatorias entre las que destacan la interleu-
cina-6 y el factor de necrosis tumoral-alfa. El tejido
adiposo, fundamentalmente visceral, se comporta —al
contrario de lo que se pensaba tradicionalmente—
como un órgano metabólicamente muy activo con gran
actividad endocrina y paracrina. Sin embargo, en el
paciente obeso se produce —además del estado inflamatorio descrito— una disregulación en la liberación de
diferentes péptidos bioactivos, conocidos como adipocinas, que regulan la homeostasis dentro de este tejido. Así, se produce una disminución en adipocinas con
un efecto fundamentalmente antiinflamatorio, como
la adiponectina, mientras que se produce un aumento
en la secreción de leptina directamente proporcional
a la expansión del tejido adiposo. La leptina desencadena una respuesta proinflamatoria y profibrogénica
a través de su interacción con diferentes elementos,
tanto de la inmunidad innata como adaptativa, además
de ejercer un efecto anorexígeno. Sin embargo, en el
paciente obeso los valores permanentemente elevados
de la leptina acaban condicionando una resistencia a
esta hormona a nivel del sistema nervioso central, perdiéndose este efecto sobre el apetito. La liberación de
todos estos mediadores solubles a la circulación general tendrá, entre otros, como órgano diana el hígado.
ESTRÉS OXIDATIVO
El desequilibrio energético y los fenómenos de lipotoxicidad que aparecen en la obesidad generan determinadas respuestas celulares de estrés. Esto, unido a la disfunción mitocondrial demostrada en diversos estudios,
conlleva una situación de estrés oxidativo que se ha
asociado con el desarrollo de EHDG. El aporte excesivo de AGL al hígado conlleva un aumento excesivo en
los procesos de beta-oxidación que desencadenan una
acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS) e
inflamación. Las ROS se comportan como agentes oxidantes muy potentes, generando un daño indiscriminado a nivel de diversas estructuras celulares, entre las
que se incluyen ADN, membranas lipídicas y proteínas.
De este modo, se activan diversas vías proapoptóticas
que inician la muerte celular programada, dando lugar
a un fenómeno que se conoce como lipoapoptosis.
FACTORES GENÉTICOS
A pesar de que los factores ambientales como la dieta
y la actividad física son determinantes en el desarrollo
de la EHDG, se ha descrito también una susceptibilidad
genética a presentar esta enfermedad. Esta predisposición genética se sustenta en la observación de una
mayor agregación familiar no explicada por hábitos
de vida comunes dentro de esas familias, así como las
diferencias que ya se han mencionado en cuanto a la
Patogenia de la enfermedad hepática por depósito de grasa no alcohólica
prevalencia de la enfermedad entre diferentes grupos
raciales. La asociación entre el gen PNPLA3 (patatinlike phospholipase domain containing 3) y la EHDG fue
descrita inicialmente por Romeo mediante un GWAS
(genome-wide association study) realizado en más de
2.100 pacientes de diferentes razas procedentes del
Dallas Heart Study. En este estudio se describió la
presencia de un SNP (polimorfismo de un solo nucleótido) en la posición rs738409 que se traduce en una
sustitución de isoleucina por metionina en el residuo
148 (I148M) de la proteína codificada, la adiponutrina.
La adiponutrina se expresa fundamentalmente a nivel
hepático y se localiza en el retículo endoplásmico y
las vacuolas lipídicas, pero su función en el metabolismo lipídico no es totalmente conocida. Esta mutación
se asocia con la presencia de EHDG y su gravedad de
manera independiente a la coexistencia de obesidad o
síndrome metabólico. Esta asociación ha sido ampliamente corroborada y validada en diversos estudios
de genes candidatos y GWAS realizados en diferentes cohortes independientes de pacientes. Además,
este polimorfismo se encuentra más frecuentemente
representado en la población hispánica y es raro en la
afroamericana, lo que explicaría, al menos en parte,
las diferencias descritas en cuanto a prevalencia de la
EHDG entre estas 2 poblaciones. En este mismo sentido, se ha descrito otro polimorfismo dentro de este
mismo gen, en este caso con una sustitución de isoleucina por metionina en el residuo 48 (I48M), que se
asocia en esta ocasión con menores depósitos de grasa
en el hígado y que, por el contrario, es más frecuente
entre los afroamericanos. Otros estudios de asociación
genética en EHDG realizados mediante GWAS y confirmados mediante estudios de genes candidatos apuntan
a otras asociaciones relevantes que implicarían genes
asociados con los diferentes mecanismos patogénicos
65
como genes implicados con RI (IRS-1 y ENPP-1), con
estrés oxidativo (SOD2), ciclo celular (CDKN1A), fibrosis (KLF6) y metabolismo de ácidos grasos (FADS1). Por
último, otros estudios genéticos han demostrado que
la obesidad tiene un importante componente genético, siendo la asociación más fuerte y consistente la
descrita en los intrones 1 y 2 del gen FTO, que alberga al menos 89 variantes comunes. Sin embargo, la
interpretación fisiopatogénica de esta asociación es
a menudo compleja y no del todo conocida. En este
sentido, recientemente se ha descrito la repercusión
funcional de una de las variantes conocidas dentro de
este gen, el polimorfismo rs1421085, que explicaría
el aumento en los depósitos de grasa asociados a la
obesidad en los portadores. Brevemente, la variante
rs1421085 condiciona un polimorfismo T/C que altera
el represor ARID5B, lo que conlleva una potenciación
de los preadipocitos y un aumento en la expresión de
IRX3 e IRX5 durante las primeras etapas de la diferenciación de los adipocitos. Esto resulta en un cambio en
el desarrollo de los adipocitos, que pasan de un fenotipo beige, con una mayor capacidad de disipación
de energía, a un fenotipo blanco, donde predomina
el almacenamiento de la grasa debido a la disminución en la termogénesis de origen mitocondrial. Desde
nuestro punto de vista, este hallazgo es clave en la
patogenia de la obesidad y, quizás, en la patogenia de
la EHNA, aunque este hecho todavía no se ha demostrado. Por otro lado, se sugiere que en el tratamiento
de la obesidad, además de una mayor actividad física y de los imprescindibles cambios nutricionales, la
manipulación de la termogénesis mitocondrial ofrece
una potencial tercera vía para facilitar la transición
entre el acúmulo de grasas en el adipocito hacia el
aumento del gasto energético mediante el incremento
de la termogénesis.
SESIÓN 3
ENFERMEDADES METABÓLICAS
Y SISTÉMICAS
Toxicidad hepática inducida por fármacos
Raúl J. Andrade
Unidad de Gestión Clínica de Aparato Digestivo, Hospital Universitario
Virgen de la Victoria, Instituto de Investigación Biomédica de Málaga
(IBIMA), Málaga, España
Departamento de Medicina, Universidad de Málaga, Málaga, España
Centro de Investigación Biomédica en Red de enfermedades hepáticas
y digestivas (CIBERehd), Madrid, España
Introducción
La toxicidad hepática idiosincrásica o impredecible
causada por fármacos (DILI de su acrónimo en inglés,
drug-induced liver injury) es actualmente un problema de salud de importancia creciente y un desafío de
la hepatología moderna. Al ocurrir con una frecuencia
muy baja, las reacciones adversas hepáticas a fármacos
no son habitualmente detectadas durante el proceso
de desarrollo y, por ello, típicamente se hacen visibles
tras la exposición de decenas de miles de pacientes
una vez autorizado el medicamento. La DILI es capaz
de remedar todas las variedades de enfermedad hepática aguda y crónica y aún se carece de marcadores
específicos de toxicidad hepática aplicables a la práctica clínica, por lo que el diagnóstico es difícil y suele
retrasarse, requiriendo la cuidadosa exclusión de causas alternativas de enfermedad hepática. Por otra parte, una proporción no despreciable de las reacciones
hepáticas a fármacos son graves e incluso fatales. En
Occidente, los fármacos (incluyendo el paracetamol)
son responsables de más del 50% de los casos de hepatitis fulminante, aunque en este capítulo, por razones
de espacio, nos centraremos en la DILI idiosincrásica,
excluyendo el paracetamol.
Definiciones y fenotipos
La DILI tiene un espectro de expresión fenotípica muy
amplio, que abarca desde alteraciones asintomáticas
del perfil hepático hasta fallo hepático agudo, pero
la presentación más común es un cuadro clínico indistinguible de la hepatitis viral. Debido al hecho de que
66
en sujetos que ingieren fármacos, las alteraciones del
perfil hepático de escasa magnitud tienen un significado incierto (pueden ser transitorias producidas por el
propio fármaco y/o deberse a otras causas tales como
hígado graso), un grupo de consenso ha propuesto que
para considerar lesión hepática tóxica, los valores de
ALT deben ser mayores de 5 veces el límite superior
de la normalidad (LSN) y/o los valores de fosfatasas
alcalinas (FA) > de 2 × LSN o bien la combinación de ALT
> 3 × LSN y bilirrubina total > 2 × LSN. Por otra parte,
debido a que en muchos casos no se dispone de material histológico, los fenotipos de toxicidad hepática se
caracterizan habitualmente mediante criterios bioquímicos sobre la base de la actividad de la ALT y de la FA
séricas (cuando se elevan de forma aislada) y la relación entre ambas (cuando la elevación es simultánea)
en hepatocelular (R ≥ 5), colestásica (R ≤ 2) y mixta
(R 2-5). La clasificación de la lesión hepática utilizando
este criterio exhibe una buena correlación, en general, con la lesión hepática subyacente y es excelente
a efectos pronósticos cuando se combina con un parámetro específico de función hepática, la bilirrubina.
El valor pronóstico de los valores de ALT combinados
con los de bilirrubina total fue anunciado hace más
de 4 décadas por Hyman Zimmerman, quien observó
que los pacientes que sufrían una lesión hepatocelular
con ictericia atribuible a un fármaco (una vez excluidas otras causas de hepatitis e hiperbilirrubinemia)
tenían un riesgo de muerte por fallo hepático no < 10%.
Dicha observación es conocida como la “ley o regla de
Hy”. Esto es debido a que una elevación de bilirrubina
con un patrón de citólisis y sin elevación significativa
de fosfatasa alcalina, en este contexto, es indicativa de
disfunción hepatocitaria grave.
Toxicidad hepática inducida por fármacos
Epidemiología
La incidencia real de DILI es muy poco conocida. En
estudios retrospectivos que conectan bases de datos de
prescripción con eventos clínicos se calculó una incidencia anual de 2,4 casos por 100.000 habitantes. Muy
probablemente, solo una minoría de los casos se comunica a las agencias reguladoras por el sistema de tarjeta
amarilla o se publica en revistas científicas. De hecho,
en un estudio poblacional prospectivo llevado a cabo en
Francia, la incidencia cruda anual de reacciones hepáticas a fármacos fue de 13,9 casos por 100.000 habitantes (16 veces mayor que las notificadas por el sistema
de tarjeta amarilla). Recientemente, en la población
de Islandia (250.000 habitantes) —cuyo avanzado sistema de salud posibilita acceso a información precisa
de cada paciente, médica y farmacológica, y proporciona el número total de sujetos expuestos a cada fármaco— se estimó que la incidencia cruda anual de DILI
era de 19,1 casos por 100.000 habitantes y se pudo calcular el riesgo relativo para cada uno de los fármacos
implicados. La elevada incidencia comunicada en estos
estudios poblacionales, superior a la de otras enfermedades hepáticas como la hepatitis autoinmune o la
cirrosis biliar primaria e incluso a la hepatitis C, puede
explicarse, en parte, por la inclusión de una proporción
numerosa de casos asintomáticos detectados durante el
seguimiento sistemático de los sujetos expuestos a fármacos, a diferencia de los casos incluidos en registros,
en los que, probablemente por un sesgo de selección, se
capturan las incidencias más graves. En la práctica clínica, el diagnóstico de DILI es poco frecuente. Entre los
casos de ictericia ingresados en un hospital general, la
causa tóxica supuso el 4,7%, pero la mayoría se debían
a paracetamol y solo un 0,7% se atribuyó a mecanismo
idiosincrásico. La ocurrencia de DILI idiosincrásica entre
pacientes hospitalizados fue del 1,4% en un estudio.
Los agentes antibacterianos, los antiinflamatorios
no esteroideos y anticonvulsionantes ocupan los primeros lugares en la lista de grupos terapéuticos incri-
67
minados en DILI en cohortes prospectivas (registros), y
la amoxicilina/ácido clavulánico es, en términos absolutos, la molécula involucrada en un mayor número de
incidencias. Existe una marcada variabilidad geográfica
en cuanto al agente responsable del daño hepático. En
los países occidentales, la mayor parte de los casos se
asocian a antibióticos, anticonvulsionantes y a fármacos psicotrópicos, correspondiendo menos del 10% a
productos de herboristería y suplementos dietéticos,
aunque esta proporción tiende a incrementarse en los
últimos años­. En Asia, estos últimos son una causa relevante de DILI.
Patogenia y factores de riesgo
La DILI idiosincrásica se debe, básicamente, a la interacción de 3 circunstancias: un fármaco que tiene potencial de generar radicales tóxicos para el hígado, un
sujeto genéticamente susceptible y la intervención de
otros factores del huésped y ambientales. Los estudios
genéticos, ya sea con un diseño de genes candidatos
por su implicación en el metabolismo de los fármacos
(de la fase I o bioactivadora, de la fase II o depuradora
y de la fase III o de transporte) o bien sin hipótesis a
priori (análisis amplios del genoma [genome-wide association, GWA]), han encontrado asociaciones significativas en casos de DILI. Los GWA realizados en grupos de
casos de DILI producidas por fármacos específicos como
flucoxacilina, amoxicilina-clavulánico, ximelagatrán o
lumiracoxib han identificado sistemáticamente señales
en el “Manhattan plot” correspondientes a la región
HLA del cromosoma 6, tanto de clase I como de clase
II, y específicos para algunos de ellos o compartido en
algún caso (tabla 1). Estos estudios apuntan al carácter
inmune de las reacciones hepatotóxicas y han cambiado la concepción mecanística de la DILI idiosincrásica.
En el momento actual se cree que la predisposición a
la DILI con una amplia gama de fármacos estaría vinculada a ser portador del alelo HLA de clase de ries-
Tabla 1. Alelos HLA asociados a hepatotoxicidad
Principio activo
Número de casos
Alelo HLA
OR (IC del 95%)
p
Flucloxacilina
51
B*57:01
80,6 (22,8-284,9)
9 × 10–19
Amoxicilina-clavulánico
201
A*02:01
2,3 (1,8-2,9)
1,8 × 10–10
DRB1*15:01-DQB1*06:02
2,8 (2,1-2,8)
3,5 × 10–11
Lumiracoxib
41
DRB1*15:01-DQB1*0,6:02
5,0 (3,6-7,0)
6,8 × 10–25
Lapatinib
35
DRB1*07:01-DQA1*02:01
2,9 (1,3-6,6)
0,007
Ximelagatrán
74
DRB1*07:01-DQA1*02:01
4,4 (2,2-8,9)
6 × 10–6
Ticlopidina
22
A*33:03
13,0 (4,4-38,6)
1,2 × 10–5
IC: intervalo de confianza; OR: odds ratio.
68
Sesión 3 - ENFERMEDADES METABÓLICAS Y SISTÉMICAS
Figura 1. Mecanismos de toxicidad hepática inducida por fármacos (DILI) y vías implicadas. BSEP: bomba transportadora de
sales biliares; DAMP: daño asociado a patrones moleculares; FHF: fallo hepático fulminante; GSH: glutatión; TNFa: factor de
necrosis tumoral alfa.
go, que determinaría la presentación del metabolito
reactivo hapetenizado (o la molécula nativa) por las
células presentadoras de antígenos al sistema inmune
adaptativo (hipótesis del hapteno) (fig. 1). En numerosas ocasiones es necesario un coestímulo iniciado por
la liberación de DAMP (daño asociado a patrones moleculares) producido por los metabolitos reactivos que
dañan el hepatocito y que, a través de los “toll-like
receptors” de las células presentadoras de antígeno,
inician una inflamación estéril que estimula el sistema
inmune innato, el cual libera citocinas proinflamatorias
que estimulan al sistema inmune adaptativo, el cual
produce una respuesta citotóxica directa o medida
por anticuerpos frente a los hepatocitos (hipótesis de
la señal de peligro). El sistema inmune innato puede
tener un efecto dual coestimulando la respuesta del
sistema inmune adaptativo y modulando el grado de
inflamación y regeneración. Para numerosos fármacos
en los que el riesgo de DILI se asocia a determinados
alelos HLA, solo se produciría toxicidad en los sujetos
portadores de dichos alelos, pero estarían exentos de
riesgo los que carecen de ese perfil genético (fig. 2).
Así pues, la carencia de alelos de riesgo en un sujeto
que desarrolla una hepatitis cuando se expone al fármaco sospechoso tiene un alto valor predictivo negativo y podría usarse en un test farmacogenético con
fines diagnósticos. Por el contrario, solo una minoría de
sujetos con los alelos de riesgo expuestos al fármaco
desarrollaría DILI, debido a que algunos otros factores,
tanto del huésped como del fármaco, son acompañantes necesarios. Es también evidente que la DILI asociada a algunos fármacos no depende de la susceptibilidad genética vinculada a alelos HLA; en estos casos la
toxicidad mitocondrial que algunas estructuras químicas muestran, favorecida por polimorfismos de genes
mitocondriales (SOD2 y GPX1), podría jugar un papel
fundamental. Otros polimorfismos en genes de los sistemas antioxidantes como los genotipos doble nulo del
gen de la glutatión transferasa mitocondrial (GST) o de
transporte, afectando al ABCB11, el gen que codifica a
la bomba exportadora de sales biliares (BSEP), se han
encontrado todos ellos con más frecuencia en sujetos
Toxicidad hepática inducida por fármacos
69
Figura 2. Susceptibilidad genética a la toxicidad hepática inducida por fármacos (DILI) y probabilidad de lesión clínicamente
expresiva. ALF: fallo hepático fulminante. Tomado de Dara L, et al. Liver Int. 2015 [Epub ahead of print].
con DILI idiosincrásica que en controles. Entre los factores no genéticos del huésped se ha sugerido que la
edad avanzada, el sexo femenino y las comorbilidades,
entre otros, incrementarían el riesgo. Sin embargo, a
este respecto hay algunos mitos y pocos hechos contrastados. En el reciente estudio poblacional islandés
se evidenció un incremento lineal de la incidencia con
la edad (41 casos por 100.000 habitantes en el grupo
> 80 años), que iba paralelo al aumento del número
de fármacos consumidos con la edad. En los registros
español y americano (DILIN), en cambio, la distribución
de casos por edad y sexo fue similar. Respecto a la
enfermedad subyacente, aunque la diabetes no incrementó el riesgo de sufrir hepatotoxicidad, se asoció a
un mayor riesgo de mortalidad en el DILIN. Estudios
que conectan bases de datos farmacéuticas con eventos clínicos indican que hay una relación lineal entre
dosis diaria (> 50 mg) y metabolismo hepático > 50%
y riesgo de hepatotoxicidad idiosincrásica. La combinación en un fármaco determinado de ambos factores
(dosis diaria > 100 mg/día) y elevada lipofilidad (que
requiere de metabolismo hepático) resulta en el máximo perfil de riesgo, se ha denominado “regla de 2” y
se encuentra entre una mayoría de fármacos con toxicidad hepática demostrada. Asimismo, fármacos que
in vitro muestran una capacidad inhibitoria sobre la
BSEP, en su mayoría han sufrido restricciones de uso o
retiradas del mercado por hepatotoxicidad.
Cuando concurren todas estas circunstancias se
producirá la lesión hepática que, en una mayoría de
casos, es de escasa entidad y que se resuelve pese a
la continuación del tratamiento con el fármaco. Este
fenómeno se conoce como adaptación, y su fracaso
conduce a la progresión del daño y la aparición de una
lesión hepática manifiesta e incluso fallo hepático fulminante. Entre las causas de fracaso de adaptación
podría haber causas inmunológicas como polimorfismos
genéticos de citocinas inmunorreguladoras, como la
IL-10, o alteraciones del microbioma (inducidos por el
propio fármaco; p. ej., antibióticos) o no inmunológicas, como alteración de los sistemas antioxidantes, de
la mitofagia, etc.
Presentación clinicopatológica
y factores pronósticos
La DILI se presenta habitualmente simulando a la
hepatitis viral aguda, con ictericia, náuseas, astenia
y malestar o dolor abdominal, pero son posibles otras
70
Sesión 3 - ENFERMEDADES METABÓLICAS Y SISTÉMICAS
presentaciones, que incluyen la hepatitis o colestasis crónica, la cirrosis hepática, la enfermedad venooclusiva e incluso las neoplasias. Aunque, en teoría,
la histología hepática sería la herramienta más apropiada para definir el patrón de lesión, rara vez está
disponible, y en el momento actual existe un consenso amplio respecto a que la mejor forma de definir la
lesión hepática tóxica es utilizando los valores de las
aminotransferasas séricas y de la bilirrubina plasmática. El tipo de lesión resultante se clasificará en función
de la relación (R) entre el incremento de ALT/fosfatasa
alcalina en hepatocelular, colestásica o mixta. En la
práctica clínica, la toxicidad hepatocelular representa
aproximadamente un 55%, la colestásica un 21% y la
mixta un 25% de los casos.
La lesión hepatocelular (citolítica, citotóxica) aguda se define, siguiendo estos criterios, como una ALT >
5 LSN o R > 5. En ocasiones coexisten manifestaciones
de hipersensibilidad como fiebre, exantema cutáneo
o eosinofilia periférica, que sugieren alergia farmacológica. La expresión hepatocelular de la hepatotoxicidad es más frecuente en mujeres jóvenes y este perfil
(lesión hepatocelular en mujeres) comporta un mayor
riesgo de evolución grave en presencia de ictericia.
Histológicamente pueden encontrarse grados variables
de inflamación y necrosis, pero el predominio centrolobulillar de las lesiones y la presencia de un infiltrado
inflamatorio rico en eosinófilos sugieren una etiología
tóxica. La necrosis centrolobulillar es especialmente
prominente en casos de intoxicación con algunos hepatotóxicos intrínsecos como el paracetamol o la cocaína. En estas circunstancias, los valores séricos de transaminasas suelen estar extraordinariamente elevados
(100 veces o más el LSN), situándose en el rango de la
hepatitis isquémica.
La lesión colestásica aguda se define como un incremento en los valores séricos de FA > 2 N o R < 2, y
se clasifica en 2 subtipos: colestasis pura, “blanda” o
canalicular y hepatitis aguda colestásica o hepatocanalicular. La probabilidad de una expresión colestásica de
la hepatotoxicidad se incrementa con la edad avanzada
y es más frecuente en varones. La presentación habitual de la colestasis aguda es con ictericia y prurito. La
variedad canalicular se caracteriza por un incremento
en la bilirrubina conjugada, FA y G-glutamil transpeptidasa con alteración mínima o nula de las transaminasas.
La biopsia hepática muestra colestasis hepatocitaria y
canalículos biliares dilatados con trombos de bilis, sin
evidencia de necrosis o inflamación, y el curso es benigno con recuperación completa y sin secuelas. Este tipo
de lesión es característica de los anticonceptivos y esteroides anabólicos. En el daño hepatocanalicular puede
existir dolor abdominal y fiebre, que simula la obstrucción biliar aguda, y con frecuencia manifestaciones asociadas de hipersensibilidad. Los hallazgos histológicos
incluyen inflamación portal y ductal y necrosis hepatoci-
taria junto a marcada colestasis de predominio centrolobulillar. Entre los fármacos que se han involucrado en
este subtipo de toxicidad hepática merece destacarse la
amoxicilina-clavulánico, los antibióticos macrólidos y las
fenotiazinas. En algunos casos puede instaurarse un síndrome de desaparición de conductos biliares, con colestasis persistente e incluso cirrosis biliar. De hecho, la
resolución de las lesiones colestásicas es más lenta que
en las lesiones hepatocelulares y con mayor frecuencia
evolucionan a la cronicidad. En realidad, el tiempo de
resolución de las reacciones hepatotóxicas agudas en su
conjunto es más prolongado que el de la hepatitis viral,
por lo que se ha determinado que un punto de corte de
1 año sería el idóneo para establecer cronicidad.
Se utiliza la nomenclatura de daño hepático mixto cuando las alteraciones clínicas y de laboratorio se
sitúan en un rango intermedio entre las de tipo hepatocelular y las de tipo colestásico (R > 2 y < 5), aunque
pueden predominar las de uno u otro. En esta variedad son más frecuentes las manifestaciones de alergia
farmacológica, y el médico debe conocer que el daño
hepático mixto es más probablemente causado por
tóxicos que por agentes virales. Casi todos los fármacos que inducen hepatitis colestásica pueden causar,
asimismo, una lesión mixta.
Algunos casos de hepatotoxicidad se asocian a lesiones en otros órganos, fundamentalmente la piel, el
riñón y el páncreas. Este contexto refuerza la naturaleza tóxica de la lesión hepática frente a otras alternativas diagnósticas.
Diagnóstico
La hepatotoxicidad idiosincrásica es muy compleja y
los agentes implicados muy numerosos, por lo que la
búsqueda de biomarcadores mecanísticos y diagnósticos es aún incipiente. Están en proceso de exploración
en hepatotoxicidad 3 tecnologías: la metabolómica,
la transcriptómica y la proteómica, con la finalidad
de descubrir biomarcadores más precoces, sensibles
y específicos que la ALT, basándose en el hecho de
que el hígado libera alguna clase de señal, como los
recientemente identificados DAMP, antes de que ocurra
lesión hepática manifiesta. Los tests de proliferación
linfocitaria al exponer suero de pacientes afectados al
fármaco no han conseguido estandarización suficiente
para ser incorporados a la práctica clínica. Muy recientemente, un nuevo test in vitro, que expone al fármaco sospechoso monocitos modificados con fenotipo de
hepatocitos del paciente y que mide la citotoxicidad,
ha mostrado una elevada sensibilidad y especificidad,
pero requiere aún validación. Los tests genéticos basados en alelos HLA de riesgo por su alto valor predictivo negativo (su ausencia disminuye la probabilidad de
hepatotoxicidad), podrían usarse con la finalidad de
Toxicidad hepática inducida por fármacos
71
Figura 3. Algoritmo diagnóstico de una sospecha de toxicidad hepática inducida por fármacos (DILI).
excluir el diagnóstico de DILI si se carece de estos. No
obstante, este abordaje es inaccesible por el momento
en la mayoría de los escenarios clínicos. El diagnóstico
de DILI requiere en primera instancia la demostración
de la existencia de lesión hepática, caracterizada por
actividad de la ALT, AST y fosfatasa alcalina séricas en
un sujeto expuesto a fármacos. Estas enzimas reflejan
necrosis hepatocitaria y colestasis y su valor en sangre
depende del balance neto entre su liberación desde el
citoplasma de las células hepáticas (y de otros tejidos
como músculo esquelético y cardíaco, intestino, etc.)
y su degradación por el sistema reticuloendotelial. La
ALT se considera más específica del hígado que la AST,
debido a que su concentración en el citoplasma hepatocitario es más elevada que en el músculo esquelético,
pero el hecho de que la masa muscular supere en 15-20
veces la masa hepática determina que una lesión muscular pueda ser una fuente considerable de incrementos de ALT. Además, las transaminasas son muy volátiles
y sus valores pueden elevarse y disminuir en horas o
días. Por ello, una única determinación no establece un
valor “pico”. Por otra parte, erróneamente se denomina a las transaminasas parámetros de “función hepática”, pero no existe una relación lineal entre los valores
de transaminasas y la intensidad de la lesión hepática
ni el grado de disfunción hepática, por lo que, en sí
mismos, no tienen valor pronóstico. A este efecto debe
determinarse simultáneamente la concentración sérica
de bilirrubina total y directa, cuya elevación indica una
disminución de la reserva funcional hepática.
