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Coinfección
por VIH y VHC
Dr. Antonio Rivero Román
Dr. Juan Antonio Pineda Vergara
Coinfección
por VIH Y VHC
Coordinadores:
Antonio Rivero Román
Juan Antonio Pineda Vergara
Advertencia: Aunque se han realizado todos los esfuerzos posibles para asegurarse de que las indicaciones
y las dosis que figuran en el texto son las correctas y las recomendadas por las autoridades sanitarias en el
momento de su publicación , no podemos hacernos responsables de las consecuencias que pudieran derivarse de
cualquier error del texto que haya podido pasar inadvertido. Los lectores deben consultar las recomendaciones,
actualizaciones e informaciones que de forma periódica proporcionan los fabricantes de productos y las
autoridades sanitarias.
© Antonio Rivero Román y Juan Antonio Pineda
Título: Curso de Confección VIH/VHC
Editor: Antonio Rivero Román y Juan Antonio Pineda
Secretario de Redacción: Manuel Milla Martín
Coordinador Editorial: Eduardo Rivero Juárez
Revisión de Estilo: Juan Antonio Pineda Ríos
Diseño Grafico y de Portada: Alejandra Miguel González de la Mota
ISBN: 978-84-695-4272-9
Depósito Legal: MA 1066-2012
Producción: Gráficas Urania S.A.
Empresa Editora: TAFICS S.L.
Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida o transmitida total o parcialmente
sin el permiso por escrito del titular del Copyright.
PRÓLOGO
La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) afecta actualmente a 200 millones de personas en el Mundo, casi un 3% de la población de nuestro Planeta. El
virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) comparte con el VHC los mecanismos
de transmisión, principalmente la vía parenteral; como consecuencia, la coinfección
por ambos virus es muy común en las personas que han utilizado drogas intravenosas. España y otros países del sur de Europa sufrieron en los años 80 y 90 del pasado
Siglo una verdadera epidemia del uso de drogas parenterales. La consecuencia es que
actualmente la coinfección por VHC y VIH es un grave problema de salud pública en
nuestro medio.
Desde 1996 disponemos de tratamientos altamente efectivos para estabilizar la
infección por el VIH. La supervivencia de los pacientes se ha expandido de manera
espectacular. En ese escenario, la infección por el VHC ha cobrado un protagonismo
creciente. Los enfermos coinfectados por VIH y VHC ya no mueren primordialmente
de sida sino de cirrosis hepática y de hepatocarcinoma. Por lo tanto, muchos esfuerzos se han orientado a controlar la infección por el VHC. En la última década hemos
asistido a importantes avances en el conocimiento sobre este virus y sobre su manejo
clínico. Y en el momento actual se está produciendo una nueva inflexión histórica con
la introducción de nuevos y revolucionarios fármacos muy activos contra el VHC.
Sensibilizados por el reto clínico que supone la enfermedad asociada al VHC,
varios investigadores de la Sociedad Andaluza de Enfermedades Infecciosas (SAEI)
constituyeron formalmente en 2006 el Grupo Hepavir, orientado al estudio de la infección por el VHC. Desde su creación, este Grupo ha realizado extraordinarias aportaciones científicas, algunas de ellas de tal alcance que han contribuido a modificar los
protocolos asistenciales internacionales en la atención a los pacientes infectados por
el VHC. Pocos grupos científicos de nuestro país han realizado avances científicos de
semejante magnitud.
El presente libro ha sido redactado por científicos del Grupo Hepavir. No cabe
duda de que han volcado en sus páginas no solo una brillante actualización del conocimiento sobre el VHC sino también, y quizás más importante, su experiencia propia
en la investigación y en la asistencia a las enfermedades causadas por este patógeno.
Este trabajo aporta a la comunidad científica y médica una magnífica herramienta
para revisar con rapidez y precisión algunos de los aspectos más complejos de la
infección por el VHC y de la coinfección por VHC-VIH. Se contemplan aspectos
apasionantes y novedosos en el campo de la patogenia, diagnóstico y tratamiento. Es
particularmente interesante la visión que aporta sobre cómo será el manejo de estas
enfermedades en el futuro inmediato.
9
Cada día comparto mi trabajo con algunos de los más destacados autores de este
libro. Observo, en primera línea, su inagotable entusiasmo, su rigor científico y profesional, su admirable afán de progreso y la autoexigencia que muestran. Es realmente
estimulante trabajar y colaborar con profesionales de este nivel.
Como actual presidente de la SAEI, como colega en nuestro medio asistencial,
como compañero y como amigo deseo expresar en este prólogo mi admiración y reconocimiento sincero por el trabajo del Grupo Hepavir y, en particular, por este libro
en cuanto supone la expresión del conocimiento y de la madurez científica de sus
autores. El presente trabajo no habría sido posible sin la colaboración y el apoyo de
MSD, empresa farmacéutica que ha financiado la realización del libro y a la que SAEI
expresa institucionalmente su agradecimiento.
Jesús Gómez Mateos
Presidente de la SAEI
10
índice
Índice de AUTORES
Camacho Espejo, Ángela
Unidad de Gestión Clínica de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Reina Sofía-IMIBIC (Instituto
Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba). Córdoba.
Delgado Fernández, Marcial
Unidad de Gestión Clínica de Enfermedades Infecciosas. Hospital Carlos Haya. Málaga.
Girón González, José Antonio
Sección de Enfermedades Infecciosas. Servicio de Medicina Interna. Hospital Puerta del Mar. Cádiz.
Hernández Quero, José
Unidad de Enfermedades Infecciosas. Servicio de Medicina Interna. Hospital Clínico San Cecilio. Granada.
López Cortés, Luis Fernando
Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas, Microbiología y Medicina Preventiva. Hospitales Universitarios
Virgen del Rocío / Instituto de Biomedicina de Sevilla. Sevilla
Macías Sánchez, Juan
Unidad Enfermedades Infecciosas. Servicio Medicina Interna. Hospital Universitario de Valme. Sevilla.
Márquez Solero, Manuel
Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Virgen de la Victoria. Málaga.
Merchante Gutiérrez, Nicolás
Unidad Enfermedades Infecciosas. Servicio Medicina Interna. Hospital Universitario de Valme. Sevilla.
Merino Muñoz, Dolores
Unidad de Gestión Clínica de Enfermedades Infecciosas de Huelva. Huelva.
Mira Escarti, José Antonio
Unidad Enfermedades Infecciosas. Servicio Medicina Interna. Hospital Universitario de Valme. Sevilla.
Neukam, Karin
Unidad Enfermedades Infecciosas. Servicio Medicina Interna. Hospital Universitario de Valme. Sevilla.
Ojeda Burgos, Guillermo
Unidad Clínica de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Virgen de la Victoria. Málaga.
Omar Mohamed-Balghata, Mohamed
Unidad de Gestión Clínica de Enfermedades Infecciosas. Complejo Hospitalario de Jaén. Jaén.
Pérez Camacho, Inés
Servicio de Medicina Interna. Hospital de Poniente. El Ejido, Almería.
13
Pineda Vergara, Juan Antonio
Unidad Enfermedades Infecciosas. Servicio Medicina Interna. Hospital Universitario de Valme. Sevilla.
Ríos Villegas, Mª José
Unidad de Gestión Clínica de Enfermedades Infecciosas. Hospital Virgen Macarena. Sevilla.
Rivero Juárez, Antonio
Unidad de Gestión Clínica de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Reina Sofía-IMIBIC (Instituto
Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba). Córdoba.
Rivero Román, Antonio
Unidad de Gestión Clínica de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Reina Sofía-IMIBIC (Instituto
Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba). Córdoba.
Téllez Pérez, Francisco
Unidad de Gestión Clínica de Enfermedades Infecciosas Área del Campo de Gibraltar. Hospital del SAS de La
Línea de la Concepción (Cádiz).
Torre-Cisneros, Julián
Unidad de Gestión Clínica de Enfermedades Infecciosas. Hospital Universitario Reina Sofía-IMIBIC (Instituto
Maimónides de Investigación Biomédica de Córdoba). Córdoba.
Índice de capítulos
Capítulo 1
Estructura genómica y ciclo biológico del virus de la hepatitis C
19
Antonio Rivero-Juárez, Inés Pérez Camacho y Ángela Camacho Espejo
Capítulo 2
Epidemiología de la hepatitis C en el paciente infectado por el VIH
27
Francisco Téllez Pérez, Mª José Ríos Villegas y Mohamed Omar Mohamed-Balghata
Capítulo 3
Hepatitis aguda por VHC
Mª José Ríos Villegas, Mohamed Omar Mohamed-Balghata y Francisco Téllez Pérez
37
Capítulo 4
Historia natural de la hepatitis C en el paciente coinfectado. Interacciones entre el VIH y
el VHC
43
Manuel Márquez Solero, Guillermo Ojeda Burgos y Mª José Ríos Villegas
Capítulo 5
Trastornos metabólicos asociados a la hepatitis C: esteatosis, dislipidemias, alteraciones
glucídicas y alteraciones metabólicas
53
Inés Pérez Camacho, Antonio Rivero-Juárez y Ángela Camacho Espejo
Capítulo 6
Diagnóstico de la fibrosis hepática
Juan Macías Sánchez, Nicolás Merchante Gutiérrez y Karin Neukam
15
63
Capítulo 7
Diagnóstico de la hepatitis C. Técnicas para la monitorización de la respuesta al
tratamiento
71
Mohamed Omar Mohamed-Balghata, Francisco Téllez Pérez
y Mª José Ríos Villegas
Capítulo 8
Tratamiento antirretroviral en el paciente coinfectado
81
Dolores Merino Muñoz, Marcial Delgado Fernández
y Luis Fernando López Cortés
Capítulo 9
Manejo de las complicaciones hepáticas asociadas a la cirrosis
José Antonio Girón González, José Antonio Mira Escarti y Francisco Téllez Pérez
91
Capítulo 10
105
Hepatocarcinoma en la coinfección por VIH y VHC
Nicolás Merchante Gutiérrez, Karin Neukam y Juan Macías Sánchez
Capítulo 11
115
Trasplante hepático en el paciente VIH
Ángela Camacho Espejo, Inés Pérez Camacho y Julián Torre-Cisneros
Capítulo 12
Tratamiento de la hepatitis C en el paciente coinfectado: selección de candidatos y
predicción de la respuesta
125
Karin Neukam, Juan Macías Sánchez y Nicolás Merchante Gutiérrez
Capítulo 13
Tratamiento de la hepatitis C por genotipo 1: fármacos, pautas y reglas de parada
Antonio Rivero-Juárez, Ángela Camacho Espejo y Antonio Rivero Román
16
137
Capítulo 14
Tratamiento de la hepatitis C por genotipos no 1: fármacos, pautas y reglas de parada
Luis Fernando López Cortés, Dolores Merino Muñoz
147
y Marcial Delgado Fernández
Capítulo 15
Manejo de los efectos adversos del tratamiento antiviral
157
José Hernández Quero
Capítulo 16
Nuevos fármacos frente al virus de la hepatitis C
169
Juan Antonio Pineda Vergara, José Antonio Mira Escarti
y Karin Neukam
Capítulo 17
Resistencia al tratamiento de la hepatitis C
179
Marcial Delgado Fernández, Luis Fernando López Cortés
y Dolores Merino Muñoz
Capítulo 18
Prevención de la hepatitis C. Profilaxis de otras hepatitis virales en el coinfectado por
VIH y VHC
José Antonio Mira Escarti, Nicolás Merchante Gutiérrez
y Juan Macías Sánchez
187
capítulo 1
Capítulo 1
Capítulo 1
ESTRUCTURA GENÓMICA Y CICLO
BIOLÓGICO DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C
Antonio Rivero Juárez, Inés Pérez Camacho
y Ángela Camacho Espejo
1. Genoma del VHC
hipervariables (HRV1 y HRV2), en constante
mutación debido a que son la diana de anticuerpos neutralizantes. Por lo tanto, estas regiones
hipervariantes juegan un importante papel en la
cronificación de la enfermedad, al permitir al virus evitar el ataque inmunológico por parte del
hospedador (2,3).
El virus de la hepatitis C (VHC) es un virus con envoltura, ARN monocatenario positivo (de aproximadamente 9,6 Kb), perteneciente a la familia Flaviviridae, género Hepaciviridae (1,2). Han sido descritos
siete genotipos (1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7), diferentes en más
del 25% de los nucleótidos de su genoma, a su vez
divididos en subtipos (a, b, c, etc…) (1,2).
1.2. Proteínas no estructurales
El genoma del VHC codifica diez proteínas; tres estructurales (core, E1 y E2), cinco no estructurales
(NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B), y dos situadas
entre las proteínas estructurales y no estructurales (p7
y NS2) más similares a las proteínas no estructurales.
1.1. Proteínas estructurales
-
-
Core: es la primera proteína situada en el extremo 5´ del genoma del VHC. Se divide en tres dominios: Dominio 1 (desde el aminoácido 1 al 117)
de carácter hidrofílico; y los Dominios 2 (aminoácidos 118-174) y 3 (aminoácidos 175-191), de carácter hidrofóbico. Esta proteína es la encargada
de la formación de la cápsida vírica. Interfiere en
varias funciones celulares (como el metabolismo
lipídico o la transcripción genética) mediante la
interacción con el retículo endoplasmático, mitocondria y el núcleo celular (1-3).
Glicoproteínas de la envoltura: estas glicoproteínas (E1 y E2) juegan un importante papel tanto en la unión a los receptores de la superficie
del hepatocito (tetrasparin CD81, scavenger receptor tipo 1B [SRB-1] y el receptor de la LDL
[LDLr]), como en la fusión de las membranas en
la entrada del virus (1-3). E2 tiene dos regiones
21
-
p7: esta proteína (similar a las viroporinas) forma canales iónicos (hexa y heptaméricos) cruciales en el ensamblaje tras la replicación viral,
y en su posterior liberación (1-3).
-
NS2: proteína no estructural dimérica. Uno de
sus dominios (cisteína, C-terminal) tiene actividad autoproteasa, liberando la región genómica
situada entre NS2 y NS3. Interviene en la replicación vírica y en el ensamblaje (1-3).
-
NS3: proteína con actividad enzimática esencial en el ciclo replicativo del virus. La parte
N-terminal tiene actividad serínica proteasa, y
la C-terminal actividad NTPasa/helicasa. La
parte con actividad proteasa escinde el resto de
proteínas no estructurales del genoma del virus
(1-3). Además, la proteína NS3 está dotada de
una región que interacciona con la proteína catalítica kinasa A (PKA, siglas en inglés). Esta
interacción modifica la señalización intracelular,
de forma que impide que la PKA modifique las
proteínas intracelulares, mediante la adicción de
grupos fosfato, y así alterar la funcionalidad de
las mismas (1-3). Al ser una proteína “moduladora” de la actividad de las demás proteínas no
ESTRUCTURA GENÓMICA Y CICLO BIOLÓGICO
DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C
2. Ciclo biológico
estructurales del virus, se ha convertido en la
principal diana actual en el desarrollo de fármacos de acción directa frente al VHC (2,3).
-
NS4A: proteína de 54 aminoácidos cuya función
principal es servir de cofactor a la proteína NS3.
Su acción consiste en ayudar al anclaje de la
proteína NS3 en la membrana del retículo endoplasmático, mediante la formación del complejo
NS3/NS4A. Está asociación favorece la actividad proteasa de la proteína NS3 (1-3).
-
NS4B: debido a su alto carácter hidrofóbico, es
la proteína menos caracterizada (1-3). Parece
que su función principal es alterar la membrana
del retículo endoplasmático, produciendo una
“red membranosa” (membranous web, en inglés) (2,3). Alrededor de esta red se concentran
todas las proteínas no estructurales del virus. Por
lo tanto, este hecho sugiere que la función de la
proteína NS4B es la formación de un complejo
de replicación viral (1-3).
-
-
Desde que se describió el VHC en el año 1989 (definido como hepatitis no-A no-B) se han descrito varios
receptores, correceptores y moléculas que intervienen
en el ciclo del mismo. No obstante, la totalidad del
ciclo no se conoce. Recientemente se han desarrollado nuevas técnicas para el estudio del ciclo biológico
(modelos animales humanizados, nuevas líneas celulares de hepatocitos, nuevas variedades del VHC…)
que han permitido un gran avance en el conocimiento
del mismo (4-5). Esto ha facilitado que actualmente
se estén desarrollando fármacos frente a la infección
crónica por el VHC cuyas dianas son receptores o
proteínas del hospedador que intervienen en el ciclo
replicativo del VHC (4-5).
El ciclo del VHC puede dividirse en tres bloques:
1) anclaje y fusión a la membrana del hepatocito, 2)
translación y replicación viral, y 3) ensamblaje y liberación de los virones.
2.1. Anclaje y fusión a la membrana del
hepatocito
NS5A: proteína con cuatro dominios, no transmembranales, implicada en la replicación del
virus, modulación de las señales celulares y en
la sensibilidad al interferón-α (1,3). De estas funciones cabe destacar tres aspectos: es esencial
en la replicación viral ya que es la encargada de
transportar el ARN viral nuevo hacia la envoltura
lipídica para la creación de un nuevo virión (2).
En segundo lugar, modifica la capacidad mitótica
del hepatocito, por lo que favorece la formación
de hepatocarcinoma (3). Por último, la proteína
NS5A está dotada de una región conocida como
región determinante de la sensibilidad al interferón (ISDR, siglas en inglés), que interacciona con
el producto del gen de estimulación de interferón
(ISG, siglas en inglés), la PKR (3).
El VHC está íntimamente ligado al metabolismo lipídico, usando el ciclo natural de las lipoproteínas para
entrar en el hepatocito. El mecanismo por el cual el virus se une a las lipoproteínas (principalmente VLDL,
aunque puede usar LDL) no está claramente descrito.
