REVISIÓN DE LITERATURA SOBRE LOS USOS DEL IMATINIB

REVISIÓN DE LITERATURA SOBRE LOS USOS DEL IMATINIB FRENTE A OTRAS
ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS EN TÉRMINOS DE VALOR TERAPÉUTICO Y
COSTO-EFECTIVIDAD
Dirección de Medicamentos y Tecnologías en Salud
Octubre de 2015
La presente es una revisión rápida de literatura sobre los usos del IMATINIB frente a otras alternativas
terapéuticas en términos de valor terapéutico y costo-efectividad para el contexto Colombiano.
Aproximación metodológica
Tradicionalmente el valor terapéutico de una tecnología se estudia para indicaciones específicas frente a
comparadores predefinidos, mediante un meta-análisis de todos los ensayos clínicos realizados. Lo anterior
se complementa con una evaluación económica que, además de la efectividad clínica, tiene como insumos
los costos de la enfermedad junto con un modelo que abstrae la historia natural de la enfermedad. En
Colombia este tipo de evaluaciones son desarrolladas principalmente por el Instituto de Evaluación
Tecnológica en Salud –IETS-; sin que a la fecha se haya realizado una evaluación sobre el imatinib. Por esta
razón se procede a realizar la presente revisión.
Para el presente caso se requiere una revisión que permita dar cuenta del valor terapéutico y económico del
imatinib que no se limite a unas indicaciones específicas, sino que tenga en cuenta el aporte terapéutico de la
tecnología en general y para todos los ámbitos. Lo anterior en la medida en que existen importantes
restricciones de recursos y tiempo que impiden realizar numerosas evaluaciones económicas y meta-análisis
de los estudios clínicos del imatinib para cada una de las indicaciones individualmente consideradas. Por
esta razón, se requiere de una aproximación alternativa que permita un análisis riguroso y replicable del valor
terapéutico de la tecnología, pero que al mismo tiempo sea realizable con los tiempos y recursos disponibles.
Teniendo en cuenta lo anterior se define la siguiente aproximación metodológica que se compone de los
siguientes pasos:
1
Definición del universo de indicaciones del imatinib. Esta información puede obtenerse del
registro sanitario de la tecnología, que en este caso sería a partir del registro otorgado por el
INVIMA. Sin embargo, se ha observado que en ocasiones los fabricantes suelen registrar
menos indicaciones en los mercados de países emergentes –como Colombia- que en los
mercados de países de altos ingresos. Adicionalmente, para el caso colombiano la
jurisprudencia constitucional ha permitido usos del medicamento que no se encuentran dentro
de las indicaciones específicamente aprobadas en el registro sanitario; autorizando el
reembolso por parte del Sistema de Salud de los medicamentos que hayan sido utilizados de
esta forma. Por estas razones se decide emplear una agencia de referencia de un mercado de
altos ingresos; específicamente la European Medicines Agency (EMA) por tener un reporte
2
3
estandarizado de tecnologías EPAR que ha sido optimizado en colaboración con las agencias
de evaluación de tecnologías europeas para su uso en evaluación de tecnologías.
Aproximación la efectividad incremental. Debido a las ya mencionadas restricciones se
descarta la realización de una revisión sistemática con meta análisis para cada una de las
indicaciones. Como alternativa se decide realizar una revisión de los reportes elaborados por
agencias reconocidas en evaluación de tecnologías para cada una de las indicaciones.
Particularmente, se escoge utilizar los reportes de el National Institute for Health and Care
Excellence –NICE- del Reino Unido por ser una de las agencias más reconocidas. A partir de
las evaluaciones de este instituto se sintetizará de manera cualitativa la recomendación
realizada por el comité del NICE, así como sus principales argumentos y soportes.
Aproximación a la costo-efectividad. Teniendo en cuenta que el IETS no ha realizado
evaluaciones de costo efectividad en el país, se decide realizar una búsqueda no estructurada
en el motor de búsqueda Pubmed con el propósito de identificar evaluaciones económicas
nacionales. Teniendo en cuenta que una buena parte de las publicaciones de fármacoeconomía se realizan en las conferencias de ISPOR se realiza una pesquisa en la base de
datos de resúmenes de esta institución.
Resultados
Indicaciones
Aplicando la metodología de la sección anterior se identificaron las siguientes indicaciones para el imatinib 1:
1) Leucemia Mieloide Crónica (CML)
a) Adultos y niños recién diagnosticados con Cromosoma Filadelfia (bcr-abl)positivo (Ph+) no elegibles
para trasplante
b) Adultos y niños Ph+ en fase crónica luego de falla con interferón alfa
c) Pacientes en fase acelerada y bastica
2) Leucemia Linfoide Aguda (ALL) Ph+
a) Paciente recién diagnosticados en combinación con otros antineoplásicos
b) Pacientes en recaídas o en no respondedores a otros fármacos como monoterapia
3) Pacientes con enfermedad mielodisplásica o mieloproliferativa con receptor del factor de crecimiento
derivado de plaquetas positivo (PDGFR)
4) Pacientes con síndrome hiper eosinofilico avanzado (HES) o leucemia eosinofilica crónica(CEL), con
FIP1L1 o PDGFRα.