Una vez establecida la lesión hepática, el diagnóstico de DILI idiosincrásica es de exclusión y se basa en
un alto grado de sospecha clínica y la existencia de
una cronología compatible de exposición a un fármaco
o tóxico (que es muy variable en su latencia), conjuntamente con una batería de pruebas diagnósticas que
sean capaces de eliminar una serie de causas alternativas (fig. 3). Los estudios pertinentes se recogen en
la tabla 2. Frecuentemente, la sospecha diagnóstica
emerge tras un cribado negativo, más o menos exhaustivo, para otras causas específicas. Entre los criterios
favorables al diagnóstico se encuentran las manifestaciones de hipersensibilidad y una evidente mejoría
clinicobiológica tras la retirada de los fármacos. El
patrón oro para el diagnóstico de hepatotoxicidad es
la demostración de una recrudescencia de las alteraciones clinicobiológicas tras la reexposición al agente
causal. Sin embargo, por razones éticas tal práctica no
está justificada salvo en circunstancias excepcionales.
No obstante, un cuidadoso interrogatorio puede descu-
72
Sesión 3 - ENFERMEDADES METABÓLICAS Y SISTÉMICAS
Tabla 2. Principales causas de enfermedad hepática que hay que excluir antes de considerar un diagnóstico
de hepatotoxicidad
Test/características clínicas
Enfermedades
• Serología viral
IgM anti-HVA
IgM anti-HBc
Anti-VHC, ARN-VHC (RT-PCR)
IgM anti-VHE, ARN-VHE
IgM-CMV
IgM-VEB
Hepatitis virales
• Serología bacteriana: si fiebre persistente, diarrea (Salmonella,
Campylobacter, Listeria, Coxiella)
Hepatitis bacterianas
• Serología sífilis/FA muy elevada
Sífilis secundaria
• AST/ALT > 2 , VCM y GGT incrementados
Hepatopatía alcohólica
• Autoanticuerpos (ANA, ANCA, AMA, ASMA, anti-LKM-1)
Hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria
• Ceruloplasmina, cobre en orina (pacientes < 40 años)
Enfermedad de Wilson
• Alfa-1 antitripsina
Déficit de alfa-1 antitripsina
• Saturación de transferrina (en daño hepatocelular anictérico)
Hemocromatosis
• Hipotensión, shock, insuficiencia cardíaca
Hepatitis isquémica
• Enfermedad vascular, ancianos
Hepatopatía congestiva
• Técnicas de imagen: radiológicas/endoscópicas, ecografía
abdominal, TCA, colangiorresonancia, ERCP
Obstrucción biliar
AMA: anticuerpo antimitocondrial; ANA: anticuerpo antinuclear; ANCA: anticuerpo antineutrófilo citoplasmático perinuclear; anti-HBc: anticuerpo hepatitis B core; anti-LKM-1: anticuerpo microsomal tipo1 hígado-riñón; anti-VHA: anticuerpo virus de la hepatitis A; anti-VHC:
anticuerpo virus de la hepatitis C; anti-VHE: anticuerpo virus de la hepatitis E; ASMA: anticuerpo antimúsculo liso; CMV: citomegalovirus;
ERCP: colangiografía endoscópica retrógrada; GGT: gamma glutamil transpeptidasa; TC: tomografía computarizada abdominal; VCM: volumen
corpuscular medio; VEB: virus de Epstein-Barr.
brir en algunos casos evidencias sutiles de reexposición
accidental que serían de gran utilidad para el diagnóstico. En tales casos, el primer episodio tras la administración del medicamento no se acompañó de ictericia y los síntomas habrían sido inespecíficos (malestar
abdominal, fiebre, astenia), lo que habría dificultado
su identificación por parte del médico no familiarizado
con la hepatotoxicidad. Aunque prácticamente cualquier fármaco comercializado se ha involucrado en
incidencias de hepatotoxicidad, la información acerca
de la probabilidad de causar lesión hepática es escasa
o ambigua para otros muchos fármacos. Puede recurrirse a las bases de datos de fármacos hepatotóxicos
como LIVERTOX, una potente herramienta informática
puesta a punto por los National Institutes of Health
(http://www.livertox.nih.gov/) o la del Spanish DILI
Registry (http://www.spanishdili.uma.es).
No existen manifestaciones histológicas que se puedan considerar absolutamente específicas de DILI y, en
consecuencia, no debe practicarse una biopsia hepática de forma rutinaria con esta indicación. La biopsia
hepática es especialmente útil cuando otro diagnóstico
es posible (p. ej., alcohólico en tratamiento aversivo,
exacerbación de hepatitis crónica viral), para determinar el patrón de lesión con fármacos anteriormente
no implicados en hepatotoxicidad y para caracterizar
el sustrato de lesión en formas crónicas (cuya escasa
expresividad clínica no permite estimar el verdadero
alcance de la lesión) o infrecuentes (p. ej., sospecha
de lesiones vasculares).
Diversos grupos han intentado dar consistencia al
diagnóstico de DILI desarrollando escalas para la evaluación de causalidad que proporcionen un enfoque
homogéneo y, usualmente, una categoría de probabilidad basada en una puntuación numérica. En la actualidad se utilizan 2 escalas o algoritmos diagnósticos
para la evaluación de causalidad en DILI: la escala de
CIOMS/RUCAM y la escala de María y Victorino, también denominada escala diagnóstica clínica. Ambas
escalas proporcionan un sistema de puntuación para
6 apartados en la estrategia de decisión. Las respuestas corresponden a valores ponderados que se suman
Toxicidad hepática inducida por fármacos
73
Tabla 3. Criterios y puntuaciones para los apartados individuales de las escalas diagnósticas de CIOMS/
RUCAM y M & V
CIOMS/RUCAM
Criterios
M&V
Puntuación
Criterios cronológicos
Criterios
Puntuación
Criterios cronológicos
Desde inicio del tratamiento hasta
comienzo del evento
+2 a +1
Desde inicio del tratamiento hasta
comienzo del evento
+1 a +3
Desde retirada del fármaco hasta
comienzo del evento
+1 a 0
Desde retirada del fármaco hasta
comienzo del evento
–3 a +3
Curso de la reacción
–2 a +3
Curso de la reacción
0 a +3
Exclusión de causas alternativas
–3 a +3
Factores de riesgo
Edad (> 55 años)
+1 a 0
Manifestaciones extrahepáticas
0 a +3
Alcohol
+1 a 0
Datos en la bibliografía
–3 a +2
Tratamiento concomitante
–3 a 0
Reexposición
0 a +3
Exclusión de causas alternativas
–3 a +2
Datos en la bibliografía
0 a +2
Reexposición
–2 a +3
Con CIOMS la puntuación total puede ser clasificada en 5 categorías: ≤ 0, excluido; 1-2, improbable; 3-5, posible; 6-8, probable; > 8 altamente
probable o definido.
Con M & V las categorías de probabilidad son: > 17, definido; 14-17, probable; 10-13, posible; 6-9, dudoso; < 6, excluido.
para proporcionar una puntuación total. Dichas puntuaciones se trasladan a categorías de sospecha (tabla 3).
El clínico debe contestar las diferentes cuestiones
pertinentes a la cronología de la reacción (tiempo de
latencia y evolución de la bioquímica hepática tras la
supresión del tratamiento), factores de riesgo (alcohol y embarazo, este último solo para las reacciones
colestásicas/mixtas), comedicación, exclusión de causas alternativas, información previa de la toxicidad
hepática del fármaco bajo sospecha y respuesta a una
nueva exposición al compuesto (si ha existido), todo
ello con una puntuación predeterminada en función
de la información disponible. En muchos casos falta
información para contestar a algunas de las preguntas.
Esta circunstancia, aunque puede reducir la puntuación final obtenida, está contemplada en las escalas y
no debe suponer un impedimento para su aplicación.
El único requisito realmente limitante para el uso de
la escala de CIOMS/RUCAM es conocer con certeza la
cronología de la exposición al(los) fármaco(s) en relación con el inicio de la reacción. Estos instrumentos
tienen fortalezas y debilidades, pero quizás su mayor
inconveniente es no poder confrontarse con un parámetro objetivo de diagnóstico. En un estudio, la escala
de CIOMS/RUCAM ha demostrado una mayor consistencia con el juicio hecho por clínicos y, en el momento
actual, es la recomendada para la evaluación de causa-
lidad, aunque dista de ser perfecta y existe un amplio
consenso en que debe reducirse la ambigüedad de las
cuestiones que plantea.
Tratamiento
La principal medida terapéutica en una sospecha de
hepatotoxicidad es la inmediata supresión de cualquier tratamiento farmacológico no esencial, ya que
la continuación del fármaco responsable podría determinar una mayor probabilidad de evolución fulminante
o crónica. La hospitalización es aconsejable para los
pacientes con sospecha de hepatotoxicidad que muestren un fenotipo de mayor riesgo de evolución fulminante (lesión hepatocelular con ictericia), aquellos con
ictericia franca y/o con manifestaciones de hipersensibilidad prominentes y los que presentan afectación
de otros órganos. Un algoritmo que utiliza la AST y la
bilirrubina al inicio del cuadro clínico ha mostrado una
elevada sensibilidad y especificidad para predecir evolución fulminante (fig. 4). Los pacientes con criterios de
fallo hepático agudo en progresión (INR > 1,5, encefalopatía) deben ser trasladados a un centro de trasplante. Los resultados obtenidos con el trasplante hepático
son, en términos de supervivencia, superponibles a los
obtenidos con otras indicaciones. La N-acetilcisteína,
74
Sesión 3 - ENFERMEDADES METABÓLICAS Y SISTÉMICAS
Figura 4. Algoritmo para estimar el riesgo de fallo hepático fulminante/trasplante (ALF/OLT) al inicio del episodio de hepatotoxicidad. Un nivel AST > 17,3 × límite superior de la normalidad (ULN), bilirrubina total (TBL) > 6,6 × ULN y AST/ALT > 1,5 ×.
ULN identificó pacientes que desarrollaron ALF/OLT con especificidad del 82% y sensibilidad del 80%. Tomado de Robles-Díaz
M, et al. Gastroenterology. 2014;147:109-18.
probablemente por sus propiedades antioxidantes, ha
mostrado una eficacia modesta en reducir la necesidad
de trasplante en la insuficiencia hepática aguda no relacionada con intoxicación por paracetamol, de origen
variado (incluyendo hepatitis tóxica idiosincrásica), a
condición de que se administre en los grados iniciales
de encefalopatía. Los corticoides, aunque ocasionalmente se utilizan y parecen justificados en pacientes
con DILI y manifestaciones de hipersensibilidad y en
aquellos con rasgos de autoinmunidad, han sido ineficaces en ensayos clínicos controlados. Debido a que no
existe antídoto para la toxicidad hepática por fármacos, el tratamiento se circunscribe a las medidas terapéuticas sintomáticas que se emplean en otras variedades de enfermedad hepática. El prurito puede ser
una manifestación prominente en casos de colestasis y
se deben emplear como primera alternativa las resinas
de intercambio (resincolestiramina) y la rifampicina
como segunda línea de tratamiento. Los suplementos
de vitaminas liposolubles estarían asimismo indicados
en la colestasis crónica. El ácido ursodeoxicólico, en
estudios no controlados parece ser beneficioso en casos
de colestasis prolongada y ductopenia.
Bibliografía recomendada
Aithal GP, Watkins PB, Andrade RJ, Larrey D, Molokhia M, Takikawa H, et al. Case definition and phenotype standardiza-
tion in drug-induced liver injury (DILI). Clin Pharmacol Ther.
2011;55:683-91.
Aithal GP. Pharmacogenetic testing in idiosyncratic drug-induced liver injury: current role in clinical practice. Liver Int.
2015;35:1801-8.
Andrade RJ, Camargo R, Lucena MI, González-Grande R. Causality assessment in drug-induced hepatotoxicity. Expert Opin
Drug Saf. 2004;3:329-44.
Andrade RJ, Lucena MI. Drug-Induced Liver Disease-Mechanism
and Diagnosis. En: McDonald JWD, Burroughs AK, Feagan BG,
editors. Evidenced Based Gastroenterology and Hepatology.
3rd ed. West Sussex: Wiley-Blackwell; 2010. p. 771-86.
Andrade RJ, Lucena MI, Fernández MC, Peláez G, Pachkoria K,
García-Ruiz E, et al. Drug-induced liver injury: An analysis of
461 incidences submitted to the Spanish Registry over a 10year period. Gastroenterology. 2005;129:512-21.
Andrade RJ, Lucena MI, Kaplowitz N, García-Muñoz B, Borraz
Y, Pachkoria K, et al. Outcome of acute idiosyncratic druginduced liver injury: Long-term follow-up in a hepatotoxicity
registry. Hepatology. 2006;44:1581-8.
Andrade RJ, Robles M, Lucena MI. Rechallenge in drug-induced
liver injury: The attractive hazard. Expert Opin Drug Saf.
2009;8:709-71.
Andrade RJ, Tulkens PM. Hepatic safety of antibiotics used in
primary care. J Antimicrob Chemother. 2011;66:1431-46.
Benesic A, Leitl A, Gerbes AL. Monocyte-derived hepatocyte
like cells for the causality assessment of idiosyncratic druginduced liver injury. Gut. 2015 Jun 4. pii:gutjnl-2015-309528.
[Epub ahead of print].
Bénichou C. Report of an International Consensus Meeting. Criteria of drug-induced liver disorders. J Hepatol, 1990;11:
272-6.
Björnsson E, Olsson R. Outcome and prognostic markers in severe
drug-induced liver disease. Hepatology. 2005;42:481-9.
Björnsson ES, Bergmann OM, Björnsson HK, Kvaran RB, Olafsson
S. Incidence, presentation, and outcomes in patients with
drug-induced liver injury in the general population of Iceland. Gastroenterology. 2013;144:1419-25.
Chalasani N, Björnsson E. Risk factors for idiosyncratic drug-induced liver injury. Gastroenterology. 2010;138:2246-59.
Chalasani N, Bonkovsky Hl, Fontana R, Lee W, Stolz A, Talwalkar
J, et al. Features and outcomes of 899 patients with druginduced liver injury: The DILIN Prospective Study. Gastroenterology. 2015;148:1340-52.
Chen M, Borlak J, Tong W. High lipophilicity and high daily dose
of oral medication are associated with signicant risk for druginduced liver injury. Hepatology. 2013;58:388-96.
Chen M, Suzuki A, Borlak J, Andrade RJ, Lucena MI. Drug induced
liver injury: interactions between drug properties and host
factors. J Hepatol. 2015;63:503-14.
Daly AK, Donaldson PT, Bhatnagar P, Shen Y, Pe’er I, Floratos A, et
al; DILIGEN Study; International SAE Consortium. HLA-B*5701
genotype is a major determinant of drug-induced liver injury
due to flucloxacillin. Nat Genet. 2009;41:816-9.
Danan G, Bénichou C. Causality assessment of adverse reactions
to drugs I. A novel method based on the conclusions of international consensus meetings: application to drug-induced
liver injuries. J Clin Epidemiol. 1993;46:1323-30.
Dara L, Liu ZX, Kaplowitz N. Mechanisms of adaptation and progression in idiosyncratic drug induced liver injury, clinical implications. Liver Int. 2015. [Epub ahead of print].
De Abajo FJ, Montero D, Madurga M, García Rodríguez LA. Acute
and clinically relevant drug-induced liver injury: a population
based case-control study. Br J Clin Pharmacol. 2004;58:71-80.
Devarbhavi H, Andrade RJ. Drug-induced liver injury due to antimicrobials, central nervous system agents, and nonsteroidal
anti-inflammatory drugs. Semin Liver Dis. 2014;34:145-61.
Fontana R, Seef L, Andrade RJ, Björnsson E, Day CP, Serrano J, et
al. Standardization of nomenclature and causality assessment
in drug-induced liver injury: summary of a clinical research
workshop. Hepatology. 2010;52:730-42.
García-Cortés M, Stephens C, Fernández-Castañer A, Lucena
MI, Andrade RJ. Causality assessment methods in drug induced liver injury: strengths and weaknesses. J Hepatol.
2011:55:683-91.
Kaplowitz N. Idiosyncratic drug hepatotoxicity. Nat Reviews Drug
Discov. 2005;4:489-99.
Lammert C, Einarsson S, Saha C, Niklasson A, Bjornsson E, Chalasani N. Relationship between daily dose of oral medications
and idiosyncratic drug-induced liver injury: search for signals. Hepatology. 2008;47:2003-9.
Lammert C, Niklasson A, Bjornsson E, Chalasani N. Oral medicationswith significant hepatic metabolism are at higher risk for
hepaticadverse events. Hepatology. 2010;51:615-20.
Lee WM, Hynan LS, Rossaro L, Fontana RJ, Stravitz RT, Larson AM,
et al. Intravenous N-acetylcysteine improves transplant-free
survival in early stage non-acetaminophen acute liver failure.
Gastroenterology. 2009;137:856-64.
Lee WM, Squires RH Jr, Nyberg SL, Doo E, Hoofnagle JH. Acute liver
failure: Summary of a workshop. Hepatology. 2008;47:1401-15.
Toxicidad hepática inducida por fármacos
75
Lucena MI, Andrade RJ, Kaplowitz N, García-Cortes M, Fernández
MC, Romero-Gómez M, et al. Phenotypic characterization of
idiosyncratic drug-induced liver injury: the influence of age
and sex. Hepatology. 2009;49:2001-9.
Lucena MI, Andrade RJ, Martínez C, Ulzurrun E, García-Martín E,
Borraz Y, et al; Spanish Group for the Study of Drug-Induced
Liver Disease. Glutathione S-transferase M1 and T1 null genotypes increase susceptibility to idiosyncratic drug-induced
liver injury. Hepatology. 2008;48:588-96.
Lucena MI, Camargo R, Andrade RJ, Pérez-Sénchez C, Sánchez
de la Cuesta F. Comparison of two clinical scales for causality
assessment in hepatotoxicity. Hepatology. 2001;33:123-30.
Lucena MI, García-Martín E, Andrade RJ, Martínez C, Stephens C,
Ruiz JD, et al. Mitochondrial superoxide dismutase and glutathione peroxidase in idiosyncratic drug-induced liver injury.
Hepatology. 2010;52:303-12.
Lucena MI, Molokhia M, Shen Y, Urban TJ, Aithal GP, Andrade RJ,
et al. Susceptibility to amoxicillin-clavulanate induced liver
injury is influenced by multiple HLA class I and II alleles. Gastroenterology. 2011:141:338-47.
Maria V, Victorino R. Development and validation of a clinical
scale for the diagnosis of drug-induced hepatitis. Hepatology.
1997;26:664-9.
Meier Y, Cavallaro M, Roos M, Pauli-Magnus C, Folkers G, Meier
PJ, et al. Incidence of drug-induced liver injury in medical
inpatients. Eur J Clin Pharmacol. 2005;61:135-43.
Rakela J, Mosley JW, Edwards VM, Govindarajan S, Alpert E. A
double-blinded, randomized trial of hydrocortisone in acute
hepatic failure. The Acute Hepatic Failure Study Group. Dig
Dis Sci. 1991;36:1223-8.
Robles-Díaz M, Lucena MI, Kaplowitz N, Stephens C, Medina-Cáliz I, González-Jimenez A, et al. Use of Hy’s law and a new
composite algorithm to predict acute liver failure in patients
with drug-induced liver injury. Gastroenterology. 2014;147:
109-18.
Sgro C, Clinard F, Ouazir K, Chanay H, Allard C, Guilleminet C,
et al. Incidence of drug-induced hepatic injuries: a French
population-based study. Hepatology. 2002;36:451-5.
Spagnuolo MI, Iorio R, Vegnente A, Guarino A. Ursodeoxycholic
acid for treatment of cholestasis in children on long-term
total parenteral nutrition: a pilot study. Gastroenterology.
1996;111:716-9.
Stephens C, Andrade RJ, Lucena MI. Mechanisms of drug-induced
liver injury. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2014;14:286-92.
Ulzurrun E, Stephens C, Crespo E, Ruiz-Cabello F, Ruiz-Núñez
J, Sáenz-López P, et al. Role of chemical structures and the
1331T>C bile salt export pump polymorphismin idiosyncratic
drug-induced liver injury. Liver Int. 2013;33:1378-85.
Vuppalanchi R, Liangpunsakul S, Chalasani N. Etiology of newonset jaundice: how often is it caused by idiosyncratic druginduced liver injury in the United States? Am J Gastroenterol.
2007;102:558-62.
Watkins PB, Seligman P, Pears JS, Avigan MI, Senior JR. Using controlled clinical trials to learn more about acute drug-induced
liver injury. Hepatology. 2008;48:1680-9.
Zimmerman HJ. Hepatotoxicity. The adverse effects of Drugs and
Other Chemicals on the Liver. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins: 1999.
SESIÓN 3
ENFERMEDADES METABÓLICAS
Y SISTÉMICAS
Riesgo vascular en el paciente con esteatosis hepática:
implicaciones en el entorno del trasplante hepático
Guillermo Ontanilla Clavijo y Manuel Romero Gómez
Unidad de Aparato Digestivo Intercentros, Hospital Universitario
Virgen Macarena-Virgen del Rocío, Universidad de Sevilla, Sevilla, España
INTRODUCCIÓN
Desde que a principios de la década de los ochenta
Ludwig et al1 establecieran el término nonalcoholic
steatohepatitis (NASH), la enfermedad hepática por
depósito graso se ha convertido en una entidad con un
espectro clínico muy amplio. La presencia de esteatosis hepática es común en la enfermedad hepática
grasa, tanto de origen etílico como no alcohólica, pero
también se ha observado en pacientes con hepatopatías secundarias a etiología viral, farmacológica,
metabólica o autoinmune. La esteatosis hepática es
especialmente relevante en pacientes con trastornos
metabólicos y hepatitis viral. La presencia de esteatosis hepática junto a inflamación y fibrosis se ha asociado a un mayor riesgo de progresión de la enfermedad
hepática, al tiempo que se incrementa el riesgo cardiovascular. En cambio, en los pacientes con cirrosis biliar
primaria (CBP), que suelen presentar cifras elevadas
de colesterol, tanto colesterol total como colesterol
unido a lipoproteínas de baja densidad (cLDL) o colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL),
así como de triglicéridos, la reducción de la actividad
plasmática de la enzima lecitin-colesterol acil transferasa, así como el descenso en la secreción de ácidos biliares y la infraexpresión de receptores de LDL
en los hepatocitos, junto al incremento de la síntesis hepática de colesterol, parecen estar detrás de la
hiperlipidemia mixta característica de los pacientes
con CBP. La hiperlipidemia está fuertemente asociada
con el riesgo cardiovascular en la población general,
pero no en pacientes con CBP. Los pacientes con CBP
no muestran mayor riesgo cardiovascular cuando se
monitorizan parámetros de aterosclerosis ni se ha descrito aumento de episodios cardiovasculares. La alta
prevalencia en mujeres, con un perfil antiaterogénico
(debido al aumento de las cifras de HDL), valores bajos
76
de lipoproteína A y de lipoproteína X —una LDL modificada—, así como la escasa prevalencia de obesidad
visceral en estas mujeres y las elevadas concentraciones de adiponectina, pueden explicar esta protección
cardiovascular en un escenario hiperlipidémico. Además, desde el punto de vista metabólico y hepático, la
prevalencia de resistencia a la insulina y diabetes en
pacientes con CBP es baja y la presencia de vacuolas
grasas en los hepatocitos, excepcional. Por tanto, la
sensibilidad normal a la insulina y la ausencia de esteatosis pueden proteger frente al riesgo cardiovascular2.
Por último, agentes hipolipemiantes como las estatinas
y los fibratos han demostrado efectos antiinflamatorios
y en pacientes con CBP son seguros y ejercen un efecto
beneficioso sobre la colestasis y la inflamación hepática cuando se administran a pacientes con respuesta
subóptima al ácido ursodeoxicólico; por tanto, pueden
ser otro factor asociado a una disminución del riesgo
cardiovascular en pacientes hiperlipémicos.
La esteatosis hepática aparece por el desequilibrio
en el metabolismo lipídico, que a nivel hepático se
traduce en un aumento de la lipogénesis frente a la
lipólisis, lo que conlleva el acúmulo de triglicéridos.
Esta situación está condicionada por un aumento de las
concentraciones plasmáticas de ácidos grasos libres,
secundario a una mayor lipólisis en el tejido graso, y
por una captación de estos aumentada a nivel hepático, todo ello desencadenado por la resistencia insulínica a nivel del tejido adiposo3. Este daño hepático
está modulado por factores ambientales, destacando
el papel de la microbiota y, sobre todo, genéticos como
el gen de la adiponutrina (PNPLA3) y el TM6SF2 que,
junto a factores epigenéticos, impactan en el desarrollo de inflamación, necrosis y activación de los procesos de fibrogénesis.
El síndrome metabólico se compone de diferentes factores de riesgo vascular y metabólico como la
Riesgo vascular en el paciente con esteatosis hepática: implicaciones en el entorno del trasplante hepático
hipertensión, la dislipemia, la obesidad visceral y el
trastorno del metabolismo de la glucosa o la resistencia insulínica. Los pacientes con esteatosis hepática
muestran alteraciones leves del valor de las transaminasas, con valores no superiores a 2 veces el límite
superior de la normalidad, con un cociente AST/ALT
< 1, y discretas alteraciones de la fosfatasa alcalina
y la gammaglutamil transpeptidasa. Aun así, hasta en
el 80% de los pacientes estos valores serán normales4,
y lo que encontraremos son alteraciones metabólicas
como: hipertrigliceridemia, disminución de los valores
de HDL, hiperglucemia e hiperinsulinemia. Asimismo,
en un 25% de los pacientes podremos encontrar la presencia de autoanticuerpos positivos, a títulos < 1:3205.
La prueba inicial de imagen que solicitaremos será una
ecografía abdominal, que mostrará un hígado con un
aumento de la ecogenicidad y atenuación posterior
del sonido, datos que con una sensibilidad del 100%
y un valor predictivo positivo del 62% corresponderán
con un porcentaje > 33% de grasa a nivel hepático6.
En pacientes con alteraciones analíticas y ecográficas
compatibles con esteatosis hepática hemos de descartar consumo de alcohol, hepatitis viral, hepatitis autoinmune, hemocromatosis y enfermedad de Wilson. Si
todos los datos son negativos haremos el diagnóstico de
exclusión de enfermedad hepática grasa no alcohólica
(NAFLD).
La presencia de esteatohepatitis y fibrosis incrementa el riesgo de progresión de la enfermedad hepática y
la posibilidad de sufrir episodios cardiovasculares. Para
ello, el único método fiable que teníamos disponible
era la realización de una biopsia hepática. Recientemente se han desarrollado técnicas no invasivas capaces de detectar esteatohepatitis (NASH-MRi, mediante
el análisis óptico de imágenes de resonancia magnética
de hígado y Owl-Liver®, un análisis metabolómico que
confirma la presencia de esteatohepatitis de acuerdo
al índice de masa corporal), así como métodos para
conocer el estadio de fibrosis como la elastografía transitoria o una combinación de determinaciones bioquímicas y antropométricas como el NAFLD fibrosis score
(NFS). El uso combinado de estas 2 últimas técnicas nos
ha permitido conocer más de cerca la historia natural
de la enfermedad, cuya prevalencia se estima entre
un 6,3-33% para NALFD y entre un 3-5% para NASH7.
La prevalencia, no obstante, es especialmente elevada en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2), donde un
estudio demostró que el 87% de pacientes presentaba
NAFLD en ecografía7, y en obesos mórbidos que se van
a someter a cirugía bariátrica, donde la prevalencia es
> 90%8.