Sin embargo, se cree que debido a su baja densidad,
el virus es captado por VLDL o LDL (6,7). Una vez
captado, se forma una partícula lipoviral (LVP, siglas
en inglés), forma infectiva del VHC (6). Esta LVP,
rica en triglicéridos y dotada de apoliproteína-B y E,
atraviesa el endotelio capilar mediante la unión con
el recepetor LPR hacia el espacio de Disse (6,7). Una
vez en el espacio de Disse, la LVP interacciona con
los receptores de la superficie basal del hepatocito.
NS5B: proteína con actividad ARN polimerasa,
crucial en la síntesis de ARN viral. La síntesis
del ARN se produce mediante la síntesis de una
cadena ARN- usando el genoma viral como
plantilla, tras la cual produce una cadena ARN+
(1-3). En este sentido, se ha descrito la secuencia
de aminoácidos GDD como fundamental en el
desarrollo de actividad polimerasa de esta proteína (3). Esta función ha convertido a esta proteína en una diana prioritaria en el desarrollo de
nuevos fármacos (2).
La LVP se ancla a la superficie del hepatocito mediante su unión a dos receptores, los glicosaminoglicanos (GAGs) y el receptor de la lipoproteína de baja
densidad (LDLr) (6-8). La fijación de la LVP por parte de estos receptores se produce mediante la interacción de dos componentes, uno viral (glicoproteínas
de membrana E1 y E2) y otro de la VLDL (apo-E)
(6,7). La glicoproteína de membrana E2 se une a los
GAGs (sobretodo se produce una fuerte unión entre
HVR1 con el heparán sulfato), y la apo-E se une a
LDLr (6-8). Está unión ancla a la LVP a la superficie
22
Capítulo 1
basal del hepatocito, favoreciendo su interacción con
otros receptores (8).
cionan con el receptor CD81 (en su rotación lateral)
favoreciendo la entrada del VHC. Por otro lado, el
papel de NPC1L1 en la entrada del VHC aún está por
determinar (5).
Tras esta unión la LVP se une al SRB-1 mediante la
región HVR1 de E2 (8). Este receptor es el ligando
natural de la lipoproteína de alta densidad (HDL).
Esta unión está regulada por los niveles de lipoproteínas (HDL y LDL) del huésped (6-8). De forma que
niveles altos de HDL aumenta la entrada al hepatocito
del VHC, mientras que niveles altos de LDL disminuye la entrada al hepatocito del virus (6,7). Este hecho
muestra que la interacción del virus con el SRB-1 depende de la actividad lipídica del receptor. La unión
de E2 al SRB-1 produce una modificación conformacional de las glicoproteínas E1 y E2 del virus, aumentando la afinidad de E1 y E2 por otros correceptores de la superficie del hepatocito, concretamente el
CD81 (5,8). Este receptor solo se ha caracterizado en
humanos y primates, lo que hace que solo estas dos
especies sean susceptibles de infectarse por el VHC
(5). Por lo tanto, el CD81 es esencial para la entrada
del virus al hepatocito. Este hecho se ha demostrado
en diferentes estudios in vitro en los que se neutralizaba este receptor mediante anticuerpos específicos,
tras lo cual se observaba que el virus no era capaz de
entrar en el hepatocito. Tras la unión de E2 a CD81 se
activa una cascada de reacciones (GTPasa, ciclo 42
de división celular [CDC42], mitogen-activated protein kinase [MAPK]…) que produce dos reacciones
fundamentales para la entrada del virus al hepatocito:
1) una remodelación del receptor CD81, favoreciendo su rotación lateral y, 2) cambio en la conformación
de las glicoproteínas de membrana del virus, favoreciendo la fusión y endocitosis del virus (reacción pH
dependiente) (5,8).
2.2. Translación y replicación viral
Dentro del hepatocito, la LVP es degrada en el citoplasma celular, liberando el virus (1-3,5,6,9). En
primer lugar se produce la decapsidación viral, liberando la cadena de ARN+ al citoplasma celular. Esta
cadena se une por el extremo 5´ mediante la región
de internación al ribosoma (IRES, siglas en inglés) al
ribosoma del retículo endoplasmático celular (5). Al
ser ARN+, se comporta como ARN mensajero, por
lo que no encuentra oposición por parte del hospedador para su replicación (9). El ribosoma codifica las
diez proteínas del virus (tanto estructurales como no
estructurales) produciendo una cadena ARN- y una
cadena de poliproteínas víricas (1-3,5,6,9). En primer lugar, se produce la escisión proteica mediante
la acción proteasa de NS3, ayudada como cofactores por las proteínas NS2 y NS4A (5,6,9). Las diez
proteínas liberadas se conforman en la membrana del
retículo endoplasmático produciendo un cambio en la
conformación de la misma. En este punto se produce
la formación del complejo replicativo, formado por
las proteínas no estructurales (NS3, NS4A, NS4B,
NS5A y NS5B) (1-3,5,6,9). En primer lugar, la NS4B
produce la formación de la red membranosa, punto
en la membrana del retículo endoplasmático donde
se concentran las proteínas víricas. En segundo lugar, se produce la acción helicasa de NS3, seguido
por la fosforilación de la cadena ARN- por parte de la
NS5A, y por último, la formación de la cadena ARN+
mediante la acción polimerasa de la NS5B. Esta cadena se vierte a la luz del retículo endoplasmático para
proceder a su ensamblaje y posterior liberación (13,5,6,9).
Recientemente, se han descrito tres nuevos factores,
solo expresado en primates, que condicionan la entrada del VHC al hepatocito (5). En primer lugar, las
proteínas de unión apical entre los hepatocitos, situadas entre los canalículos biliares, interaccionan con
el virus, convirtiéndose en el último paso de entrada
al hepatocito. Estas proteínas son las Claudina-1 (parece que la 6 y 9 también intervienen, pero con un
papel más limitado) y la Ocludina-1. Por último, se ha
descrito recientemente que el receptor Niemann-Pick
C1-like 1 cholesterol (NPC1L1), relacionado con la
absorción del colesterol, está relacionado con la entrada al hepatocito. El mecanismo por el cual condicionan la entrada del VHC se desconoce, no obstante
se ha sugerido que la Claudina y Ocludina interac-
2.3. Ensamblaje y liberación de los viriones
El ensamblaje y liberación del virión está íntimamente relacionado con el metabolismo lipídico (6,7).
El core rodea los cuerpos lipídicos (LD), organelas
celulares encargadas de almacenar triglicéridos y
colesterol, produciendo su redistribución, haciendo
que éstos se sitúen alrededor del complejo replicativo
viral (6). Este hecho es esencial para la replicación,
debido a que crea el microambiente necesario para
23
ESTRUCTURA GENÓMICA Y CICLO BIOLÓGICO
DEL VIRUS DE LA HEPATITIS C
su desarrollo. Una vez empieza la replicación viral,
la NS5A desencadena un mensaje de inicio del ensamblaje del virus (1-3,5,6,9). Tras este mensaje la
NS2 (ayudada como cofactor por p7) forma puentes
de unión entre las proteínas estructurales y no estructurales (E1E2p7NS2) para la formación del virión.
bral, produciendo alteraciones neurológicas. De hecho,
se ha encontrado la presencia del VHC en astrocitos.
Este punto, favorecería la persistencia del VHC en el
hospedador. No obstante, el ciclo viral del VHC en
SNC debe de ser estudiado y aclarado (10).
Bibliografía
Una vez desencadenado el ensamblaje, la membrana
del retículo endoplasmático, donde se encuentra el
complejo replicativo y rodeada de LD, se escinde hacia el citoplasma celular (6,9). Esta escisión lipídica
contiene el material genético del virus (ARN+), las
proteínas víricas y componentes lipídicos conferidos
por los LD. Esta estructura vírica está conferida de
apo-E. De esta forma, esta partícula viral entra en la
VLDL donde madura. Una vez formada la LVP sale
del hepatocito infectado mediante el ciclo normal de
la lipoproteína VLDL, siendo la forma infectiva del
VHC (3,5,6,9).
1. Ashfaq AU, Javed T, Rehman S, Nawaz Z, Riazuddin S. An overview of HCV molecular biology, replication and immune responses. Virol J.
2011; 8:161.
2.
Popescu CI, Rouillé Y, Dubuisson J. Hepatitis C
virus assembly imaging. Viruses. 2011; 3:2238-54.
3. Alvisi G, Madan V, Bartenschlager R. Hepatitis C virus and host cell lipids. RNA Biol. 2011;
8:258-69.
4. Aly HH, Shimotohno K, Hijikata M, Seya T. In
vitro models for analysis of the hepatitis C virus
life cycle. Microbiol Immunol. 2012; 56:1-9.
3. Ciclo extrahepático del VHC
La diana principal del VHC es el hepatocito, no obstante se ha sugerido que podrían existir otros reservorios donde se podría encontrar, no solo la presencia
del VHC, sino replicación viral (10).
5. Ploss A, Dubuisson J. New advances in the molecular biology of hepatitis C virus infection: towards the identification of new treatment targets.
Gut. 2012. Suppl 1:i25-i35.
Como reservorio y factor por el cual el virus evade
la defensa del organismo, se ha descrito a las células
mononucleares de sangre periférica. No obstante la
presencia de ARN viral en estas células, en pacientes
infectados por el VHC, es un tema de controversia
actual. Mientras que hay estudios que han encontrado
ARN viral en pacientes con aclaramiento espontáneo
del virus, otra gran parte de estudios no lo ha encontrado. Por lo tanto, la implicación de estas células en
el ciclo del virus aún está por determinar (10).
6.
Shimizu Y, Hishiki T, Ujino S, Sugiyama K, Funami K, Shimotohno K. Lipoprotein component
associated with hepatitis C virus is essential for
virus infectivity. Curr Opin Virol. 2011; 1:19-26.
7. Honda A, Matsuzaki Y. Cholesterol and chronic
hepatitis C virus infection. Hepatol Res. 2011;
41:697-710.
8. Meredith LW, Wilson GK, Fletcher NF, McKeating JA. Hepatitis C virus entry: beyond receptors. Rev Med Virol. 2012; 22:182-93.
Por otro lado, el sistema nervioso central (SNC), es
un reservorio en el que parece que el virus podría replicarse. Este hecho ha sido sugerido debido a que se
han encontrado cadenas de ARN- del VHC en líquido
cefalorraquídeo, punto que sugiere replicación viral.
Estudios histológicos del SNC han demostrado que
las células endoteliales de la barrera hematoencefálica
expresan los receptores necesarios para la entrada del
VHC, hasta ahora solo evidenciados en la superficie
del hepatocito. Una vez entrase el virus en las células
endoteliales, se produciría la replicación del mismo y
la apoptosis de estas células. Este punto favorecería la
entrada de sustancias inflamatorias en el tejido cere-
9. Suzuki T. A hepatitis C virus-host ineraction involved in viral replication: toward the identification of antiviral targets. Jpn J Infect Dis. 2010;
63:307-11.
10. Fletcher NF, McKeating JA. Hepatitis C virus
and the brain. J Viral Hepat. 2012; 19:301-6.
24
Capítulo 1
Figuras
Figura 1.
Figura 2.
25
capítulo 2
Capítulo 2
Capítulo 2
EPIDEMIOLOGÍA DE LA HEPATITIS C EN EL
PACIENTE INFECTADO POR EL VIH
Francisco Téllez Pérez, Mª José Ríos Villegas y Mohamed Omar
Mohamed-Balghata
2006 (2). Este hallazgo está claramente relacionado
con la disminución de la frecuencia de usuarios de
drogas por vía parenteral entre los casos de infección
por VIH diagnosticados por primera vez durante este
periodo en nuestro país.
1. Introducción
La infección por el virus de la hepatitis C (VHC) es
un problema de salud a nivel mundial pues se calcula
que pueden estar afectados entre 170-200 millones de
personas.
2. Importancia
La coinfección por el VIH y el virus de la hepatitis
C (VHC) es una situación común, debido a que
ambos virus comparten vías de transmisión, como es,
principalmente, el uso de drogas por vía parenteral.
De este modo, se estima que aproximadamente diez
millones de personas están infectadas por ambos virus
en el mundo. La prevalencia de la infección por VHC
entre los pacientes infectados por VIH en Estados
Unidos y Europa es de alrededor del 33% (1). Este
porcentaje es más elevado en determinados países
europeos, concretamente los del Área Mediterránea y
del Este de Europa, donde se alcanzan tasas superiores
al 45% globalmente, dado que el uso de drogas por
vía parenteral es la principal forma de adquisición de
la infección por VIH en esas zonas (1). Dependiendo
de la vía de transmisión, la prevalencia varía desde
el 4% en homosexuales al 75-90% en usuarios de
drogas intravenosas.
A partir de la introducción del tratamiento
antirretroviral (TAR) de gran actividad, las
expectativas de vida de los pacientes con infección
VIH ha aumentado de forma considerable,
disminuyendo la morbi-mortalidad asociada a
enfermedades oportunistas y aumentando las debidas
a otras causas, como las de origen hepático, que en
algunos estudios se ha convertido en la primera causa
de fallecimiento.
La infección por VIH altera la historia natural de
la infección por VHC aumentando el riesgo de
cronificación de la misma, acelerando la progresión
de la fibrosis hepática y acortando el tiempo hasta
el desarrollo de cirrosis y muerte por hepatopatía.
Asimismo, en pacientes coinfectados el tiempo desde
la aparición de la primera descompensación hasta
la muerte está disminuido en comparación con los
pacientes monoinfectados por VHC. Finalmente,
se ha detectado un aumento de la incidencia de
hepatocarcinoma en los últimos años.
Por lo que respecta a España, más de la mitad de
los enfermos infectados por VIH lo están también
por VHC. No obstante, de acuerdo a la información
publicada a partir de las cohortes españolas CoRIS y
CoRIS-MD, la prevalencia de coinfección por VIH/
VHC en los pacientes naïve, incorporados a estas
cohortes, ha disminuido del 67% en 1997 al 14% en
Sin embargo, en los últimos años se han publicado
datos en España que indican que la mortalidad de
causa hepática en pacientes coinfectados podría
29
EPIDEMIOLOGÍA DE LA HEPATITIS C EN
EL PACIENTE INFECTADO POR EL VIH
haberse estabilizado a partir del año 2002-2003
fundamentalmente por el mejor manejo de la
hepatopatía en estos individuos, el uso de TAR cada
vez más eficaces y con menos efectos secundarios
y principalmente por la utilización de tratamientos
para erradicar el VHC que han demostrado frenar la
progresión de la fibrosis hepática disminuyendo por
ello, el número de descompensaciones y muertes
debidas a esta causa (3).
salvo situaciones en las que fallan dichas medidas de
control.
La transmisión por vía sexual sigue siendo un
tema controvertido en la población general. Se ha
detectado ARN VHC en saliva, esperma y fluidos
corporales pero no se ha demostrado claramente
transmisión por esta vía. En estudios prospectivos
de más de diez años de duración de parejas estables
serodiscordantes heterosexuales monoinfectadas por
VHC que no utilizaban medidas de protección en las
relaciones sexuales, la probabilidad de transmisión es
menor de uno por cada diez millones de contactos.
Sin embargo, se ha descrito un incremento del riesgo
entre 2-4 veces tanto en parejas heterosexuales
monoinfectadas VHC como coinfectadas VIHVHC, en relación con la presencia de enfermedades
de transmisión sexual (sífilis, gonorrea, clamidias,
tricomonas) o que realizan prácticas sexuales de
riesgo como múltiples parejas sin protección, fisting,
utilización de juguetes sexuales, sexo anal o durante
la menstruación o la utilización de drogas durante el
sexo (4).
Remitimos a los capítulos correspondientes de este
curso para un desarrollo detallado de lo expuesto en
este punto.
3. Vías de transmisión
Como se ha señalado anteriormente, el VIH y el
VHC comparten similares vías de transmisión como
son fundamentalmente la vía parenteral, la sexual
y la vertical. Por este motivo, en la evaluación
inicial de todo paciente VIH debe realizarse la
determinación serológica de los Ac frente al VHC
independientemente del nivel de transaminasas.
La transmisión sexual entre hombres que tienen
sexo con hombres (HSH). A partir de la introducción
del TAR en 1996 y la mejoría de la supervivencia
en los pacientes con infección VIH se ha producido
una relajación en la medidas de prevención
fundamentalmente el uso del preservativo, apareciendo
otras prácticas y hábitos sexuales que favorecen el
aumento de enfermedades de transmisión sexual. Así,
por ejemplo, el “serosorting” consiste en practicar
coito anal con o sin preservativo dependiendo del
estado de portador o no de la infección VIH. En la
última década, sobre todo a partir del año 2002, se ha
constatado un aumento importante de la incidencia de
transmisión del VHC entre pacientes VIH-HSH. Los
primeros brotes de hepatitis C aguda se describieron
en el norte de Europa y posteriormente en Estados
Unidos y Australia. Datos publicados de la cohorte
CASCADE indican una incidencia del 0,9-2,2/1000
personas- año en 1990 que aumentó al 5,5-8,1/1000
personas-año en 1995, incrementándose de forma
significativa a partir de 2002, alcanzando el 16,830 por 1000 personas-año en 2005 y entre 22,4-51
por 1000 personas año en 2007 (5). Sin embargo,
este aumento en la incidencia no se ha descrito entre
HSH monoinfectados por VHC, donde la transmisión
ocurre en raras ocasiones salvo que exista contacto
de alto riesgo con HSH infectados por VIH, donde se
La transmisión vía parenteral, en relación con
el uso de drogas intravenosas o la administración
de hemoderivados, es la forma más frecuente de
transmisión de ambos virus y a su vez la más eficiente.
Tras una exposición a un mismo volumen de sangre,
la posibilidad de infección es diez veces mayor para
el VHC que para el VIH probablemente por una
mayor concentración del VHC. Así, en las personas
infectadas por esta vía, la infección por VHC suele
ocurrir antes que la infección por VIH, mientras que
los hombres que tienen sexo con hombres (HSH)
suelen estar infectados por VIH antes de contraer el
VHC. Se considera, por consenso, que la fecha de
la infección por VHC se produce al año de iniciar el
consumo de drogas intravenosas. En este colectivo
de usuarios de drogas vía parenteral, hasta el 50-90%
de los mismos pueden estar infectados por el VHC.