5) Pacientes con sarcoma gasto intestinal (GIST), en tumores irresecables o metástasis con Kit (CD 117), o
con alto riesgo de recaída luego de resección.
6) Pacientes dermatofibrosarcoma protuberante (DFSP), en tumores irresecables, metástasis o recaídas no
elegibles para cirugía.
Estas indicaciones se obtuvieron a partir de la información de la EMA sobre este punto. Annex 1. Summary of Product
Characteristics. [Imatinib]. Disponible en: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-
1
_Product_Information/human/000406/WC500022207.pdf
Aproximación a la efectividad incremental
Leucemia mieloide crónica
El NICE ha publicado las guías TA251, TA241, TA70 sobre el uso de los inhibidores de la tirosín quinasa en
pacientes con leucemia mieloide crónica en donde se recomienda:
• No emplear dasatinib por su mala costo efectividad.
• Se define como primera línea de tratamiento el imatinib a dosis estándar (400 mg) o nilotinib. Se
considera que cualquiera de estos dos medicamentos tiene un perfil de riesgos y beneficios
ventajoso frente a los tratamientos actuales, razón por la cual se amerita su uso.
• El nilotinib se recomienda luego del fracaso con imatinib de 400mg; en el evento en que el imatinib
haya sido utilizado como tratamiento de primera línea.
Tumor gastro-instestinal GIST
El NICE ha publicado los documentos TA209 y TA86 sobre el uso de los inhibidores de la tirosín quinasa en
pacientes como tumor gastro-intestinal en donde se recomienda:
• No escalar la dosis de imatinib a 600mg o 800 mg en pacientes donde ha habido progreso de la
enfermedad con imatinb 400mg.
• Se recomienda imatinb de 400mg como la primera línea de tratamiento.
• Las guías no recomiendan el uso de nilotinb ni dasatinib.
Aproximación a la costo-efectividad
Empleando la siguiente estrategia de búsqueda en PUBMED:
("imatinib"[Supplementary Concept] OR "imatinib"[All Fields]) AND (("quality-adjusted life years"[MeSH Terms]
OR ("quality-adjusted"[All Fields] AND "life"[All Fields] AND "years"[All Fields]) OR "quality-adjusted life
years"[All Fields] OR "qaly"[All Fields]) OR ("economics"[Subheading] OR "economics"[All Fields] OR "cost"[All
Fields] OR "costs and cost analysis"[MeSH Terms] OR ("costs"[All Fields] AND "cost"[All Fields] AND
"analysis"[All Fields]) OR "costs and cost analysis"[All Fields]) OR (utility[All Fields]))
Se obtuvieron 314 resultados que fueron filtrados por sus títulos y resúmenes. Se descartaron 301
resultados, así: 293 por el tipo de estudio, 6 por sus comparadores y 2 por sus indicaciones. En total,
entonces, se consideró un total de 13 estudios a ser revisados, que fueron agrupados según las indicaciones
analizadas y se consolidan a continuación por indicaciones:
Leucemia Mieloide Crónica
Se identificaron 10 referencias sobre el imatinib para la Leucemia Mieloide Crónica –LMC- , y entre ellas se
encontró una evaluación económica reciente, del año 2012, para el contexto colombiano 2. Se prefiere esta
evaluación por haberse hecho específicamente para el contexto colombiano. Los resultados de este estudio
para un horizonte de 10 años, se resumen a continuación:
2 Romero, M., Chávez, D., De los Ríos, M., & Álvis-Guzmán, N. (2014). Cost-effectiveness of nilotinib, dasatinib and
imatinib as first-line treatment for chronic myeloid leukemia in Colombia, 2012. Biomédica, 34(1), 48-59.
Años de vida libres de Costo incremental USD
ICER
progresión
incrementales.
Nilotinib vs Imatinib
2.57
85,085
33,120
Dasatinib vs Imatinib
0.37
187,971
514,939
Nilotinib vs Dasatimib
2.25
-44,674
Dominante
Fuente: tomado de Romero M, Chávez D, De Los Ríos M, Alvis-Guzmán Biomédica 2014
Leucemia Mieloide Refractaria
Se identificaron 3 referencias para LMC refractarias. Las cuales se consolidan a continuación
PMID
Referencia
Comparadores
Resultados
22551803
Rogers G, Hoyle M, et al.
Dasatinib and nilotinib for
imatinib resistant
or -intolerant chronic myeloid
leukaemia: a systematic
review and
economic evaluation. Health
Technology Assessment.
2012;16(22):1-410
Dasatinib-Nilotinib
Imatinib
Es extremadamente difícil concluir sobre la
costo-efectividad. Todos los modelos que
fueron presentados y que fueron
identificados en la fuente (modelos de
Novartis, PenTAG y Bristol-Myers Squibb)
tienen serios defectos, por la escasez de
datos clínicos que impide la construcción
de un modelo apropiado. Todos los datos
son
originados
en
estadios
observacionales de una solo brazo, con
diferencias considerables y potencialmente
importantes en las características de línea
de base que impide la realización de
comparaciones.