Un metaanálisis de 13 estudios puso de manifiesto
una sensibilidad y una especificidad del NFS del 90 y
el 60%, respectivamente, para descartar fibrosis avanzada, con un valor ≤ –1,455, y con un 67 y un 97% de
sensibilidad y especificidad para identificarla, con un
77
valor ≥ 0,676, aunque la zona gris entre estos valores
se detectó en casi la mitad de los pacientes. La elastografía transitoria alcanzó una sensibilidad del 94% y
una especificidad del 95%, no obteniéndose mediciones
válidas en un tercio de los pacientes9. En pacientes con
NASH, la principal causa de muerte son las enfermedades cardiovasculares10, mientras que los pacientes
con esteatosis simple muestran un curso benigno sin
un aumento de la mortalidad11. Además, la detección
de fibrosis avanzada mediante métodos no invasivos se
asocia a un incremento del riesgo cardiovascular: en
pacientes con NFS > 0,676 en el 7,7 frente al 2,3%
en pacientes sin fibrosis avanzada (p < 0,002). En
pacientes con FIB-4 > 3,25 (fibrosis avanzada) se detectaron complicaciones vasculares en el 9,0 frente al
2,3% (p < 0,001)12.
ESTEATOSIS HEPÁTICA, ATEROSCLEROSIS
SUBCLÍNICA Y MORTALIDAD
CARDIOVASCULAR
La evaluación del riesgo es fundamental cuando nos
enfrentamos a pacientes con NALFD que han evolucionado a cirrosis hepática y que por insuficiencia hepática, hepatocarcinoma o alguna otra de las complicaciones (ascitis refractaria, encefalopatía o síndrome
hepatorrenal) precisan trasplante hepático, dado que
el 70% de los eventos clínicos adversos mayores en el
primer año postrasplante son de origen cardiovascular13. Las características basales a evaluar tendrán,
por tanto, implicaciones pronósticas pre y postrasplante, que se deben tener en cuenta en el proceso de
evaluación pretrasplante. La obesidad per se supone
un riesgo añadido de complicaciones posquirúrgicas14,
aunque hay que corregirla por el volumen de ascitis,
teniendo en cuenta que cada litro de ascitis supone
un incremento del 7% de la mortalidad15. Los obesos
también verán comprometida su supervivencia a largo
plazo postrasplante14.
Las complicaciones cardiovasculares tras el trasplante hepático son tan prevalentes como en la
población general16. El estudio cardiovascular pretrasplante consiste en un electrocardiograma, una
ecocardiografía y pruebas de esfuerzo para descartar
enfermedad aterosclerótica coronaria. No obstante,
el 90% de los infartos de miocardio se produce por
la ruptura y trombosis de una placa de ateroma que
no condicionaba una estenosis que limitara el flujo
sanguíneo17; por ello, la evaluación del calcio arterial
coronario (calcio-score) mediante CT es la prueba de
elección, ya que evalúa la presencia de placas de ateroma calcificadas. En un estudio que evaluó mediante
calcio-score a 101 pacientes candidatos a trasplante
con diferentes etiologías (NALFD 5,94%), se encontró que el 19,8% presentaba valores de alto riesgo
78
Sesión 3 - ENFERMEDADES METABÓLICAS Y SISTÉMICAS
de enfermedad arterial coronaria (> 400) y el 37,6%
riesgo moderado18. La enfermedad aterosclerótica a
nivel carotídeo es un factor independiente de accidentes cerebrovasculares19 y episodios cardiovasculares relacionados20, pudiendo determinarse mediante
la medición del grosor de la íntima media carotídea u
objetivando la presencia de placas ateromatosas en la
arteria carótida. Un metaanálisis de nuestra Unidad21
analizó múltiples estudios (n = 14), que evaluaban la
relación entre NAFLD y la enfermedad arteriosclerótica coronaria (n = 4) y la arteriosclerosis subclínica
carotídea (n = 10). Con respecto a la primera entidad,
el análisis de un total de 1.198 pacientes, en los que
se había realizado angiografía coronaria diagnóstica, puso de manifiesto que la NALFD es un factor de
riesgo independiente para la presencia de esta (odds
ratio [OR]: 3,31; intervalo de confianza [IC] del 95%,
2,21-4,95). La relación de la esteatosis hepática y la
arteriosclerosis subclínica se analizó en 10 estudios,
4 de ellos medían el grosor de la capa íntima media
carotídea (CIMT) y 6 evaluaban la presencia de arteriosclerosis subclínica carotídea. Independientemente del método diagnóstico utilizado, en el análisis
global se encontró una relación directa e independiente entre la esteatosis hepática y estos cambios
subclínicos, con una OR global de 2,04 (IC del 95%,
1,65-2,51) y 4,41 (IC del 95%, 2,63-7,40), respectivamente. Mohammadi et al examinaron el engrosamiento de la capa íntima media de la arteria carótida
y la vasodilatación mediada por flujo en la arteria
braquial en 84 pacientes con diagnóstico de NAFLD
(mediante ecografía) y 65 sujetos control, y concluyeron que las diferencias en los cambios morfológicos y
funcionales eran significativas (p = 0,001). Los sujetos
incluidos en el estudio eran menores de 45 años y
no presentaban características propias de síndrome
metabólico, por lo que los autores concluyeron que
la influencia de NAFLD es una variable independiente
asociada a la aterosclerosis subclínica en población
de mediana edad sin síndrome metabólico22. En otro
artículo publicado por el mismo autor, se compararon
250 pacientes con diagnóstico de NAFLD (mediante
ecografía) con 85 sujetos control aleatorizados según
edad y sexo, en relación con el grosor de la CIMT y la
presencia de placas ateroscleróticas en dicha arteria.
En este caso, sí se trata de individuos con síndrome
metabólico y tras el análisis multivariante la presencia de NAFLD se relacionó con el engrosamiento de la
CIMT (p = 0,001), independientemente de otros factores de riesgo aterogénicos asociados con el síndrome
metabólico23. Por otro lado, Poanta et al publicaron
un estudio de 56 sujetos con DM2 no complicada; los
que presentaban esteatosis hepática (38/56; 67%)
mostraban un índice mayor de factores de riesgo cardiovascular (índice de masa corporal, hipertensión
arterial [HTA], valor de triglicéridos, disminución de
cHDL), pero no un aumento significativo del grosor
de la CIMT24. McKimmie et al estudiaron en pacientes
diabéticos la relación entre el hígado graso (diagnosticado por tomografía computarizada) y el aumento de
grosor de la CIMT, llegando a la conclusión de que se
trataba más de un epifenómeno que de una verdadera
asociación25. Sin embargo, Agarwal et al evaluaron a
124 individuos con DM2 en tratamiento, de los cuales
71 (57,2%) mostraban NAFLD (mediante ecografía).
Los que presentaban NAFLD tuvieron una prevalencia
más alta de factores de riesgo cardiovascular (HTA,
índice de masa corporal, obesidad abdominal, dislipemia aterogénica) y un engrosamiento en la CIMT respecto a los que no presentaban hígado graso26. Estos
hallazgos coinciden con los publicados por Sookoian
et al27, donde ya se estableció relación entre valores patológicos de CIMT y arteriosclerosis carotídea y
esteatosis hepática.
A pesar de esta marcada relación, los estudios sobre
la mortalidad cardiovascular son más escasos y menos
clarificadores. Lazo et al incluyeron a 11.371 pacientes en un estudio para evaluar la mortalidad por causa
cardiovascular, hepática o por cáncer. Los pacientes se
clasificaron como NAFLD cuando presentaban esteatosis hepática (mediante ecografía) y normalidad en las
transaminasas (n = 2.089; 16,4%); NASH (esteatohepatitis no alcohólica) cuando presentaban esteatosis hepática y elevación de las transaminasas (n = 426; 3,1%).
No se detectó un aumento de mortalidad relacionada
con la presencia de NAFLD o NASH28. Bhala et al compararon 247 pacientes con NAFLD y 264 pacientes con
hepatitis C (näive o no respondedores). Ambas cohortes
eran Child-Pugh A y tenían fibrosis avanzada o cirrosis
(evaluada mediante biopsia hepática). No se detectaron diferencias en términos de mortalidad global ni de
episodios cardiovasculares entre la cohorte NAFLD y
hepatitis C; sin embargo, sí hubo una menor tasa de
complicaciones hepáticas (incluyendo hepatocarcinoma) en la cohorte NAFLD29. En un estudio recientemente publicado por Wong et al se incluyeron 612 pacientes
con indicación clínica de coronariografía. Los pacientes
se clasificaron en NAFLD (n = 356; 58,2%) mediante
ecografía o pacientes con ecografía hepática normal.
Se consideró enfermedad coronaria significativa una
estenosis > 50% en, al menos, una arteria coronaria, lo
que se detectó en 456 sujetos (76%). Los pacientes con
hígado graso mostraron una prevalencia de enfermedad coronaria significativa del 84,6% (301/356), mientras que esta cifra descendía hasta el 64,1% (164/256)
si no mostraban NAFLD (p < 0,001). No obstante, NAFLD
no pudo predecir la mortalidad cardiovascular en estos
pacientes con enfermedad coronaria establecida30.
La principal limitación de estos estudios se debe a la
incapacidad para segregar a los pacientes con esteatosis simple y pacientes con esteatohepatitis mediante
métodos no invasivos o biopsia hepática.
Riesgo vascular en el paciente con esteatosis hepática: implicaciones en el entorno del trasplante hepático
RIESGO CARDIOVASCULAR Y MORTALIDAD
EN EL PACIENTE TRASPLANTADO
Los pacientes trasplantados presentan una mayor
incidencia de ECV, el 9% a los 5 años y el 25% a los
10 años31, comparado con la población general. Este
aumento del riesgo es multifactorial y se asocia con
alteraciones metabólicas, factores genéticos y medicación inmunosupresora. Wang et al32 han publicado un metaanálisis que incluía 9 estudios con 4.237
pacientes trasplantados, de los cuales 717 tenían
NASH como causa de su enfermedad hepática. En este
estudio se comprueba que no hay diferencias en la
mortalidad a 1, 3 y 5 años entre pacientes con NASH
u otras etiologías como motivo del trasplante. No obstante, sí se comprueba al analizar 6 de estos 9 estudios que la causa de muerte difiere entre los 2 grupos.
Los pacientes con NASH tienen mayor riesgo de morir
por episodios cardiovasculares (OR: 1,65; IC del 95%,
1,01-2,70; p = 0,05) y sepsis (OR: 1,71; IC del 95%,
1,17-2,50; p = 0,006). De hecho, la esteatohepatitis
se ha identificado como una etiología de trasplante
que está directamente relacionada con la aparición
de isquemia miocárdica en el postrasplante 33. En
cuanto a las infecciones, es conocido que la diabetes
y la hipertensión predisponen a estas, siendo ambas
entidades más prevalentes en pacientes con NASH, lo
que puede explicar que los datos de mortalidad por
sepsis en pacientes con NASH, 4-16%, sean superiores a los de los que no tienen NASH, 1-8%, de forma
significativa32. Estos datos vienen a reafirmar las conclusiones publicadas en otros 2 estudios previos34,35.
Sin embargo, los pacientes con NASH tienen un riesgo
disminuido de morir por fallo del injerto (OR: 0,21; IC
del 95%, 0,05-0,89; p = 0,03), en probable relación con
una menor tasa de recurrencia de la enfermedad32. La
recidiva de la NAFLD es prácticamente universal34 y
la enfermedad esteatósica aparecerá de novo en un
25%36 de los pacientes. La obesidad constituye el factor de riesgo más importante en la recurrencia de la
enfermedad37. De forma concomitante, tanto el uso
de medicación inmunosupresora como los glucocorticoides se han implicado en la recurrencia o aparición
de esteatosis de novo. La esteatosis en el postrasplante se asocia a biomarcadores de riesgo cardiovascular,
como son ciertas lipoproteínas aterogénicas, y marcadores subclínicos de resistencia insulínica38. Y es que
en estos pacientes existen concentraciones mayores
de insulina en suero condicionado por un cierto grado
de resistencia insulínica subclínica, que en el tejido
adiposo conlleva la no supresión de la lipólisis y la
liberación de ácidos grasos libres. Asimismo, también
se ha demostrado, aunque no de forma significativa,
la asociación entre la ciclosporina y las lipoproteínas
aterogénicas y la del tacrolimus con parámetros indicativos de resistencia insulínica.
79
Bibliografía
1.Ludwig J, Viggiano T, McGill D, Oh BJ. Nonalcoholic steatohepatitis. Mayo clinic experiences with a hitherto unnamed
disease. Mayo Clin Proc. 1980;55:434-8.
2.Loria P, Marchesini G, Nascimbeni F, Ballestri S, Maurantonio
M, Carubbi F, et al. Cardiovascular risk, lipidemic phenotype
and steatosis. A comparative analysis of cirrhotic and non-cirrhotic liver disease due to varying etiology. Atherosclerosis.
2014;232:99-109.
3.Cheung O, Sanyal AJ. Recent advances in nonalcoholic fatty
liver disease. Curr Opin Gastroenterol. 2010;26:202-8.
4.Wilfred de Alwis NM, Day CP. Non-alcoholic fatty liver disease: the mist gradually clears. J Hepatol. 2008;48:S104-12.
5.Adams L, Lindor K, Angulo P. The prevalence of autoantibodies and autoimmune hepatitis in patients with nonalcoholic
fatty liver disease. Am J Gastroenterol. 2004;99:1316-20.
6.Saadeh S, Younossi Z, Remer E, Gramlich T, Ong JP, Hurley M,
et al. The utility of radiological imaging in nonalcoholic fatty
liver disease. Gastroenterology. 2002;123:745-50.
7.Vernon G, Baranova A, Younossi ZM. Systematic review: the
epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver
disease and nonalcoholic steatohepatitis in adults. Aliment
Pharmacol Ther. 2011;34:274-85.
8.Leite NC, Salles GF, Araujo AL, Villela-Nogueira CA, Cardoso
CR. Prevalence and associated factors of non-alcoholic fatty
liver disease in patients with type-2 diabetes mellitus. Liver
Int. 2009;29:113-9.
9.Musso G, Gambino R, Cassader M, Pagano G. Meta-analysis:
Natural history of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)
and diagnostic accuracy of non-invasive tests for liver disease
severity. Ann Med. 2011;43:617-49.
10.Fargion S, Porzio M, Fracanzani AL. Nonalcoholic fatty liver
disease and vascular disease: state-of-the-art. World J Gastroenterol. 2014;20:13306-24.
11.Dam-Larsen S, Franzmann M, Andersen IB, Christoffersen P, Jensen LB, Sørensen TI, et al. Long term prognosis of fatty liver: risk
of chronic liver disease and death. Gut. 2004;53:750-5.
12.Takahashi Y, Kurosaki M, Tamaki N, Yasui Y, Hosokawa T, Tsuchiya K, et al. Non-alcoholic fatty liver disease fibrosis score
and FIB-4 scoring system could identify patients at risk of
systemic complications. Hepatol Res. 2015;45:667-75.
13.Dec GW, Kondo N, Farrell ML, Dienstag J, Cosimi AB, Semigran
MJ. Cardiovascular complications following liver transplantation. Clin Transplant. 1995;9:463-71.
14.Nair S, Verma S, Thuluvath PJ. Obesity and its effect on survival in patients undergoing orthotopic liver transplantation
in the United States. Hepatology. 2002;35:105-9.
15.Zipprich A, Garcia-Tsao G, Rogowski S, et al Fleig WE, Seufferlein T, Dollinger MM. Prognostic indicators of survival in
patients with compensated and decompensated cirrhosis. Liver Int. 2012;32:1407-14.
16.McAvoy NC, Kochar N, McKillop G, Newby DE, Hayes PC. Prevalence of coronary artery calcification in patients undergoing assessment for orthotopic liver transplantation. Liver
Transpl. 2008;14:1725-31.
17.Giroud D, Li JM, Urban P, Meier B, Rutishauer W. Relation of
the site of acute myocardial infarction to the most severe
coronary arterial stenosis at prior angiography. Am J Cardiol.
1992;69:729-32.
18.McAvoy NC, Kochar N, McKillop G, Newby DE, Hayes PC. Prevalence of coronary artery calcification in patients under-
80
Sesión 3 - ENFERMEDADES METABÓLICAS Y SISTÉMICAS
going assessment for orthotopic liver transplantation. Liver
Transpl. 2008;14:1725-31.
tality among US adults: prospective cohort study. BMJ.
2011;343:d6891.
19.Hermann DM, Gronewold J, Lehmann N, Seidel UK,
Möhlenkamp S, Weimar C, et al. Intima-media thickness predicts stroke risk in the Heinz Nixdorf Recall study in association with vascular risk factors, age and gender. Atherosclerosis. 2012;224:84-9.
29.Bhala N, Angulo P, Van der Poorten D, Lee E, Hui JM, Saracco G, et al. The natural history of nonalcoholic fatty liver
disease with advanced fibrosis or cirrhosis: An international
collaborative study. Hepatology. 2011;54:1208-16.
20.Sillesen H, Muntendam P, Adourian A, Entrekin R, Garcia M,
Falk E, et al. Carotid plaque burden as a measure of subclinical atherosclerosis: Comparison with other tests for subclinical arterial disease in the High Risk Plaque Bio Image study.
JACC Cardiovasc Imaging. 2012;5:681-9.
21.Ampuero J, Gallego-Durán R, Romero-Gómez M. Association
of NAFLD with subclinical atherosclerosis and coronary-artery
disease: Meta-analysis. Rev Esp Enferm Dig. 2015;107:10-6.
22.Mohammadi A, Habibpour H, Ghasemi-Rad M. Evaluation of
carotid intima-media thicknessand flow-mediated dilatation
in middle-agedpatients with nonalcoholic fatty liver disease.
Vasc Health Risk Manag. 2011;7:661-5.
23.Mohammadi A, Bazazi A, Ghasemi-Rad M. Evaluation of atherosclerotic findings in patients with nonalcoholic fatty liver
disease. Int J Gen Med. 2011;4:717-22.
24.Poanta L, Albu A, Fodor D. Association between fatty liver disease and carotid atherosclerosis inpatients with uncomplicated type 2 diabetes mellitus. Med Ultrason. 2011;13:215-9.
25.McKimmie RL, Daniel KR, Carr JJ, Bowden DW, Freedman BI,
Register TC, et al. Hepatic steatosis and subclinical cardiovascular disease in a cohort enriched for type 2 diabetes:
the Diabetes Heart Study. Am J Gastroenterol. 2008;103:
3029-35.
26.Agarwal AK, Jain V, Singla S, Baruah BP, Arya V, Yadav R, et
al. Prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and its correlation with coronary risk factors in patients with type 2
diabetes. J Assoc Physicians India. 2011;59:351-4.
27.Sookoian S, Pirola CJ. Non-alcoholic fatty liver disease is
strongly associated with carotid atherosclerosis: A systematic
review. J Hepatol. 2008;49:600-7.
28.Lazo M, Hernaez R, Bonekamp S, Kamel IR, Brancati FL,
Guallar E, et al. Non-alcoholic fatty liver disease and mor-
30.Wong V, Wong G, Yip G, Lo AO, Limquiaco J, Chu WC, et al. Coronary artery disease and cardiovascular outcomes in patients
with non-alcoholic fatty liver disease. Gut. 2011;60:1721-7.
31.Ciccarelli O, Kaczmarek B, Roggen F, DeReyck C, Goffette P,
Danse E, et al. Long-term medical complications and quality
of life in adult recipients surviving 10 years or more after liver
transplantation. Acta Gastroenterol Belg. 2005;68:323-30.
32.Wang X, Li J, Riaz DR, Shi G, Liu C, Dai Y. Outcomes of liver transplantation for nonalcoholic steatohepatitis: systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014;12:394-402.
33.Nicolau-Raducu R, Gitman M, Ganier D, Loss GE, Cohen AJ,
Patel H, et al. Adverse cardiac events after orthotopic live
transplantation: a cross-sectional study in 389 consecutive
patients. Liver Transpl. 2015;21:13-21.
34.Charlton MR, Burns JM, Pedersen RA, Watt KD, Heimbach JK,
Dierkhising RA. Frequency and outcomes of liver transplantation for nonalcoholic steatohepatitis in the United States.
Gastroenterology. 2011;141:1249-53.
35.Afzali A, Berry K, Ioannou GN. Excellent posttransplant survival for patients with nonalcoholic steatohepatitis in the United States. Liver Transpl. 2012;18:29-37.
36.Contos MJ, Cales W, Sterling RK, Luketic VA, Shiffman ML,
Mills AS, et al. Development of nonalcoholic fatty liver disease after orthotopic liver transplantation for cryptogenic
cirrhosis. Liver Transpl. 2001;7:363-73.
37.Dureja P, Mellinger J, Agni R, Chang F, Avey G, Lucey M, et al.
NAFLD recurrence in liver transplant recipients. Transplantation. 2011;91:684-9.
38.Idowu MO, Chhatrala R, Siddiqui MB, Driscoll C, Stravitz RT,
Sanyal AJ, et al. De novo hepatic steatosis drives atherogenic risk in liver transplant recipients. Liver Transpl. 2015;
doi:10.1002/lt.24223. [Epub ahead of print].
SESIÓN 3
ENFERMEDADES METABÓLICAS
Y SISTÉMICAS
Caso clínico:
Enfermedad sistémica con manifestaciones
hepáticas: fiebre, hepatoesplenomegalia y síndrome
poliadenopático
Joan Francesc Andrés Cordón y Joan Genescà Ferrer
Servicio de Medicina Interna-Hepatología, Hospital Universitario
Vall d’Hebron, Barcelona, España
INTRODUCCIÓN
Paciente de 74 años, que consultó por un cuadro clínico de 2 meses de evolución consistente en pérdida de
aproximadamente 10 kg de peso y astenia, al que se
añadió en los últimos días coluria y fiebre. Como antecedentes citar que se encontraba afectado de hipertensión arterial en tratamiento con hidroclorotiazida,
asma en tratamiento con broncodilatadores inhalados,
psoriasis palmoplantar e hiperuricemia. Como hábitos
tóxicos destacar que era ex fumador, con un factor de
exposición de 30 paquetes-año. A la exploración física
se objetivó ictericia, hepatoesplenomegalia y adenopatías inguinales bilaterales. Analíticamente destacaba
elevación de enzimas de colestasis (FA 350 UI/l, GGT
440 UI/l, bilirrubina 4,7 mg/dl) y elevación de reactantes de fase aguda (velocidad de sedimentación globular
120 mm/h). Las serologías de hepatitis virales (HBsAg,
anti-VHC, VHE IgM), virus de la inmunodeficiencia
humana y anticuerpos antimitocondriales fueron negativas. Una ecografía abdominal mostró hepatomegalia
heterogénea con engrosamiento mural de colédoco y
alguna ectasia segmentaria de la vía biliar intrahepática. Se realizó una colangiorresonancia, que evidenció
hepatoesplenomegalia e irregularidades de vía biliar
intra y extrahepática, así como múltiples adenopatías
mesentéricas e hiliares hepáticas. Una tomografía por
emisión de positrones-tomografía computarizada (PETTC) puso de manifiesto la presencia de una captación
anormal de 18-FDG en adenopatías supra e infradiafragmáticas, bazo, hígado, hueso y peritoneo (fig. 1).
La biopsia hepática y ganglionar resultó compatible
con enfermedad por inmunoglobulina G4 (IgG4) (ratio
células IgG4+/IgG+ del 74 y el 65%, respectivamente)
(fig. 1). La biopsia ósea descartó malignidad y resultó
también compatible con enfermedad por IgG4. La IgG4
en suero era de 1.900 mg/dl (rango normal: 5-156 mg/
dl). El recuento de plasmablastos en sangre periférica
era del 9,7% del total de células B (rango normal: 0,11,5%). Tras iniciar corticoides a dosis de 1 mg/kg/día,
el paciente experimentó una rápida mejoría del estado
general, con desaparición de la fiebre en 24 h y mejoría progresiva de los parámetros de colestasis.
ENFERMEDAD RELACIONADA CON IGG4
La enfermedad relacionada con IgG4 (ER-IgG4) es una
entidad inmunomediada, que puede cursar con afectación multiorgánica y simular patologías malignas, infecciosas e inflamatorias. Su descripción y reconocimiento
ha sido reciente (en 2001 como causa de pancreatitis
autoinmune y en 2003 como enfermedad sistémica multiorgánica), por lo que muchos aspectos de su epidemiología, patogenia y tratamiento siguen siendo poco
conocidos. Puede afectar a prácticamente cualquier
órgano, aunque los más frecuentemente afectados son
el páncreas y las glándulas exocrinas. Diversas patologías que se habían considerado previamente como entidades únicas (la tiroiditis de Riedel, el tumor de Küttner
o la enfermedad de Ormond, entre otras) se consideran
actualmente parte del espectro de la ER-IgG4.
EPIDEMIOLOGÍA
No se dispone de datos sobre la prevalencia o incidencia de la ER-IgG4 en la población general. En Japón se
81
82
Sesión 3 - ENFERMEDADES METABÓLICAS Y SISTÉMICAS
Figura 1. A) Tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada (PET-TC) que muestra afectación hepática,
esplénica, adenopática y ósea. B) Biopsia ganglionar con tinción inmunohistoquímica para IgG4. C) Biopsia hepática con tinción
inmunohistoquímica para IgG4.
estima que la prevalencia de pancreatitis autoinmune relacionada con IgG4 es de 2,2 casos por 100.000
habitantes. El paciente prototipo es un varón de edad
mediana o avanzada; el predominio del sexo masculino
es un importante factor que contrasta con otras enfermedades autoinmunes.
FISIOPATOLOGÍA
La fisiopatología de la enfermedad no está aclarada.
Desde un punto de vista genético se ha descrito susceptibilidad de algunos subtipos de HLA. Se sugiere
también una base de autoinmunidad o alergia, dada la
frecuente positividad para anticuerpos antinucleares,
elevación de IgE y eosinofilia periférica. También se
considera la posibilidad de que infecciones bacterianas actúen como detonantes de la enfermedad y se ha
propuesto el mimetismo molecular con Helycobacter
pylori.
Es importante conocer en más profundidad la molécula de IgG4, pues es un anticuerpo con función y
estructura únicas. Representa menos del 5% del total
de IgG en una persona sana y es la subclase menos
abundante. A diferencia del resto de subclases, su concentración sérica varía en individuos sanos por un factor de 100, aunque las concentraciones individuales se
suelen mantener estables. Las cadenas de IgG4 tienen
pequeñas diferencias en cuanto a la composición de
aminoácidos del segundo dominio constante, lo que les
confiere una unión muy débil al C1q y al receptor Fcγ.
Por lo tanto, se considera que la IgG4 no activa la vía
clásica del complemento; consecuentemente es una Ig
no inflamatoria. Otra característica única de la IgG4 es
lo que se conoce como el intercambio del fragmento
de unión al antígeno (antigen binding fragment), que
se produce por la inestabilidad de los enlaces entre
cadenas pesadas. Esta inestabilidad permite que las
cadenas se separen y se recombinen aleatoriamente,
formando anticuerpos asimétricos con 2 fragmentos de
unión a antígenos distintos. Esto resulta en anticuerpos
biespecíficos (aunque funcionalmente monovalentes)
incapaces de formar inmunocomplejos. Se sabe también que las concentraciones de IgG4 se elevan tras el
descenso de IgE en los trastornos alérgicos. Por lo tanto, una posible visión es que la IgG4 ha evolucionado
como una Ig no inflamatoria que actúa como “limpiadora” de antígenos para atenuar procesos inflamatorios.
Sin embargo, y aunque no hay evidencia al respecto, se
ha descrito también la posibilidad de que la IgG4 fuera patogénica y actuara en colaboración con lectinas
circulantes activando el complemento en las zonas de
lesión por la enfermedad.
Así pues, se teoriza que en un individuo genéticamente susceptible, un estímulo lesivo ambiental desencadena daño tisular y altera la inmunotolerancia. Esta
alteración induciría una respuesta T CD4 helper inducida por antígenos propios, que provocaría un proceso
fibrótico en una o diversas localizaciones. Los motivos
de la afectación de órganos concretos se desconocen.