Aunque las medidas de control para la prevención
sobre todo del VIH, han disminuido la incidencia
en una gran parte de países occidentales, en zonas
de Asia, Europa del Este o China, el uso de drogas
intravenosas continúa siendo la forma más frecuente
de transmisión. Por otro lado, la instauración de
programas de cribaje de ambos virus en productos
hemoderivados en la inmensa mayoría de países, ha
hecho casi desaparecer la transmisión por esta vía
30
Capítulo 2
incrementa diez veces la incidencia. Diversos trabajos
han identificado factores que incrementan el riesgo de
transmisión del VHC en pacientes coinfectados por
VIH; así, el sexo anal sin protección, “fisting”, uso de
drogas a través de mucosas (gamma hidroxibutirato,
metanfetaminas, ketamina, nitrato de amilo….), el
sexo en grupo o prácticas traumáticas que favorezcan
el contacto con sangre como el sadomasoquismo
se asocian a un aumento de riesgo de transmisión.
La frecuencia de enfermedades de transmisión
sexual está aumentada en este colectivo y se asocia
igualmente a mayor riesgo de transmisión del VHC
dado que alteran la integridad de la mucosa (6).
hepatitis B positivo, mayor incremento de ALT y
caída rápida del ARN VHC en las primeras 4-8
semanas (8).
La transmisión vertical del VHC está favorecida en
pacientes con infección VIH. Así, un meta-análisis
demuestra que la coinfección materna VIH-VHC
aumenta la probabilidad de transmisión vertical del
VHC en un 90%. El VHC se aísla en fluidos del
aparato genital de mujeres con infección VIH pero no
en monoinfectadas y podría ser una de las causas de
la mayor tasa de transmisión (9).
La transmisión entre el personal sanitario está
relacionada con pinchazos accidentales o más
excepcionalmente con el contacto de mucosas con
fluidos sanguíneos contaminados (salpicaduras en
los ojos) aunque existen pocos casos descritos de
transmisión de ambos virus entre sanitarios.
El análisis filogenético de las cepas transmitidas en
estos brotes ha mostrado su relación entre las mismas,
lo que apoya la transmisión por esta vía en VIH-HSH.
No se han detectado cepas con mayor agresividad.
Se han formulado distintas hipótesis que intentan
explicar las diferencias en la menor transmisión
sexual del VHC en pacientes monoinfectados en
relación con coinfectados VIH-VHC y la menor tasa
de eliminación espontánea del VHC en VIH aunque
con resultados, en ocasiones, contradictorios. Así,
la carga viral del VHC en coinfectados por VIH
es mayor tanto en sangre como en semen y podría
favorecer la transmisión aunque algún trabajo ha
asociado carga viral elevada VHC y genotipo CC de
IL28B con mayores tasas de aclaramiento espontáneo.
Por otra parte, el papel de la respuesta humoral
frente al VHC es controvertido; se ha publicado
que se encuentra retrasada en el VIH y el 5% de los
pacientes mantiene anticuerpos negativos al año de
haber contraído el VHC. Curiosamente la transmisión
aguda suele asociarse a individuos con CD4+ en
sangre relativamente elevados por encima de 500 cel/
mm3. Actualmente, se postula que los cambios locales
a nivel de la mucosa intestinal con la destrucción de
los CD4+ a dicho nivel y el consiguiente aumento en
los fenómenos de translocación bacteriana podrían
estar jugando un papel fundamental en la patogénesis
del proceso (7).
4. Distribución de genotipos VHC
e interleukina 28B
Se han descrito seis genotipos diferentes del
VHC siendo el 5 y 6 excepcionales en los países
occidentales, distribuyéndose de forma diferente
según las distintas regiones del mundo. Según datos
de la cohorte EuroSIDA, de los 1.496 pacientes
coinfectados analizados globalmente, el 53%
presentaba genotipo 1, 4% genotipo 2, 29% genotipo
3 y 15% el genotipo 4. Sin embargo, en los países del
Este de Europa la distribución entre genotipo 1 y 3 es
similar, situándose en torno al 40%.
En cohortes de pacientes coinfectados se ha observado
en los últimos años una tendencia a presentar mayor
proporción de genotipos 1/4, y una disminución del
genotipo 3, que pudiera explicarse por la utilización
del tratamiento erradicador, sobre todo en genotipos
con mayor tasa de respuesta y por la disminución en
la transmisión por drogas intravenosas. Asimismo, en
países del sur de Europa existe un ligero incremento
del genotipo 4 que es el más prevalente en regiones
del norte de África (10).
El documento de consenso europeo sobre la hepatitis
C aguda en VIH-HSH hace referencia a una tasa de
aclaramiento espontáneo del VHC que oscila entre
0-40% en pacientes coinfectados. Esta eliminación
espontánea se asocia al genotipo CC de IL28B, sexo
femenino, transmisión sexual en lugar de drogas
intravenosas, presencia de antígeno de superficie
Los diferentes genotipos se dividen a su vez
en subtipos que se han asociado con la vía de
transmisión del VHC y determinadas características.
De tal modo, el genotipo 1 se asocia con cargas
virales elevadas en sangre, siendo el subtipo 1a
el más frecuente (50-55%), relacionado con la
31
EPIDEMIOLOGÍA DE LA HEPATITIS C EN
EL PACIENTE INFECTADO POR EL VIH
tejido hepático o en células mononucleares de sangre
periférica con niveles de ARN-VHC repetidamente
indetectable en suero (con las técnicas habituales).
Se ha descrito en pacientes que presentan enfermedad
hepática de etiología desconocida, curación
espontánea de la infección o tras realizar tratamiento
con IFN y RBV. No obstante, ha habido estudios
amplios en los que no se ha detectado ningún caso
de infección oculta por VHC. Son necesarios
más estudios para conocer la frecuencia real y las
implicaciones clínicas, pronósticas y terapéuticas de
esta entidad.
transmisión por drogas intravenosas y actualmente es
el más detectado en la transmisión sexual en HSH.
El subtipo 1b, que representa en torno al 40-45% del
genotipo 1, se relaciona con la transmisión a través de
hemoderivados y recientemente se ha publicado que
presenta una mayor tasa de respuesta al tratamiento
con interferón pegilado y ribavirina en comparación
con el subtipo 1a. El genotipo 2a también se ha
asociado a la transfusión de productos contaminados a
diferencia del 3a y el 4 que se relacionan con usuarios
de drogas intravenosas. En Europa, el subtipo 4 más
frecuente es el c/d, siendo el 4a prevalente en Egipto.
La determinación del polimorfismo del nucleótido
único del cromosoma 19 cercano al gen de la
interleukina (IL28B) se ha demostrado que es un
predictor de respuesta favorable al tratamiento frente
al VHC y se ha asociado a mayor probabilidad de
aclaramiento espontáneo del VHC. El polimorfismo
rs 12979860 daría lugar a tres genotipos: CC, TC y
TT; el CC sería el genotipo favorable y se encuentra
en un 32-40% de pacientes coinfectados genotipos
1/4 considerados globalmente, aunque en genotipo 4
la prevalencia es menor.
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Un reciente trabajo realizado en un hospital de
Andalucía, analizan 520 pacientes coinfectados VHCVIH, de los cuáles 358 (69%) tenían anticuerpos
VHC positivo y de éstos, 255 (71%) presentaban
ARN-VHC detectable. Los autores concluyen que
la distribución actual de genotipos en estos pacientes
no ha variado de forma significativa respecto a la
publicada previamente hace una década, siendo del
62% para el genotipo 1, 20% para el genotipo 3 y
18% para el genotipo 4. Estos datos son similares
a los obtenidos en la encuesta de prevalencia 2010
realizada por la Sociedad Andaluza de Enfermedades
Infecciosas en hospitales andaluces.
3.
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2011; 6:451-8.
5. Situación en Andalucía
La infección oculta por VHC es una entidad descrita
recientemente en el año 2004 que presenta datos
controvertidos en la actualidad. Para la mayoría
de autores se define como la detección de ARNVHC (partículas de genoma utilizando técnicas
ultrasensibles, con RT-PCR y posteriormente
hibridación de ácidos nucleicos) en muestras de
32
Capítulo 2
8.
Acute hepatitis C in HIV-infected individuals:
recommendations from the European AIDS
Treatment Network (NEAT) consensus
conference. AIDS. 2011; 25:399-409.
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Figuras
Figura 1.
33
EPIDEMIOLOGÍA DE LA HEPATITIS C EN
EL PACIENTE INFECTADO POR EL VIH
Figura 2.
Figura 3.
34
Capítulo 2
Figura 4.
Figura 5.
35
EPIDEMIOLOGÍA DE LA HEPATITIS C EN
EL PACIENTE INFECTADO POR EL VIH
Figura 6.
Figura 7.
36
capítulo 3
Capítulo 3
Capítulo 3
HEPATITIS AGUDA POR VHC
Mª José Ríos Villegas, Mohamed Omar Mohamed-Balghata
y Francisco Téllez Pérez
1. Introducción
uso de drogas vía intravenosa. Por el contrario, se han
comunicado desde el año 2000, numerosos brotes de
infección aguda por VHC en varones homosexuales
infectados por el VIH, en grandes núcleos urbanos,
tanto en EE.UU. como en Europa y Australia (1-3).
La infección aguda por el virus de la hepatitis C
(VHC) es la que ocurre en un periodo de seis meses
tras una presunta exposición a dicho virus. Si pasados
seis meses continúa la replicación viral, podemos
considerar que se ha establecido la fase crónica de la
infección. Esta infección aguda cursa en la mayoría de
los pacientes de manera asintomática, por lo cual con
frecuencia pasa desapercibida y es difícil distinguirla
de una exacerbación de la fase crónica.
Este aumento en la incidencia se ha atribuido a
varios factores: por una parte, a una mayor viremia
VHC en pacientes infectados por el VIH que en
monoinfectados por el VHC, y por otra, la transmisión
parece asociarse a determinadas prácticas sexuales
más traumáticas para la integridad de la mucosa,
así como a la coexistencia de otras enfermedades
de transmisión sexual ulcerativas como la sífilis o el
linfogranuloma venéreo.
Cuando hablamos de hepatitis aguda, nos referimos
a la presencia de signos o síntomas de hepatitis en
dicho periodo de tiempo.
No hay evidencia clara de que los hombres infectados
por el VIH sean más susceptibles a la infección por
el VHC debido a un déficit inmunológico, ya que
es frecuente el diagnóstico de hepatitis aguda VHC
(HAC) en pacientes con recuentos elevados de CD4+,
e incluso a veces la infección aguda por ambos virus
es concomitante.
2. Epidemiología
Si bien tenemos datos suficientes sobre la prevalencia
de la infección por VHC (estimada por la OMS en
torno a un 2,5% de la población mundial), es difícil
establecer la incidencia de la infección aguda, ya que,
como se ha comentado anteriormente, se presenta
de forma silente o con síntomas inespecíficos, y
tampoco disponemos de ningún marcador serológico
de infección aguda.
Finalmente, cabe destacar que se ha comunicado
recientemente un alarmante aumento en la incidencia
de reinfección por el VHC en pacientes con infección
VIH tratados de un primer episodio de infección
aguda adquirida por transmisión sexual en los que se
había logrado respuesta sostenida (4).
Sin embargo, es evidente que en la última década
la epidemiología de la transmisión del VHC
está cambiando. La incidencia de la transmisión
parenteral, hasta ahora la forma más frecuente
y eficaz de transmisión del virus, ha disminuido
drásticamente gracias al control de las transfusiones
de sangre y hemoderivados, a la utilización de
material médico desechable y a la disminución del
Este conocimiento de nuevas formas de transmisión
del virus requiere medidas que disminuyan dicha
transmisión; esto implica el diagnóstico de las
infecciones desconocidas, para lo cual se recomienda
39
HEPATITIS AGUDA POR VHC
en la actualidad en los pacientes homosexuales VIH
positivos la determinación semestral de GPT, y anual
de anticuerpos VHC, además de al diagnóstico de
la infección VIH o cada ETS diagnosticada en el
seguimiento. Se recomienda asimismo la realización
de ARN-VHC en el caso de sospecha de HAC (5).
anticuerpos frente al VHC. En aquellos casos en los
que no dispongamos de Ac VHC negativos recientes,
utilizaremos como evidencias para el diagnóstico:
datos clínicos, epidemiológicos (antecedente de
exposición de riesgo al virus en los meses previos) o
de laboratorio (elevación de GPT más de diez veces el
límite normal, linfocitosis relativa, etc.), descartando
además cualquier otra causa de daño hepático agudo.
3. Clínica y evolución
En todo paciente con sospecha de infección aguda
debemos realizar una determinación de ARN viral, ya
que los anticuerpos pueden tardar hasta tres meses en
detectarse (6).
La presentación clínica es similar en pacientes
coinfectados a los monoinfectados por VHC. El
periodo de incubación varía entre 2-12 semanas,
estando la media en siete semanas. Entre un 1030% de los casos según las series, presenta algún
síntoma de la infección, frecuentemente inespecíficos
y similares a otros tipos de hepatitis aguda, como
náuseas, vómitos, febrícula, astenia o dolor en
hipocondrio derecho. Estos síntomas suelen preceder
a la aparición de ictericia, lo cual solo ocurre en
menos del 25% de los casos. La duración puede
alargarse hasta las doce semanas (6-7).
5. Tratamiento
Dadas las dificultades diagnósticas y la falta de
estudios controlados, no hay acuerdo sobre el manejo
óptimo de la HAC. La mayoría de evidencias sobre
manejo y tratamiento de HAC provienen de estudios
en pacientes monoinfectados. Las preguntas que nos
planteamos son ¿a quién tratar?, ¿cuándo tratar?,
¿con qué tratar?, ¿cuánto tiempo?
La elevación de transaminasas ocurre entre las
seis y doce semanas de la exposición y es de
magnitud variable. La hepatitis aguda fulminante
es excepcional, salvo en casos de coexistencia de
infección subyacente por el virus de la hepatitis B, en
los que puede aumentar su incidencia.
Los datos disponibles sugieren que el tratamiento
precoz (iniciado 8-12 semanas después del
diagnóstico) aumenta las posibilidades de obtener
RVS; sin embargo, hacerlo de forma inmediata
supondría tratar innecesariamente a aquellos que
van a aclarar de forma espontánea el virus, por tanto
parece razonable reevaluar la presencia de ARN-VHC
doce semanas tras los síntomas o el diagnóstico. En
un estudio reciente en pacientes monoinfectados se
ha sugerido un posible rol del genotipo de IL28B en
la decisión de tratamiento en pacientes con infección
reciente documentada, de manera que proponen
tratamiento inmediato en aquellos con genotipo
desfavorable, basándose en las escasas probabilidades
de lograr un aclaramiento espontáneo (10).
La evolución a infección crónica ocurre hasta en
un 85% de los casos, aunque en determinadas
poblaciones esta tasa puede ser menor. En los
pacientes VIH positivos se estima entre un 13-16%
la tasa de aclaramiento espontáneo de la infección,
menor que en pacientes monoinfectados (8). Hay
alguna evidencia de que puede haber una mayor
frecuencia de aclaramiento viral en pacientes que
presentan una infección aguda sintomática y CD4+
elevados (9). Un rápido descenso de la viremia
en semanas 4 y 12 siguiendo a la infección aguda
también parece predecir dicho aclaramiento (8), y
además, recientemente se ha descrito que la presencia
de un polimorfismo en el gen que codifica la IL28B
predice la eliminación del virus tanto en el paciente
monoinfectado como en el coinfectado.
En cuanto a la pauta de tratamiento, si bien en
pacientes monoinfectados la ribavirina no parece
aumentar la eficacia del tratamiento con interferón
pegilado (peg-IFN) en monoterapia, los datos de los
que disponemos en pacientes coinfectados provienen
de estudios con pocos pacientes y no comparativos,
en los que se ha utilizado de forma mayoritaria un
tratamiento combinado con peg-IFN y ribavirina. Las
tasas de respuesta obtenidas son algo menores que
en pacientes monoinfectados, oscilando según las
series entre un 59 y un 76% de forma global (11-15).
4. Diagnóstico
La única manera de realizar un diagnóstico concluyente
de HAC es documentar una seroconversión de
40
Capítulo 3
Los factores que se han relacionado con la respuesta
sostenida en estos estudios son un recuento basal
elevado de CD4+, niveles basales altos de GPT y la
respuesta viral rápida durante el tratamiento.
8. Vogel M, Boesecke C, Rockstroh JK. Acute
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40:41-6.
Por tanto las recomendaciones actuales de tratamiento
de la HAC en pacientes coinfectados aconsejan el
tratamiento combinado con peg-IFN y ribavirina
ajustada a peso, con una duración guiada por la
consecución o no de respuesta viral rápida (RVR:
ARN negativo en semana 4), tratando 24 semanas a
aquellos con RVR y alargando hasta 48 semanas en
caso de no presentarla (5).
10. Grebely J, Petoumenos K, Hellard M, et al.
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41
HEPATITIS AGUDA POR VHC
Figuras
Figura 1.
Recomendaciones para diagnóstico de infección aguda en pacientes VIH
positivos con relaciones sexuales de riesgo:
Realizar Ac VHC en el diagnóstico de la infección VIH.
Determinaciones semestrales de GPT y anuales de Ac VHC.
Determinación de Ac VHC en cada nueva ETS diagnosticada.
Realización de ARN-VHC ante la sospecha de hepatitis aguda.
-
-
-
-
Figura 2.
EVOLUCION A INFECCION CRONICA: hasta en un 85% de los casos
Tasa de aclaramiento espontáneo menor en pacientes VIH positivos (13-16%)
Factores asociados a una mayor tasa de aclaramiento espontáneo:
Infección aguda sintomática.
CD4+ elevados.
Rápido descenso de la viremia en semanas 4 y 12.
Polimorfismo favorable de IL28B.
-
-
-
-
Figura 3.
RECOMENDACIONES ACTUALES PARA EL TTO HAC EN COINFECTADOS
(CONSENSO NEAT)
Tratamiento con Interferón pegilado y Ribavirina ajustada a peso.