DesatinibNilotinib-Imatinib
Los resultados sugieren que las tres
intervenciones, dasatinib, nilotinib y altas
dosis de imatinib, tienen costos y una
costo-efectividad similar en comparación
con hidroxicarbamida, con una costoefectividad de alrededor de £ 30.000 por
QALY. Sin embargo, no es posible derivar
conclusiones firmes acerca de la relación
las
tres
costo-efectividad
de
intervenciones, debido a una gran
incertidumbre en torno a los datos.
22564553 Loveman E, Cooper K, Bryant
J, Colquitt JL, Frampton GK,
Clegg A.Dasatinib, high-dose
imatinib and nilotinib for the
treatment of imatinib-resistant
chronic myeloid leukaemia: a
systematic review and
economic evaluation.Health
Technol Assess.
2012;16(23):iii-xiii, 1-137.
Fuente: elaboración a partir de las referencias mencionadas
Tumor gastro- intestinal GIST
Se identificó una referencia para GIST refractarios 3. Esta referencia reporta que el sunitinib es costo
ahorrador frente al imatinib de 800 mg para el tratamiento de tumores gastro-intestinales GIST. No se hace
referencia a otros inhibidores de la tirosín quinasa para esta indicación.
Conclusiones
En el presente documento se ha reportado el valor terapéutico del imatinb frente a sus alternativas para las
indicaciones Leucemia Mieloide Crónica LMC, la leucemia Refractaria LMCR, y el Tumor Gastro-Instestinal
TGI (GIST). La presente revisión se alimenta exclusivamente de consultas en dos bases de datos, sin que se
haya realizado un meta-análisis de efectividad clínica. En consecuencia, es posible pensar que los resultados
y conclusiones del presente documento podrían llegar a cambiar en caso de que se incluyesen nuevas
fuentes o se realizarán búsquedas en otras bases de datos.
Este documento refleja cómo, para el caso de la Leucemia Mieloide Crónica, el NICE desaconseja el uso de
dasatinib y recomienda como primera línea el imatinib o el nilotinib. En este mismo sentido existe una
evaluación económica para el contexto colombiano que reporta que el dasatinib es dominado por el nilotinib 4.
En esta evaluación se estima un ICER 5 de nilotinb frente a imatinib de $33,120 USD. Este es un ICER por
encima del umbral de costo-efectividad utilizado por el IETS en su guía de evaluaciones económicas 6. Así,
aunque el estudio mencionado concluye que el nilotinib es costo-efectivo con relación al imatinib, es necesario
aclarar que esta conclusión se hace tomando un umbral distinto y menos exigente al adoptado por el IETS
para el caso colombiano. Si se toma el umbral de costo-efectividad adoptado por el IETS se tiene que el
nilotinib no es una alternativa costo-efectiva.
En LMC refractaria la recomendación del NICE es no emplear imatinib y pasar a nilotinib; sosteniendo que
para esta indicación no se trata de medicamentos sustitutos. Adicionalmente las dos evaluaciones
económicas identificadas reportan que existe demasiada incertidumbre para sustentar una conclusión acerca
del valor terapéutico relativo del imatinib frente a los otros inhibidores de la tirosín quinasa. Finalmente, para
el caso de los tumores gastro-intestinales –GIST- el NICE actualmente recomienda sólo el uso de imatinib y
no se ha recomendado el uso de dasatinib ni de nilotinib.
A partir de la información revisada se puede concluir que el imatinib tiene un valor diferencial y que no puede
ser sustituido por otros medicamentos inhibidores de la tirosín quinasa. Lo anterior resulta claro para el caso
del GIST en la medida en que la recomendación del NICE es utilizar exclusivamente el imatinib y no otros
Contreras-Hernández. Et al. A pharmaco-economic analysis of second-line treatment with imatinib or sunitinib in
patients with advanced gastrointestinal stromal tumours.Br J Cancer. 2008 Jun 3;98(11):1762-8.
4 En economía de la salud, el término dominado se emplea cuando una tecnología presenta un mayor costo y un menor
efecto en salud que sus comparadores y por lo tanto se desaconseja su uso.
5 Incremental Cost-Effectiveness Ratio.
6 Instituto de Evaluación Tecnológica en Salud –IETS-. Manual metodológico de evaluación de tecnologías en salud.
Disponible en:
http://www.iets.org.co/Manuales/Manuales/Manual%20evaluacio%CC%81n%20econo%CC%81mica%20web%2030%20
sep.pdf
3
inhibidores de la tirosín quinasa. En el caso de LMCR 7 la no sustituibilidad radica en que la recomendación
del NICE es cambiar de medicamento y existe demasiada incertidumbre en las evaluaciones económicas
identificadas. Finalmente, para el caso de la Leucemia Mieloide Crónica –en Colombia-, la Costo-Efectividad
Incremental (ICER) del nilotinib frente al imatinib se ubica por encima del umbral de costo efectividad definido
por el IETS, llevando a que no pueda ser considerada una opción que compita con el imatinib.
7
Leucemia Mieloide Crónica Refractaria.