En los órganos afectados, el incremento de células CD4
activaría células del sistema inmune innato, que a su
vez secretarían otras citocinas que promueven la patología. Los linfocitos T CD4 de memoria que inician el
proceso se perpetúan probablemente por la acción de
células B presentadoras de antígeno (lo que explicaría
la respuesta de la enfermedad a la depleción de células
B). El mismo antígeno inicial, u otros procesos desencadenados por la fibrosis, producirían una respuesta
paralela de células T, que induciría la formación de
centros germinales en los ganglios linfáticos generando
plasmablastos secretores de IgG4.
Caso clínico: Enfermedad sistémica con manifestaciones hepáticas: fiebre, hepatoesplenomegalia y síndrome poliadenopático
83
Tabla 1. Criterios diagnósticos de la enfermedad relacionada con IgG4
Criterio clínico
Presencia de masa localizada, difusa o engrosamiento que afecta a uno o más órganos
Criterio hematológico
IgG4 sérica > 135 mg/dl
Criterio histopatológico
Presencia de infiltrado linfoplasmocitario denso con fibrosis
Presencia > 10 células IgG4+ por campo de gran aumento
Ratio células IgG4+/células IgG+ > 40-50%
HISTOLOGÍA
DIAGNÓSTICO
La histología es la clave para el diagnóstico de la ERIgG4. Hay 3 características centrales: infiltración linfoplasmocítica densa, flebitis obliterativa y fibrosis
estoriforme. En los estadios iniciales, los tejidos afectados están difusa y densamente infiltrados por linfocitos T y células plasmáticas, con presencia aislada de
macrófagos y eosinófilos. En segundo lugar, se produce
fibrosis a partir de los fibroblastos y miofibroblastos
presentes en el infiltrado inflamatorio, que característicamente se dispone en un patrón estoriforme. La
lesión venosa característica es la flebitis obliterativa,
que debe diferenciarse de la oclusión venosa fibrosa
no inflamatoria que ocurre en otras patologías, como
por ejemplo la colangitis esclerosante. La tinción
inmunohistoquímica permite la detección de células
plasmáticas IgG4+, que suelen infiltrar difusamente
las lesiones. El número absoluto de células plasmáticas IgG4+ debe interpretarse según el órgano afectado. El ratio de células plasmáticas IgG4+/IgG+ debe
ser > 40%. Con el curso de la enfermedad, la fibrosis se convierte en la característica predominante,
cosa que puede dificultar el diagnóstico histológico en
casos evolucionados.
Las técnicas de imagen son frecuentemente la primera
herramienta que identifica las lesiones tipo masa producidas por la ER-IgG4. En algunas ocasiones pueden
llegar a permitir diferenciar entre masas inflamatorias
o neoplásicas, pero el gold standard para el diagnóstico es el estudio histológico del tejido afectado. La
PET-TC es especialmente útil en la valoración de la
extensión de la enfermedad y en la monitorización de
la actividad de la enfermedad en el seguimiento.
Se han desarrollado unos criterios diagnósticos, que
se resumen en la tabla 1. Si se cumplen los 3 criterios
se considera un diagnóstico definitivo. Si se cumple el
criterio clínico e histopatológico se considera probable
y si solo se cumple el criterio clínico y hematológico se
considera posible. No obstante, se recomienda la biopsia del órgano afectado siempre que sea técnicamente
posible y no esté contraindicada.
SEROLOGÍA
Las concentraciones elevadas de IgG4 en suero no son
lo suficientemente sensibles ni específicas para el diagnóstico de la enfermedad. Se ha descrito hasta un 20%
de pacientes con pancreatitis autoinmune tipo I (relacionada con IgG4) con valores normales de IgG4 en suero. Asimismo, la elevación de IgG4 puede producirse
en otras enfermedades e incluso en pacientes sanos.
La identificación de plasmablastos en sangre mediante
citometría de flujo es más sensible que la determinación de concentraciones de IgG4, pero no está disponible de forma generalizada. La monitorización de los
valores de IgG4 puede ser útil en algunos pacientes,
pues disminuyen significativamente tras la administración de corticoides. Sin embargo, se ha descrito que
hasta en el 63% de los casos los valores no llegan a
normalizarse.
PRESENTACIÓN CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO
DIFERENCIAL
Dada la afectación potencial de prácticamente todos
los órganos, la ER-IgG4 plantea un diagnóstico diferencial amplio. La clínica aparece de forma subaguda
y, además de síntomas específicos del órgano, se suele acompañar de astenia y pérdida de peso. La fiebre
no es una manifestación frecuente. La tabla 2 resume
las presentaciones clínicas y el diagnóstico diferencial
según los órganos afectados de la ER-IgG4.
AFECTACIÓN PANCREÁTICA, BILIAR
Y HEPÁTICA
La pancreatitis fue la primera afectación que se asoció
a la elevación de IgG4 sérica. Se han descrito 2 tipos de
pancreatitis autoinmune: tipo 1 (relacionada con IgG4)
y tipo 2 (infiltración neutrofílica). La presentación clínica más frecuente de la pancreatitis autoinmune tipo
1 es la ictericia obstructiva inducida por una colangitis
esclerosante concomitante relacionada con IgG4. La TC
suele mostrar engrosamiento pancreático difuso con
84
Sesión 3 - ENFERMEDADES METABÓLICAS Y SISTÉMICAS
Tabla 2. Presentación clínica y diagnóstico diferencial de la enfermedad relacionada con IgG4 (ER-IgG4)
Órgano
ER-IgG4
Diagnóstico diferencial
Órbita
Orbitis/miositis orbitaria
Linfoma
GPA
Dacrioadenitis
Oftalmopatía de Graves
Sarcoidosis
Área ORL
Glándulas salivares
Seudotumor orbitario
Alergia
Sarcoma
Rinitis alérgica
Faringitis
Síndrome de Churg-Strauss
Infecciones crónicas
Poliposis nasal
Traqueítis
GPA
Masas
Inflamación
de las cuerdas
vocales
Enfermedad de Mikulicz
Linfoma
Sarcoidosis
Engrosamiento glándula
submandibular
Síndrome de Sjögren
Sialolitiasis
Xerostomía
Meninges
Paquimeningitis
hipertrófica
Paquimeningitis hipertrófica
idiopática
TMI
Linfoma
GPA
Arteritits de células
gigantes
Histiocitosis de células de
Langerhans
Sarcoidosis
Hipófisis
Hipofisitis
Neoplasias
Histiocitosis
Hipofisitis primaria
Hipofisitis secundaria
Adenopatías
Tiroides
Poliadenopatías
generalizadas o en
territorio de órgano
afectado
Tiroiditis de Riedel
Enfermedad de Castleman
Sarcoidosis
Linfoma
LES
Linfoma
Carcinoma papilar
Pulmonar
Engrosamiento
broncovascular
Neoplasias
Granulomatosis
linfomatoide
Nódulos pulmonares
TMI
Neumonitis
intersticial idiopática
Opacidades en vidrio
deslustrado
Sarcoidosis
Erdheim-Chester
Engrosamiento pleural
GPA
Enfermedad intersticial
Enfermedad de Castleman
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Caso clínico: Enfermedad sistémica con manifestaciones hepáticas: fiebre, hepatoesplenomegalia y síndrome poliadenopático
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Tabla 2. Continuación
Órgano
ER-IgG4
Diagnóstico diferencial
Vascular
Aortitis
Arteritis de Takayasu
Histiocitosis
Aneurismas aórticos
Arteritis de células gigantes
Linfoma
Disección aórtica
Sarcoidosis
Aortitis infecciosa
Afectación de vasos
medianos
Erdheim-Chester
Periaortitis crónica
Linfoma
Retroperitoneo
Sarcoma
Fibrosis por metisergida
Fibrosis idiopática
Riñón
Nefritis tubulointersticial
Linfoma
Glomerulopatía
membranosa
Carcinoma renal
Nefritis tubulointersticial
farmacológica
Glomerulonefritis
membranosa idiopática
Glomerulonefritis
necrosante pauciinmune
Sarcoidosis
Síndrome de Sjögren
LES (nefropatía
membranosa)
Páncreas
Pancreatitis autoinmune
tipo I
Neoplasia
Hígado y vía biliar
Colangitis esclerosante
IgG4
Neoplasia pancreática
Colecistitis
Colangiocarcinoma
Hepatopatía IgG4
Colangitis esclerosante
primaria
Seudotumor hepático
Hepatocarcinoma
Próstata
Hipertrofia
Hipertrofia benigna de
próstata
Piel
Pápulas eritematosas o
hiperpigmentadas
Linfoma cutáneo
GPA: granulomatosis con poliangeítis; LES: lupus eritematoso sistémico; ORL: otorrinolaringológica; TMI: tumor miofibroblástico inflamatorio.
captación tardía de contraste y un borde hipodenso. El
hallazgo de una estenosis difusa e irregular del conducto pancreático principal en la colangiopancreatografia
endoscópica o en la colangiorresonancia es altamente
específico de pancreatitis autoinmune. La PET-TC per-
mite valorar la afectación de otros órganos, que puede
dar soporte al diagnóstico de ER-IgG4. Para el diagnóstico histológico se recomienda la ecoendoscopia con
punción. Es importante realizarla antes de plantear
cualquier tratamiento, ya que se han descrito casos
86
Sesión 3 - ENFERMEDADES METABÓLICAS Y SISTÉMICAS
de cáncer de páncreas en pacientes con pancreatitis
tipo I.
La pancreatitis tipo I se acompaña hasta en el 70%
de los casos de colangitis esclerosante relacionada con
IgG4, lo que la convierte en la manifestación extrapancreática más frecuente de la pancreatitis tipo I. Los
principales diagnósticos diferenciales son la colangitis
esclerosante primaria y el colangiocarcinoma. Ni las
concentraciones de IgG4 sérica ni la morfología en la
colangiografía permiten diferenciar claramente dichas
patologías. Por lo tanto, se suele requerir una biopsia
endoscópica transpapilar (o biopsia hepática en casos
de afectación de la vía biliar intrahepática). Las biopsias endoscópicas permiten descartar la afectación
neoplásica, pero raramente son lo suficientemente
profundas para diferenciar claramente entre colangitis esclerosante primaria o por IgG4. Se ha descrito
también colecistitis relacionada con IgG4, que suele
cursar con engrosamiento mural asintomático. Sin tratamiento, la colangitis por IgG4 puede evolucionar a
fallo hepático en meses.
Aunque con menor frecuencia, también se ha descrito la afectación del parénquima hepático por infiltración de células plasmáticas IgG4+. Clínicamente, la
presentación es similar a la de la hepatitis autoinmune.
Por otra parte, se ha descrito también la afectación
hepática en forma de seudotumor inflamatorio, con las
características histológicas típicas de la ER-IgG4.
TRATAMIENTO
La ER-IgG4 responde de forma significativa al tratamiento inmunosupresor, aunque la respuesta está condicionada de forma importante por el grado de fibrosis. Actualmente, las recomendaciones de tratamiento
se basan en estudios observacionales y consensos de
expertos. El tratamiento de primera línea para la induc-
ción a la remisión son los glucocorticoides. La duración
de dicho tratamiento no está definida. Algunos grupos
son partidarios de suspender el tratamiento a los 2-3
meses, mientras que otros defienden mantener dosis
bajas de corticoides durante 2-3 años. Un estudio japonés mostró remisión completa del 61% con tratamiento
con corticoides durante 1 año.
El uso de agentes ahorradores de corticoides, como
azatioprina o micofenolato, está extendido, pero no ha
sido evaluado con estudios prospectivos.
En los pacientes refractarios o con brotes recurrentes, pese a corticoides o inmunosupresores, se ha usado rituximab con buenos resultados. La eficacia del
rituximab se podría explicar porque la depleción de
células B elimina los precursores de las células plasmáticas productoras de IgG4 que están infiltrando los
tejidos afectados.
Bibliografía recomendada
Islam AD, Selmi C, Datta-Mitra A, Sonu R, Chen M, Gershwin ME,
et al. The changing faces of IgG4-related disease: Clinical
manifestations and pathogenesis. Autoimmun Rev. 2015;14
914-22.
Kamisawa T, Zen Y, Pillai S, Stone JH. IgG4-related disease. Lancet. 2015;385:1460-71.
Khosroshahi A, Wallace ZS, Crowe JL, Akamizu T, Azumi A, Carruthers MN, et al; Second International Symposium on IgG4-Related Disease. International Consensus Guidance Statement
on the Management and Treatment of IgG4-Related Disease.
Arthritis Rheumatol. 2015;67:1688-99.
Stone JH, Zen Y, Deshpande V. IgG4-related disease. N Engl J
Med. 2012;366:539-61.
Umemura T, Zen Y, Hamano H, Ichijo T, Kawa S, Nakanuma Y, et al.
IgG4 associated autoimmune hepatitis: a differential diagnosis
for classical autoimmune hepatitis. Gut. 2007;56:1471-2.
Zen Y, Fujii T, Sato Y, Masuda S, Nakanuma Y. Pathological classification of hepatic inflammatory pseudotumor with respect to
IgG4-related disease. Mod Pathol. 2007;20:884-94.
SESIÓN 4
OTRAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS
Inclusión de candidatos en lista de espera de trasplante
hepático: evaluación e indicación
Manuel de la Mata
Unidad Clínica de Aparato Digestivo, Unidad de Hepatología
y Trasplante Hepático, Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba, España
Instituto de Investigación Biomédica de Córdoba (IMIBIC), CIBERehd
INTRODUCCIÓN
El trasplante hepático (TH) es el tratamiento de elección para los pacientes con enfermedad hepática avanzada. En España se realizan más de 1.000 trasplantes al año gracias a una tasa de donantes por millón
de población, que es la más elevada del mundo. Sin
embargo, las indicaciones de TH se han visto incrementadas a lo largo de las 2 últimas décadas, lo que
ha hecho necesario un procedimiento de evaluación
multidisciplinar cuidadoso que permita incluir en lista
de espera a los pacientes con una probabilidad mayor
de supervivencia.
INDICACIONES DEL TRASPLANTE HEPÁTICO
Una gran variedad de enfermedades del hígado deben
ser consideradas como indicación de trasplante, ya
sea porque condicionan complicaciones derivadas de
insuficiencia hepatocelular o bien por su naturaleza
tumoral. Con menor frecuencia, la causa de una enfermedad grave que solo puede ser tratada mediante el
trasplante es un trastorno genético o metabólico que
reside en el hígado (tabla 1).
Insuficiencia hepatocelular
Las indicaciones generales por insuficiencia hepatocelular, en su mayor proporción por complicaciones derivadas de una cirrosis hepática en fase avanzada, suponen aproximadamente el 60% del total de trasplantes.
En estos casos, el modelo MELD (model end-stage liver
disease) predice la mortalidad a corto plazo sin trasplante y permite determinar el momento óptimo para
la inclusión de los pacientes en lista de espera (cuando la puntuación es > 14), así como su priorización en
lista. Con mucha menor frecuencia, el deterioro de la
función hepática es brusco y ocurre sobre un hígado
previamente sano (fallo hepático agudo). Las principales causas de fallo hepático agudo son hepatitis virales,
fármacos y tóxicos, mientras que las causas más frecuentes de cirrosis hepática en nuestro medio son el
consumo de alcohol y el virus de la hepatitis C.
Mención especial requiere la hepatitis aguda alcohólica, que solo recientemente se contempla como
posible indicación de trasplante. Desde hace muchos
años se ha venido aplicando como requisito indispensable para poder ser trasplantado una abstinencia etílica
superior a 6 meses. Este criterio, meramente convencional, se maneja en la actualidad con flexibilidad y se
tienen en cuenta elementos clave de índole sociofamiliar y psicológicos que se estiman determinantes. Los
resultados de un estudio reciente en Francia han mostrado un beneficio significativo, en términos de supervivencia, para casos muy seleccionados de pacientes
con hepatitis aguda alcohólica refractaria a corticoides. La recidiva del consumo etílico fue poco frecuente
y sin compromiso sobre la función del injerto.
Indicaciones especiales o excepciones al MELD
En un grupo de pacientes, la puntuación MELD no predice
de forma adecuada la mortalidad a corto plazo, o bien
la indicación de trasplante proviene de un deterioro
significativo de la calidad de vida. El paradigma de este
grupo de pacientes lo constituye el hepatocarcinoma,
que por sí mismo justifica el 25% del total de los trasplantes hepáticos realizados en España. La mayoría de
los centros de trasplante utilizan los criterios de Milán
para seleccionar a estos pacientes (un nódulo único
< 5 cm o con hasta 3 nódulos, todos < 3 cm, en ausencia
de macroinvasión vascular o enfermedad extrahepática). La expansión de estos criterios, incrementando
87
88
Sesión 4 - OTRAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS
Tabla 1. Indicaciones de trasplante hepático
Insuficiencia hepatocelular
• Fallo hepático agudo
• Cirrosis hepática avanzada
– Virus de la Hepatitis B y C
– Etílica
– Esteatohepatitis no alcohólica
– Autoinmune
– Criptogenética
• Hepatopatías colestásicas
– Cirrosis biliar primaria
– Colangitis esclerosante primaria
• Retrasplante
Indicaciones especiales
Tumores hepáticos
• Primarios
– Carcinoma hepatocelular
– Hemangioendotelioma
– Colangiocarcinoma intrahepático
• Secundarios
– Metástasis de tumores neuroendocrinos
– Ascitis refractaria
– Encefalopatía crónica/recurrente
– Colangitis recurrente
– Prurito intratable
– Hidrotórax recurrente
Indicaciones inusuales
• Enfermedades hereditarias/sistémicas
– Hemocromatosis hereditaria
– Enfermedad de Wilson
– Poliquistosis hepática/hepatorrenal
– Déficit de alfa-1-antitripsina
– Polineuropatía amiloidótica familiar
– Enfermedad de Caroli
– Hipercolesterolemia familiar
– Fibrosis quística
– Hiperoxaluria primaria
• Enfermedades vasculares hepáticas
– Síndrome de Budd-Chiari
– Enfermedad venooclusiva hepática
Inclusión de candidatos en lista de espera de trasplante hepático: evaluación e indicación
el número de nódulos permitidos o el tamaño máximo
de dichos nódulos, se traduce en un aumento variable
en la tasa de recidiva tumoral postrasplante, especialmente cuando en la pieza del explante se confirma la
existencia de microinvasión vascular.
Otro subgrupo relevante de indicaciones especiales
lo conforman los pacientes con ascitis refractaria. En
ellos, a pesar de su mal pronóstico, la puntuación MELD
puede ser baja y no alcanzan prioridad en las listas de
espera. Se ha propuesto aplicar en ellos una modificación del baremo MELD, que añade a su fórmula la concentración sérica de sodio. Con menor frecuencia, pero
en un contexto similar, se encuentran los pacientes con
hidrotórax refractario o los cirróticos con encefalopatía recurrente. La aparición de colangitis de repetición
en el caso de la colangitis esclerosante primaria, de
prurito invalidante o de osteopenia grave en el caso
de la cirrosis biliar primaria, determina la indicación
de TH, al margen del deterioro de la función hepática
subyacente.
Indicaciones inusuales
Se trata de indicaciones de trasplante poco frecuentes (< 5%), cuya gravedad no está relacionada con el
deterioro de la función hepática en todos los casos. En
este grupo se sitúan una serie de enfermedades hereditarias con afectación sistémica, cuyo pronóstico está
determinado por el hígado de uno u otro modo. En las
enfermedades metabólicas, como la enfermedad de
Wilson, y en la hemocromatosis, el depósito de cobre y
de hierro, respectivamente, en el parénquima hepático
produce un daño crónico que puede acabar en cirrosis
y, sobre todo, en el caso de la hemocromatosis puede
incrementar el riesgo de hepatocarcinoma. En estos
casos, la presencia de enfermedad cardíaca (hemocromatosis) o neurológica (enfermedad de Wilson) significativa puede limitar la opción del trasplante. En otras
enfermedades hereditarias, el trastorno primario se
encuentra en el hígado, debido a la incapacidad de
producir o aclarar ciertos mediadores que, a su vez,
condicionan un daño extrahepático. Es el caso de la
hipercolesterolemia familiar homocigota, en la que el
déficit del receptor hepático de lipoproteínas de baja
densidad hace que estas lipoproteínas se encuentren
en concentraciones muy elevadas en sangre desde la
infancia y ocasionen una ateromatosis acelerada y la
aparición de episodios cardiovasculares en la adolescencia. En el déficit de alfa-1-antitripsina también se
produce un daño, en este caso pulmonar, que favorece
el desarrollo precoz de enfisema. En la hiperoxaluria
primaria hay un déficit de ciertas enzimas encargadas
de metabolizar el oxalato, en ausencia de las cuales
este se acumula produciendo litiasis renal de repetición. La indicación del TH en estas enfermedades debe
89
ser precoz, antes de que se desarrollen complicaciones
extrahepáticas que a menudo son irreversibles.
CONTRAINDICACIONES PARA
EL TRASPLANTE HEPÁTICO
Algunas situaciones clínicas o anatómicas limitan el
acceso al TH por reducir drásticamente la probabilidad
de superar este procedimiento con éxito. No obstante,
la relación de contraindicaciones para el trasplante de
hígado se ha reducido a lo largo de las 2 últimas décadas debido a los notables avances medicoquirúrgicos
que se han producido en las áreas de conocimiento de
la hepatología y la cirugía hepatobiliar (tabla 2).
En la actualidad, la mayoría de los programas de trasplante admiten pacientes entre 65 y 70 años, e incluso
mayores. Por tanto, la edad per se no debe suponer
una contraindicación absoluta en ausencia de comorbilidades. Es importante evaluar el riesgo cardiovascular
del paciente. Desde el punto de vista cardiológico, las
contraindicaciones más frecuentes son la miocardiopatía con disfunción ventricular grave, la cardiopatía
isquémica avanzada, la hipertensión pulmonar grave
(presión arteria pulmonar > 50 mmHg) y las valvulopatías con repercusión funcional significativa. Las contraindicaciones pulmonares incluyen cualquier patología
irreversible que condicione insuficiencia respiratoria
crónica, excluido el síndrome portopulmonar.
La presencia o los antecedentes recientes de enfermedad neoplásica suponen una contraindicación formal
para el trasplante, debido a que la inmunosupresión
aceleraría la progresión de la enfermedad tumoral y
agravaría su pronóstico.
Se debe contraindicar el TH en todo paciente con
infección activa no controlada a pesar de tratamiento
Tabla 2. Contraindicaciones para el trasplante
hepático
• Enfermedad cardíaca o pulmonar grave
• Sida
• Abuso de alcohol o drogas
• Hepatocarcinoma con extensión extrahepática
• Sepsis no controlada
• Trombosis portal masiva
• Neoplasia extrahepática
• Enfermedad psiquiátrica grave
• Falta de adherencia o soporte social mínimo
90
Sesión 4 - OTRAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS
antibiótico. La infección por virus de la inmunodeficiencia humana ha dejado de ser una contraindicación
absoluta cuando se encuentra bien controlada con
medicación antirretroviral. En la mayoría de los casos,
el trasplante se indica por cirrosis asociada a virus C
y debe contarse con que la recidiva viral reduce de
modo significativo la supervivencia a los 5 años. No
obstante, en el escenario de los nuevos antivirales es
muy probable que se amplíe el acceso al trasplante de
este subgrupo de pacientes.
La evaluación psicológica debe identificar a los
pacientes incapaces de comprender el procedimiento
del TH, la importancia de los cuidados y de las revisiones tras este. Es importante contar con apoyo familiar para facilitar la adherencia al tratamiento y a las
revisiones. En ausencia de estas condiciones se debe
contraindicar el trasplante. El alcoholismo activo y el
consumo activo de drogas son una contraindicación formal para el TH.
La existencia de ciertas variantes anatómicas vasculares puede dificultar el procedimiento quirúrgico.
La trombosis extensa del eje esplenoportal es para la
mayoría de los grupos una contraindicación para el TH.
Cuando la trombosis se limita a la vena porta principal
puede hacerse una trombectomía durante el trasplante, aunque el riesgo de trombosis portal postrasplante
aumenta de forma significativa.
PRIORIZACIÓN EN LISTA DE ESPERA
A lo largo de la última década, las unidades de TH
han implantado en sus programas un modelo de gestión de la lista de espera basado en la gravedad de los
receptores. Desde el año 2002 se ha generalizado el
uso del baremo MELD para seleccionar de modo objetivo a los pacientes con mayor riesgo de mortalidad
pretrasplante. Sin embargo, el sistema MELD no está
exento de limitaciones, ya que como se ha citado previamente, en un considerable número de pacientes no
refleja adecuadamente la gravedad de la insuficiencia
hepática. Asimismo se ha cuestionado el impacto que
sobre las variables que lo determinan pueden tener
situaciones transitorias como la deshidratación o el uso
de fármacos diuréticos o anticoagulantes orales. Otra
limitación importante es que no predice la mortalidad
postrasplante.
Para afrontar estas debilidades del modelo MELD
se han introducido modificaciones empíricas para las
denominadas indicaciones especiales o excepciones
al MELD. Entre ellas se incluye el hepatocarcinoma,
que supone aproximadamente el 25% de los trasplantes
anuales en España, en el que el principal riesgo es la
exclusión por progresión de la enfermedad, que se ha
estimado entre el 10-25% a los 6 y 12 meses, respectivamente.
Emparejamiento donante-receptor: matching
En la gestión de la lista de espera es clave el concepto de emparejamiento donante-receptor (matching),
que se ha desarrollado de modo paralelo a los intentos
de definición de donante subóptimo, es decir, aquel
donante que por tener ciertas características, como
edad avanzada, esteatosis hepática moderada-grave,
estancia prolongada en unidad de cuidados intensivos
o un tiempo prolongado de isquemia, puede aumentar
el riesgo de complicaciones postrasplante, particularmente de fallo primario del injerto. Por otra parte,
también en el receptor confluyen factores de riesgo que influyen negativamente sobre el resultado del
trasplante: edad avanzada, sodio sérico bajo y elevación rápida de la puntuación MELD pretrasplante. Sin
embargo, es la combinación de factores del donante
y del receptor lo que compromete de forma significativa la viabilidad del TH. El sistema de matching ideal
debería incluir una valoración multivariante basada
en parámetros objetivos y fáciles de medir, que identificasen la pareja donante-receptor que ofreciese
una mayor supervivencia postrasplante al paciente
(principio de utilidad). Los modelos publicados hasta
el momento actual, entre los que destacan el donor
risk index (DRI), el sistema D-MELD y el sistema BAR,
están lejos de lo que debería ser un matching real en
la práctica clínica, bien por su excesiva simplicidad o
bien por la ausencia de validación externa prospectiva, entre otras limitaciones. Recientemente se ha
propuesto un modelo basado en redes neuronales y
modelos de análisis computacional denominado sistema MADRE, capaz de combinar un elevado número
de variables que permitiría un matching donantereceptor objetivo, con resultados preliminares muy
prometedores.
Bibliografía recomendada
Berenguer J, Parrilla P. Trasplante hepático. Madrid: Elsevier;
2008.
Briceño J, Ciria R, De la Mata M. Donor-recipient matching: Myths
and realities. J Hepatol. 2013;58:811-20.
Briceño J, Cruz-Ramírez M, Prieto M, Navasa M, Ortiz de Urbina
J, Orti R, et al. Use of artificial intelligence as an innovative donor-recipient matching model for liver transplantation: Results from a multicenter Spanish study. J Hepatol.
2014;61:1020-8.
Cuervas-Mons V. Receptores de trasplante hepático de alto riesgo. Gastroenterol Hepatol. 2006;29:65-9.
Martin P, Dimartini A, Feng S, Brown R, Fallon M. Evaluation
for liver transplantation in adults: 2013 Practice guideline
by the American Association or the study of Liver Diseases
and the American Society of Transplantation. Hepatology.