Duración según RVR:
● Si RVR: 24 semanas.
● Si no RVR: 48 semanas.
-
-
Factores asociados a RVS:
- Recuento basal elevado de CD4+.
Niveles basales altos de GPT.
RVR durante el tratamiento.
42
capítulo 4
Capítulo 4
Capítulo 4
HISTORIA NATURAL DE LA HEPATITIS C EN
EL PACIENTE COINFECTADO. INTERACCIONES ENTRE EL VIH Y EL VHC
Manuel Márquez Solero, Guillermo Ojeda Burgos
y Mª José Ríos Villegas
1. Introducción
Cuando se comparan pacientes monoinfectados por
el VHC con coinfectados, se observa cómo en la
coinfección hay una rápida progresión histológica a
cirrosis a los diez años (14,9% versus 2,6% en VIH
negativos), con un tiempo medio estimado de evolución a cirrosis de 6,9 años versus 23,2 años en monoinfectados (4).
Aproximadamente un tercio de los pacientes europeos con infección VIH están coinfectados por el
VHC (1), aunque existen variaciones regionales asociadas a la eficacia de la transmisión según la vía de
adquisición de ambas infecciones. El impacto de la
interacción entre los dos virus sobre la historia natural del paciente coinfectado es compleja y con datos a
veces contradictorios.
Estudios basados en el grado de fibrosis (score METAVIR) y tasa de progresión de la fibrosis (estadio
de fibrosis/tiempo de infección VHC) ponen de manifiesto que la fibrosis significativa (F2-F4), actividad
inflamatoria moderada severa y la tasa de progresión de la fibrosis es significativamente superior en
pacientes coinfectados que en monoinfectados por
VHC. Otros factores asociados a la progresión en pacientes coinfectados son los CD4+ inferiores a 200
cel/mm3, ingesta de alcohol mayor de 50 g/d y la edad
mayor de 25 años de adquisición del VHC (5).
2. Efecto de la infección VIH
sobre la infección por el VHC
Tras la infección aguda por el VHC, aproximadamente el 30% de los pacientes monoinfectados son
capaces de aclarar espontáneamente el VHC. Estas
cifras se reducen de forma significativa en el paciente con infección VIH, donde menos del 10% lo alcanzan (2).
En este periodo los estudios de mortalidad ponían en
evidencia que solo las enfermedades asociadas al sida
eran la principal causa de muerte.
En los primeros años de la epidemia del sida donde
la interacción de las dos infecciones prácticamente
no era modificada por tratamientos eficaces, se pone
de manifiesto la influencia del VIH sobre la cinética
viral, progresión histológica y clínica de la infección
persistente por el VHC.
En resumen: 1) Los coinfectados tienen disminuida
la capacidad de aclaramiento espontáneo del VHC.
2) La cinética viral del VHC se afecta cursando con
carga viral de ARN superiores a los monoinfectados.
3) La tasa de progresión de la fibrosis hasta cirrosis
es más rápida, aunque el impacto sobre la mortalidad
es escaso debido al mayor impacto de la inmunodeficiencia en la supervivencia. 4) La cifra de CD4+ tiene
una relación inversa con la progresión de la fibrosis y
carga viral del VHC.
En pacientes con infección crónica por VHC se
observa cómo tras la infección por el VIH, la carga viral del VHC se incrementa significativamente
y posteriormente progresa a una velocidad que se
relaciona directamente con el grado de inmunosupresión (3).
45
HISTORIA NATURAL DE LA HEPATITIS C EN EL PACIENTE
COINFECTADO. INTERACCIONES ENTRE EL VIH Y EL VHC
3. Efecto del tratamiento TARGA
sobre la infección persistente
por el VHC
Cuando comparamos la evolución clínica de pacientes coinfectados con TARGA y monoinfectados
(10) observamos cómo el VIH, a pesar del TARGA,
continúa impactando negativamente la evolución de
infección VHC en cirróticos tras la primera descompensación hepática, con una supervivencia media de
16 meses en el coinfectado y 48 meses en el monoinfectado (p<0,001) con OR 2,26 (IC95% 1,55-3,38).
La introducción de los tratamientos de alta actividad
(TARGA) y su impacto sobre el control virológico
del VIH se ha traducido en beneficios sobre la morbimortalidad y recuperación inmunológica del paciente
VIH. La mayor supervivencia del paciente VIH nos
permite mejorar nuestra observación sobre otras patologías asociadas, como la infección persistente por
VHC en este escenario.
En resumen: 1) En pacientes coinfectados y con control virológico del VIH se reduce la tasa de progresión de la fibrosis. 2) El control virológico del VIH
de forma mantenida mejora la respuesta inmuno específica frente a las proteínas del core y disminuye
la carga viral ARN del VHC. 3) En la era TARGA
la enfermedad hepática constituye la primera causa
de muerte del paciente coinfectado. 4) La cirrosis, la
encefalopatía, no recibir tratamiento del VHC y la escasa respuesta inmunológica al TARGA constituyen
factores de mal pronóstico. 5) La supervivencia tras
una descompensación es significativamente menor
que en el monoinfectado.
Cuando evaluamos la respuesta inmunoespecífica
en pacientes coinfectados con un TARGA eficaz de
forma prolongada se observa un aumento de la inmunidad celular frente a proteínas del core y una ligera
disminución del ARN sérico (2).
Los estudios que evalúan la fibrosis hepática en biopsias, son cohortes retrospectivas que confirman el impacto de la coinfección sobre la velocidad de progresión de la fibrosis y cómo el TARGA puede atenuar
esta progresión, incluso alcanzar tasas de progresión
similar a los monoinfectados en los pacientes con
control virológico del VIH (6,7).
4. Efecto de la infección por el
VHC sobre la infección VIH
La historia natural de la infección VIH viene definida
por el desarrollo de inmunodeficiencia (CD4+), infecciones y tumores oportunistas (IO) y fallecimiento por sida. El impacto de la coinfección sobre estos
marcadores es controvertido, existiendo estudios a
favor y en contra. En un meta-análisis de ocho estudios de cohorte encuentran que la recuperación inmune tras TARGA en pacientes coinfectados era menor
(33,4 cel/mm3) que en monoinfectados. Podemos
concluir que en la era TARGA si existe este impacto,
es muy modesto (2).
La progresión clínica de la enfermedad hepática en
pacientes coinfectados con tratamiento antirretroviral
eficaz ha sido ampliamente estudiada por el grupo
HEPAVIR. En una cohorte prospectiva de coinfectados previamente naïve a tratamiento antirretroviral
que inician TARGA con una media de seguimiento
de 5,3 años, presentan descompensación hepática un
5,83%, fallecen el 6,82% y la enfermedad hepática
constituye la primera causa de muerte (43%) de este
colectivo. Los factores asociados a mortalidad son la
edad, cirrosis al inicio, ausencia de tratamiento VHC,
coinfección por otros virus de la hepatitis, encefalopatía hepática y una recuperación de CD4+ por debajo de 100 cel/mm3 (8).
La otra vía en la que la coinfección puede influir en el
VIH es en la toxicidad hepática del TARGA que está
aumentada en pacientes coinfectados. Este impacto
es limitado pues es muy improbable que con el número de moléculas disponibles no podamos construir un
tratamiento antirretroviral eficaz (2).
Si acortamos el periodo de observación y partimos de
un paciente cirrótico en estadio Child-Pugh-Turcotte
A (9), la incidencia de descompensación hepática es
de 6,4 casos/100 personas-año (IC95% 4,18-9,38 casos/100 personas-año), con una tasa de mortalidad del
9,7% (73% debido a enfermedad hepática) y se repiten
de nuevo la cifra de CD4+ inferior a 300 cel/mm3, encefalopatía hepática y la ausencia de tratamiento previo del VHC como factores asociados a la mortalidad.
46
Capítulo 4
Bibliografía
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47
HISTORIA NATURAL DE LA HEPATITIS C EN EL PACIENTE
COINFECTADO. INTERACCIONES ENTRE EL VIH Y EL VHC
Figuras
Figura 1.
Figura 2.
48
Capítulo 4
Figura 3.
Figura 4.
49
HISTORIA NATURAL DE LA HEPATITIS C EN EL PACIENTE
COINFECTADO. INTERACCIONES ENTRE EL VIH Y EL VHC
Figura 5.
Figura 6.
50
Capítulo 4
Figura 7.
51
capítulo 5
Capítulo 5
Capítulo 5
TRASTORNOS METABÓLICOS ASOCIADOS
A LA HEPATITIS C: ESTEATOSIS,
DISLIPIDEMIAS, ALTERACIONES
GLUCÍDICAS Y ALTERACIONES
METABÓLICAS
Inés Pérez Camacho, Antonio Rivero Juárez
y Ángela Camacho Espejo
que se ha descrito en los pacientes con hepatopatía
crónica por VHC. Del mismo modo, alteraciones
endocrinológicas como la disfunción tiroidea tienen
una mayor prevalencia en los pacientes con infección
crónica por VHC.
1. Introducción
La infección por el VHC es endémica en todo el mundo, con una prevalencia global estimada del 3%, lo
que suponen más de 170-200 millones de personas
infectadas. Es bien conocida la capacidad del virus
para destruir el tejido hepático produciendo fibrosis
hepática, cirrosis y hepatocarcinoma. Sin embargo, el
VHC no sólo se relaciona con daño a nivel hepático,
sino que también se asocia a múltiples manifestaciones extrahepáticas (crioglobulinemia mixta esencial,
gammapatía monoclonal, linfoma, porfiria cutánea
tarda…). Entre ellas, se ha objetivado que la presencia de infección crónica por VHC se relaciona con
algunos componentes del síndrome metabólico. Dado
que el síndrome metabólico es la gran epidemia actual del mundo occidental, es de vital importancia conocer qué componentes de dicho síndrome tienen una
mayor prevalencia en los pacientes con hepatopatía
crónica por VHC, en qué consiste la asociación entre
el VHC y dichas alteraciones metabólicas, por qué
se produce y cómo podríamos prevenir su desarrollo. Así, es sabido que el VHC es capaz de alterar el
metabolismo de la glucosa a través de diversos mecanismos, favoreciendo así el desarrollo de resistencia
a la insulina e incluso de diabetes mellitus. Probablemente en relación con la presencia de resistencia a
la insulina, al menos en genotipos no-3, la infección
crónica por VHC se asocia también con esteatosis
hepática y ello a pesar del perfil lipídico favorable
2. Esteatosis hepática
La esteatosis hepática no alcohólica es el término
que se utiliza para describir una entidad morfológica
e histológicamente indistinguible de la esteatosis alcohólica, pero que ocurre en pacientes sin evidencia
de consumo de etanol. En la población general, esta
entidad se asocia a la presencia de obesidad, resistencia a la insulina, dislipemia y otros componentes del
síndrome metabólico y se engloba dentro de lo que
denominamos enfermedad hepática grasa no alcohólica que incluye además la existencia de esteatohepatitis con y sin fibrosis y cirrosis. Su prevalencia en la
población general es desconocida pero se estima que
en los países occidentales podría afectar al 20-40%
de la población.
La presencia de esteatosis hepática es frecuente en
los pacientes con infección crónica por VHC. La
existencia de esteatosis en biopsias de pacientes con
hepatopatía crónica por VHC oscila entre el 38-81%
con una media del 55%. Aproximadamente, 2,5 veces más frecuente en pacientes con infección crónica
por VHC que en la población general lo cual sugiere,
55
TRASTORNOS METABÓLICOS ASOCIADOS A LA HEPATITIS C: ESTEATOSIS,
DISLIPIDEMIAS, ALTERACIONES GLUCÍDICAS Y ALTERACIONES METABÓLICAS
3. Dislipemias
que el VHC podría jugar un papel por sí mismo en el
desarrollo de esteatosis. El efecto esteatogénico del
VHC sólo se ha objetivado en los pacientes infectados por el VHC genotipo 3 en los que la esteatosis
es más frecuente y grave, la intensidad de la esteatosis se correlaciona con el nivel de replicación viral y
desaparece tras el tratamiento antiviral efectivo. Se
han sugerido múltiples mecanismos por los cuales el
VHC podría inducir el desarrollo de esteatosis, entre
ellos, el incremento de la lipogénesis, el deterioro de
la secreción de lipoproteínas, la alteración de la oxidación y degradación de los ácidos grasos y un incremento del aflujo de ácidos grasos no esterificados a
los hepatocitos. En pacientes con infección por VHC
genotipo no-3 la existencia de esteatosis hepática se
ha asociado a la presencia de obesidad y resistencia
insulínica. Así, el factor que con mayor frecuencia se
asocia a la presencia de esteatosis hepática en estos
pacientes, es el índice de masa corporal. La existencia
de sobrepeso y de obesidad visceral son dos factores independientemente asociados a la presencia de
esteatosis hepática siendo la resistencia insulínica el
mecanismo patogénico más probable. De esta manera, se produce una alteración del balance entre la
síntesis y degradación de ácidos grasos en el hepatocito que resulta en un exceso de la acumulación de
triglicéridos.
La infección por VHC se asocia con alteraciones lipídicas debido a que el virus utiliza el metabolismo
lipídico del huésped para mantener su ciclo vital (4).
Es sabido que la concentración de colesterol en la
membrana del VHC es muy elevada (4). Además, el
VHC interactúa con lipoproteínas de diferentes densidades (sobre todo VLDL y LDL) y forma partículas
lipo-virales, utilizando este sistema de transporte para
establecer su propio ciclo vital (4). Este ciclo vital
no se conoce en su totalidad, pero se ha demostrado
que estas partículas lipo-virales interaccionan con el
receptor de LDL permitiendo, mediante un complejo mecanismo en el que participan distintas glucosaminas y otras proteínas, la entrada del virus en el
interior de la célula (4). De esta manera, aunque la
presencia de lipoproteínas es fundamental para el ciclo vital del VHC, paradójicamente, en los pacientes
con infección crónica por VHC es frecuente la hipocolesterolemia (5). Esta hipocolesterolemia no parece
dependiente del genotipo de VHC; se produce principalmente como consecuencia de la disminución del
colesterol total (parece que en mayor medida secundario al descenso de LDL y VLDL aunque también
hay casos en los que se ha objetivado un descenso de
HDL) y apolipoproteína B; los niveles de triglicéridos pueden estar elevados o disminuidos (lo cual suele estar relacionado con el índice de masa corporal);
con respecto al tratamiento de VHC, es reversible tras
el desarrollo de RVS y persiste en no respondedores
(5). En cuanto a las consecuencias clínicas de la presencia
de esteatosis en pacientes con hepatopatía crónica por
VHC, ésta no parece predecir el desarrollo de fibrosis
hepática en pacientes infectados por VHC genotipo 3
(1). Sí parece existir una asociación entre esteatosis
y fibrosis hepática en los casos de “esteatosis metabólica”, es decir, cuando la esteatosis se desarrolla
como consecuencia de la presencia de obesidad y resistencia a la insulina. Del mismo modo, la presencia
de esteatosis se asocia a una menor respuesta viral
sostenida al tratamiento de la hepatitis C pero únicamente en pacientes con genotipo no-3 (1). En los
pacientes infectados por el VHC genotipo 3, las tasas
de curación son similares entre aquellos con y sin esteatosis (2).
Se desconoce si esta hipocolesterolemia es consecuencia de un efecto directo del VHC o del daño
hepático causado por la hepatitis. No obstante, los
pacientes con hepatitis crónica por VHC tienen niveles significativamente más bajos de colesterol que
aquellos con infección crónica por VHB. Por tanto,
parece que la hipocolesterolemia observada en pacientes con hepatopatía crónica por VHC es debida a
la modulación del metabolismo lipídico que el propio
virus produce (4).
La infección crónica por VHC se asocia a la presencia de resistencia a la insulina que favorece a su vez
el desarrollo de esteatosis hepática. Sin embargo, a
diferencia de la resistencia a la insulina, otros componentes del síndrome metabólico como la hipertrigliceridemia y el descenso de HDL, no están presentes
en los pacientes infectados por el VHC.
La esteatosis hepática en pacientes coinfectados por
VIH-VHC tiene una gran importancia clínica porque
se ha asociado con la presencia de fibrosis significativa. La etiología de esteatosis en pacientes coinfectados parece ser multifactorial. Entre los factores identificados destacan la raza, obesidad, hiperlipemia, hiperglucemia, lipodistrofia y genotipo 3 del VHC (3).
56
Capítulo 5
Con respecto al tratamiento de la hepatitis C, la existencia de hipocolesterolemia pretratamiento se asocia
a una menor tasa de respuesta viral sostenida a la terapia con interferón pegilado más ribavirina. Tras la
erradicación inducida por dicha terapia, la media del
nivel de colesterol se incrementa en estos pacientes
(6).
Directamente, mediante la interacción con diferentes
componentes de la vía de señalización de la insulina
o con factores implicados en su regulación, como la
proteína supresora de la señal de citoquinas-3 y las
quinasas de estrés. Indirectamente, induciendo la producción de citoquinas proinflamatorias u otros mediadores solubles, consiguiendo así la participación de
tejidos como el músculo estriado en el establecimiento de la resistencia a la insulina (8).
En pacientes infectados por el VIH, el hecho de estar
coinfectados por el VHC parece proteger de la existencia de hiperlipemia asociada al tratamiento antirretroviral.
Se ha descrito la asociación entre la existencia de resistencia a la insulina y aceleración de la progresión
de la fibrosis así como el desarrollo de hepatocarcinoma (7). Asimismo, algunos estudios han sugerido que
la resistencia a la insulina podría conllevar una reducción de la tasa de respuesta viral sostenida a la terapia
antiviral con interferón pegilado y ribavirina, mediante la activación del suppressor of cytokine signalling-3 que promueve la degradación de los sustratos
1 y 2 del receptor insulínico y que actúa como regulador negativo de la señal de IFN-alfa (7). No obstante,
los resultados de ensayos clínicos que han utilizado
fármacos que incrementan la sensibilidad a la insulina (metformina y pioglitazona) no han demostrado
un aumento significativo de la tasa de respuesta viral
sostenida en estos pacientes (7). Un ensayo reciente sugiere que la resistencia a la insulina originada
por el VHC podría no afectar a la tasa de respuesta
al tratamiento antiviral del mismo modo que lo hace
la resistencia a la insulina de origen metabólico (9).