2014;59:1144-65.
Registro Español de Trasplante Hepático. Disponible en: http://
www.sethepatico.org
SESIÓN 4
OTRAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS
Cirrosis biliar primaria:
nuevas opciones de tratamiento
Albert Parés
Unidad de Hepatología, Hospital Clínic, IDIBAPS, CIBERehd,
Universidad de Barcelona, Barcelona, España
INTRODUCCIÓN
La cirrosis biliar primaria (CBP) es una enfermedad
colestática crónica de presunta patogenia autoinmune, que se caracteriza por la inflamación y lesión de
conductos intrahepáticos de mediano calibre, que
finalmente produce una cirrosis. La presentación clínica ha cambiado en gran medida en las últimas décadas, y ahora la mayoría de los pacientes son mujeres de mediana edad, asintomáticas, con alteraciones
bioquímicas que se caracterizan por aumentos poco
importantes de la fosfatasa alcalina (FA), gammaglutamil transferasa (GGT) y transaminasas y con lesiones iniciales en la biopsia hepática1,2. Estos cambios
están asociados con una supervivencia prolongada y,
en consecuencia, el objetivo principal del tratamiento
es mejorar la colestasis y evitar la progresión del daño
hepático, que finalmente dará lugar a una cirrosis, y
en consecuencia alargar la supervivencia libre de trasplante.
Por lo tanto, el tratamiento de la CBP está orientado a corregir el daño hepático debido a la inflamación
de las vías biliares mediante tratamientos específicos y
también atenuar la sintomatología y las consecuencias
de la colestasis crónica, particularmente el prurito, la
fatiga, la osteoporosis y las deficiencias de vitaminas
liposolubles.
TRATAMIENTOS ESPECÍFICOS
Debido a la supuesta patogenia autoinmune de la enfermedad se han realizado una serie de estudios aleatorizados, observacionales y piloto, que han evaluado el
efecto de agentes como la azatioprina, el clorambucil,
el metotrexato, el micofenolato mofetilo, la prednisona y la ciclosporina. También se han evaluado otros
fármacos como la penicilamina, la colchicina, el malotilato, la talidomida, la silimarina, la atorvastatina y
la simvastatina1,2. No hay resultados concluyentes de
estos estudios e incluso en algunos casos estos fármacos han sido perjudiciales. El ácido ursodesoxicólico
(AUDCl) se ha convertido en el único fármaco aprobado
para el tratamiento de la CBP, basado en evidencias
experimentales y clínicas, incluyendo la estimulación
hepatocelular y la secreción ductular, la citoprotección
frente a la lesión inducida por el ácido biliar, el aumento del índice de hidrofilicidad del conjunto de ácidos
biliares circulante y más inmunomodulador, antiinflamatorio y efecto3,4 antiapoptótico.
Ácido ursodesoxicólico y respuesta terapéutica
Durante las últimas 2 décadas, varios estudios han
indicado que el AUDCl (13-16 mg/kg/día) es el tratamiento de elección en pacientes con CBP, basado
en algunos ensayos controlados con placebo y otras
evidencias más recientes. El primer estudio piloto
demostró que el AUDCl disminuyó marcadamente las
FA y las transaminasas con pocos efectos adversos5.
Estos resultados sobre la mejoría bioquímica hepática
se confirmaron en ensayos controlados de AUDCl comparados con placebo, en los que se observó una disminución significativa de los valores de FA, GGT, colesterol, bilirrubina sérica e inmunoglobulina M6-10, así
como la falta de progresión del estadio histológico y
la mejoría de algunas lesiones histológicas10, especialmente en los pacientes con estadios iniciales de CBP11.
A pesar de estos efectos favorables, el uso de AUDCl
en la CBP se ha cuestionado porque no hay resultados
claros respecto a la supervivencia o el tiempo para el
trasplante de hígado. De hecho, los efectos del AUDCl
sobre la supervivencia solo se han demostrado en un
análisis que combina los datos originales de 3 ensayos
clínicos frente a placebo. El tratamiento con AUDCl se
asoció con una reducción significativa de la probabilidad de un trasplante o fallecimiento. Este beneficio se
91
92
Sesión 4 - OTRAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS
Probabilidad de supervivencia
libre de trasplante
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0
4
8
12
16
20
Años
Figura 1. Supervivencia libre de trasplante en pacientes con cirrosis biliar primaria y respuesta óptima al tratamiento con ácido
ursodesoxicólico según el criterio de Barcelona, en comparación con la población estándar de edad y sexo similares.
observó en los pacientes con enfermedad moderada y
grave, pero no en aquellos con enfermedad leve (concentración de bilirrubina sérica < 1,4 mg/dl, en estadio
histológico I o II en quienes la progresión a la etapa
terminal de la enfermedad no se produjo durante este
corto intervalo de tiempo)12.
Los resultados de la terapia AUDCl sobre la supervivencia se han cuestionado por algunos metaanálisis13,14
y el análisis Cochrane15. Sin embargo es conveniente señalar que en la mayoría de los estudios incluidos
en el metaanálisis, el tratamiento duró 2 años, que
probablemente es demasiado corto para determinar la
eficacia, en términos de supervivencia, de cualquier
tratamiento de una enfermedad como la CBP, que tiene una supervivencia estimada mucho más larga. Otro
metaanálisis, en el cual se excluyeron los estudios de
corta duración (menos de 24 meses) y los que utilizaron
una dosis baja de AUDCl (< 10 mg/kg/día) concluyó que
el AUDCl mejoraba significativamente la supervivencia
libre de trasplante y retrasaba la progresión histológica
en pacientes con enfermedad inicial16. Por tanto, la
dosis apropiada de AUDCl es crítica, como se ha demostrado en los ensayos controlados frente a placebo y en
otro estudio que comparaba 3 dosis diferentes y que
mostró que la dosis óptima de AUDCl era de 13 a 15
mg/kg de peso17.
Estudios más recientes han demostrado los efectos favorables del AUDCl sobre la supervivencia a largo
plazo en pacientes que recibieron dosis estándar (13
a 16 mg/kg/día)18-23. El primer estudio, que incluyó a
pacientes tratados durante una mediana de 7,5 años,
indica claramente que el AUDCl mejora la supervivencia
en comparación con la supervivencia esperada según el
índice pronóstico de la Clínica Mayo18, pero significativamente más corta que la predicha para la población
estándar de similares edad y sexo. Estas diferencias
pueden explicarse por la respuesta bioquímica desigual
al AUDCl, tal como se define por una normalización o
descenso > 40% en los valores de FA al cabo de 1 año
de tratamiento18. Posteriormente, otros análisis han
demostrado que la respuesta bioquímica a AUDCl evaluada al cabo de 6 meses o 1 año predice claramente el
pronóstico a largo plazo, ya que en los respondedores
al AUDCl, la supervivencia fue similar a la estimada
para la población control (fig. 1). Se han propuesto
varias definiciones de respuesta bioquímica óptima al
AUDCl, y aproximadamente el 40% de los pacientes
cumplen al menos 1 de los criterios de respuesta bioquímica incompleta (tabla 1)19-23. Estos pacientes tienen un mayor riesgo de presentar manifestaciones de
progresión de la enfermedad y menor supervivencia.
Por lo tanto, los pacientes con respuesta bioquímica
subóptima al AUDCl definen el grupo de pacientes que
precisan otros tratamientos, solos o asociados a AUDCl.
El AUDCl también previene el desarrollo de carcinoma
hepatocelular en la CBP, ya que disminuye la progresión de la enfermedad y, como consecuencia, reduce
la probabilidad de desarrollar cirrosis, que es el principal factor de riesgo para cáncer primario de hígado24.
Ciertamente, varios estudios apoyan este efecto del
AUDCl para reducir el riesgo de desarrollo de un carcinoma hepatocelular25,26.
Cirrosis biliar primaria: nuevas opciones de tratamiento
93
Tabla 1. Criterios bioquímicos de respuesta óptima al ácido ursodesoxicólico
Criterio
Tiempo
Respuesta bioquímica insuficiente al tratamiento con ácido
ursodesoxicólico
Barcelona18
1 año
FA > 1 × LAN o descenso de FA ≤ 40%
I19
1 año
FA ≥ 3 × LAN o AST ≥ 2 × LAN o bilirrubina > 1 mg/dl
Rotterdam20
1 año
Bilirrubina y/o albúmina anormal
Toronto21
2 año
A FA > 1,67 × LAN
Paris II22
1 año
FA ≥ 1,5 × LAN o AST ≥ 1,5 × LAN o bilirrubina ≥ 1 mg/dl
Beijing23
6 meses
FA > 3 LAN, bilirrubina aumentada, albúmina baja
Paris
AST: aspartato aminotransferasa; FA: fosfatasa alcalina; LAN: límite alto de normalidad.
TRATAMIENTOS ALTERNATIVOS EN
PACIENTES CON RESPUESTA BIOQUÍMICA
SUBÓPTIMA A ÁCIDO URSODESOXICÓLICO
Fibratos
En los últimos 15 años se han publicado los efectos
potencialmente beneficiosos de los fibratos en la CBP.
Las características de estos estudios se relacionan en
la tabla 2. Los primeros estudios de Japón describían
una mejoría de la colestasis al administrar fibratos
(bezafibrato o fenofibrato). Posteriormente se llevaron
a cabo algunos estudios prospectivos para evaluar la
eficacia de añadir fibratos a AUDCl en pacientes con
insuficiente respuesta al tratamiento convencional.
Estos estudios, sin embargo, tienen algunas limitaciones como un corto período de tratamiento, el escaso
número de pacientes, la falta de un grupo control y el
uso de dosis bajas de AUDCl27-32. Más recientemente,
el tratamiento de la CBP con fibratos se ha evaluado en países occidentales. Un estudio realizado en el
Reino Unido en 16 pacientes sin respuesta bioquímica
observó una disminución significativa de FA después
de añadir fenofibrato (160 mg/día) al tratamiento con
AUDCl en el 90% de pacientes33. También se han descrito efectos favorables de los fibratos en otros 2 estudios
de 834 y 6 pacientes35. Otro estudio realizado en 20
pacientes sin respuesta bioquímica suficiente observó
una disminución significativa en la colestasis (FA) y la
citólisis, así como de algunos marcadores de inflamación como la IL-1 y la IL-6. Estos datos son parecidos
a los de una observación de nuestro centro, que ha
evaluado a 30 pacientes sin respuesta bioquímica a
AUDCl o con FA > 1,5 veces la normalidad37. La adición
de bezafibrato (400 mg/día) tiene unos claros efectos
favorables, que se caracterizan por la normalización o
una rápida y profunda disminución de los indicadores
de colestasis (fig. 2) y citólisis al cabo de 1 año, así
como una disminución notable del prurito. La interrup-
ción del bezafibrato durante 3 meses se asoció con un
aumento significativo de los marcadores de colestasis
y la reaparición del prurito. El efecto del bezafibrato
fue más notorio en los pacientes con enfermedad más
leve. Otros estudios han constatado este efecto38. Los
mecanismos anticolestáticos de los fibratos no están
completamente dilucidados, pero la acción principal se
puede deber a que es un agonista del PPAR que tiene
una acción muy variada sobre transportadores biliares
y receptores nucleares que regulan la excreción biliar
y la inflamación38-40; también se puede deber a un
efecto agonista sobre el receptor nuclear del pregnano
X. No se observaron efectos adversos graves asociados
al tratamiento combinado con fibratos, pero algunos
pacientes tienen dispepsia o náuseas. En resumen, los
datos de los diferentes estudios de los fibratos en CBP
son comparables. En última instancia concluyen que el
tratamiento combinado con fibratos en pacientes sin
respuesta bioquímica óptima a AUDCl podría ser útil,
ya que mejoraría el grado de colestasis. Sin embargo,
todavía se necesitan más estudios con una cohorte de
pacientes más grande y con seguimiento a largo plazo
para determinar la eficacia y la seguridad a largo plazo
de este tratamiento, y el efecto sobre la historia natural y la supervivencia. Un ensayo en fase III está en
curso en Europa para evaluar el bezafibrato como terapia adyuvante al AUDCl. Nuestra experiencia reciente
indica que el tratamiento es seguro, especialmente en
pacientes con enfermedad inicial, pero otros estudios
contemplan la posibilidad de ausencia de efectos sobre
la supervivencia a largo plazo con aumento de la concentración de creatinina. Este estudio solo incluyó 13
pacientes que recibieron tratamiento combinado con
bezafibrato (Am J Gastro 2015).
Budesonida
La budesonida es un glucocorticoide no halogenado
que se absorbe en el intestino delgado y con la acti-
94
Sesión 4 - OTRAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS
Tabla 2. Estudios que han evaluado el tratamiento con fibratos en la cirrosis biliar primaria
Autor
País
Año
Dosis
(mg/día)
Dosis
AUDCl
(mg/día)
Número de
pacientes
Duración
(meses)
Resultados
mejoría
Efectos
adversos
Nakai et al27
Japón
2000
400
600
10
12
FA, ALT, GGT,
IgM
No
Kurihara et al28
Japón
2000
400
12
12
FA, ALT, GGT,
IgM
No
Kanda et al30
Japón
2002
400
600
11
6
FA
No
Akbar et al31
Japón
2005
400
600
10
12
FA, ALT, GGT,
IgM, colesterol
No
Kita et al32
Japón
2006
400
600
22
6
FA, GGT
No
Hazzan
y Tur-Kaspa34
Israel
2010
400
9001.500
8
4 a 12
FA, GGT
No
Honda et al38
Japón
2013
400
600
19
3
FA, GGT, ALT,
colesterol, TGR,
IgM
No
Lens et al37
España
2014
400
13-15/kg
30
12
FA, GGT, ALT,
colesterol, TGR
Pirosis
Ohira et al29
Japón
2002
150
a 200
600-900
7
6
FA, GGT, IgM
No
Walker et al33
UK
2009
134
a 200
16
3a4
FA, IgM
No
Liberopoulus
et al35
Grecia
2010
200
600
6
2
FA, GGT
No
Levy et al36
USA
2011
160
13-15/kg
20
12
FA, AST, IgM,
IL-1, IL-6
Esofagitis,
aumento ALT
Bezafibrato
Fenofibrato
ALT: alanina aminotransferasa; AST: aspartato aminotransferasa; AUDCl: ácido ursodesoxicólico; FA: fosfatasa alcalina; GGT: gammaglutamil
transferasa; IgM: inmunoglobulina M; IL-1: interleucina-1; IL-6: interleucina-6; TGR: triglicéridos.
vidad de unión al receptor de glucocorticoides de 15
a 20 veces mayor que la prednisolona. Dos ensayos
aleatorios mostraron que la combinación de budesonida (6 a 9 mg/día) con AUDCl es más eficaz para
mejorar las alteraciones bioquímicas hepáticas y la
histología que la monoterapia con AUDCl en pacientes
no cirróticos41,42. El estudio más reciente, prospectivo, aleatorizado, abierto y multicéntrico, que incluyó
a 77 pacientes con CBP, mostró que el tratamiento
con budesonida durante 3 años se asoció a una disminución significativa de las alteraciones bioquímicas
hepáticas en los 2 brazos de tratamiento, pero el estadio histológico y la fibrosis mejoraron en el grupo de
tratamiento combinado y se deterioraron en el grupo
de monoterapia con AUDCl41. El mismo efecto positivo de la terapia combinada se ha descrito sobre la
mejoría de la histología hepática (estadio, fibrosis e
inflamación) y los valores de laboratorio, pero con una
dosis más alta de budesonida (9 mg/día) y durante
2 años42. Otro estudio reportó beneficios mínimos al
tratamiento combinado43. Los efectos secundarios relacionados con la budesonida fueron leves y claramente
menos notables que los producidos por la prednisona.
Sin embargo, la budesonida no debe administrase a
pacientes con cirrosis, ya que puede suponer un mayor
riesgo de trombosis portal44. En resumen, estos resultados son importantes, pero el efecto del tratamiento
combinado con budesonida deberá establecerse en un
ensayo aleatorizado de gran tamaño, que se está realizando actualmente en Europa (Número EudraCT: 2007004040-70). Mientras tanto, este tratamiento se puede
ensayar en pacientes sin óptima respuesta bioquímica
Cirrosis biliar primaria: nuevas opciones de tratamiento
ticas49,50. Los ensayos clínicos de este nuevo agente
indican que es claramente eficaz en la CBP51,52. La
administración de OCA en pacientes que reciben AUDCl
reduce en aproximadamente el 25% los valores de FA,
de las transaminasas y la GGT, así como de la IGM y
de C4, un marcador de la síntesis de ácidos biliares.
En otros ensayos también se ha constatado este efecto
anticolestático del OCA.
Bezafibrato 400 mg/día
2.700
2.400
Fosfatasa alcalina (µ/l)
95
2.100
1.800
1.500
1.200
900
Otros tratamientos
600
300
0
0
3
6
9
12
15
18
Meses
Figura 2. Cambios en los valores de fosfatasa alcalina en
los pacientes con cirrosis biliar primaria tratados con ácido
ursodesoxicólico que recibieron bezafibrato. La parada del
tratamiento se siguió de un repunte de la fosfatasa alcalina
que volvió a bajar al reiniciar bezafibrato. *p < 0,001 frente a
basal; **p < 0,001 frente a 12 y 18 meses. El área sombreada
indica los valores normales de fosfatasa alcalina. Tomada de
referencia 37.
Debido a las mejoras recientes en la comprensión de
la patogenia de la enfermedad, actualmente se están
ensayando un número variado de nuevas moléculas
frente al antígeno CD2054 o frente a IL-1255. También
se está evaluando un inhibidor del transportador de
ácidos biliares dependiente del sodio, localizado en
los enterocitos, y una nueva proteína recombinante
derivada del FGF19.
Bibliografía
1.European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical
Practice Guidelines: management of cholestatic liver diseases. J Hepatol. 2009;51:237-67.
2.Lindor KD, Gershwin ME, Poupon R, Kaplan M, Bergasa NV,
Heathcote EJ; American Association for Study of Liver Diseases. Primary biliary cirrhosis. Hepatology. 2009;50:291-308.
a AUDCl y probablemente en pacientes con mayores
índices de inflamación.
Ácido obeticólico
El ácido obeticólico (ácido 6-alfa-etil-quenodesoxicólico, OCA) es un nuevo derivado sintético del ácido quenodesoxicólico45-47 y es 100 veces más potente como agonista del receptor farnesoide X (FXR). El
FXR se expresa en el hígado, el intestino, las glándulas
suprarrenales y los riñones y tiene un papel importante
en la circulación enterohepática de los ácidos biliares. Entre otras funciones, incluyendo la regulación de
los aspectos clave del metabolismo de carbohidratos y
lípidos, reduce la síntesis de ácidos biliares hidroxilasa, actuando sobre la enzima 7 alfa-colesterol hidroxilasa y disminuyendo la entrada de ácidos biliares en el
hepatocito. Además, la activación de FXR aumenta la
expresión del transportador MDR3 que exporta bilirrubina y fosfolípidos. Asimismo, el FXR estimula el factor
de crecimiento de fibroblastos 19 (FGF19) en el intestino, que está implicado en un mecanismo de paso de
sales biliares desde el intestino a los hepatocitos y que
impide la síntesis de ácidos biliares48. Estudios preclínicos en diversos modelos animales han demostrado
que el OCA tiene propiedades coleréticas y antibió-
3.Beuers U. Drug insight: Mechanisms and sites of action of ursodeoxycholic acid in cholestasis. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2006;3:318-28.
4.Poupon R. Ursodeoxycholic acid and bile-acid mimetics as
therapeutic agents for cholestatic liver diseases: an overview
of their mechanisms of action. Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2012;36:S3-12.
5.Poupon R, Chretien Y, Poupon RE, Ballet F, Calmus Y, Darnis
F. Is ursodeoxycholic acid an effective treatment for primary
biliary cirrhosis? Lancet. 1987;1:834-6.
6.Poupon RE, Balkau B, Eschwege E, Poupon R. A multicenter, controlled trial of ursodiol for the treatment of primary biliary cirrhosis. UDCA-PBC Study Group. N Engl J Med.
1991;324:1548-54.
7.Heathcote EJ, Cauch-Dudek K, Walker V, Bailey RJ, Blendis
LM, Ghent CN, et al. The Canadian Multicenter Double-blind
Randomized Controlled Trial of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis. Hepatology. 1994;19:1149-56.
8.Lindor KD, Dickson ER, Baldus WP, Jorgensen RA, Ludwig J,
Murtaugh PA, et al. Ursodeoxycholic acid in the treatment
of primary biliary cirrhosis. Gastroenterology. 1994;106:
1284-90.
9.Combes B, Carithers RL Jr, Maddrey WC, Lin D, McDonald MF,
Wheeler DE, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis. Hepatology. 1995;22:759-66.
10.Parés A, Caballeria L, Rodés J, Bruguera M, Rodrigo L, GarcíaPlaza A, et al. Long-term effects of ursodeoxycholic acid in
primary biliary cirrhosis: results of a double-blind controlled
multicentric trial. UDCA- Cooperative Group from the Spanish
96
Sesión 4 - OTRAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS
Association for the Study of the Liver. J Hepatol. 2000;32:
561-6.
11.Poupon RE, Lindor KD, Pares A, Chazouillères O, Poupon R,
Heathcote EJ. Combined analysis of the effect of treatment
with ursodeoxycholic acid on histologic progression in primary biliary cirrhosis. J Hepatol. 2003;39:12-6.
12.Poupon RE, Lindor KD, Cauch-Dudek K, Dickson ER, Poupon
R, Heathcote EJ. Combined analysis of randomized controlled trials of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis.
Gastroenterology. 1997;113:884-90.
13.Goulis J, Leandro G, Burroughs A. Randomised controlled
trials of ursodeoxycholic-acid therapy for primary biliary cirrhosis: a meta-analysis. Lancet. 1999;354:1053-60.
14.Gong Y, Huang Z, Christensen E, Gluud C. Ursodeoxycholic
acid for patients with primary biliary cirrhosis: an updated
systematic review and meta-analysis of randomized clinical
trials using Bayesian approach as sensitivity analyses. Am J
Gastroenterol. 2007;102:1799-807.
15.Rudic JS, Poropat G, Krstic MN, Bjelakovic G, Gluud C. Ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis. Cochrane Database Syst Rev. 2012;CD:000551.
16.Shi J, Wu C, Lin Y, Chen YX, Zhu L, Xie WF. Long-term effects
of mid-dose ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis:
a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Gastroenterol. 2006;101:1529-38.
17.Angulo P, Dickson ER, Therneau TM, Jorgensen RA, Smith C,
DeSotel CK, et al. Comparison of three doses of ursodeoxycholic acid in the treatment of primary biliary cirrhosis: a
randomized trial. J Hepatol. 1999;30:830-5.
18.Parés A, Caballeria L, Rodés J. Excellent long-term survival in patients with primary biliary cirrhosis and biochemical response to ursodeoxycholic acid. Gastroenterology.
2006;130:715-20.
19.Corpechot C, Abenavoli L, Rabahi N, Chrétien Y, Andréani T,
Johanet C, et al. Biochemical response to ursodeoxycholic
acid and long-term prognosis in primary biliary cirrhosis. Hepatology. 2008;48:871-7.
20.Kuiper EM, Hansen BE, De Vries RA, Den Ouden-Muller JW, Van
Ditzhuijsen TJ, Haagsma EB, et al; Dutch PBC Study Group.
Improved prognosis of patients with primary biliary cirrhosis
that have a biochemical response to ursodeoxycholic acid.
Gastroenterology. 2009;136:1281-7.
21.Kumagi T, Guindi M, Fischer SE, Arenovich T, Abdalian R, Coltescu C, et al. Baseline ductopenia and treatment response
predict long-term histological progression in primary biliary
cirrhosis. Am J Gastroenterol. 2010;105:2186-94.
22.Corpechot C, Chazouillères O, Poupon R. Early primary biliary
cirrhosis: biochemical response to treatment and prediction
of long- term outcome. J Hepatol. 2011;55:1361-7.
23.Zhang LN, Shi TY, Shi XH, Wang L, Yang YJ, Liu B, et al. Early
biochemical response to ursodeoxycholic acid and long-term
prognosis of primary biliary cirrhosis: results of a 14-year cohort study. Hepatology. 2013;58:264-72.
24.Cavazza A, Caballería L, Floreani A, Farinati F, Bruguera M,
Caroli D, et al. Incidence, risk factors, and survival of hepatocellular carcinoma in primary biliary cirrhosis: comparative
analysis from two centers. Hepatology. 2009;50:1162-8.
25.Kuiper EM, Hansen BE, Adang RP, Van Nieuwkerk CM, Timmer
R, Drenth JP, et al; Dutch PBC Study Group. Relatively high
risk for hepatocellular carcinoma in patients with primary biliary cirrhosis not responding to ursodeoxycholic acid. Eur J
Gastroenterol Hepatol. 2010;22:1495-502.
26.Jackson H, Solaymani-Dodaran M, Card TR, Aithal GP, Logan
R, West J. Influence of ursodeoxycholic acid on the mortality
and malignancy associated with primary biliary cirrhosis: a
population-based cohort study. Hepatology. 2007;46:1131-7.
27.Nakai S, Masaki T, Kurokohchi K, Deguchi A, Nishioka M. Combination therapy of bezafibrate and ursodeoxycholic acid in
primary biliary cirrhosis: a preliminary study. Am J Gastroenterol. 2000;95:326-7.
28.Kurihara T, Niimi A, Maeda A, Shigemoto M, Yamashita K.
Bezafibrate in the treatment of primary biliary cirrhosis:
comparison with ursodeoxycholic acid. Am J Gastroenterol.
2000;95:2990-2.
29.Ohira H, Sato Y, Ueno T, Sata M. Fenofibrate treatment in
patients with primary biliary cirrhosis. Am J Gastroenterol.
2002;97:2147-9.
30.Kanda T, Yokosuka O, Imazeki F, Saisho H. Bezafibrate
treatment: a new medical approach for PBC patients? J Gastroenterol. 2003;38:573-8.
31.Akbar SM, Furukawa S, Nakanishi S, Abe M, Horiike N, Onji
M. Therapeutic efficacy of decreased nitrite production by
bezafibrate in patients with primary biliary cirrhosis. J Gastroenterol. 2005;40:157-63.
32.Kita R, Takamatsu S, Kimura T, Kokuryu H, Osaki Y, Tomono
N. Bezafibrate may attenuate biliary damage associated with
chronic liver diseases accompanied by high serum biliary enzyme levels. J Gastroenterol. 2006;41:686-92.
33.Walker LJ, Newton J, Jones DE, Bassendine MF. Comment
on biochemical response to ursodeoxycholic acid and longterm prognosis in primary biliary cirrhosis. Hepatology.
2009;49:337-8.
34.Hazzan R, Tur-Kaspa R. Bezafibrate treatment of primary biliary cirrhosis following incomplete response to ursodeoxycholic acid. J Clin Gastroenterol. 2010;44:371-3.
35.Liberopoulos EN, Florentin M, Elisaf MS, Mikhailidis DP, Tsianos E. Fenofibrate in primary biliary cirrhosis: a pilot study.
Open Cardiovasc Med J. 2010;4:120-6.
36.Levy C, Peter JA, Nelson DR, Keach J, Petz J, Cabrera R,
et al. Pilot study: fenofibrate for patients with primary biliary cirrhosis and an incomplete response to ursodeoxycholic
acid. Aliment Pharmacol Ther. 2011;33:235-42.
37.Lens S, Leoz M, Nazal L, Bruguera M, Parés A. Bezafibrate
normalizes alkaline phosphatase in primary biliary cirrhosis
patients with incomplete response to ursodeoxycholic acid.
Liver Int. 2014;34:197-203.
38.Honda A, Ikegami T, Nakamuta M, Miyazaki T, Iwamoto J, Hirayama T, et al. Anticholestatic effects of bezafibrate in patients with primary biliary cirrhosis treated with ursodeoxycholic acid. Hepatology. 2013;57:1931-41.