4. Resistencia a la insulina
La resistencia a la insulina se define típicamente
como un estado en el cual, para una determinada
concentración de insulina, la respuesta en la disminución de la concentración de glucosa es inferior a
la normal. La resistencia a la insulina y la diabetes
mellitus tipo 2 son complicaciones comunes de todas
las enfermedades hepáticas crónicas. Sin embargo, su
prevalencia en pacientes con hepatopatía crónica por
VHC es significativamente superior a la objetivada
en otras enfermedades hepáticas crónicas (7). Este
hecho sugiere que el VHC juega un papel activo en
la alteración del metabolismo de la glucosa. Así, en
pacientes con cirrosis hepática por VHC en situación
avanzada, la prevalencia de diabetes mellitus tipo 2
está en torno al 40% (7). Además, otro hecho que
apoya esta relación entre infección por VHC y alteración del metabolismo de la glucosa es que la curación
de la infección por VHC tras la terapia antiviral conlleva una disminución de la incidencia de resistencia
a la insulina y de diabetes mellitus tipo 2 tras la finalización del tratamiento.
5. Toxicidad mitocondrial
La inhibición del ADN mitocondrial producida por el
estrés oxidativo y radicales libres conlleva una disfunción mitocondrial y un deterioro de la fosforilación oxidativa con la consiguiente reducción de la generación de energía en forma de ATP y el incremento
de la producción de especies reactivas de oxígeno.
Estas últimas generan a su vez mayor estrés oxidativo
provocando el deterioro de proteínas, lípidos y ADN
mitocondrial y peroxidación lipídica.
El VHC favorece el desarrollo de resistencia a la insulina tanto a nivel hepático (que resulta en un aumento de la producción endógena de glucosa) como
a nivel periférico (que conlleva una disminución de
la captación muscular de glucosa). Sin embargo, no
afecta al tejido adiposo, lo cual está en consonancia
con la ausencia de un perfil lipídico típico de síndrome metabólico. Estos efectos parecen ser independientes del genotipo del VHC y de la existencia o no
de esteatosis. Diversos estudios experimentales han
puesto de manifiesto que el VHC induce la aparición
de resistencia a la insulina a través de una gran variedad de mecanismos tanto directos como indirectos.
Una amplia proporción de las biopsias hepáticas de
pacientes con infección crónica por VHC muestra
estrés oxidativo y deterioro del ADN mitocondrial.
Además, el grado de disfunción mitocondrial se correlaciona con la severidad de la enfermedad hepática. Estudios experimentales sugieren que la proteína
del core del VHC está implicada en este proceso.
57
TRASTORNOS METABÓLICOS ASOCIADOS A LA HEPATITIS C: ESTEATOSIS,
DISLIPIDEMIAS, ALTERACIONES GLUCÍDICAS Y ALTERACIONES METABÓLICAS
Bibliografía
En pacientes coinfectados por el VIH, se ha objetivado que existe una relación inversa entre la carga viral
sérica de VHC y el contenido de ADN mitocondrial
en células mononucleares. Del mismo modo, la supresión del ARN de VHC tras el tratamiento con interferón pegilado y ribavirina se asoció con un incremento del contenido de ADN mitocondrial en células
mononucleares en estos pacientes.
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toxicidad mitocondrial, tanto por efecto del propio
VIH como por el tratamiento con inhibidores de la
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6. Alteraciones
endocrinológicas
Las alteraciones tiroideas son frecuentes en pacientes
con infección crónica por VHC. Alrededor del 13%
de los pacientes con hepatopatía crónica por VHC
(especialmente mujeres mayores de 50 años) tienen
hipotiroidismo y casi el 25% tienen anticuerpos tiroideos independientemente del estadio de la enfermedad hepática. Además, el tratamiento con interferón
puede inducir enfermedad tiroidea autoinmune incluyendo tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves incluyendo elevación de anticuerpos tiroideos sin
disfunción tiroidea (10). Algunos estudios han evidenciado un incremento de la prevalencia de cáncer
papilar de tiroides en pacientes con infección crónica
por VHC (10).
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58
Capítulo 5
Figuras
Figura 1.
Figura 2.
59
TRASTORNOS METABÓLICOS ASOCIADOS A LA HEPATITIS C: ESTEATOSIS,
DISLIPIDEMIAS, ALTERACIONES GLUCÍDICAS Y ALTERACIONES METABÓLICAS
Figura 3.
Figura 4.
60
Capítulo 5
Figura 5.
61
capítulo 6
Capítulo 6
Capítulo 6
DIAGNÓSTICO DE LA FIBROSIS HEPÁTICA
Juan Macías Sánchez, Nicolás Merchante Gutiérrez
y Karin Neukam
fluencia sobre las posibilidades de respuesta se observa tanto con interferón pegilado más ribavirina como
con las combinaciones que incluyen telaprevir o boceprevir. Cuarto, la evaluación a lo largo del tiempo
de la fibrosis hepática permite monitorizar tanto la
progresión de la misma, con todas las consecuencias
que conlleva, como la respuesta al tratamiento frente
al VHC. Cuando un tratamiento frente al VHC alcanza RVS puede observarse una reducción de la fibrosis
preexistente, incluso hasta la reversión de la cirrosis.
Teóricamente, la resolución de una cirrosis hepática
debería permitir discontinuar todos los programas de
vigilancia que la misma comporta. Sin embargo, los
datos disponibles indican que es posible la aparición
de un hepatocarcinoma en sujetos cirróticos con RVS
al tratamiento frente al VHC. En la práctica, el cribado de hepatocarcinoma debe mantenerse en estos
cirróticos curados de la infección por VHC. Por último, la fibrosis hepática debería tenerse en cuenta
al decidir una pauta de TAR. Posiblemente, los pacientes con cirrosis hepática avanzada, con signos de
insuficiencia hepática, deberían recibir solo aquellos
fármacos con información sobre su uso en estas circunstancias, incluyendo el correspondiente ajuste de
dosis. Sin embargo, los pacientes con fibrosis significativa o avanzada no tienen un mayor riesgo de toxicidad hepática asociada a los fármacos antirretrovirales empleados actualmente, por lo que la elección del
TAR debería basarse en otros aspectos.
1. Fundamento: necesidad
de diagnosticar la fibrosis
hepática
Los motivos para evaluar la fibrosis hepática en la
coinfección por VIH/VHC son diversos. Primero, el
determinante más importante del pronóstico de la hepatopatía por VHC es la fibrosis hepática. Los pacientes con fibrosis tienen mayor probabilidad de desarrollar cirrosis. Los que presentan cirrosis compensada
tienen más posibilidades de mostrar complicaciones
derivadas de la enfermedad hepática terminal o de
fallecer. Además, el diagnóstico de cirrosis tiene múltiples implicaciones relacionadas con la detección y
manejo de complicaciones asociadas con la misma.
La detección de una cirrosis hepática debe tener como
consecuencia inmediata la puesta en marcha de programas específicos de cribado de varices esofágicas y
hepatocarcinoma. Segundo, el estadio de fibrosis se
utiliza para decidir el inicio del tratamiento frente al
VHC, priorizando aquellos sujetos con mayor riesgo
de progresión a cirrosis o de desarrollo de descompensaciones. Generalmente, se plantea diferir el tratamiento en los sujetos con fibrosis ligera o ausente, especialmente si presentan marcadores de pobre
respuesta. En la actualidad, en el caso particular del
paciente infectado por genotipo 1 del VHC, el tratamiento combinado con fármacos antivirales de acción
directa frente al VHC se decide según el estadio de
fibrosis hepática. El elevado coste de estos tratamientos ha llevado a restringir las indicaciones iniciales a
sujetos con fibrosis avanzada. Tercero, un predictor
relevante de las probabilidades de RVS al tratamiento
frente al VHC es la fibrosis hepática. Los pacientes
con estadios más avanzados de fibrosis, aquellos con
precirrosis o cirrosis, tienen menos posibilidades de
alcanzar RVS cuando reciben tratamiento. Esta in-
2. Procedimientos de evaluación
de la fibrosis hepática
2.1. Biopsia hepática
Se sigue considerando el estándar de diagnóstico de
la fibrosis hepática, particularmente en las guías de
65
DIAGNÓSTICO DE LA FIBROSIS HEPÁTICA
2.3. Elastometría transitoria hepática
las sociedades hepatológicas. Se han desarrollado
escalas histológicas específicamente diseñadas para
la infección por VHC. Todas ellas son escalas semicuantitativas que clasifican el grado de lesión combinando la cantidad y distribución de la fibrosis con la
distorsión de la arquitectura hepática. Las más empleadas son las escalas METAVIR, la de Scheuer, ambas con cinco categorías (0-4), y la de Ishak con siete
categorías (0-6). Aunque cada una de ellas establece
distintas definiciones para cada estadio, se pueden
identificar categorías correspondientes entre escalas.
De esta manera, la fibrosis significativa en las escalas
METAVIR y de Scheuer corresponde a un estadio ≥2
y en la escala de Ishak a ≥3. La cirrosis corresponde a
el estadio 4 en las escalas METAVIR y de Scheuer, y
a las escalas 5 y 6 de la escala de Ishak.
La técnica mide la RH a partir de la velocidad de propagación de una onda vibratoria a través del tejido
hepático. Una vez identificada una ventana ecográfica
apropiada a través de un espacio intercostal, se puede generar una onda vibratoria mediante la sonda del
dispositivo (FibroScan®, Echosens, París, Francia).
El aparato devuelve como resultado la RH, con un
rango entre 2,5 y 75 KPa. Se recomienda obtener diez
medidas, que el FibroScan® resume con la mediana
de la RH (rango intercuartílico, IQR) y el porcentaje
de medidas válidas. Se considera que un IQR ≥30%
y/o un porcentaje de éxitos ≤60% son indicativos de
mediciones no fiables (1). Sin embargo, mientras el
IQR ≥30% se ha relacionado con discrepancias con
la BxH y una menor concordancia entre observadores, la proporción de medidas no válidas podría no ser
indicativa de resultados no fiables. El tiempo de obtención de la RH es muy breve, generalmente menor
a cinco minutos. Un observador se puede considerar
experimentado, y sus resultados reproducibles, después de 60 exploraciones.
El procedimiento para obtener una biopsia hepática
(BxH) es relativamente sencillo, pero requiere entrenamiento. Actualmente se realiza bajo algún tipo
de control de imagen, ecográfico o tomográfico. La
BxH tiene limitaciones. Es una técnica invasiva no
exenta de morbi-mortalidad. Este hecho hace que su
aceptación sea mala por parte del paciente. Presenta problemas de variabilidad en el diagnóstico de la
fibrosis, tanto por errores de muestreo como por variabilidad intra e interobservador. El cilindro de BxH
constituye 1/50.000 parte del volumen hepático total,
por lo que no es de extrañar que la muestra pueda
ser poco representativa. Además, este hecho es difícil
de controlar, pues la variabilidad en la clasificación
de la fibrosis no mejora sustancialmente con BxH de
longitud ≥25 mm. Es una técnica costosa y no accesible universalmente. Por último, no es adecuada para
seguir el curso de la fibrosis.
El empleo de la RH para estimar la fibrosis presenta
algunas limitaciones. Así, en alrededor de un 3% de
los pacientes no se pueden obtener medidas válidas,
generalmente por obesidad, pero también por espacios intercostales estrechos o por presencia de ascitis
(1). La inflamación hepática aguda puede incrementar falsamente la RH, por lo que en estos casos debe
diferirse la valoración de la RH hasta que el episodio
de hipertransaminasemia aguda se resuelva (1). Finalmente, los valores de RH se solapan en los estadios de fibrosis determinada por BxH más bajos, lo
que puede dar lugar a resultados falsos positivos y negativos. El uso de puntos de corte de RH específicos
para diagnosticar y descartar la fibrosis significativa
reduce este problema, pero deja aproximadamente a
un 40% de los sujetos, con RH entre los dos puntos de
corte, sin diagnóstico (tabla 1).
2.2. Técnicas no invasivas
Las limitaciones de la BxH han conducido a la investigación y desarrollo de técnicas de predicción de la
fibrosis de modo no invasivo. Como técnicas no invasivas pueden considerarse las basadas en la imagen
y aquellas basadas en determinaciones sanguíneas.
Las técnicas de imagen actuales se fundamentan mayoritariamente en la medición de la rigidez hepática
(RH). Los índices no invasivos sanguíneos se pueden
subdividir en directos, si comprenden marcadores de
depósito o remoción de la matriz extracelular hepática, e indirectos, si se componen de variables no implicadas en la fibrogénesis (tabla 1).
Otras técnicas basadas en la rigidez hepática incluyen
el ARFI (Acoustic radiation force impulse imaging;
Acuson 2000 Virtual Touch Tissue Quantification®,
Siemens Healthcare, Erlangen, Alemania) y la elastografía por resonancia magnética (ERM). El ARFI se
basa en la velocidad de transmisión de impulsos acústicos. Presenta como ventaja la posibilidad de implementarlo en un dispositivo de ecografía convencional,
lo que permite mayor facilidad y libertad de selección
66
Capítulo 6
ciados por procesos patológicos concomitantes. Entre
los índices basados en marcadores indirectos validados en los sujetos coinfectados están el índice de la
razón AST-plaquetas (APRI), el índice de Forns, el
Fibrotest® (Biopredictive, París, Francia) y el FIB-4
(tabla 1). Ningún test sanguíneo indirecto es capaz
de diferenciar fiablemente la presencia de cirrosis y
no son útiles para detectar F0-F1, a excepción del Fibrotest®. Los índices directos incluyen variables no
disponibles rutinariamente. Los elaborados en coinfectados no permiten diagnóstico de cirrosis, salvo el
MAPI (MMP2-AST-Platelet index) (tabla 1).
de las áreas a explorar. La ERM permite evaluar tridimensionalmente la totalidad del hígado, es aplicable a
sujetos obesos o con ascitis, pero está limitada por su
coste y tiempo prolongado de exploración.
2.4. Biomarcadores sanguíneos
Las ventajas de los biomarcadores son su alta disponibilidad y la reproducibilidad entre laboratorios.
El biomarcador hepático ideal debería ser específico
para el hígado. Sin embargo, ninguno de los disponibles lo es, pues sus resultados se pueden ver influen-
Tabla 1. Técnicas no invasivas de diagnóstico de la fibrosis elaboradas y/o validadas en la coinfección por
VIH/VHC.
Técnica
FibroScan®
Referencia
APRI
Índice de Forns
Fibrotest®
2
2
3
4
4
5
FIB-4
MAPI
6
8
Estadio de
fibrosis
F0-F1
F2-F4
F4
F2-F4
F2-F4
F0-F1
F2-F4
F3-F4
F0-F1
F2-F4
F4
Punto de corte
VPP (%)
VPN (%)
≤6 Kpa
≥9 Kpa
≥14,6 Kpa
≥1,5
≥6,9
<0,2
>0,6
≥3,25
≤1,5
≥3,5
≥4,28
87
94
86
64,5
71
87
83
57
55
93
77
82,6
88
42
92
VPP: Valor predictivo positivo; VPN: Valor predictivo negativo; APRI: Índice AST-plaquetas; MAPI: Índice MMP2-ASTplaquetas.
3. Aplicación práctica de las
técnicas no invasivas
de varices esofágicas que precisen profilaxis frente al
sangrado aplicando valores de RH <21 KPa (9). Además, los cirróticos compensados con valores de RH
≥40 KPa presentan un riesgo elevado a corto plazo de
desarrollar descompensaciones (10).
La toma de decisiones para el manejo clínico dependen de que el paciente presente fibrosis leve, significativa o cirrosis. Los puntos de corte predictivos
de fibrosis de distintos tests no invasivos validados
en la población coinfectada por VIH/VHC se recogen
en la tabla 1. Por otro lado, la RH puede ser utilizada más allá del diagnóstico de la categoría de fibrosis. Particularmente en sujetos con cirrosis, la RH
permite subclasificarlos en categorías con distintos
significados pronósticos. De este modo, entre los pacientes con cirrosis, se puede descartar la presencia
La capacidad diagnóstica del FibroScan® para
predecir la fibrosis hepática es considerablemente superior a la de los tests basados en marcadores sanguíneos (tabla 1). Por este motivo, se ha propuesto situar
como primer escalón diagnóstico de la fibrosis en sujetos coinfectados por VIH/VHC a la determinación
de la RH (2). A continuación se podrían aplicar tests
no invasivos sanguíneos a los pacientes no clasifica-
67
DIAGNÓSTICO DE LA FIBROSIS HEPÁTICA
liver fibrosis in HIV and hepatitis C virus coinfected patients. AIDS. 2003; 17:721-5.
dos. Finalmente, a aquellos sin diagnóstico después
del escalón anterior se les podría realizar una BxH
o, alternativamente, seguirlos con determinaciones
periódicas de RH (ver algoritmo de diagnóstico de la
fibrosis en la presentación acompañante).
6.
Sterling RK, Lissen E, Clumeck N, et al. Development of a simple noninvasive index to predict
significant fibrosis in patients with HIV/HCV
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68
Capítulo 6
Figuras
Figura 1.
Figura 2.
69
DIAGNÓSTICO DE LA FIBROSIS HEPÁTICA
Figura 3.
Figura 4.
70
capítulo 7
Capítulo 7
Capítulo 7
DIAGNÓSTICO DE LA HEPATITIS C.