39.Matsumoto T, Miyazaki H, Nakahashi Y, Hirohara J, Seki T,
Inoue K, et al. Multidrug resistance is in situ detected in
the liver of patients with primary biliary cirrhosis, and induced in human hepatoma cells by bezafibrate. Hepatol Res.
2004;30:125-36.
40.Chianale J, Vollrath V, Wielandt AM, Amigo L, Rigotti A, Nervi
F, et al. Fibrates induce mdr2 gene expression biliary phospholipid secretion tion in the mouse Biochem J. 1996;314:781-6.
41.Leuschner M, Maier KP, Schlichting J, Strahl S, Herrmann G,
Dahm HH, et al. Oral budesonide and ursodeoxycholic acid for
treatment of primary biliary cirrhosis: results of a prospective
double-blind trial. Gastroenterology. 1999;117:918-25.
42.Rautiainen H, Kärkkäinen P, Karvonen AL, Nurmi H, Pikkarainen P, Nuutinen H, et al. Budesonide combined with UDCA to
Cirrosis biliar primaria: nuevas opciones de tratamiento
improve liver histology in primary biliary cirrhosis: a threeyear randomized trial. Hepatology. 2005;41:747-52.
43.Angulo P, Jorgensen RA, Keach JC, Dickson ER, Smith C, Lindor KD. Oral budesonide in the treatment of patients with
primary biliary cirrhosis with a suboptimal response to ursodeoxycholic acid. Hepatology. 2000;31;318-23.
44.Hempfling W, Grunhage F, Dilger K, Reichel C, Beuers U,
Sauerbruch T. Pharmacokinetics and pharmacodynamic action of budesonide in early- and late-stage primary biliary
cirrhosis. Hepatology. 2003;38:196-202.
45.Pellicciari R, Fiorucci S, Camaioni E, Clerici C, Costantino
G, Maloney PR, et al. 6alpha-ethyl-chenodeoxycholic acid
(6-ECDCA), a potent and selective FXR agonist endowed with
anticholestatic activity. J Med Chem. 2002;45:3569-72.
46.Fiorucci S, Rizzo G, Donini A, Distrutti E, Santucci L. Targeting
farnesoid X receptor for liver and metabolic disorders. Trends
Mol Med. 2007;13:298-309.
47.Pellicciari R, Costantino G, Fiorucci S. Farnesoid X receptor:
from structure to potential clinical applications. J Med Chem.
2005;48:5383-403.
48.Trauner M, Halilbasic E. Nuclear receptors as a new perspective for the management of liver diseases. Gastroenterology.
2011;140:1120-25.
49.Fiorucci S, Antonelli E, Rizzo G, Renga B, Mencarelli A, Riccardi L, et al. The nuclear receptor SHP mediates inhibition
of hepatic stellate cells by FXR and protects against liver fibrosis. Gastroenterology. 2004;127:1497-512.
97
50.Fiorucci S, Rizzo G, Antonelli E, Renga B, Mencarelli A, Riccardi L, et al. Cross- talk between farnesoid- X- receptor (FXR)
and peroxisome proliferator- activated receptor gamma contributes to the antifibrotic activity of FXR ligands in rodent
models of liver cirrhosis. J Pharmacol Exp Ther. 2005;315:
58-68.
51.Mason A, Luketic VA, Lindor KD, Hirschfield G, Gordon SC,
Mayo ML, et al. Farnesoid-X receptor agonists: a new class
of drugs for the treatment of PBC? An international study
evaluating the addition of obeticholic acid (int-747) to ursodeoxycholic acid. Hepatology. 2010;52:375A.
52.Marschall HU, Luketic V, Lövgren-Sandblom A, Benthin L,
Kowdley K, Hirschfield G, et al. The farnesoid X receptor
(FXR) agonist obeticholic acid (OCA) increases plasma FGF-19
concen- trations and decreases bile acid synthesis in primary
biliary cirrhosis (PBC). J Hepatol. 2012;5 Suppl 2:S377.
53.Kowdley KV, Jones D, Luketic V, Chapman R, Burroughs A,
Hirschfield G, et al. An international study evaluating the farnesoid X receptor agonist obeticholic acid as monotherapy in
PBC. J Hepatol. 2011;54:S13.
54.Myers RP, Swain MG, Lee SS, Shaheen AAM, Burak, KW. B-cell
depletion with rituximab in patients with primary biliary cirrhosis refractory to ursodeoxycholic acid. Am J Gastroenterol.
2013;108,933-41.
55.Hirschfield GM, Liu X, Xu C, Lu Y, Xie G, Lu Y, et al. Primary
biliary cirrhosis associated with HLA, IL12A, and IL12RB2 variants. N Engl J Med. 2009;360:2544-55.
SESIÓN 4
OTRAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS
Hepatocarcinoma: manejo del estadio intermedio
María Varela
Sección de Hepatología, Servicio de Aparato Digestivo,
Hospital Universitario Central de Asturias, Oviedo, Asturias, España
El carcinoma hepatocelular es una de las principales
causas de muerte en los pacientes con cirrosis. Su incidencia está creciendo en todo el mundo, sobre todo
debido a la expansión de la enfermedad por depósito de grasa en los países desarrollados y a la mayor
supervivencia de los pacientes con infección crónica
por virus de la hepatitis C y B.
El estadio intermedio se define, según la clasificación BCLC, como aquel tumor no quirúrgico, asintomático, sin invasión vascular ni enfermedad extrahepática.
Las guías clínicas recomiendan la quimioembolización transarterial hepática (TACE) como tratamiento
de primera elección, pero solamente es aplicable a los
pacientes con cirrosis compensada.
Los pacientes con cirrosis descompensada no pueden recibir TACE y han de quedar en historia natural,
puesto que la aplicación del tratamiento agrava la
cirrosis y empeora el pronóstico debido a las complicaciones asociadas.
Si por alguna razón técnica, la TACE no puede aplicarse o se ha llegado a una situación de fracaso de la
TACE y el tumor sigue en estadio intermedio, el paciente debe ser evaluado para recibir sorafenib.
A caballo entre la TACE y el sorafenib emerge la
radioembolización con itrio-90, un tratamiento intraarterial que es muy eficaz y que ofrece en estudios de
cohortes la misma supervivencia que la TACE, con
menos efectos secundarios y mejor tolerancia.
INTRODUCCIÓN
El carcinoma hepatocelular (CHC) es el tumor primario
hepático más frecuente y es el tercero a nivel mundial
en cuanto a muertes relacionadas con cáncer, tras el
de pulmón y el de estómago1. En Europa occidental, la
incidencia anual es de 10-12 casos/100.000 habitantesaño. Asienta fundamentalmente en hígados con enfermedad hepática crónica (fibrosis avanzada/cirrosis)
y es una de las principales causas de mortalidad más
98
allá de las complicaciones de la cirrosis (hemorragia
digestiva, insuficiencia renal, infecciones, etc.). El sistema de clasificación pronóstica más extendido, adoptado por las guías españolas, americanas y europeas
de enfermedades hepáticas y reconocido por las guías
europeas de oncología es el sistema BCLC (BarcelonaClinic-Liver-Cancer), presentado por primera vez en
1999 con la última modificación realizada en 20142
(fig. 1). Este sistema ha sido validado de forma externa
por numerosos grupos de trabajo y tiene la virtud de
vincular cada estadio tumoral con su opción terapéutica de elección.
Así, en el estadio BCLC-0 (muy inicial), que comprende los tumores únicos < 2 cm, el tratamiento ideal
es la ablación con radiofrecuencia. Si el paciente es
candidato a trasplante y no presenta datos de hipertensión portal clínicamente significativa, la opción preferida es la resección, porque el análisis del espécimen
puede detectar invasión vascular o satelitosis, que predicen alto riesgo de recidiva, y permitir la posibilidad
de inclusión en lista de espera de trasplante antes de
que se produzca dicha recidiva.
En el estadio BCLC-A (inicial) se consideran todos
los tumores aptos para cirugía, idealmente los tumores
únicos sin hipertensión portal clínicamente significativa y con bilirrubina normal3, y aquellos en estadio
Child-Pugh A-B, con tumores únicos hasta 5 cm o en un
número menor de 3 hasta 3 cm de diámetro cada uno. Si
estos pacientes no son candidatos óptimos a resección
deben evaluarse para trasplante y si no son candidatos
a trasplante por edad avanzada o comorbilidad pueden
recibir tratamiento con ablación percutánea, generalmente radiofrecuencia4-6. La expectativa vital mediana
de estos pacientes compensados con tumores iniciales
supera los 36 meses y con tratamiento se estima una
supervivencia > 50-70% a 5 años. La ablación con radiofrecuencia, la resección y el trasplante se consideran
tratamientos curativos. El problema principal de los
pacientes con tumores iniciales es la recidiva tumoral,
de hasta el 70% a 5 años, salvo en los trasplantados, en
los que está en torno al 15% postrasplante.
Hepatocarcinoma: manejo del estadio intermedio
99
Figura 1. Esquema BCLC-2014.
100
Sesión 4 - OTRAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS
Los pacientes Child-Pugh C se consideran terminales (BCLC-D), a menos que sean candidatos a trasplante, así como aquellos con tumores avanzados con
mala función hepática y síntomas invalidantes (ECOG
Performance Status 3-4) (fig. 1). El pronóstico de los
pacientes en estadio terminal no supera los 3-6 meses
de vida y el único tratamiento posible es el control de
síntomas en historia natural.
Entre ambos extremos están los estadios intermedio (BCLC-B) y avanzado (BCLC-C). La mayoría de los
pacientes en nuestro medio se diagnostica en estadio
intermedio, que lo constituyen los pacientes con tumores únicos > 5 cm no quirúrgicos y aquellos con enfermedad multinodular que excede el “3 < 3” (BCLC-B).
Los pacientes en estadio intermedio son candidatos a
quimioembolización transarterial hepática (TACE) y su
expectativa vital mediana pasa de 16 a 20 meses con
este tratamiento (fig. 1).
Si los pacientes presentan síntomas leves o moderados asociados al cáncer (ECOG PS 1-2), invasión vascular o enfermedad extrahepática se consideran avanzados (BCLC-C). Los pacientes en estadio avanzado
son candidatos a sorafenib (SOR) y su expectativa vital
mediana pasa de 6 a 9 meses con este tratamiento
(fig. 1).
Nódulos
Cirrosis hepática
HEPATOCARCINOMA EN ESTADIO
INTERMEDIO. CARCINOMA HEPATOCELULAR
ESTADIO BCLC-B
Tal y como se muestra en la figura 2, el espectro
de enfermedad que abarca el estadio intermedio es
amplísimo y es difícil comparar estudios, puesto que
el pronóstico de los pacientes depende de la presencia
de comorbilidad, de la función hepática, del tamaño y
número de nódulos tumorales y del tratamiento aplicado.
La mayoría de los nódulos de CHC reciben su vascularización por vía arterial, mientras que el hígado
se nutre sobre todo de la sangre que llega por la
vía portal. Esta peculiaridad anatómica es la base
racional para el uso de terapias intraarteriales en
el CHC.
La TACE se inició en Japón hace más de 30 años7.
Consiste en la inyección por vía arterial, generalmente accediendo a través de la arteria femoral derecha
mediante técnica de Seldinger, de un agente quimioterápico (los más utilizados son cisplatino y adriamicina)
emulsionado en un agente oleoso llamado lipiodol, con
el objetivo de que la medicación se quede retenida en
Nódulos
Cirrosis hepática
Figura 2. Espectro del BCLC-B. TACE: quimioembolización transarterial hepática.
Nódulos
Cirrosis hepática
Hepatocarcinoma: manejo del estadio intermedio
101
Figura 3. TACE (quimioembolización transarterial hepática). Procedimiento técnico. PVA: alcohol polivinílico.
el lecho vascular tumoral y peritumoral. Seguidamente
se inyecta el agente embolizante: gelfoam, coils, coágulos, esferas de polivinilo, etc., para conseguir que
los nódulos tumorales se queden hipóxicos y los agentes quimioterápicos tengan mayor efecto (fig. 3). La
evidencia de que la TACE aumenta la supervivencia se
basa en un metanálisis de ensayos clínicos aleatorizados8. En la última década se ha refinado la técnica, se
ha pasado de una embolización lobar o segmentaria a
una embolización supraselectiva a través de las arterias
nutricias tumorales, con el uso de microcatéteres, y se
han diseñado unas partículas que cargan la medicación
en su interior (drug eluting beads) no reabsorbibles y
que a la vez que embolizan liberan la quimioterapia de
forma lenta y sostenida, consiguiendo un procedimiento menos doloroso y con menor toxicidad sistémica. El
80-85% de los pacientes sometidos a TACE desarrollan
dolor, fiebre y malestar los siguientes días al procedimiento, es el llamado síndrome postembolización, y
suele resolverse sin complicaciones en casa en 10-15
días. En la tabla 1 se muestran las contraindicaciones
técnicas al procedimiento y en la tabla 2 se muestra
la tasa ideal de las complicaciones que pueden seguir
a la TACE.
Hay estudios que sugieren que solamente el 12%
de los pacientes en estadio intermedio son candidatos
ideales a TACE, bien por flujo portal invertido (hepa-
tofugal), porque presentan mala función hepática con
bilirrubina > 2, ascitis o encefalopatía, o bien porque
presentan un tumor multinodular bilobar que precisa una embolización de prácticamente todos los segmentos hepáticos. Es importante hacer una cuidadosa
selección de los pacientes candidatos a TACE y su evaluación en comités multidisciplinares en que intervengan radiólogos, hepatólogos, oncólogos, cirujanos, etc.
El manejo multidisciplinar de los pacientes con CHC
aumenta su supervivencia9.
Auque la expectativa vital mediana con la TACE es
superar los 20 meses de supervivencia, recientes series
publicadas superan los 40 meses10.
Una vez realizada la TACE se realiza la evaluación
de la respuesta al tratamiento mediante examen físico, analítica y prueba de imagen a las 4-6 semanas del
procedimiento. Si el paciente está compensado asintomático y se objetiva respuesta parcial (necrosis > 30%),
enfermedad estable o progresión tratable (progresión
< 20%) se indica una segunda sesión de TACE. Tras la
evaluación de la segunda sesión de TACE se decide
seguir con TACE si aparece una nueva progresión tratable (p. ej., un nódulo nuevo en el lóbulo contralateral al tratado). Por el contrario, si con la segunda
TACE no se ha conseguido una respuesta significativa o
hay una progresión intratable es el momento de cambiar a SOR.
102
Sesión 4 - OTRAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS
Tabla 1. Selección de candidatos para la quimioembolización transarterial hepática (TACE)
Tabla 2. Tasa ideal de posibles complicaciones de
la quimioembolización transarterial hepática (TACE)
BCLC-B
Complicaciones de la TACE
(%)
• Asintomáticos
Fallo hepático
2-3
Absceso hepático
1-2
Síndrome postembolización con hospitalización
prolongada
4-6
Absceso con vía biliar alterada (post-CPRE)
0-15
• Leucopenia (< 1.000 leucocitos/ ml)
Colecistitis quirúrgica
<1
• Insuficiencia cardíaca
Biloma que requiera drenaje percutáneo
<1
• Insuficiencia renal (creatinina sérica > 2 mg/dl)
Embolia de lipiodol a arterias pulmonares
<1
Úlcera gastrointestinal o hemorragia
<1
Disección iatrogénica que impida el tratamiento
<1
Mortalidad en 30 días
2-4
• Cirrosis compensada
• Ausencia de invasión vascular
• Ausencia de enfermedad extrahepática
Contraindicaciones
• Infección sistémica intratable
• Flujo portal hepatofugal
• Obstrucción biliar
El SOR fue aprobado en 2008 como tratamiento
de elección para el CHC en estadio avanzado tras la
publicación de los resultados de 2 ensayos multicéntricos aleatorizados doble ciego en Europa-América
(el ensayo SHARP)11 y en Asia (el ensayo Asia-Pacific),
que demostraron un aumento significativo de la supervivencia frente a placebo en pacientes con estadio
intermedio y avanzado. SOR es un inhibidor multicinasa que se administra por vía oral, con propiedades
antiangiogénicas y antiproliferativas. Actúa inhibiendo la proliferación tumoral, aumentando la apoptosis
y disminuyendo la angiogénesis. Asimismo hay evidencias preclínicas que indican que el SOR modula
el microambiente tumoral actuando sobre los macrófagos asociados al tumor y sobre las células naturalkiller estimulando la respuesta inmune oncolítica del
organismo. La dosis recomendada es 800 mg/día en
forma de comprimidos de 200 mg (2-0-2). Se metaboliza a través del citocromo P-450 CYP3A4 y es preciso conocer que deben evitarse los fármacos que
utilizan esta misma vía metabólica, en especial los
antibióticos macrólidos, el hipérico, la carbamaze-
CPRE: colangiopancreatografía retrógrada endoscópica.
pina, etc. Puede producir crisis hipertensivas, por lo
que es necesario vigilar frecuentemente la presión
arterial, es recomendable intensificar los controles
del índice internacional normalizado en aquellos que
toman dicumarínicos y aumenta los valores séricos
de digoxina. Los efectos secundarios dermatológicos
(queilitis, estomatitis, alopecia, exantema y síndrome
mano-pie) se asocian a mayor supervivencia12.
Por último, cabe hablar de la radioembolización
con itrio-90 (RE-Y90), un tratamiento intraarterial
no embolizante que consiste en la inyección selectiva tumoral de partículas de resina o de cristal que
llevan en su constitución partículas de Y90. Estas
partículas emiten radiación ionizante beta, que se
caracteriza por ser de alta intensidad y de baja penetrancia (tabla 3). Si es importante la coordinación
multidisciplinar en el tratamiento del CHC, a la hora
de aplicar la RE-Y90 esta es esencial, ya que es preciso realizar primero una arteriografía de planificación,
Tabla 3. Características de las partículas de itrio-90
TheraSphere®
SIR-Spheres®
Material
Vidrio
Resina
Tamaño (µm)
25 (20-30)
32,5 (20-60)
Radiación
Beta
Profundidad
2,5 mm
Semivida
64,1 h
Número de partículas por tratamiento (en millones)
1,2-8
Hasta 30
Hepatocarcinoma: manejo del estadio intermedio
Tabla 4. Supervivencia de los pacientes en estadio
intermedio (BCLC-B) tratados con RE-Y90
(en negrita) y con sorafenib (SOR)
BCLC-B
Autor
Child
n
OS (IC del 95%)
Hilgard et al
(n = 108)
A-B
51
16,4 (12,1-NC)
Salem et al (n = 291)
A
48
17,3 (13,7-32,5)
Sangro et al
(n = 325)
A
82
18,4 (13,6-23,2)
Mazzaferro et al
(n = 52)
A
15
18 (13-38)
Bruix et al (SHARP),
SOR
A-B
54
14,5
Bruix et al (SHARP),
placebo
A-B
51
11,4
IC: intervalo de confianza; OS: supervivencia global.
Hilgard P, et al. Hepatology. 2010;52:1741-9.
Salem R, et al. Gastroenterology. 2010;138:52-64.
Sangro B, et al. Hepatology. 2011;54:868-78.
Mazzaferro V, et al. Hepatology. 2013:57:1826-37.
Bruix J, et al. J Hepatol. 2012;57:821-9.
inyectar macroagregados de albúmina marcados con
tecnecio-99 para evaluar la distribución de las partículas radiactivas a nivel tumoral, medir el shunt
pulmonar y realizar las embolizaciones necesarias de
las ramas extrahepáticas aberrantes que llevan sangre al tumor, para evitar que en el segundo tiempo,
cuando se inyecten las partículas radiactivas con Y90,
estas no lleguen a zonas extrahepáticas no deseables como el territorio gastrointestinal. La tolerancia
de la RE-Y90 es excelente. Hay que destacar que la
correcta selección de candidatos en cuanto a función hepatocelular (bilirrubina sérica < 1,5 mg/dl,
idealmente), shunting pulmonar (< 50 Gy), volumen
tumoral (< 70% del volumen hepático) y apropiada
embolización de las arterias aberrantes, hacen de
esta técnica intraarterial una alternativa muy interesante a la TACE en los casos en que está contraindicada y al SOR en los pacientes con perfil cardiovascular
adverso13,14 (tabla 4).
103
Bibliografía
1.Ferlay J et al. Int J Cancer. 2014. doi: 10.1002/ijc.29210.
2.Reig M, Darnell A, Forner A, Rimola J, Ayuso C, Bruix J. Systemic therapy for hepatocellular carcinoma: the issue of
treatment stage migration and registration of progression
using the BCLC-refined RECIST. Sem Liv Dis. 2014;34:444-55.
3.Berzigotti AL, Reig M et al. Hepatology. 2014. doi: 10.1002/
hep.27431.
4.Orlando A, Leandro G, Olivo M, Andriulli A, Cottone M. Radiofrequency thermal ablation vs. percutaneous ethanol injection for small hepatocellular carcinoma in cirrhosis: metaanalysis of randomized controlled trials. Am J Gastroenterol.
2009;104:514-24.
5.Cho YK, Kim JK, Kim MY, Rhim H, Han JK. Systematic review of
randomized trials for hepatocellular carcinoma treated with
percutaneous ablation therapies. Hepatology. 2009;49:453-9.
6.Germani G, Pleguezuelo M, Gurusamy K, Meyer T, Isgrò G,
Burroughs AK. Clinical outcomes of radiofrequency ablation,
percutaneous alcohol and acetic acid injection for hepatocelullar carcinoma: a meta-analysis. J Hepatol. 2010;52:380-8.
7.Yamada R, Sato M, Kawabata M, Nakatsuka H, Nakamura K,
Takashima S. Hepatic artery embolization in 120 patients
with unresectable hepatoma. Radiology. 1983;148:397-401.
8.Llovet JM, Bruix J. Systematic review of randomized trials for
unresectable hepatocellular carcinoma: Chemoembolization
improves survival. Hepatology. 2003;37:429-42.
9.Barone C, Koeberle D, Metselaar H, Parisi G, Sansonno D, Spinzi G. Multidisciplinary approach for HCC patients: hepatology
for the oncologists. Ann Oncol. 2013;24 Suppl 2:ii15-23.
10.Burrel M, Reig M, Forner A, Barrufet M, De Lope CR, Tremosini S, et al. Survival of patients with hepatocellular carcinoma treated by transarterial chemoembolisation (TACE) using
Drug Eluting Beads. Implications for clinical practice and trial
design. J Hepatol. 2012;56:1330-5.
11.Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, Hilgard P, Gane E, Blanc JF,
et al; SHARP Investigators Study Group. Sorafenib in advanced
hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2008;359:378-90.
12.Reig M, Torres F, Rodriguez-Lope C, Forner A, LLarch N, Rimola J, et al. Early dermatologic adverse events predict better
outcome in HCC patients treated with sorafenib. J Hepatol.
2014;61:318-24.
13.Salem R, Lewandowski RJ, Mulcahy MF, Riaz A, Ryu RK,
Ibrahim S, et al. Radioembolization for hepatocellular carcinoma using Yttrium-90 microspheres: a comprehensive report
of long-term outcomes. Gastroenterology. 2010;138:52-64.
14.Sangro B, Carpanese L, Cianni R, Golfieri R, Gasparini D,
Ezziddin S, et al; European Network on Radioembolization
with Yttrium-90 Resin Microspheres (ENRY). Survival after yttrium-90 resin microsphere radioembolization of hepatocellular carcinoma across Barcelona clinic liver cancer stages: a
European evaluation. Hepatology. 2011;54:868-78.
SESIÓN 4
OTRAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS
Colangiocarcinoma intrahepático
Bruno Sangro
Unidad de Hepatología, Clínica Universidad de Navarra, Pamplona, España
IDISNA, CIBERehd, Pamplona, España
INTRODUCCIÓN
El término colangiocarcinoma (CC) engloba un grupo
heterogéneo de tumores con características histológicas de diferenciación a tracto biliar. Pueden surgir
de la vía biliar extrahepática o del hígado, presumiblemente a partir de los conductos biliares intrahepáticos, grandes o pequeños, aunque es posible que
también lo hagan directamente por transdiferenciación
de hepatocitos1. En función de su origen anatómico se
diferencian en CC intrahepático (CCI), perihiliar (también llamado tumor de Klatskin) y distal2. El objeto
de esta revisión es exclusivamente el CCI, que tiene
peculiaridades etiológicas, patológicas, clínicas y terapéuticas. Puede aparecer en personas con hígado sano
o con hepatopatías crónicas, se manifiesta habitualmente por masas hepáticas que solo infrecuentemente
obstruyen la vía biliar produciendo ictericia y desde
el punto de vista histológico tiene el aspecto de un
adenocarcinoma, aunque en ocasiones puede verse en
un mismo tumor doble diferenciación en los llamados
tumores mixtos o hepatocolangiocarcinomas3.
EPIDEMIOLOGÍA Y CAUSAS
La incidencia de CCI varía mucho de unos países a otros
y, en general, los datos no son muy fiables, ya que los
registros rara vez distinguen al CCI de las otras variantes anatómicas y puede quedar englobado dentro de
los tumores del hígado o de la vía biliar. La incidencia
es máxima en el Lejano Oriente (más de 80 casos por
100.000 habitantes en Tailandia) y en países occidentales puede alcanzar los 2,1 casos por 100.000 habitantes4. Es, después del hepatocarcinoma, el segundo
cáncer más frecuente del hígado. Caben pocas dudas
de que la incidencia va en claro ascenso en los países
europeos y norteamericanos. En Estados Unidos se ha
descrito un aumento anual del 9%, tanto en la incidencia como en la mortalidad por CCI entre 1973 y
19975, en Alemania la mortalidad se ha triplicado entre
104
1998 y 2008 y en el Reino Unido el CCI ha sobrepasado
al hepatocarcinoma como causa de muerte por tumor
hepático primario.
El proceso de colangiocarcinogénesis es probablemente multifactorial y las diferencias geográficas razonablemente reflejan distinta exposición a las causas. La
gran mayoría de los casos son de etiología desconocida.
Entre las causas reconocidas (tanto para CCI como para
las otras formas anatómicas de CC) figuran los trematodos hepatobiliares, la colangitis esclerosante primaria, la hepatolitiasis, los quistes biliares, determinadas
toxinas y, más recientemente reconocidos como factores de riesgo, la cirrosis, las hepatitis crónicas B y C,
la obesidad, la diabetes y el alcohol6,7. La circunstancia de que CCI y hepatocarcinoma compartan factores
de riesgo apunta a la existencia de vías patobiológicas
comunes para los tumores hepáticos primarios.
El hecho de que solo una minoría de los pacientes con factores de riesgo desarrolle la enfermedad
hace probable que los factores genéticos del huésped
desempeñen también un papel importante. Aunque
pequeños, varios estudios de casos-control han sugerido que variaciones en los genes que codifican para
distintos sistemas enzimáticos pueden asociarse a un
mayor riesgo de desarrollar CCI. Entre ellos están los
genes de la 5,10-metilentetrahidrofolato reductasa,
implicados en el metabolismo de los folatos y la metilación del ADN; el de la timidilato sintetasa, asociado
a la reparación del ADN; el de la proteína asociada
a resistencia múltiple a drogas tipo 2, transportador
celular implicado en la depuración de toxinas, o el de
la ciclooxigenasa 2, un mediador de inflamación8. En
cuanto a las alteraciones genéticas, se han descrito
una serie de mutaciones, aberraciones cromosómicas y
cambios epigenéticos. Entre ellas las mutaciones activadoras de k-ras y las mutaciones de p53, que no solo
se han descrito en porcentajes altos de los pacientes
con CCI sino que tienen un papel carcinogénico en
modelos animales.
Aunque no hay una clasificación molecular universalmente aceptada, se ha avanzado en la definición
molecular de subclases CCI basadas ​​en el análisis del
transcriptoma y otros parámetros biológicos9,10. En
pacientes con CC de cualquier subtipo se han descrito
2 subclases, una de ellas asociada a mal pronóstico y
que se caracteriza por la activación de receptores de
tirosincinasas como EGFR, ErbB2 y MET. Específicamente, en pacientes con CCI se ha confirmado la existencia
de 2 subgrupos con perfiles genómicos y clínicos diferentes. Uno inflamatorio, enriquecido en la activación
de vías de inflamación y citocinas, y otro proliferativo,
enriquecido en la activación de vías oncogénicas como
RAS/MAPK y MET. Aunque importantes, ya que suponen
la primera aproximación a una clasificación molecular
que permita distinguir a los tipos de CCI en función de
su pronóstico y, lo que es más importante, respuesta
a tratamiento, estas u otras clasificaciones deben ser
validadas en el futuro antes de adoptarse en clínica.
CLÍNICA, DIAGNÓSTICO Y ESTADIFICACIÓN
La presentación clínica del CCI es muy variable e inespecífica y depende en parte del subtipo morfológico:
nodular (que supone más del 85% de los casos), infiltrante periductal y de crecimiento intraductal. Los
pacientes con enfermedad en estadio temprano suelen
estar asintomáticos y el tumor se detecta incidentalmente al hacer análisis o pruebas de imagen por otro
motivo. En estadios más avanzados pueden presentar
pérdida de peso, malestar general, dolor abdominal,
ictericia, hepatomegalia o una masa abdominal palpable. La obstrucción del tracto biliar es poco frecuente
salvo en los subtipos no nodulares. Desde el punto de
vista analítico es frecuente hallar colostasis disociada en la enfermedad precoz y colostasis franca, con o
sin alteración de la función hepática, en las fases más
avanzadas. En los pacientes con hepatolitiasis o colangitis esclerosante primaria se debe sospechar CCI en
aquellos con afectación del estado general o empeoramiento analítico.
El diagnóstico firme de CCI es histológico y se basa
en el hallazgo de un adenocarcinoma o carcinoma mucinoso, con estructuras tubulares o papilares y estroma
fibrosa habitualmente prominente11. Cabe excepcionalmente hacer un diagnóstico clínico radiológico de
presunción cuando por la situación clínica únicamente
se plantea un tratamiento paliativo. La sensibilidad
de la biopsia hepática depende del tipo de ubicación
y tamaño del tumor, la experiencia del operador y el
componente fibroso. Una biopsia negativa no excluye
necesariamente el diagnóstico. Además de entidades
benignas, como los microhamartomas biliares (complejos von Meyenburg) o los adenomas biliares, el diagnóstico diferencial puede ser muy difícil con las metástasis
de adenocarcinoma extrahepático, especialmente el
de origen en pulmón, páncreas, esófago y estómago.
Colangiocarcinoma intrahepático
105
En la diferenciación entre CCI y hepatocolangiocarcinoma pueden ayudar los marcadores específicos de
hepatocitos o células progenitoras como Hep-Par-1,
GPC3, HSP70, glutamina sintetasa, EpCAM y citoqueratinas 7, 19 y 2012,13.
En los estudios de imagen es frecuente hallar características que sugieren intensamente el diagnóstico de
CCI, aunque no sean cien por cien específicas (fig. 1).
En la tomografía computarizada (TC), el aspecto típico
del subtipo nodular es el de una masa hepática hipodensa en la fase sin contraste, con márgenes irregulares, realce periférico en la fase arterial y progresivamente más intenso y central en las fases venosa y
tardía, frecuentemente con retracción capsular14. En
la resonancia magnética (RM), el CCI aparece hiperintenso en T2, con el mismo comportamiento ante el
contraste que en la TC y con restricción en las secuencias de difusión15. La tomografía por emisión de positrones (PET) con fluorodesoxiglucosa (FDG) es útil en
el diagnóstico y estadificación del CCI, ya que puede
detectar lesiones de hasta 1 cm con una sensibilidad
del 85-95%16.
Los marcadores tumorales en bilis o suero no son
específicos, pero pueden ayudar al diagnóstico. El antígeno CA19.9 y el antígeno carcinoembrionario tienen
una baja sensibilidad y especificidad (el 62 y el 63%,
respectivamente), sobre todo en la enfermedad precoz
o en presencia de obstrucción de la vía biliar. El CA19.9
tiene, sin embargo, utilidad pronóstica y valores > 100
U/ml se asocian a una peor supervivencia libre de recidiva tras resección quirúrgica17.
Los estudios de imagen deben determinar el grado
de extensión locorregional y distante, incluyendo la
invasión vascular y biliar, y permitir la evaluación volumétrica de hígado no afectado, clave para establecer
la resecabilidad. En los tumores de crecimiento periductal o intraductal, la utilidad es muy limitada. La
ecografía con Doppler color puede identificar la afectación vascular con valores predictivos > 95%18, comparables a la angiografía por TC. El papel de la PET-FDG
es controvertido, pero diversos estudios indican que
posee una gran capacidad para detectar metástasis
ocultas, ganglionares o viscerales, especialmente en
el CCI nodular, que capta más ávidamente la FDG. Por
ello es una herramienta que debe considerarse siempre
a la hora de valorar la resecabilidad, ya que permite
detectar también adenocarcinomas primarios ocultos
de otros órganos. De hecho, puede cambiar la indicación quirúrgica en hasta un 30% de los pacientes19.
Aunque hay distintos sistemas de estadificación,
existe consenso en utilizar la séptima edición del sistema TNM de la AJCC/UICCA20. La determinación del
componente T se basa en el número de lesiones y la
presencia de invasión vascular, metástasis intrahepáticas e invasión de estructuras adyacentes (T1: tumores
solitarios y sin invasión vascular; T2: tumores múltiples
106
Sesión 4 - OTRAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS
A)
B)
C)
D)
E)
F)
G)
H)
Figura 1. Aspecto característico del colangiocarcinoma intrahepático en las pruebas de imagen. Tomografía computarizada en
fase arterial (A) y tardía (B). Resonancia magnética en fase arterial (C) y tardía (D) y en secuencias ponderadas en T2 (E) y de
difusión (F). G y H) Tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa.
[enfermedad multifocal, satelitosis, metástasis intrahepáticas] y tumores con cualquier tipo de invasión
vascular, microscópica o macroscópica; T3: tumores
que invaden estructuras adyacentes; T4: tumores con
cualquier componente infiltrante periductal). La calificación N1 se basa en la afectación de ganglios hiliares,
periduodenales o peripancreáticos y la enfermedad a
distancia se considera M1.
TRATAMIENTO
Cirugía
La resección quirúrgica es la base del tratamiento del
CCI. Hay gran controversia sobre la utilidad de la laparoscopia de estadificación, pero con los datos actualmente
disponibles no hay pruebas suficientes para recomendar
esta prueba de forma rutinaria. La resección está indicada en todos los pacientes con enfermedad potencialmente resecable (fig. 2), aunque solo se ofrece a un
20-40% de ellos21. Esto se debe en parte al hecho de
que a menudo se trata de tumores grandes, localmente avanzados, que precisan operaciones técnicamente
complejas. El objetivo de la resección es eliminar toda
la enfermedad con márgenes negativos (resección oncológica o R0) preservando un volumen de hígado remanente adecuado. Esto puede requerir hepatectomías
extensas, que incluyan estructuras adyacentes como
la vía biliar extrahepática. Como ejemplo, el 73% de
los pacientes de una gran serie requirió una hemihepatectomía o hepatectomía extendida, a menudo con
reconstrucción biliar22. Y esto debe hacerse con tasas
de mortalidad perioperatoria < 5%. Por ello, la indicación quirúrgica se debe evaluar y realizar por equipos
muy expertos en cirugía hepática, y se debe referir al
paciente precozmente a estos centros de referencia.
Colangiocarcinoma intrahepático
107
Colangiocarcicoma intrahepático
Estadio I
Estadio II
Estadio III
Estadio IV
Tumor único
Único o multiple IV
Perforación peritoneovisceral
Invasión hepática local
Invasión periductal,
N1M1
Resecable (30-40%)
No resecable (60-70%)
Ressección
curativa
Ressección
no curativa
Observación
Ensayos clínicos
Supervivencia a 5 años RO: 40%
Supervivencia a 5 años N1 e IV: 20%
Enfermedad solo
intrtahepática
Enfermedad
extrahepática
Terapia
locorregional
Terapia
sistémica
RF/TACE: mediana supervivencia 15 meses
Quimioterapia: mediana supervivencia 12 meses
Figura 2. Algoritmo de tratamiento propuesto por la Asociación Internacional de Cáncer Hepático (ILCA). Define recomendaciones basadas en el estándar de práctica, ya que no existen pruebas suficientemente sólidas para hablar de estándar de
tratamiento en la mayoría de las indicaciones. IV: invasión vascular; RF/TACE: quimioembolización transarterial hepática.
La resección de la enfermedad ganglionar clínicamente sospechosa es obligatoria, pero el papel de la
linfadenectomía de rutina está mal definido. Aunque el
hallazgo de enfermedad ganglionar no sospechada marca un mal pronóstico, no hay tratamientos adyuvantes
que hayan demostrado mejorar la supervivencia, por lo
que la linfadenectomía reglada debe hacerse solo en el
marco de estudios prospectivos.
El 50-60% de los pacientes resecados presenta recidiva de la enfermedad con una mediana de supervivencia libre de enfermedad de 26 meses23,24. La recurrencia suele ser en el hígado (50-60%) seguido de los
ganglios linfáticos regionales o el peritoneo (20-25%)23.
Los factores asociados con un mayor riesgo de recidiva
son los que forman la base del sistema de estadificación: tumores múltiples, invasión vascular o linfática y
metástasis. La supervivencia a 5 años de la cirugía es
del 15-40%25.
El trasplante hepático está contraindicado sobre la
base de la alta tasa de recidiva, aunque recientemente se ha descrito que en pacientes con tumores muy
pequeños y únicos la supervivencia puede ser similar
a la de los pacientes con hepatocarcinoma26,27. Antes
de extender de forma indiscriminada esta indicación,
los buenos resultados deben confirmarse en series
prospectivas, ya que en los estudios publicados hay
un importante sesgo de selección, pues muchos de los
tumores son hallazgos incidentales o errores del diagnóstico por imagen.
Procedimientos locorregionales
Muchos pacientes con CCI se presentan con enfermedad irresecable. En ellos, la evidencia que apoya el
uso de cualquier tratamiento es científicamente ende-
108
Sesión 4 - OTRAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS
ble. Algunos estudios han sugerido que los tratamientos
locorregionales pueden tener un efecto favorable en
la supervivencia28. Estos tratamientos incluyen fundamentalmente la radioterapia externa, la quimioembolización transarterial y la radioembolización.
La irradiación externa, fundamentalmente en forma
de técnicas modernas que limitan la irradiación del
tejido hepático no tumoral como la radioterapia de
intensidad modulada, la radioterapia corporal estereotáctica, la braquiterapia con agujas de iridio o la irradiación con protones se ha empleado en pacientes con
tumores únicos o paucinodulares. Las tasas de supervivencia a 1 año descritas van del 36 al 73%.
Aunque el CCI no es un tumor francamente hipervascular en la TC o RM, su irrigación es preferentemente arterial. En los escasos estudios publicados, sin duda
con un fuerte sesgo de selección de pacientes, tanto la quimioembolización como la radioembolización
han mostrado altas tasas de respuesta. En un reciente metaanálisis, la mediana de supervivencia global
ponderada fue de 15,6 ± 1,1 meses y casi el 50% de
los pacientes tenía enfermedad estable como mejor
respuesta29.
Tratamiento sistémico
Hasta la fecha no hay ensayos clínicos con tratamientos
sistémicos en la población exclusiva de pacientes con
CCI, sino que estos pacientes se han incluido, de forma
minoritaria, junto con pacientes con otros tumores de
la vía biliar. Dos estudios aleatorizados han comparado
la quimioterapia sistémica con el mejor tratamiento de
soporte en pacientes con cáncer biliar avanzado e inoperable. Aunque con baja potencia estadística, ambos
sugieren un beneficio para los pacientes tratados con
quimioterapia30,31. Además, un análisis de 112 ensayos
clínicos en cáncer biliar avanzado sugiere que la gemcitabina y las fluoropirimidinas, solas o en combinación
con cisplatino, pueden ser beneficiosas32. Con esta
base, un reciente estudio aleatorizado que comparó
la combinación de cisplatino y gemcitabina (cisplatino
25 mg/m2 seguido de gemcitabina 1.000 mg/m2, días
1 y 8 cada 21 días), con gemcitabina en monoterapia
(gemcitabina 1.000 mg/m2, días 1, 8 y 15 de un ciclo
de 28 días)33,34 mostró un incremento significativo de
la supervivencia global en el brazo de la combinación
frente a la monoterapia (mediana: 11,7 frente a 8,1
meses). Este beneficio se mantuvo en el análisis del
subgrupo de 80 pacientes con CCI. A partir de aquí,
este régimen se ha convertido en un estándar de práctica internacional y la base de estudios posteriores. Sin
embargo, la extrapolación de los resultados de estos
estudios a la población específica de CCI es comprometida por la falta de potencia estadística y, por lo tanto,
los datos pueden orientar la práctica clínica pero no
deben considerarse como el aval suficiente para establecer un estándar de tratamiento. Finalmente, no hay
ninguna evidencia de que la quimioterapia de segunda
línea mejore la supervivencia.
Bibliografía
1.Fan B, Malato Y, Calvisi DF, Naqvi S, Razumilava N, Ribback S,
et al. Cholangiocarcinomas can originate from hepatocytes in
mice. J Clin Invest. 2012;122:2911-5.
2.Blechacz B, Komuta M, Roskams T, Gores GJ. Clinical diagnosis and staging of cholangiocarcinoma. Nat Rev Gastroenterol
Hepatol. 2011;8:512-22.
3.Razumilava N, Gores GJ. Classification, diagnosis, and management of cholangiocarcinoma. Clin Gastroenterol Hepatol.
2013;11:13-21 e1; quiz e3-4.
4.Yang JD, Kim B, Sanderson SO, Sauver JS, Yawn BP, Larson
JJ, et al. Biliary tract cancers in Olmsted County, Minnesota,
1976-2008. Am J Gastroenterol. 2012;107:1256-62.
5.Patel T. Increasing incidence and mortality of primary intrahepatic cholangiocarcinoma in the United States. Hepatology. 2001;33:1353-7.
6.Khan SA, Thomas HC, Davidson BR, Taylor-Robinson SD. Cholangiocarcinoma. Lancet. 2005;366:1303-14.
7.Palmer WC, Patel T. Are common factors involved in the pathogenesis of primary liver cancers? A meta-analysis of risk
factors for intrahepatic cholangiocarcinoma. J Hepatol. 2012;
57:69-76.
8.Bridgewater J, Galle PR, Khan SA, Llovet JM, Park JW, Patel
T, et al. Guidelines for the diagnosis and management of intrahepatic cholangiocarcinoma J Hepatol. 2014;60:1268-89.
9.Sia D, Hoshida Y, Villanueva A, Roayaie S, Ferrer J, Tabak B,
et al. Integrative molecular analysis of intrahepatic cholangiocarcinoma reveals 2 classes that have different outcomes.
Gastroenterology. 2013;144:829-40.
10.Andersen JB, Thorgeirsson SS. Genetic profiling of intrahepatic cholangiocarcinoma. Curr Opin Gastroenterol. 2012;28:
266-72.
11.Nakanuma Y, Sato Y, Harada K, Sasaki M, Xu J, Ikeda H. Pathological classification of intrahepatic cholangiocarcinoma
based on a new concept. World J Hepatol. 2010;2:419-27.
12.Nakanuma Y, Sasaki M, Ikeda H, Sato Y, Zen Y, Kosaka K, et al.
Pathology of peripheral intrahepatic cholangiocarcinoma with
reference to tumorigenesis. Hepatol Res. 2008;38:325-34.
13.Goodman ZD. Neoplasms of the liver. Mod Pathol. 2007;20:
S49-60.
14.Valls C, Guma A, Puig I, Sánchez A, Andia E, Serrano T, et al.
Intrahepatic peripheral cholangiocarcinoma: CT evaluation.
Abdom Imaging. 2000;25:490-6.
15.Murakami T, Nakamura H, Tsuda K, Ishida T, Tomoda K, Hori
S, et al. Contrast-enhanced MR imaging of intrahepatic cholangiocarcinoma: pathologic correlation study. J Magn Reson
Imaging. 1995;5:165-70.
16.Lan BY, Kwee SA, Wong LL. Positron emission tomography in
hepatobiliary and pancreatic malignancies: a review. Am J
Surg. 2012;204:232-41.
17.Tamandl D, Herberger B, Gruenberger B, Puhalla H, Klinger
M, Gruenberger T. Influence of hepatic resection margin on
recurrence and survival in intrahepatic cholangiocarcinoma.
Ann Surg Oncol. 2008;15:2787-94.
18.Bach AM, Hann LE, Brown KT, Getrajdman GI, Herman SK,
Fong Y, et al. Portal vein evaluation with US: comparison to
angiography combined with CT arterial portography. Radiology. 1996;201:149-54.
19.Corvera CU, Blumgart LH, Akhurst T, DeMatteo RP, D’Angelica
M, Fong Y, et al. 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography influences management decisions in patients with
biliary cancer. J Am Coll Surg. 2008;206:57-65.
20.Edge SB, Compton CC. The American Joint Committee on
Cancer: the 7th edition of the AJCC cancer staging manual
and the future of TNM. Ann Surg Oncol. 2010;17:1471-4.
21.Tan JC, Coburn NG, Baxter NN, Kiss A, Law CH. Surgical management of intrahepatic cholangiocarcinoma - a populationbased study. Ann Surg Oncol. 2008;15:600-8.
22.De Jong MC, Nathan H, Sotiropoulos GC, Paul A, Alexandrescu S, Marques H, et al. Intrahepatic cholangiocarcinoma: an
international multi-institutional analysis of prognostic factors
and lymph node assessment. J Clin Oncol. 2011;29:3140-5.
23.Choi SB, Kim KS, Choi JY, Park SW, Choi JS, Lee WJ, et al. The
prognosis and survival outcome of intrahepatic cholangiocarcinoma following surgical resection: association of lymph
node metastasis and lymph node dissection with survival. Ann
Surg Oncol. 2009;16:3048-56.
24.Endo I, Gonen M, Yopp AC, Dalal KM, Zhou Q, Klimstra D, et
al. Intrahepatic cholangiocarcinoma: rising frequency, improved survival, and determinants of outcome after resection.
Ann Surg. 2008;248:84-96.
25.Paik KY, Jung JC, Heo JS, Choi SH, Choi DW, Kim YI. What
prognostic factors are important for resected intrahepatic cholangiocarcinoma? J Gastroenterol Hepatol. 2008;23:
766-70.
Colangiocarcinoma intrahepático
109
26.Robles R, Figueras J, Turrión VS, Margarit C, Moya A, Varo E,
et al. Spanish experience in liver transplantation for hilar and
peripheral cholangiocarcinoma. Ann Surg. 2004;239:265-71.
27.Sapisochin G, Fidelman N, Roberts JP, Yao FY. Mixed hepatocellular cholangiocarcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma in patients undergoing transplantation for hepatocellular carcinoma. Liver Transpl. 2011;17:934-42.
28.Lazaridis KN, Gores GJ. Cholangiocarcinoma. En: Boyer T,
Manns MP, Sanyal A, editores. Elservier; 2011. p. 1032-44.
29.Edwards A, Ray JC. Transarterial therapies for unresectable
cholangiocarcinoma: a meta-analysis. J Vasc Interv Radiol.
2012;23:S101.
30.Glimelius B, Hoffman K, Sjoden PO, Jacobsson G, Sellstrom
H, Enander LK, et al. Chemotherapy improves survival and
quality of life in advanced pancreatic and biliary cancer. Ann
Oncol. 1996;7:593-600.
31.Sharma A, Dwary AD, Mohanti BK, Deo SV, Pal S, Sreenivas
V, et al. Best supportive care compared with chemotherapy
for unresectable gallbladder cancer: a randomized controlled
study. J Clin Oncol. 2010;28:4581-6.
32.Eckel F, Schmid RM. Chemotherapy in advanced biliary tract
carcinoma: a pooled analysis of clinical trials. Br J Cancer.
2007;96:896-902.
33.Valle JW, Wasan H, Johnson P, Jones E, Dixon L, Swindell R,
et al. Gemcitabine alone or in combination with cisplatin in
patients with advanced or metastatic cholangiocarcinomas or
other biliary tract tumours: a multicentre randomised phase
II study – The UK ABC-01 Study. Br J Cancer. 2009;101:621-7.
34.Valle J, Wasan H, Palmer DH, Cunningham D, Anthoney A, Maraveyas A, et al. Cisplatin plus gemcitabine vs. gemcitabine
for biliary tract cancer. N Engl J Med. 2010;362:1273-81.
SESIÓN 4
OTRAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS
Hipertensión portal idiopática
Virginia Hernández-Gea
Laboratorio de Hemodinámica Hepática, Servicio de Hepatología,
Hospital Clínic-IDIBAPS, Barcelona, España
CIBERehd (Centro de Investigación Biomédica en Red
de enfermedades hepáticas y digestivas)
INTRODUCCIÓN
La hipertensión portal idiopática (HPI) es una causa rara
de hipertensión portal (HTP) intrahepática de etiología
incierta. Esta entidad ha recibido otros nombres como
esclerosis hepatoportal, fibrosis portal no cirrótica,
cirrosis septal incompleta, hiperplasia nodular regenerativa, transformación nodular parcial del hígado o
venopatía portal obliterativa1-8. Para el diagnóstico de
la HPI se requiere la presencia de signos inequívocos
de HTP con permeabilidad de las venas suprahepáticas
y del eje esplenoportal en ausencia de cirrosis hepática y de otras causas conocidas de HTP9-11. Las alteraciones arquitecturales hepáticas abarcan un amplio
espectro de lesiones, que van desde cambios mínimos
hasta alteraciones histológicas más relevantes, como
la hiperplasia nodular regenerativa, pasando por una
leve o moderada fibrosis portal, pero no hay ninguna de estas alteraciones histológicas que sea patognomónica. Típicamente, los pacientes con HPI tienen
un curso más benigno que la HTP cirrótica y la función
hepática suele estar conservada.
EPIDEMIOLOGÍA
La HPI tiene una distribución mundial, pero su prevalencia es variable. Se ha descrito una mayor prevalencia
en países subdesarrollados y afecta fundamentalmente a personas de un nivel socioeconómico bajo1,10-13.
Es particularmente frecuente en Asia: en India, la HPI
constituye el 7,9-48% de los pacientes con HTP8,14,15 y
en Japón es responsable del 30%9,16. No existe una clara
predominancia en cuanto al sexo y edad; sin embargo,
pueden observarse discretas diferencias entre estudios
de diferentes países9,17,18. Aunque no está claramente
establecido, las diferencias en el nivel socioeconómico, las condiciones de vida, la exposición a diferentes
patógenos o la etnia podrían jugar un papel. En Japón,
la incidencia de HPI ha disminuido en las últimas déca110
das, probablemente debido a una mejoría en la higiene
y en los estándares de vida18.
ETIOPATOGENIA
La etiología de la HPI es desconocida. Se han postulado diferentes mecanismos en la etiopatogenia de esta
entidad, pero hasta el momento ninguno de ellos ha
sido demostrado.
• Infecciones crónicas o recurrentes. Las infecciones
repetidas del tracto digestivo con émbolos sépticos
y la sepsis umbilical se han propuesto como una de
las causas de HPI, ya que ocasionarían pileflebitis y,
consecuentemente, daño endotelial, microtrombosis, esclerosis y obstrucción de las ramas portales de
pequeño y mediano tamaño19.
• Tóxicos y drogas. La exposición a algunos tóxicos y
drogas se ha relacionado con la inducción de fibrosis
en el espacio de Disse y desarrollo de HPI7. Entre los
tóxicos asociados a HPI se encuentra la azatioprina y
otros citotóxicos20,21.
• Infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Se ha relacionado la infección por VIH en
la patogenia de la HPI, fundamentalmente en los
pacientes que habían recibido tratamiento con terapia antiviral (en especial larga exposición a didanosina y/o estavudina)22 o por efecto directo del VIH23-27.
La discontinuación del tratamiento con didanosina se
ha relacionado, en algunos estudios, con una reducción de la progresión de la HPI28,29.
• Predisposición genética. Hasta la fecha no se ha
identificado una base genética de la enfermedad. Sin
embargo se ha visto agregación familiar30 y una mayor
prevalencia de HLA-DR3 en pacientes indios31.
• Alteraciones inmunológicas. Se ha descrito una
mayor prevalencia de trastornos de la respuesta
inmune y disminución en la respuesta inmune celular en pacientes con HPI32,33. En la mayoría de series
de pacientes con HPI se constata una asociación más
frecuente de la esperada con enfermedades autoinmunes (enfermedades del tejido conectivo, tiroiditis)34-36 y se ha descrito la presencia de anticuerpos
anti-ADN hasta en un 65% de pacientes japoneses
con HPI. Estudios recientes han descrito la presencia
de HPI en pacientes con deficiencias inmunes primarias graves37.
• Hipercoagulabilidad. Varios estudios muestran una
mayor prevalencia de alteraciones protrombóticas
en pacientes con HPI. Estas se hallaron hasta en un
50% de pacientes en un estudio europeo incluyendo
28 pacientes, de los cuales 13 desarrollaron trombosis portal durante el seguimiento10. En cambio,
otro estudio más reciente38 objetivó alteraciones
protrombóticas en tan solo un 7% de pacientes. Por
ello, el papel de estas alteraciones requiere más
estudios.
• Miscelánea. Otros estudios han descrito el papel de
la endotelina-1, el óxido nítrico y el factor de crecimiento del tejido conectivo en el desarrollo de
HPI39-43.
PRESENTACIÓN
La HPI se caracteriza por la presencia de complicaciones derivadas de la HTP. Habitualmente, la función
hepática está conservada10,11,44. Las varices gastroesofágicas están presentes en un 85-95% de los pacientes
en el momento del diagnóstico de la enfermedad45.
La gastropatía de la HTP está presente en menor frecuencia que en los pacientes con cirrosis hepática; sin
embargo, las varices rectales son más comunes que en
la cirrosis45,46. Es característico hallar una gran esplenomegalia10,11.
La hemorragia digestiva por HTP es la manifestación
clínica más frecuente, pero tiene mejor pronóstico que
en la cirrosis hepática8,10,11,47,48. La causa principal
son las varices esofágicas13. Se ha descrito la presencia
de ascitis en aproximadamente el 50% de los pacientes con HPI10 y su presencia se ha relacionado con un
peor pronóstico49. Suele ocurrir de forma transitoria,
igual que el empeoramiento de las pruebas de función
hepática, en el contexto de un episodio de hemorragia
digestiva, cirugía o infección8,10,11.
La encefalopatía hepática es una complicación
rara, pero que en ocasiones puede ser grave50-52. Dos
estudios prospectivos han descrito una prevalencia de
síndrome hepatopulmonar del 10%53,54. No hay una
relación evidente entre la HPI y el desarrollo de hepatocarcinoma55-58. Hasta en un 45,6% de los casos puede evidenciarse anemia, leucopenia y trombocitopenia
como manifestaciones del hiperesplenismo11. La trombosis de la vena porta tiene una incidencia superior a
la observada en los pacientes con cirrosis hepática, de
Hipertensión portal idiopática
111
aproximadamente el 15% en 1 año10,22,49,59, llegando al
75% en pacientes con HPI asociada al VIH22,59,60. En una
cohorte de 69 pacientes con HPI, la infección por VIH
y la hemorragia variceal como manifestación al diagnóstico de la enfermedad fueron los 2 únicos factores
independientes asociados al desarrollo de trombosis
portal durante el seguimiento38.