TÉCNICAS PARA LA MONITORIZACIÓN DE LA
RESPUESTA AL TRATAMIENTO
Mohamed Omar Mohamed-Balghata, Francisco Téllez Pérez
y Mª José Ríos Villegas
1. Diagnóstico de la hepatitis C
nocompetentes con hepatitis crónica tiene una sensibilidad y especificidad elevadas (>99%) (1-4). Sin
embargo, hay que destacar que la sensibilidad de EIA
es menor en determinadas situaciones. Así, pueden
existir falsos negativos en pacientes inmunodeprimidos (infección por VIH, postrasplantados, tratamiento
inmunosupresor crónico, hipo/agammaglobulinemia,
hemodializados) debido a la disminución de la capacidad para producir Ac, y en casos de sospecha de
hepatitis C aguda ya que los Ac anti-VHC tardan en
positivizarse 4-12 semanas post-exposición (periodo
ventana). Por tanto, un resultado serológico negativo,
en estos escenarios, no permite descartar exposición o
infección por el virus y se precisa de una prueba que
detecte ARN-VHC para el diagnóstico de infección
por VHC. En poblaciones de bajo riesgo como las
procedentes de bancos de donación de sangre, la especificidad de EIA de tercera generación es inferior y
aunque poco frecuentes, pueden existir falsos positivos (menos del 5%). En estas circunstancias también
se suelen utilizar técnicas moleculares para confirmar
los resultados de EIA (1-4).
La presentación clínica paucisintomática o asintomática frecuente de la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) tanto en el paciente coinfectado por el
VIH (virus de la inmunodeficiencia humana) como
en la población monoinfectada impide que se conozca con certeza su incidencia ya que el diagnóstico se
suele realizar de forma accidental (1). Además, la elevada prevalencia de coinfección VIH/VHC debido a
que ambos virus comparten las mismas vías de transmisión, justifica la realización de un cribado sistemático de VHC en todos los pacientes con infección por
VIH, independientemente del nivel de transaminasas
(2). Para el diagnóstico de infección por VHC se utiliza la detección de anticuerpos (Ac) frente al VHC
mediante marcadores serológicos cuya positividad
refleja exposición al virus (pero no permite identificar
si existe viremia o no), y la detección de ARN-VHC
mediante pruebas moleculares que permiten confirmar los resultados serológicos positivos e indican actividad y cronicidad (más de seis meses de duración)
de la infección (1-4).
1.2. Pruebas moleculares
1.1. Marcadores serológicos
Las pruebas moleculares que detectan ARN-VHC,
pueden ser cuantitativas o cualitativas y tienen una
especificidad mayor del 98% (2). La sensibilidad es
mayor con las pruebas cualitativas (límite de detec-
La detección de Ac anti-VHC en suero o plasma se
realiza mediante técnicas de enzimoinmunoanálisis
(EIA) de tercera generación, que en sujetos inmu-
73
DIAGNÓSTICO DE LA HEPATITIS C. TÉCNICAS PARA LA
MONITORIZACIÓN DE LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO
2. Técnicas para la
monitorización de la respuesta
al tratamiento
ción de 10-50 UI/mL) que con las cuantitativas (límite en 600 UI/mL), por lo que han sido las pruebas
utilizadas para el diagnóstico temprano de infección
aguda por VHC, para screening en bancos de donación de sangre y para confirmar la respuesta viral
tanto al final del tratamiento (RFT) como después de
completar el mismo (respuesta sostenida o RVS) (13). La aparición reciente de las técnicas cuantitativas
de PCR en tiempo real (límite de detección de 5-10
UI/mL) ha desplazado a ambas y en la actualidad, si
están disponibles, son las de elección en cualquier situación (2).
2.1. Monitorización de la respuesta al
tratamiento
La monitorización del ARN-VHC durante el tratamiento permite tomar decisiones principalmente en
cuanto a la interrupción de la terapia debido a la falta
de eficacia y en la planificación del tiempo de tratamiento (2,4). Con el objeto de conocer el tipo de
respuesta se ha de determinar el ARN-VHC antes de
iniciar el tratamiento, en las semanas 4, 12, 24, a la
finalización de la terapia y a las 24 semanas de terminar el mismo (2,4). Si se dispone de técnicas cuantitativas por PCR en tiempo real, se recomienda su
uso para todas las determinaciones debido a su mayor
sensibilidad (5). En caso contrario, se determinará el
ARN-VHC por técnicas cuantitativas en el momento
basal y en semana 12, y por técnicas cualitativas en
la semana 4, 24, al final del tratamiento y seis meses
después de haberlo finalizado (2,4).
La presencia de Ac anti-VHC con ARN-VHC indetectable indica erradicación de la infección por VHC
ya sea de forma espontánea o tras tratamiento antivírico y en ocasiones, periodo de replicación viral bajo
en pacientes con hepatitis C aguda (1-4). Sin embargo, la cuantificación de ARN-VHC carece de utilidad
para establecer el pronóstico de la enfermedad hepática (no se relaciona con la severidad de la hepatopatía
o con estadío de la fibrosis).
La infección oculta por VHC es una entidad descrita recientemente que se define como la detección de
ARN-VHC (partículas de genoma utilizando técnicas
ultrasensibles, con PCR-TR y posteriormente hibridación de ácidos nucleicos) en muestras de tejido
hepático o en células mononucleares de sangre periférica con niveles de ARN-VHC repetidamente indetectable en suero (con las técnicas habituales). Se ha
descrito en pacientes que presentan enfermedad hepática de etiología desconocida, curación espontánea de
la infección o tras realizar tratamiento con interferón
y ribavirina (2).
2.2. Definiciones de tipo de respuesta
Existen varias definiciones del tipo de respuesta al
tratamiento del VHC en función del momento en que
se produzcan y que predicen el comportamiento final
de la respuesta (2-4). Así, se considera respuesta viral
rápida (RVR) cuando se alcanza la negativización del
ARN-VHC en la semana 4 del inicio del tratamiento
cuya importancia radica en su alto valor predictivo
positivo de curación. La respuesta viral precoz (RVP)
se define como la disminución ≥2 log10 respecto a la
basal (RVP parcial) o negativización del ARN-VHC
(RVP completa) a las doce semanas de tratamiento y
cuyo valor predictivo negativo predice con gran precisión a aquéllos con nulas posibilidades de curación.
A los pacientes que negativizan el ARN-VHC entre
la semana 12 y 24 se les denomina respondedores
lentos. Se considera respuesta viral al final del tratamiento (RFT) cuando presenta ARN-VHC negativo al finalizar la terapia y respuesta viral sostenida
(RVS) a la negativización del ARN-VHC en suero
que se mantiene, al menos, 24 semanas después de
finalizar el tratamiento. Se define recaída como la
reaparición de ARN-VHC en suero tras haber concluido el tratamiento con ARN-VHC indetectable y
rebrote como la reaparición del ARN-VHC en suero
Una vez confirmada la infección por VHC, se debe
determinar el genotipo del VHC en pacientes candidatos a iniciar tratamiento para planificar la duración
del mismo y estimar el porcentaje de respuesta (1-4).
En definitiva, la prueba de EIA de tercera generación
negativa es suficiente para excluir el diagnóstico de
infección crónica por VHC en inmunocompetentes
sin enfermedad hepática mientras que en pacientes
inmunodeprimidos, en casos de sospecha de hepatitis C aguda, en el estudio de enfermedad hepática de
etiología desconocida cuando el estudio serológico es
negativo y para confirmar el diagnóstico de infección
crónica por VHC se requiere de la determinación del
ARN-VHC mediante PCR en tiempo real.
74
Capítulo 7
RVP, tanto con peg-INF-alfa 2a (65% de RVS) como
con peg-INF-alfa 2b (75% de RVS) (2).
durante el tratamiento tras alcanzarse la negativización. Se consideran no respondedores a los pacientes
con persistencia de ARN-VHC a la semana 24 de tratamiento y respondedores nulos a aquéllos en los que
la disminución de ARN-VHC es menor de 2 log10
respecto a la basal, a la semana 24 de tratamiento
(2). Finalmente y, en base a los datos presentados en
los últimos estudios tanto en monoinfectados como
en coinfectados, existe suficiente información para
adelantar el establecimiento de la RVS a las doce semanas tras concluir la terapia con interferón pegilado
(peg-INF) y ribavirina (RBV) (6).
Otros factores, como la edad, el sexo, el peso corporal, la resistencia insulínica, el recuento de CD4+
(<250 cel/mm3 vs. >250 cel/mm3) o la carga viral del
VIH no han demostrado de forma uniforme una influencia clara en la eficacia del tratamiento del VHC
(2,4). Respecto al tratamiento antirretroviral (TAR)
concomitante, hay que destacar las interacciones descritas entre abacavir y RBV que han condicionado
una menor respuesta virológica (sobre todo con dosis
más bajas de RBV) aunque este hecho no se ha constatado en todos los estudios (2).
2.3. Factores predictores de respuesta al
tratamiento
La agregación de los nuevos inhibidores de la serin
proteasa (telaprevir, boceprevir) a la pauta de pegINF más RBV ha mejorado de forma sustancial, en
pacientes con genotipo 1 de VHC, la RVS (7). Esto
ha condicionado que los factores basales predictores
negativos de RVS tengan menos importancia que lo
descrito en los estudios realizados con peg-INF más
RBV.
Las tasas de RVS en la población coinfectada por
VIH/VHC son significativamente menores que en
pacientes monoinfectados. Además, las posibilidades
de respuesta no son iguales en todos los pacientes y
esta variabilidad se ha relacionado con factores dependientes del paciente (edad, raza, peso corporal,
consumo de drogas por vía parenteral y/o alcohol,
resistencia insulínica), de la infección VIH (linfocitos
CD4+, carga viral VIH, tratamiento antirretroviral),
de la hepatopatía (grado de fibrosis, esteatosis hepática), o con factores relacionados con el VHC (genotipo, carga viral basal) (2,4).
Recientemente, se ha observado que determinados
marcadores genéticos del huésped, especialmente ciertos polimorfismos de nucleótido único (SNP) situados
en el cromosoma 19, en las proximidades del gen de la
interleuquina (IL) 28B, se asocian estrechamente con
la eliminación inducida por el tratamiento con pegINF y RBV del VHC (8). Entre ellos, el mejor estudiado ha sido el SNP rs12979860, cuyo genotipo CC (en
portadores de genotipo 1 y 4 de VHC, ya sean monoinfectados como coinfectados) se ha asociado a una tasa
de RVS tras tratamiento con peg-INF más RBV mayor
que la de los genotipos CT o TT (8), resultados que se
han confirmado también en pacientes con genotipo 1
de VHC tratados con triple terapia. Asimismo, hay que
destacar que este polimorfismo se ha relacionado con
un mayor aclaramiento espontáneo en hepatitis aguda
por VHC (8). Sin embargo, su valor predictivo es bajo
ya que sólo la mitad de los pacientes coinfectados por
VIH/VHC, con genotipo 1 de VHC y genotipo CC de
IL28B alcanzan una RVS, hecho que puede sugerir la
existencia de otros factores que influyan en la respuesta al tratamiento anti-VHC. Por último, debido a que
el receptor del colesterol-LDL (LDLR) es una de las
vías que usa el VHC para entrar en el hepatocito, se
ha postulado que niveles altos de LDL en plasma podrían bloquear competitivamente el LDLR y dificultar
de este modo, el ciclo replicativo del VHC. En este
En estudios que han evaluado el tratamiento combinado con peg-INF más RBV se ha observado
que el genotipo 2 ó 3 del VHC, una viremia basal
de VHC inferior a 600.000 u 800.000 UI/mL y la
nula o mínima fibrosis (en biopsia o en elastografía
transitoria) son los mejores factores pre-tratamiento
relacionados con RVS (4). Una vez iniciado el tratamiento, hay que resaltar la importancia de la RVR
por su elevado valor predictivo positivo (80-95%)
de RVS, de tal manera que aquellos pacientes con
RVR tienen una elevada probabilidad de curación, y
de la RVP por su valor predictivo negativo de RVS
(prácticamente 100%) que aconseja la interrupción
del tratamiento, si no se consigue la RVP, dadas
las nulas posibilidades de respuesta (2,4). Además,
se ha demostrado que una disminución <1 log10
de ARN-VHC en la semana 4 posee un alto valor
predictivo negativo en pacientes monoinfectados
(4,5% de RVS) que ratifica los resultados previos en
coinfectados (2). Del mismo modo, se ha puesto de
manifiesto el elevado valor predictivo de RVS de la
75
DIAGNÓSTICO DE LA HEPATITIS C. TÉCNICAS PARA LA
MONITORIZACIÓN DE LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO
sentido, se han realizado tres aportaciones (9,10) interesantes que son subsidiarias de seguimiento, a) los
pacientes coinfectados por VIH/VHC portadores del
genotipo CC de IL28B presentan niveles plasmáticos
significativamente más altos de LDL colesterol lo que
sugiere que el efecto beneficioso del genotipo CC de
IL28B podría estar relacionado con dicho metabolismo lipídico, b) el genotipo CC de LDLR (rs14158)
se asocia a una menor viremia basal de VHC y a una
menor tasa de recidivas en pacientes coinfectados por
VIH/VHC con genotipo 1 y 4 de VHC, y c) el efecto
sinérgico del genotipo CC de IL28B y del genotipo CC
de LDLR sobre la RVS (en pacientes coinfectados con
genotipo 1 y 4 de VHC) y sobre la RVR (en pacientes
con genotipo 1 de VHC) podría reforzar el valor predictivo de IL28B en pacientes candidatos a tratamiento
con peg-INF más RBV .
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Plan Nacional sobre el SIDA (PNS) y Asociación Española para el Estudio del Hígado
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2.4. Modelos predictores de respuesta al
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VHC? Enferm Infecc Microbiol Clin. 2012; (en
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En base a los mejores factores predictores pre-tratamiento de RVS (genotipo 2 ó 3 de VHC, carga
viral basal de VHC inferior a 600.000 u 8.000 UI/
mL, genotipo CC de IL28B y mínima-nula fibrosis
hepática) se han confeccionado modelos predictores
de RVS. Así, el índice Prometheus (11) que utiliza los
cuatros parámetros basales no invasivos podría ser de
gran ayuda para la toma de decisiones terapéuticas
adecuadas en pacientes coinfectados por VIH/VHC,
dado que puede predecir con relativa precisión tanto
la RVS como la falta de respuesta a la terapia con
peg-IFN y RBV.
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76
Capítulo 7
Figuras
Figura 1.
Figura 2.
77
DIAGNÓSTICO DE LA HEPATITIS C. TÉCNICAS PARA LA
MONITORIZACIÓN DE LA RESPUESTA AL TRATAMIENTO
Figura 3.
Figura 4.
78
Capítulo 7
Figura 5.
Figura 6.
79
capítulo 8
Capítulo 8
capítulo 8
TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL EN EL
PACIENTE COINFECTADO
Dolores Merino Muñoz, Marcial Delgado Fernández
y Luis Fernando López Cortés
1. Introducción
ción sobre los efectos de la hepatopatía crónica en el
metabolismo de los ARV en cirróticos, especialmente
en estadio B o C de Child-Turcotte-Pugh (CTP). En
estos pacientes se ha observado que los niveles de
algunos ARV, IP e ITINN, especialmente efavirenz
(EFV) están elevados (1). Por ello, la mayoría de
las guías sobre TAR recomiendan evitar la mayoría
de los IP o ITINN o, en el caso de los primeros no
potenciarlos con ritonavir (RTV). Estas recomendaciones en la mayor parte de los casos provienen de
las directrices proporcionadas por las compañías fabricantes y no siempre existen estudios clínicos que
las sustenten. En pacientes cirróticos con insuficiencia hepática moderada-grave (B7 de CTP o superior)
es recomendable medir los niveles de estos fármacos,
aunque esta recomendación, al no estar disponible
esta técnica en la mayoría de los centros asistenciales,
resulta poco viable. En general, los IP potenciados
con ritonavir (RTV) han demostrado ser seguros en
pacientes cirróticos, especialmente lopinavir (LPV),
atazanavir (ATV) y fosamprenavir (FPV). En el caso
de FPV se disponen de datos farmacocinéticos en cirróticos y es el único IP con recomendaciones precisas de dosis en los distintos estadios de cirrosis: CPT
5-6: 700 mg BID más ritonavir 100 mg QD; CPT 7-9:
450 mg BID más ritonavir 100 mg QD; CPT 10-12:
300 mg BID más ritonavir 100 mg QD. Respecto a
EFV, si existe insuficiencia hepática es aconsejable
la monitorización de sus niveles plasmáticos o, en
su defecto, monitorizar estrechamente los efectos
adversos a nivel de SNC. En el caso de los inhibidores de transcriptasa inversa análogos de nucleósidos
(ITIAN), sólo zidovudina (AZT) y abacavir (ABC) se
metabolizan a nivel hepático, sin que existan estudios
que desaconsejen su uso a las dosis estándar. El resto
de los ITIAN se metabolizan fundamentalmente por
El paciente coinfectado por VIH y VHC presenta
características especiales que pueden modificar su
manejo clínico. Por un lado, en estos pacientes, especialmente en situaciones de enfermedad hepática
en fase terminal (EHFT), se altera el metabolismo de
los fármacos antirretrovirales (ARV). Además, la hepatotoxicidad asociada al tratamiento antirretroviral
(TAR) puede ser más frecuente y las interacciones del
TAR con el tratamiento frente al virus C con interferón pegilado (peg-IFN), ribavirina (RBV) y los nuevos fármacos inhibidores de proteasas (IP) de acción
directa frente al VHC (boceprevir y telaprevir) pueden aumentar la frecuencia de efectos indeseables.
Por último, tanto la composición del TAR como el
momento de inicio pueden requerir modificaciones en
presencia de infección por el VHC.
2. Metabolismo de los
fármacos antirretrovirales y
hepatopatía crónica
La hepatopatía crónica puede alterar el metabolismo
y la biodisponibilidad de los ARV que se metabolizan vía citocromo P450 o por glucuronoconjugación
a nivel hepático, lo cual se traduce en incremento de
su toxicidad o alteración de la actividad antiviral, especialmente si existe insuficiencia hepatocelular. Los
inhibidores de proteasas (IP), inhibidores de transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (ITINN),
inhibidores de integrasa y antagonistas del CCR5 se
metabolizan en el hígado. En ausencia de insuficiencia hepatocelular, la mayoría de los ARV pueden ser
usados a las dosis habituales sin problemas en la práctica clínica. Sin embargo, existe muy escasa informa-
83
TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL EN EL PACIENTE COINFECTADO
vía renal. Raltegravir (RAL) y maraviroc (MVC) parecen seguros en la hepatopatía crónica, aunque disponemos también de poca información en pacientes
con insuficiencia hepatocelular avanzada.
datos contradictorios también sobre la influencia que
las distintas familias de antirretrovirales (IP, nevirapina) ejercen en la evolución de la fibrosis hepática. La
mayoría de estos estudios tienen importantes limitaciones metodológicas ya que son estudios no randomizados, retrospectivos y transversales, con distintas
estrategias de análisis y diferencias en las poblaciones estudiadas que hacen que los resultados no sean
concluyentes.
3. Efecto del TAR en la
evolución de la hepatopatía VHC
Aunque los datos son controvertidos por la falta de ensayos clínicos o estudios de cohortes prospectivos, varios estudios de cohortes retrospectivos han demostrado que el TAR tiene un efecto beneficioso en la evolución clínica de la hepatopatía crónica por VHC (HCC),
con una reducción significativa de la mortalidad, tanto
global como de causa hepática. En un estudio prospectivo español que incluye a 1.011 pacientes que inician
su primer TAR, la ganancia de CD4+ y el porcentaje de
tiempo con viremia indetectable se asociaron de forma
independiente con una menor probabilidad de desarrollo de descompensación o muerte por hepatopatía (2).
Por otra parte, en pacientes en situación de enfermedad
hepática en fase terminal, además de los indicadores
de enfermedad hepática avanzada, el grado de inmunosupresión cuando se produce la primera descompensación y la exposición al TAR son factores predictores
de supervivencia y muerte por cirrosis hepática (3). El
mecanismo por el que el TAR produciría este efecto
beneficioso, aunque no totalmente claro, podría explicarse por el control adecuado que el TAR ejerce sobre
la replicación del VIH, preservando y restaurando la
función inmune y reduciendo la activación inmune y el
estado proinflamatorio producido por el VIH. Aun así,
la progresión de la hepatopatía crónica VHC (HCC)
en pacientes VIH que reciben TAR sigue un curso más
acelerado que en pacientes monoinfectados, como
demuestra un meta-análisis de distintos estudios que
han examinado la historia natural de la infección por el
VHC (4). Por tanto, el TAR no consigue contrarrestar
completamente el curso acelerado de la HCC en la infección por VIH.
4. Hepatotoxicidad del TAR
La coinfección por VHC es el principal factor de
riesgo para el desarrollo de hepatotoxicidad por ARV.
Todos los fármacos ARV son potencialmente hepatotóxicos, aunque con incidencia y mecanismos patogénicos diferentes.
La incidencia real de hepatotoxicidad por ARV no
se conoce bien por problemas metodológicos, con
diferentes diseños en los estudios, diferencias en las
poblaciones estudiadas y falta de acuerdo en cuanto
a la definición de hepatotoxicidad. El diagnóstico de
toxicidad hepática por un fármaco implica una relación temporal y la exclusión de otras causas de elevación de enzimas hepáticas (EEH), criterio que no se
cumple con la mayoría de los pacientes coinfectados
por VIH y VHC. Por otro lado, existen discrepancias
sobre la definición de los distintos grados de hepatotoxicidad. En los ensayos clínicos se considera hepatotoxicidad grave, a la elevación más de cinco veces
el límite superior de la normalidad de ALT y/o AST.
Esta definición tiene limitaciones, al no considerar el
fallo hepático, no tener en cuenta la hepatotoxicidad
colestásica o mixta y ser más sensible para detectar
hepatotoxicidad en pacientes con valores basales
elevados de transaminasas. Para resolver este último
problema se considera EEH grave asintomática a los
incrementos de ALT y/o AST superiores a 3,5 veces
la cifra basal en pacientes con niveles elevados de
transaminasas basales. Globalmente, la incidencia de
toxicidad hepática en pacientes coinfectados asociada
a los ARV varía entre el 1 y el 20%, siendo la incidencia de EEH grado III o IV de aproximadamente el
10% frente al 5% en pacientes infectados únicamente
por VIH. Sin embargo, el desarrollo de fallo hepático
es muy raro y sucede generalmente en pacientes con
hepatopatía avanzada. El tratamiento de la infección
por VHC disminuye considerablemente la frecuencia
de hepatotoxicidad por ARV.
Respecto a la influencia del TAR en la progresión
de la fibrosis hepática, los datos publicados no son
concluyentes. Algunos estudios han documentado un
enlentecimiento de la fibrosis hepática en relación
al TAR (5), mientras que otros encuentran elevadas
tasas de progresión a pesar de un TAR eficaz (6).
Además, hay estudios que muestran que a pesar de
un TAR efectivo, la progresión de la fibrosis es más
rápida en estos pacientes que en monoinfectados. Hay
84
Capítulo 8
mientras en un estudio de cohortes la frecuencia de
hipertransaminemia grave en pacientes tratados con
NVP o EFV fue significativamente mayor en los que
presentaban fibrosis avanzada, en otras cohortes y
en estudios observacionales específicos con FPV/r,
ATV/r o raltegravir este hecho no se ha confirmado.
Los ARV pueden producir hepatotoxicidad por cuatro
mecanismos y un fármaco o familia de fármacos pueden producir hepatotoxicidad a su vez por varios de
estos mecanismos (7):
a) Toxicidad mitocondrial, asociada a los ITIAN,
en relación con la inhibición de la polimerasa γ
que interviene en la síntesis de ADN mitocondrial. Dado que tanto la infección por VIH como
por VHC disminuyen el ADN mitocondrial, la
coinfección por ambos virus puede facilitar la
toxicidad por los ITIAN. De éstos, los que tienen
una mayor seguridad hepática son la lamivudina
(3TC), emtricitabina (FTC), tenofovir (TDF) y
abacavir (ABC), que son los fármacos más utilizados en la actualidad. Didanosina (ddI) a dosis
altas o asociado a estavudina (d4T), combinación prácticamente en desuso en los países desarrollados, son los fármacos que presentan mayor
riesgo de producir acidosis láctica y esteatosis
hepática.
5. ¿Cuándo y con qué fármacos
iniciar TAR en el paciente VIHVHC?
Teniendo en cuenta que, como se ha comentado en
el apartado 2, los efectos beneficiosos del TAR superan los posibles efectos negativos en relación a la
hepatotoxicidad de los ARV, en general se aconseja
que todos los pacientes coinfectados inicien TAR independientemente de las cifras de linfocitos CD4+
(8). En caso de que el paciente tenga cifras de CD4+
por encima de 500 cel/mm3 muchos expertos recomiendan iniciar primero el tratamiento de la hepatitis
C y posteriormente el TAR para evitar interacciones
farmacológicas y potenciar toxicidades.
b) Hipersensibilidad: el ABC era uno de los ARV
implicados en el desarrollo de hepatotoxicidad
por este mecanismo, vinculado a un determinante genético, el genotipo HLA*B5701. Tras
la implantación rutinaria de su determinación en
la práctica clínica, ha disminuido drásticamente
su incidencia. Nevirapina (NVP) también puede
producir hepatotoxicidad por reacciones de hipersensibilidad, de manera estrechamente ligada
a la cifra de linfocitos CD4+, de modo que no
se recomienda iniciar un TAR con nevirapina en
mujeres con cifras de CD4+ ≥250 cel/mm3 y en
varones con ≥400 cel/mm3. EFV, FPV/r, DRV/r
y MRV también se asocian a hepatotoxicidad
por este mecanismo.
En cuanto a con qué régimen TAR comenzar, el paciente coinfectado se rige por los mismos criterios
que el paciente monoinfectado por VIH. Sin embargo, en los pacientes cirróticos el TAR debe basarse
en los ARV menos hepatotóxicos. Entre los IP, los de
mayor experiencia, que han demostrado buen perfil
de seguridad hepática son LPVr, ATV/r y FPV/r. Si el
paciente está en estadio C de Child sólo podría usarse FPV/r a las dosis recomendadas en el apartado 1.
Entre los ITIAN se evitarán los que con mayor frecuencia produzcan efectos adversos hepáticos, como
esteatohepatitis con ddI, d4T o AZT o hipertensión
portal no cirrótica con el ddI. RAL o MVC parecen
seguros aunque falta información en caso de insuficiencia hepatocelular.
c) Toxicidad directa dosis-dependiente: en relación
con prácticamente todas las familias de ARV,
pero especialmente asociada al uso de ddI, ritonavir a dosis altas (≥400 mg/día) y tipranavir.
6. TAR y tratamiento
concomitante frente al virus
de la hepatitis C
d) Reconstitución inmune, mecanismo compartido
por cualquier ARV, como resultado de un TAR
efectivo.
El tratamiento estándar actual frente al virus de la hepatitis C para la mayoría de los genotipos se basa en
la combinación de peg-IFN y ribavirina (RBV). En
genotipos 1 puede asociarse un inhibidor de proteasa
NS3/4A (boceprevir o telaprevir) según las indicaciones descritas en el capítulo correspondiente.
Respecto a si la presencia de fibrosis significativa
(≥F2) o cirrosis aumenta el riesgo de toxicidad hepática por TAR, no está totalmente claro y probablemente está en función de los fármacos usados. Así,
85
TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL EN EL PACIENTE COINFECTADO
LPV/r y EFV, no recomendándose en la actualidad su
uso concomitante. No obstante, hay que señalar que,
en el ensayo clínico en fase 2 que se ha llevado a cabo
en coinfectados, cuyos resultados a doce semanas tras
finalizar el tratamiento han sido comunicados recientemente (10), se usaron entre otros IP, DRV/r, ATV/r
y LPV/r y no se apreciaron interacciones clínicamente relevantes, por lo que es posible que, en un futuro,
cuando se dispongan de más datos, estas recomendaciones puedan modificarse.
Cuando se va a iniciar el tratamiento de la hepatitis C
en el paciente coinfectado, la eficacia del mismo puede verse disminuida cuando se usa concomitantemente TAR por las posibles interacciones farmacológicas
y sumación de toxicidades. El uso de RBV incrementa la fosforilación intracelular de metabolitos del ddI
que se traduce en un incremento de la toxicidad mitocondrial (hepatomegalia/esteatosis, pancreatitis y acidosis láctica) y descompensación de cirrosis hepática.
Por esta razón está contraindicado el uso simultáneo
de ddI con RBV. Por otra parte, el uso de d4T se asocia a un incremento en la pérdida ponderal producida
por peg-IFN y RBV, por lo que se recomienda evitar
su uso. Así mismo, es recomendable no usar AZT, por
el riesgo aumentado de anemia asociada a RBV, lo
que podría obligar a disminuir las dosis de RBV. En
varios estudios retrospectivos se ha asociado el uso
de ABC a menores tasas de RVS frente al VHC, sugiriéndose que podría existir una interacción entre ABC
y RBV que provocara un descenso en la concentración intracelular de esta última. Aunque no existe
unanimidad en todas las guías de tratamiento, parece
razonable evitar el uso de ABC durante el tratamiento
del VHC, especialmente en los pacientes con menos
posibilidades de respuesta al tratamiento, y en caso
de que se utilice, se recomienda que las dosis de RBV
sean superiores a 13,2 mg/kg. Respecto a EFV, el uso
simultáneo con peg-IFN puede favorecer la potenciación de efectos adversos a nivel de SNC, por lo que
éstos deben ser vigilados de forma estrecha.
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Los nuevos IP de acción directa frente al VHC, boceprevir (BOC) y telaprevir (TPV) son sustratos e inhibidores de las enzimas CYP3A4 y glicoproteína-P,
por lo que pueden interaccionar tanto con lP/r como
con los ITINN (9). Estudios farmacocinéticos en voluntarios sanos han demostrado que EFV reduce las
concentraciones plasmáticas de telaprevir, por lo que
si se usa este fármaco, las dosis de TPV deben aumentarse a 1.125 mg/8h. Telaprevir reduce significativamente las concentraciones plasmáticas de DRV/r,
FPV/r y LPV/r y, a su vez, DRV/r y FPV/r pueden
disminuir los niveles de TPV comprometiendo su
eficacia. No se han visto alteraciones significativas
de la farmacocinética cuando se administran simultáneamente TDF, ATV/r ni RAL, que no requieren por
tanto ajuste de dosis cuando se administran junto con
TPV. Respecto a BOC, los estudios farmacocinéticos
no muestran interacciones significativas con raltegravir ni TDF, pero sí interacciones con ATV/r, DRV/r,
5. Brau N, Salvatore M, Rios-Bedoya CF, et al.
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86
Capítulo 8
8. Documento de consenso de Gesida/Plan Nacional sobre el SIDA sobre el tratamiento antirretroviral del adulto (Actualización Enero 2012).
Disponible en: htpp://www.gesida-seimc.org.
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9. Kiser JJ, Burton JR, Anderson PL, et al. Review and management of drug interactions with
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55:1620-8.
Figuras
Figura 1.
87
TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL EN EL PACIENTE COINFECTADO
Figura 2.
Figura 3.
88
Capítulo 8
Figura 4.
Figura 5.
89
TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL EN EL PACIENTE COINFECTADO
Figura 6.
90
capítulo 9
Capítulo 9
Capítulo 9
MANEJO DE LAS COMPLICACIONES
HEPÁTICAS ASOCIADAS A LA CIRROSIS
José Antonio Girón González, José Antonio Mira Escarti
y Francisco Téllez Pérez
1. Introducción
enfermos con cirrosis hepática y una rigidez hepática
determinada por FibroScan mayor de 21 kPa (valor
predictivo negativo 100%) (1). Las varices se clasifican en tres grados: a) pequeñas, si se elevan mínimamente sobre la mucosa esofágica; b) medianas, venas
tortuosas que ocupan menos de una tercera parte de la
circunferencia esofágica; y c) grandes, si ocupan más
de una tercera parte. En el caso de cirrosis compensada y si no se han detectado varices en la endoscopia
inicial, las siguientes endoscopias se realizarán a los
tres años de la primera; si existían varices pequeñas,
debe repetirse el proceder en dos años; si se detectaron varices medianas o grandes o si la cirrosis está
descompensada, la endoscopia se repetirá anualmente
(1).
La historia natural de la cirrosis hepática por virus
de la hepatitis C (VHC) en enfermos coinfectados
por VIH se caracteriza por un periodo prolongado de
enfermedad compensada asintomática. La incidencia
de descompensación es del 4-7% anual. Las descompensaciones de la cirrosis hepática pueden ser consecuencia de la hipertensión portal (ascitis, hidrotórax,
peritonitis bacteriana espontánea -PBE-, síndrome
hepato-renal -SHR-, hemorragia por varices esofágicas o gastropatía de la hipertensión portal) y/o de la
insuficiencia hepatocelular (encefalopatía hepática,
ictericia no obstructiva, coagulopatía).
Son factores pronósticos de descompensación y
mortalidad hepáticas en enfermos coinfectados por
VIH el tiempo de evolución de la infección por VHC,
los índices de Child-Pugh y MELD (o MELD-sodio),
la rigidez hepática basal (FibroScan) y el recuento
nadir de linfocitos T CD4+/mm3 (1,2). La influencia
de la respuesta sostenida a terapia anti-VHC en enfermos cirróticos está controvertida (2). Se requiere una
terapia antirretroviral eficaz porque la reconstitución
inmune tras ella aumenta la supervivencia de los enfermos (2).
La profilaxis primaria de la hemorragia por varices
está indicada en: 1) Varices pequeñas con manchas
rojas sobre las mismas o en enfermos en clase C de
Child-Pugh. 2) Varices medianas-grandes. La profilaxis se realiza con beta-bloqueantes no cardioselectivos [nadolol (dosis de inicio, 40 mg/día), propranolol
(inicio, 20 mg/12 horas) o carvedilol (inicio, 12,5 mg/
día); la dosis final es la que reduzca la frecuencia cardiaca un 25% respecto a la basal]. En caso de efectos
secundarios o intolerancia a beta-bloqueantes, está
indicada la ligadura endoscópica con bandas de las
varices esofágicas (4).
2. Manejo de las varices
esófago-gástricas
El tratamiento de la hemorragia por varices esofágicas incluye transfusión sanguínea para conseguir
una concentración de hemoglobina en torno a 8 g/dL
Screening. Debe realizarse una endoscopia digestiva alta para la detección de varices esofágicas a los
93
MANEJO DE LAS COMPLICACIONES HEPÁTICAS
ASOCIADAS A LA CIRROSIS
(mayor cantidad de hemoderivados determina un mayor riesgo de resangrado), administración de plasma
y plaquetas (si se requieren por coagulopatía o trombopenia). Los enfermos con hemorragia digestiva
aguda de cualquier etiología y cirrosis hepática deben
recibir antibioterapia (ver posteriormente) y suspender la profilaxis con beta-bloqueantes. Ante sospecha
de sangrado por varices esofágicas, se iniciará tratamiento con terlipresina (dosis de inicio, 2 mg/4 horas,
iv.; la dosis se disminuye a 1 mg/4 horas cuando se
haya controlado la hemorragia) o somatostatina (dosis de inicio, 250 microgramos en bolo iv., seguidos
por 250 μg/hora en infusión continua), que se continuarán cinco días (1).
cada doce meses. Está indicado el empleo de mononitrato de isosorbide en enfermos en profilaxis exclusiva con beta-bloqueantes que no hayan respondido
a los mismos. No está indicada profilaxis secundaria
en individuos tratados con TIPS o cirugía derivativa.
Los pacientes serán referidos para trasplante hepático
si cumplen otros criterios (índice de Child-Pugh >7 o
índice MELD >15).
3. Manejo de la ascitis
Debe realizarse paracentesis diagnóstica a los enfermos con ascitis detectable clínicamente para descartar peritonitis bacteriana espontánea u otras causas de
ascitis. El análisis del líquido ascítico incluye recuento y fórmula leucocitarios, cuantificación de proteínas totales y de albúmina y cultivo, sembrando en el
frasco de hemocultivo “a pie de cama”. La tinción de
Gram, cuantificación de la concentración de glucosa,
láctico-deshidrogenasa, amilasa o pH se realizará en
función de sospecha clínica. Una relación albúmina
plasma/albúmina líquido ascítico mayor o igual de
1,1 indica que la ascitis es secundaria a hipertensión
portal (especificidad 97%) (1).