DIAGNÓSTICO
Frecuentemente, los pacientes con HPI son diagnosticados erróneamente de cirrosis hepática. En un estudio
patológico de hígados explantados se halló que de los
pacientes que tenían diagnóstico histológico compatible con HTI, cerca del 80% llegaron al trasplante con
el diagnóstico previo de cirrosis hepática criptogénica52. Ello probablemente refleja el hecho de que en la
actualidad no hay ninguna prueba que permita el diagnóstico definitivo de HPI y este es un diagnóstico de
exclusión. Sin embargo, existen datos que nos pueden
hacer sospechar que estamos ante un caso de HPI.
Las alteraciones histológicas son variables y, aunque
pueden ser sugestivas de HPI, no son patognomónicas.
Son hallazgos comunes la esclerosis portal, con engrosamiento de la capa íntima e hipertrofia de la muscular, que ocasionan un estrechamiento y la obliteración
del lumen de las vénulas portales, la dilatación sinusoidal, la presencia de vasos portales aberrantes, la fibrosis perisinusoidal, la microtrombosis o la presencia de
hiperplasia nodular regenerativa10,44,61,62. Sin embargo, la biopsia hepática es fundamental para descartar
cirrosis y otras causas de HTP.
Las exploraciones de imagen pueden mostrar un
hígado de tamaño normal y ecoestructura homogénea61.
Sin embargo, más frecuentemente las alteraciones
ecográficas sugieren una enfermedad hepática crónica: superficie hepática nodular, engrosamiento de las
paredes de la vena porta > 3 mm (principalmente en
las ramas intrahepáticas) y afilamiento repentino de
segunda división de las radículas intrahepáticas de la
vena porta5,11,63. Como ya hemos mencionado, con
mucha frecuencia el bazo es de gran tamaño y si se
realiza una resonancia magnética pueden visualizarse
los nódulos de Gamma Gandy (núcleos sideróticos que
se encuentran frecuentemente en el bazo congestivo)61. Otros hallazgos en las pruebas de imagen son la
existencia de frecuentes colaterales portosistémicas. El
estudio ecográfico y la tomografía computarizada o la
resonancia magnética son indispensables para evaluar
el eje esplenoportal y las venas suprahepáticas, que
por definición deben ser permeables para el diagnóstico de esta entidad. Sin embargo, no es infrecuente
que estos pacientes desarrollen a lo largo de su historia
natural trombosis del eje esplenoportal, y pueden ser
erróneamente diagnosticados de trombosis portal pri-
112
Sesión 4 - OTRAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS
maria si son estudiados por primera vez en el momento
en que la trombosis ya está presente.
La práctica de un estudio hemodinámico hepático
y/o la elastografía hepática pueden dar datos muy útiles de sospecha de HPI. Así, los pacientes con HPI presentan una alta incidencia de comunicantes vena-vena
en el cateterismo de venas suprahepáticas (que en
muchas ocasiones dificultan lograr una correcta oclusión de la vena suprahepática) e, incluso si se logra
una adecuada oclusión, el gradiente de presión venosa
hepática (GPVH) es habitualmente normal o está solo
discretamente elevado, muy por debajo de lo esperado
en un paciente con cirrosis hepática y signos semejantes de HTP, infraestimando la verdadera presión portal que presentan10,22,64,65. Esta infraestimación de la
verdadera presión portal se debe fundamentalmente
al aumento de la resistencia intrahepática a nivel presinusoidal66,67. De forma semejante, los pacientes con
HPI presentan valores usualmente elevados en la elastografía hepática de transición (Fibroscan®), pero claramente inferiores a los valores descritos en pacientes
con cirrosis hepática y signos semejantes de HTP22,68.
Raramente, los pacientes con HPI presentan valores
> 12 kPa22,65. Ante un paciente con signos claros de
HTP, estos hallazgos en el GPVH y en el Fibroscan® nos
deberían hacer sospechar la presencia de una HPI. Un
estudio reciente utilizando ARFI (acoustic radiation
force impulse, una técnica ecográfica que también
mide la rigidez hepática de forma no invasiva) sugiere
que el hallazgo de una razón rigidez del bazo/hígado ≥
1,71 m/s tendría una gran capacidad diagnóstica para
diferenciar a los pacientes con HPI de los pacientes
con cirrosis hepática y hepatitis crónica69. Se están
evaluando otros métodos no invasivos para ayudar a
establecer el diagnóstico de HPI. Datos preliminares
sugieren que los pacientes con HPI presentan un perfil
metabolómico sérico diferencial (que incluye entre 3
y 5 metabolitos), cuya determinación podría permitir el diagnóstico específico positivo de esta entidad70.
También se ha sugerido que el estudio del patrón de
perfusión hepática mediante ultrasonografía con contraste71 o el hallazgo de valores séricos de vitamina B12
≤ 250 pg/ml72 podrían permitir la diferenciación entre
HPI y cirrosis hepática criptogénica. No hay estudios
en la actualidad que hayan validado estos hallazgos en
muestras amplias de pacientes.
En resumen, el diagnóstico de HPI se basa en la presencia de signos inequívocos de HTP (varices gastroesofágicas, esplenomegalia, ascitis, colaterales), la exclusión
de cirrosis hepática mediante biopsia hepática o de otras
enfermedades que ocasionen HTP y, además, la evidencia de permeabilidad de las venas suprahepáticas y del
eje esplenoportal. En ocasiones, nos encontraremos
con pacientes en los que hay una alta sospecha de que
tengan HPI, pero que no cumplen todos estos criterios
(p. ej., presencia de trombosis portal en el momento
del diagnóstico) y, hasta el descubrimiento de una prueba diagnóstica especifica de esta entidad, deberemos
catalogarlos como de “posible” HPI.
TRATAMIENTO
No existen guías clínicas de manejo de esta enfermedad ni un tratamiento específico. Por lo tanto, se
aplican las mismas medidas terapéuticas y preventivas
que en pacientes con cirrosis hepática y HTP, que parecen tener la misma aplicabilidad y efectividad que en
estos73.
Hemorragia aguda
Hay escasos estudios que evalúen de forma específica
el manejo de la hemorragia aguda en estos pacientes74-76. Por lo tanto, el tratamiento del episodio agudo
de la hemorragia no difiere del manejo en un paciente
con cirrosis hepática77. La terapia combinada con fármacos vasoactivos y el uso de la profilaxis antibiótica
en pacientes con HPI son temas de controversia, ya que
el comportamiento hemodinámico y la función hepática de estos pacientes son diferentes de los pacientes
con cirrosis. No obstante, no hay datos que contraindiquen el uso de estos tratamientos en pacientes con
HPI, por lo que se recomienda la aplicación de estos.
La terapia endoscópica se ha mostrado efectiva en el
control de la hemorragia aguda variceal en el 95% de
los pacientes con HPI78. La TIPS (derivación portosistémica intrahepática transyugular) o el shunt portosistémico quirúrgico son alternativas para los pacientes
en los que falla el tratamiento médico y endoscópico.
Bissonnette et al reportaron recientemente una muy
buena supervivencia en pacientes con HPI cirrótica y
hemorragia variceal no controlada que fueron tratados
con la colocación de TIPS79. La encefalopatía post-TIPS
puede aparecer, pero usualmente es de fácil control,
aunque ocasionalmente requiere reducir el calibre
de la TIPS79. En referencia a las profilaxis primaria y
secundaria de la hemorragia variceal, actualmente
se recomienda seguir las mismas guías clínicas que se
aplican en los pacientes cirróticos.
Tratamiento anticoagulante
Debe considerarse el uso de anticoagulación en pacientes con HPI que tengan una condición protrombótica
asociada o en los que han desarrollado trombosis del
eje portal7. No obstante, no hay estudios que hayan
demostrado la efectividad de esta actitud y, por ello, la
indicación o no del tratamiento anticoagulante deberá
de individualizarse.
Hipertensión portal idiopática
Trasplante hepático
Hay varios casos publicados de trasplante hepático en
pacientes con HPI10,44,52,80-83. Las indicaciones han sido
el desarrollo de complicaciones progresivas y potencialmente mortales de la HTP unidas a la imposibilidad
de realización de un shunt quirúrgico o una TIPS. El
pronóstico postrasplante a largo plazo es bueno y probablemente sin recurrencia de la enfermedad52,81,82,
si bien, como hemos indicado, la experiencia no es
amplia.
Bibliografía
1.Mikkelsen WP, Edmondson HA, Peters RL, Redeker AG, Reynolds TB. Extra- and intrahepatic portal hypertension without cirrhosis (hepatoportal sclerosis). Ann Surg. 1965;162:
602-20.
2.Sherlock S, Feldman CA, Moran B, Scheuer PJ. Partial nodular
transformation of the liver with portal hypertension. Am J
Med. 1966;40:195-203.
3.Sama SK, Bhargava S, Nath NG, Talwar JR, Nayak NC, Tandon
BN, et al. Noncirrhotic portal fibrosis. Am J Med. 1971;51:
160-9.
4.Wanless IR, Mawdsley C, Adams R. On the pathogenesis of
focal nodular hyperplasia of the liver. Hepatology. 1985;5:
1194-200.
5.Wanless IR. Micronodular transformation (nodular regenerative hyperplasia) of the liver: a report of 64 cases among 2,500
autopsies and a new classification of benign hepatocellular
nodules. Hepatology. 1990;11:787-97.
6.Sciot R, Staessen D, Van Damme B, Van Steenbergen W, Fevery J, De Groote J, et al. Incomplete septal cirrhosis: histopathological aspects. Histopathology. 1988;13:593-603.
7.Schouten JN, García-Pagán JC, Valla DC, Janssen HL. Idiopathic noncirrhotic portal hypertension. Hepatology. 2011;54:
1071-81.
8.Madhu K, Avinash B, Ramakrishna B, Eapen CE, Shyamkumar
NK, Zachariah U, et al. Idiopathic non-cirrhotic intrahepatic
portal hypertension: Common cause of cryptogenic intrahepatic portal hypertension in a Southern Indian tertiary hospital. Indian J Gastroenterol. 2009;28:83-7.
9.Okudaira M, Ohbu M, Okuda K. Idiopathic portal hypertension
and its pathology. Semin Liver Dis. 2002;22:59-72.
10.Hillaire S, Bonte E, Denninger M-H, Casadevall N, Cadranel
J-F, Lebrec D, et al. Idiopathic non-cirrhotic intrahepatic portal hypertension in the West: a re-evaluation in 28 patients.
Gut. 2002;51:275-80.
11.Dhiman RK, Chawla Y, Vasishta RK, Kakkar N, Dilawari JB, Trehan MS, et al. Non-cirrhotic portal fibrosis (idiopathic portal
hypertension): experience with 151 patients and a review of
the literature. J Gastroenterol Hepatol. 2002;17:6-16.
12.Vakili C, Farahvash MJ, Bynum TE. “Endemic” idiopathic
portal hypertension: report on 32 patients with non-cirrhotic portal fibrosis. World J Surg. 1992;16:118-24; discussion
124-5.
13.Sarin SK, Kumar A, Chawla YK, Baijal SS, Dhiman RK, Jafri W,
et al. Noncirrhotic portal fibrosis/idiopathic portal hypertension: APASL recommendations for diagnosis and treatment.
Hepatol Int. 2007;1:398-413.
113
14.Boyer JL, Sen Gupta KP, Biswas SK, Pal NC, Basu Mallick KC,
Iber FL, et al. Idiopathic portal hypertension. Comparison
with the portal hypertension of cirrhosis and extrahepatic
portal vein obstruction. Ann Intern Med. 1967;66:41-68.
15.Datta D V. Non-cirrhotic portal fibrosis (‘idiopathic’ portal
hypertension in India). J Assoc Physicians India. 1976;24:
511-27.
16.Okuda K, Nakashima T, Okudaira M, Kage M, Aida Y, Omata M,
et al. Liver pathology of idiopathic portal hypertension. Comparison with non-cirrhotic portal fibrosis of India. The Japan
idiopathic portal hypertension study. Liver. 1982;2:176-92.
17.Sarin SK, Kapoor D. Non-cirrhotic portal fibrosis: current concepts and management. J Gastroenterol Hepatol. 2002;17:
526-34.
18.Okuda K. Non-cirrhotic portal hypertension versus idiopathic
portal hypertension. J Gastroenterol Hepatol. 2002;17 Suppl
3:S204-13.
19.Sarin SK, Aggarwal SR. Idiopathic portal hypertension. Digestion. 1998;59:420-3.
20.Nataf C, Feldmann G, Lebrec D, Degott C, Descamps JM,
Rueff B, et al. Idiopathic portal hypertension (perisinusoidal
fibrosis) after renal transplantation. Gut. 1979;20:531-7.
21.Barnard JA, Marshall GS, Neblett WW, Gray G, Ghishan FK.
Noncirrhotic portal fibrosis after Wilms’ tumor therapy. Gastroenterology. 1986;90:1054-6.
22.Chang P-E, Miquel R, Blanco J-L, Laguno M, Bruguera M,
Abraldes J-G, et al. Idiopathic portal hypertension in patients
with HIV infection treated with highly active antiretroviral
therapy. Am J Gastroenterol. 2009;104:1707-14.
23.Schiano TD, Kotler DP, Ferran E, Fiel MI. Hepatoportal sclerosis as a cause of noncirrhotic portal hypertension in patients
with HIV. Am J Gastroenterol. 2007;102:2536-40.
24.Maida I, García-Gasco P, Sotgiu G, Ríos MJ, Vispo ME, MartínCarbonero L, et al. Antiretroviral-associated portal hypertension: a new clinical condition? Prevalence, predictors and
outcome. Antivir Ther. 2008;13:103-7.
25.Saifee S, Joelson D, Braude J, Shrestha R, Johnson M, Sellers
M, et al. Noncirrhotic portal hypertension in patients with human immunodeficiency virus-1 infection. Clin Gastroenterol
Hepatol. 2008;6:1167-9.
26.Mallet VO, Varthaman A, Lasne D, Viard J-P, Gouya H, Borgel
D, et al. Acquired protein S deficiency leads to obliterative
portal venopathy and to compensatory nodular regenerative
hyperplasia in HIV-infected patients. AIDS. 2009;23:1511-8.
27.Kovari H, Ledergerber B, Peter U, Flepp M, Jost J, Schmid P,
et al. Association of noncirrhotic portal hypertension in HIVinfected persons and antiretroviral therapy with didanosine:
a nested case-control study. Clin Infect Dis. 2009;49:626-35.
28.Cachay ER, Peterson MR, Goicoechea M, Mathews WC. Didanosine Exposure and noncirrhotic portal hypertension in a HIV
clinic in North America: a Follow-up study. Br J Med Med Res.
2011;1:346-55.
29.Vispo E, Morello J, Rodríguez-Novoa S, Soriano V. Noncirrhotic
portal hypertension in HIV infection. Curr Opin Infect Dis.
2011;24:12-8.
30.Dumortier J, Boillot O, Chevallier M, Berger F, Potier P, Valette PJ, et al. Familial occurrence of nodular regenerative hyperplasia of the liver: a report on three families. Gut. 1999;
45:289-94.
31.Sarin SK, Mehra NK, Agarwal A, Malhotra V, Anand BS, Taneja
V. Familial aggregation in noncirrhotic portal fibrosis: a report of four families. Am J Gastroenterol. 1987;82:1130-3.
114
Sesión 4 - OTRAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS
32.Nayyar AK, Sharma BK, Sarin SK, Malhotra P, Broor SL, Sachdev G. Characterization of peripheral blood lymphocytes
in patients with non-cirrhotic portal fibrosis: a comparison
with cirrhotics and healthy controls. J Gastroenterol Hepatol. 1990;5:554-9.
33.Tokushige K, Komatsu T, Ohzu K, Yamauchi K, Obata H. A defective autologous mixed lymphocyte reaction in patients
with idiopathic portal hypertension. J Gastroenterol Hepatol.
1992;7:270-3.
34.Saito K, Nakanuma Y, Takegoshi K, Ohta G, Obata Y, Okuda
K, et al. Non-specific immunological abnormalities and association of autoimmune diseases in idiopathic portal hypertension. A study by questionnaire. Hepatogastroenterology.
1993;40:163-6.
35.Inagaki H, Nonami T, Kawagoe T, Miwa T, Hosono J, Kurokawa
T, et al. Idiopathic portal hypertension associated with systemic lupus erythematosus. J Gastroenterol. 2000;35:235-9.
36.Tsuneyama K, Harada K, Katayanagi K, Watanabe K, Kurumaya
H, Minato H, et al. Overlap of idiopathic portal hypertension
and scleroderma: report of two autopsy cases and a review of
literature. J Gastroenterol Hepatol. 2002;17:217-23.
37.Pulvirenti F, Pentassuglio I, Milito C, Valente M, De Santis A, Conti V, et al. Idiopathic non cirrhotic portal hypertension and spleno-portal axis abnormalities in patients
with severe primary antibody deficiencies. J Immunol Res.
2014;2014:672458.
38.Siramolpiwat S, Seijo S, Miquel R, Berzigotti A, García-Criado A, Darnell A, et al. Idiopathic portal hypertension: natural history and long-term outcome. Hepatology. 2014;59:
2276-85.
39.Kamath PS, Tyce GM, Miller VM, Edwards BS, Rorie DK. Endothelin-1 modulates intrahepatic resistance in a rat model
of noncirrhotic portal hypertension. Hepatology. 1999;30:
401-7.
40.Kamath P. Hepatic localization of endothelin-1 in patients
with idiopathic portal hypertension and cirrhosis of the liver.
Liver Transplant. 2000;6:596-602.
41.Yamaguchi E, Yamanoi A, Ono T, Nagasue N. Experimental investigation of the role of endothelin-1 in idiopathic portal
hypertension. J Gastroenterol Hepatol. 2007;22:1134-40.
42.Sato Y, Sawada S, Kozaka K, Harada K, Sasaki M, Matsui O,
et al. Significance of enhanced expression of nitric oxide
syntheses in splenic sinus lining cells in altered portal hemodynamics of idiopathic portal hypertension. Dig Dis Sci.
2007;52:1987-94.
43.Morikawa H, Tamori A, Nishiguchi S, Enomoto M, Habu D,
Kawada N, et al. Expression of connective tissue growth factor in the human liver with idiopathic portal hypertension.
Mol Med. 2007;13:240-5.
44.Schouten JNL, Nevens F, Hansen B, Laleman W, Van den Born
M, Komuta M, et al. Idiopathic noncirrhotic portal hypertension is associated with poor survival: results of a long-term
cohort study. Aliment Pharmacol Ther. 2012;35:1424-33.
45.Rangari M, Sinha S, Kapoor D, Mohan JC, Sarin SK. Prevalence
of autonomic dysfunction in cirrhotic and noncirrhotic portal
hypertension. Am J Gastroenterol. 2002;97:707-13.
46.Chawla Y, Dilawari JB. Anorectal varices--their frequency in cirrhotic and non-cirrhotic portal hypertension. Gut.
1991;32:309-11.
47.Okuda K, Kono K, Ohnishi K, Kimura K, Omata M, Koen H, et
al. Clinical study of eighty-six cases of idiopathic portal hypertension and comparison with cirrhosis with splenomegaly.
Gastroenterology. 1984;86:600-10.
48.Nevens F, Staessen D, Sciot R, Van Damme B, Desmet V, Fevery J, et al. Clinical aspects of incomplete septal cirrhosis in
comparison with macronodular cirrhosis. Gastroenterology.
1994;106:459-63.
49.Matsutani S, Maruyama H, Akiike T, Kobayashi S, Yoshizumi
H, Okugawa H, et al. Study of portal vein thrombosis in patients with idiopathic portal hypertension in Japan. Liver Int.
2005;25:978-83.
50.McDonald JA, Painter DM, Gallagher ND, McCaughan GW. Nodular regenerative hyperplasia mimicking cirrhosis of the liver. Gut. 1990;31:725-7.
51.Radomski JS, Chojnacki KA, Moritz MJ, Rubin R, Armenti VT,
Wilson GA, et al. Results of liver transplantation for nodular
regenerative hyperplasia. Am Surg. 2000;66:1067-70.
52.Krasinskas AM, Eghtesad B, Kamath PS, Demetris AJ, Abraham
SC. Liver transplantation for severe intrahepatic noncirrhotic
portal hypertension. Liver Transpl. 2005;11:627-34; discussion 610-1.
53.De BK, Sen S, Sanyal R. Hepatopulmonary syndrome in noncirrhotic portal hypertension. Ann Intern Med. 2000;132:924.
54.Kaymakoglu S, Kahraman T, Kudat H, Demir K, Cakaloglu Y,
Adalet I, et al. Hepatopulmonary syndrome in noncirrhotic
portal hypertensive patients. Dig Dis Sci. 2003;48:556-60.
55.Stromeyer FW, Ishak KG. Nodular transformation (nodular
“regenerative” hyperplasia) of the liver. A clinicopathologic
study of 30 cases. Hum Pathol. 1981;12:60-71.
56.Colina F, Alberti N, Solís JA, Martínez-Tello FJ. Diffuse nodular regenerative hyperplasia of the liver (DNRH). A clinicopathologic study of 24 cases. Liver. 1989;9:253-65.
57.Nzeako UC, Goodman ZD, Ishak KG. Hepatocellular carcinoma in cirrhotic and noncirrhotic livers. A clinico-histopathologic study of 804 North American patients. Am J Clin Pathol.
1996;105:65-75.
58.Nzeako UC, Goodman ZD, Ishak KG. Hepatocellular carcinoma
and nodular regenerative hyperplasia: possible pathogenetic
relationship. Am J Gastroenterol. 1996;91:879-84.
59.Zocco MA, Di Stasio E, De Cristofaro R, Novi M, Ainora ME,
Ponziani F, et al. Thrombotic risk factors in patients with liver cirrhosis: correlation with MELD scoring system and portal
vein thrombosis development. J Hepatol. 2009;51:682-9.
60.Amitrano L, Brancaccio V, Guardascione MA, Margaglione M,
Sacco M, Martino R, et al. Portal vein thrombosis after variceal endoscopic sclerotherapy in cirrhotic patients: role of
genetic thrombophilia. Endoscopy. 2002;34:535-8.
61.Chawla Y, Dhiman RK. Intrahepatic portal venopathy and related disorders of the liver. Semin Liver Dis. 2008;28:270-81.
62.Verheij J, Schouten JNL, Komuta M, Nevens F, Hansen BE,
Janssen HLA, et al. Histological features in western patients
with idiopathic non-cirrhotic portal hypertension. Histopathology. 2013;62:1083-91.
63.Ibarrola C, Colina F. Clinicopathological features of nine cases
of non-cirrhotic portal hypertension: current definitions and
criteria are inadequate. Histopathology. 2003;42:251-64.
64.García-Tsao G, Groszmann RJ, Fisher RL, Conn HO, Atterbury
CE, Glickman M. Portal pressure, presence of gastroesophageal
varices and variceal bleeding. Hepatology. 1985;5:419-24.
65.Seijo S, Reverter E, Miquel R, Berzigotti A, Abraldes JG, Bosch
J, et al. Role of hepatic vein catheterisation and transient
elastography in the diagnosis of idiopathic portal hypertension. Dig Liver Dis. 2012;44:855-60.
66.Sarin SK, Sethi KK, Nanda R. Measurement and correlation of
wedged hepatic, intrahepatic, intrasplenic and intravariceal
Hipertensión portal idiopática
115
pressures in patients with cirrhosis of liver and non-cirrhotic
portal fibrosis. Gut. 1987;28:260-6.
non-cirrhotic portal fibrosis, and extrahepatic portal venous
obstruction. Gastrointest Endosc. 1991;37:460-4.
67.Ohnishi K, Chin N, Tanaka H, Iida S, Sato S, Terabayashi H,
et al. Differences in portal hemodynamics in cirrhosis and
idiopathic portal hypertension. Am J Gastroenterol. 1989;84:
409-12.
76.Sarin SK, Govil A, Jain AK, Guptan RC, Issar SK, Jain M, et
al. Prospective randomized trial of endoscopic sclerotherapy
versus variceal band ligation for esophageal varices: influence on gastropathy, gastric varices and variceal recurrence. J
Hepatol. 1997;26:826-32.
68.Vizzutti F, Arena U, Romanelli RG, Rega L, Foschi M, Colagrande S, et al. Liver stiffness measurement predicts severe
portal hypertension in patients with HCV-related cirrhosis.
Hepatology. 2007;45:1290-7.
69.Furuichi Y, Moriyasu F, Taira J, Sugimoto K, Sano T, Ichimura S,
et al. Noninvasive diagnostic method for idiopathic portal hypertension based on measurements of liver and spleen stiffness by ARFI elastography. J Gastroenterol. 2013;48:1061-8.
70.Seijo S, Lozano JJ, Alonso C, Reverter E, Miquel R, Abraldes
JG, et al. Metabolomics discloses potential biomarkers for
the noninvasive diagnosis of idiopathic portal hypertension.
Am J Gastroenterol. 2013;108:926-32.
71.Maruyama H, Ishibashi H, Takahashi M, Imazeki F, Yokosuka O.
Effect of signal intensity from the accumulated microbubbles
in the liver for differentiation of idiopathic portal hypertension from liver cirrhosis 1. Radiology. 2009;252:587-94.
72.Goel A, Ramakrishna B, Muliyil J, Madhu K, Sajith KG, Zachariah U, et al. Use of serum vitamin B12 level as a marker to differentiate idiopathic noncirrhotic intrahepatic
portal hypertension from cryptogenic cirrhosis. Dig Dis Sci.
2013;58:179-87.
73.Siramolpiwat S, Seijo S, Miquel R, Berzigotti A, García-Criado
A, Darnell A, et al. Idiopathic portal hypertension: Natural history and long-term outcome. Hepatology. 2014;59:2276-85.
74.Kiire CF. Controlled trial of propranolol to prevent recurrent
variceal bleeding in patients with non-cirrhotic portal fibrosis. BMJ. 1989;298:1363-5.
75.Kochhar R, Goenka MK, Mehta SK. Outcome of injection sclerotherapy using absolute alcohol in patients with cirrhosis,
77.De Franchis R. Evolving consensus in portal hypertension. Report of the Baveno IV consensus workshop on methodology
of diagnosis and therapy in portal hypertension. J Hepatol.
2005;43:167-76.
78.Chawla YK, Dilawari JB, Dhiman RK, Goenka MK, Bhasin DK,
Kochhar R, et al. Sclerotherapy in noncirrhotic portal fibrosis.
Dig Dis Sci. 1997;42:1449-53.
79.Bissonnette J, García-Pagán J-C, Albillos A, Ferreira C, Turón F, Téllez L, et al. Assessment of the transjugular portosystemic shunt (TIPSS) in the management of complications
of noncirrhotic portal hypertension. J Hepatol. 2015;62 Suppl
2:S228.
80.Bernard PH, Le Bail B, Cransac M, Barcina MG, Carles J, Balabaud C, et al. Progression from idiopathic portal hypertension
to incomplete septal cirrhosis with liver failure requiring liver
transplantation. J Hepatol. 1995;22:495-9.
81.Loinaz C, Colina F, Musella M, López-Ríos F, Gómez R, Jiménez C, et al. Orthotopic liver transplantation in 4 patients
with portal hypertension and non-cirrhotic nodular liver. Hepatogastroenterology. 1998;45:1787-94.
82.Dumortier J, Bizollon T, Scoazec JY, Chevallier M, Bancel B,
Berger F, et al. Orthotopic liver transplantation for idiopathic
portal hypertension: indications and outcome. Scand J Gastroenterol. 2001;36:417-22.
83.Inokuma T, Eguchi S, Tomonaga T, Miyazaki K, Hamasaki K,
Tokai H, et al. Acute deterioration of idiopathic portal hypertension requiring living donor liver transplantation: a case
report. Dig Dis Sci. 2009;54:1597-601.