Debe realizarse endoscopia digestiva alta precozmente (siempre en las primeras doce horas) en enfermos
con cirrosis hepática y hemorragia digestiva. La ligadura con bandas es el proceder de elección para
suprimir la hemorragia por varices; la escleroterapia
se reserva para los casos en los que la ligadura es técnicamente difícil. El tratamiento con adhesivos tisulares (cianoacrilatos) o con trombina es de elección
en hemorragia por varices fúndicas gástricas; en caso
de que esta técnica no esté disponible, está indicada la
colocación de TIPS (“transjugular intrahepatic portosystemic shunts”). El taponamiento con balón debe
ser sólo considerado en casos de hemorragia masiva
como una medida “puente” hasta la realización de la
endoscopia digestiva (4).
El tratamiento de la ascitis incluye restricción de la
ingesta de sodio a menos de 2 gramos de sodio/día.
Deben evitarse los antiinflamatorios no esteroideos y
emplearse cuidadosamente fármacos que disminuyan
el flujo renal (inhibidores de la enzima de conversión
de la angiotensina, antagonistas de la angiotensina II,
inhibidores de renina, bloqueantes de receptores alfaadrenérgicos).
El resangrado por varices puede manejarse mediante nueva ligadura endoscópica; ante una hemorragia
masiva está indicada la colocación de TIPS o, si éstos
no pueden implantarse y el enfermo se encuentra en
clase A de Child-Pugh, cirugía de derivación portosistémica convencional.
La mayoría de enfermos requerirán diuréticos. Éstos
no deben ser usados en situaciones de riesgo de disfunción renal (hemorragia digestiva, peritonitis bacteriana o sepsis de otro origen). La espironolactona es
el diurético de elección (dosis de inicio, 100 mg/día;
dosis máxima, 400 mg/día). Ante falta de respuesta
(pérdida de peso <2 kg/semana) o si se desarrolla hiperkalemia, está indicada la combinación con furosemida (dosis de inicio, 20-40 mg/día; dosis máxima,
160 mg/día) (1). La dosis de diuréticos debe ajustarse
para conseguir una pérdida de peso en torno a 1 kg/
día si hay edema periférico o de 0,5 kg/día en ausencia de éste.
La profilaxis secundaria se realiza mediante ligadura endoscópica con bandas (la escleroterapia de
varices es menos eficaz) y beta-bloqueantes. Esta
combinación ha demostrado reducir la mortalidad
atribuible a hemorragia digestiva y al riesgo de resangrado por varices, pero no la mortalidad global,
con respecto a la ligadura de varices o el tratamiento
con betabloqueantes por separado (1). Debe comenzarse tan pronto sea posible a partir del sexto día tras
la hemorragia índice. Debe realizarse endoscopia de
control a los 3-6 meses para evaluar la recidiva de las
varices y la necesidad de repetir la ligadura; si ésta ha
tenido éxito, las siguientes endoscopias se realizarán
Cuando la ascitis no responde a diuréticos o sus
efectos secundarios (sobre todo, insuficiencia renal,
hiponatremia o encefalopatía hepática) impiden al-
94
Capítulo 9
PBE. Los gérmenes más frecuentemente aislados son
enterobacterias, con Escherichia coli a la cabeza, seguidas de cocos Gram positivos (fundamentalmente
Streptococcus spp. y Enterococcus spp.) (7,8).
canzar las dosis que supriman la ascitis hablamos de
ascitis refractaria; en esta situación, la paracentesis
terapéutica es el tratamiento de elección. Cuando la
extracción de líquido ascítico es superior a 5 litros,
los enfermos deben recibir infusión posterior de albúmina para evitar fracaso renal (8 gramos de albúmina
por cada litro de líquido ascítico extraído). Si la excreción urinaria de sodio es menor de 30 mEq/L, los
diuréticos deben ser suprimidos (7,8).
La antibioterapia más usada es ceftriaxona, 2 g/día
o cefotaxima 2 g/12 horas; alternativas son amoxicilina-clavulánico y quinolonas (estas últimas siempre
que: 1) los enfermos no estuvieran previamente en
profilaxis con quinolonas; 2) la PBE fuera de adquisición comunitaria, y 3) no presentaran encefalopatía ni
disfunción renal). En enfermos con PBE de adquisición nosocomial, se recomienda tratamiento empírico
con piperacilina-tazobactam o carbapenemes. Debe
repetirse la paracentesis a los dos días del inicio del
tratamiento; si el recuento de PMN en líquido ascítico no se hubiera reducido en un 25%, se sospechará
infección por bacterias resistentes al tratamiento que
se está empleando. El antibiótico puede suspenderse cuando el recuento de PMN en líquido ascítico es
menor de 250/mm3, hecho que suele suceder hacia el
quinto día de tratamiento. Para prevenir la disfunción
hepato-renal, que frecuentemente complica la PBE,
se recomienda asociar infusión de albúmina (1,5 g/kg
peso en el momento del diagnóstico y 1 g/kg peso el
día 3), sobre todo en casos de bilirrubina total basal
>4 mg/dL y creatinina >1 mg/dL (7,8). Debe evitarse
la paracentesis evacuadora o el tratamiento diurético
hasta la resolución de la PBE. Ante la escasa supervivencia de los enfermos tras PBE, se recomienda
inclusión en lista de trasplante hepático.
En pacientes con ascitis refractaria que precisan al
menos dos paracentesis evacuadoras mensuales y
en aquellos con ascitis loculada debe considerarse la
posibilidad de TIPS. El mayor riesgo de los TIPS es
el desarrollo de encefalopatía hepática. En enfermos
con insuficiencia cardiaca, encefalopatía hepática
permanente, infección activa, índice de Child >11,
bilirrubina sérica >3 mg/dL y edad >70 años, la colocación de TIPS está contraindicada puesto que se
asocia a un mayor riesgo de disfunción del shunt y
de muerte (7,8).
La hiponatremia dilucional puede ser tratada con
restricción hídrica y, en caso de no respuesta, inhibidores de los receptores V2 de la vasopresina (talvaptan; dosis de inicio, 15 mg/día, oral; dosis máxima,
60 mg/día; periodo de administración 7-30 días); sus
efectos secundarios principales son sed (evítese en
enfermos en coma) y síndrome de desmielinización
osmótica (se recomienda que el incremento máximo
diario de la natremia sea de 8 mEq/L).
El manejo del hidrotórax del cirrótico es similar al
indicado para la ascitis. Deben evitarse drenajes continuos de la cavidad pleural, puesto que determinan
una mayor depleción de volumen efectivo y mayor
disfunción renal.
En los casos siguientes, la profilaxis ha demostrado
una disminución de la incidencia de PBE y de la mortalidad (7,8): 1) Hemorragia digestiva en enfermos
con ascitis (norfloxacino 400 mg/12 horas o, preferiblemente, ceftriaxona 1 g/día, durante siete días). 2)
Recuento proteico en líquido ascítico <1,5 g/dL, junto
a índice de Child-Pugh >9 (o bilirrubina total >3 mg/
dL), creatinina >1,2 mg/dL o natremia <130 mEq/L;
la profilaxis se realiza con norfloxacino 400 mg/día
(o, alternativamente, ciprofloxacino 250-500 mg/día
o trimetoprim/sulfametoxazol 160/800 mg/día) mientras persista la ascitis. 3) Episodio previo de PBE; la
profilaxis es similar a la del punto anterior (7,8).
4. Manejo de la peritonitis
bacteriana espontánea (PBE)
Se sospechará PBE en cualquier enfermo con ascitis,
incluso en ausencia de otra sintomatología; más aún
si hay síntomas gastrointestinales, fiebre, otros signos
de sepsis o shock o deterioro de la función hepática
o renal. El diagnóstico se realiza ante un recuento
de polimorfonucleares neutrófilos (PMN) en líquido
ascítico >250/mm3. El líquido ascítico debe ser inoculado “a pie de cama” en frascos de hemocultivo y
realizar paralelamente hemocultivos, puesto que se
detecta bacteriemia en un 30-50% de enfermos con
5. Disfunción renal
Se considera que un enfermo con cirrosis presenta
síndrome hepato-renal (SHR) si cumple los siguien-
95
MANEJO DE LAS COMPLICACIONES HEPÁTICAS
ASOCIADAS A LA CIRROSIS
creatinina sérica menores de 1,5 mg/día. En pacientes
cuya respuesta a terlipresina es parcial o nula, el tratamiento debe suspenderse tras catorce días. No se ha
demostrado que la dopamina sea eficaz.
tes criterios: 1) Cirrosis con ascitis. 2) Creatinina sérica mayor de 1,5 mg/dL. 3) Ausencia de shock. 4)
Ausencia de hipovolemia, esto es, ausencia de mejoría mantenida de la creatinina sérica tras dos días sin
diuréticos y expansión de volumen con albúmina (a
dosis de 1 g/kg hasta un máximo de 100 g/día) 5) Ausencia de tratamiento actual o reciente con fármacos
nefrotóxicos. 6) Ausencia de enfermedad parenquimatosa renal, definida como: proteinuria <0,5 g/día,
ausencia de microhematuria (<50 hematíes/campo) y
ecografía renal normal (1).
En enfermos con SHR tipo 1 sin respuesta a tratamiento y en aquellos con SHR tipo 2 el tratamiento
de elección es el trasplante hepático.
6. Encefalopatía hepática
La encefalopatía hepática ha sido clasificada en mínima (detectable sólo por tests neuropsicológicos),
episódica (episodios agudos de encefalopatía con
o sin factor precipitante), recurrente (al menos dos
episodios/año de encefalopatía aguda), persistente
(incluye déficits cognitivos persistentes que afectan
negativamente la vida social o profesional y cuadros
de encefalopatía que recurren rápidamente tras suspensión de la medicación) (1).
Se distinguen dos tipos de SHR:
•
•
SHR tipo 1. Insuficiencia renal rápidamente
progresiva (plazo menor de catorce días) que habitualmente se desarrolla en relación con un deterioro de la función hepática; se suele detectar
en enfermos con cirrosis y hepatitis alcohólica o
en aquellos con cirrosis tras enfermedad infecciosa (sobre todo PBE), aunque puede ocurrir
en ausencia de factor precipitante detectable. La
concentración sérica de creatinina se incrementa
más del 100% hasta valores superiores a 2,5 mg/
dL.
Encefalopatía hepática episódica. Debe investigarse la presencia de factores precipitantes (depresores
de sistema nervioso central, hemorragia digestiva, infecciones, alteraciones electrolíticas, estreñimiento),
detectados en un 80% de los casos. El tratamiento
consiste en hidratos de carbono no absorbibles (lactulosa, lactitiol) (dosis inicial, 30 mL/1-2 horas) de
modo que se consigan 3-4 deposiciones blandas/
líquidas diarias; en caso de coma hepático, se administran mediante enema (300 mL de lactulosa en 1
litro de líquido/6 horas) hasta recuperar la conciencia.
En enfermos sin respuesta a estos tratamientos, se administra conjuntamente rifaximina (400 mg/8 horas)
(10). No está demostrado que la restricción proteica
durante los episodios agudos de encefalopatía mejore
la clínica y, por el contrario, deteriora el estado nutricional.
SHR tipo 2. Insuficiencia renal progresiva que
se desarrolla de modo paulatino en enfermos con
cirrosis y ascitis refractaria, habitualmente junto
a retención renal importante de sodio.
Como profilaxis para evitar el SHR figura la administración de antibióticos para prevenir PBE en los
casos indicados con anterioridad y la administración
de pentoxifilina (400 mg/8 horas) en enfermos con
hepatitis alcohólica severa que afecta a enfermos con
cirrosis hepática previa.
Ante un SHR tipo 1, deben excluirse otras causas de
insuficiencia renal y los posibles factores precipitantes del SHR (fundamentalmente infecciones y, entre
ellas, PBE). Se recomienda suprimir los diuréticos y
fármacos vasodilatadores. El tratamiento farmacológico consiste en la administración de albúmina intravenosa (1 g/kg el primer día y 50 g/día a continuación) junto a terlipresina (dosis de inicio, 1 mg/4-6
horas; la dosis se incrementa hasta 12 mg/día o hasta
que se detecta una reducción de un 25% de la concentración de creatinina. Está contraindicada en pacientes con enfermedades cardiovasculares isquémicas).
El tratamiento se mantiene hasta conseguir valores de
Encefalopatía hepática recurrente o persistente.
Aparte de suprimir factores precipitantes (fundamentalmente en este caso depresores de sistema nervioso
central), el tratamiento se basa en el empleo de lactulosa, a dosis iniciales de 15 mL/12 horas, incrementándose hasta conseguir dos deposiciones blandas
diarias. En enfermos que no toleran o no responden
a lactulosa, la rifaximina (400 mg/8 horas) es una
alternativa adecuada. El trasplante hepático debe ser
considerado ante encefalopatía hepática recurrente o
persistente.
96
Capítulo 9
Bibliografía
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97
MANEJO DE LAS COMPLICACIONES HEPÁTICAS
ASOCIADAS A LA CIRROSIS
Figuras
Figura 1.
Figura 2.
98
Capítulo 9
Figura 3.
Figura 4.
99
MANEJO DE LAS COMPLICACIONES HEPÁTICAS
ASOCIADAS A LA CIRROSIS
Figura 5.
Figura 6.
100
Capítulo 9
Figura 7.
Figura 8.
101
MANEJO DE LAS COMPLICACIONES HEPÁTICAS
ASOCIADAS A LA CIRROSIS
Figura 9.
Figura 10.
102
Capítulo 9
Figura 11.
Figura 12.
103
capítulo 10
Capítulo 10
Capítulo 10
HEPATOCARCINOMA EN LA COINFECCIÓN
POR VIH Y VHC
Nicolás Merchante Gutiérrez, Karin Neukam
y Juan Macías Sánchez
1. Frecuencia
El hepatocarcinoma (HCC) en el paciente infectado
por VIH es un fenómeno clínico asociado mayoritariamente a la coinfección por el VHC. Se ha sugerido
que la infección VIH condiciona una reducción del
tiempo que transcurre desde la infección por VHC
hasta la aparición del HCC (1-3). De acuerdo con esto,
los pacientes coinfectados por VIH/VHC estarían en
una situación de mayor riesgo de aparición de HCC.
Sin embargo, por el momento no se ha demostrado
que la frecuencia de HCC sea mayor en los pacientes
coinfectados que en los pacientes monoinfectados por
VHC. Así, en un estudio retrospectivo llevado a cabo
en pacientes infectados por VHC, la infección VIH no
se asoció a un mayor riesgo de HCC (4). Del mismo
modo, en un estudio llevado a cabo en 1.217 pacientes con cirrosis por VHC, 180 de ellos coinfectados
por VIH, la incidencia de HCC fue significativamente
menor en el grupo de pacientes coinfectados por VIH
(5). Finalmente, en un análisis previo de la cohorte
HEPAVIR de pacientes coinfectados que iniciaron su
primer régimen de tratamiento antirretroviral (TAR),
el HCC supuso sólo el 2% de las descompensaciones
iniciales de la cirrosis y un 3% de las muertes de causa hepática en 2005 (6).
Hasta el momento, la mayoría de expertos han coincidido en atribuir esta baja incidencia de HCC al efecto
deletéreo de la infección VIH sobre la historia natural
de la enfermedad hepática terminal por VHC. Así, la
pobre supervivencia de los pacientes coinfectados
con cirrosis impediría que el HCC, una complicación
tardía de la cirrosis, tuviese oportunidad de aparecer.
Sin embargo, en los últimos años se han comunicado
datos relevantes que indican que esta situación posiblemente está cambiando y que la incidencia del HCC
podría estar aumentando en los pacientes coinfectados, probablemente como consecuencia del papel
beneficioso del TAR sobre la supervivencia. Así, en
el estudio Mortalité en Francia (7) se ha comunicado
un aumento significativo de la mortalidad atribuible
a HCC en los pacientes coinfectados en la última década, pasando de suponer el 16% de las muertes de
causa hepática en el año 2000 al 42% en el año 2010.
Los últimos datos disponibles de HCC en pacientes
VIH en España han confirmado que efectivamente se
está produciendo un aumento significativo del número de casos en los pacientes coinfectados. Así, en un
registro retrospectivo de casos de HCC en pacientes
VIH de 18 hospitales de Andalucía y la Comunidad
Valenciana, de 82 casos diagnosticados entre 1999 y
2010, 74 (90%) de los casos han sido diagnosticados
a partir del 2004 (Merchante N. Datos pendientes de
publicación). Por último, el HCC se ha convertido en
una causa creciente de descompensación en los pacientes coinfectados con cirrosis. Así, en el último
análisis de la cohorte HEPAVIR de 332 pacientes
VIH con cirrosis por VHC, el HCC supuso el 15%
de las descompensaciones iniciales de la cirrosis, sólo
superada por la ascitis (Merchante N. Datos personales no publicados). Todos estos datos indican que
el HCC es un problema emergente en los pacientes
coinfectados y que su incidencia está sufriendo un
aumento rápido en los últimos años.
2. Manifestaciones clínicas y
cribado
La presentación clínica del HCC en los pacientes
coinfectados no difiere de la forma de presentación en
otros escenarios clínicos, oscilando desde el hallazgo
107
HEPATOCARCINOMA EN LA COINFECCIÓN POR VIH Y VHC
incidental de una lesión hepática en una prueba de
imagen a la aparición de síntomas como dolor abdominal, ictericia, síndrome constitucional o deterioro
de la función hepática en un paciente con cirrosis. Sobre lo que existe más controversia es sobre si el HCC
en los pacientes VIH muestra un comportamiento
más agresivo. Así, dos estudios previos en pacientes
VIH han sugerido que el HCC es con más frecuencia sintomático, de presentación múltiple o invasiva
y muestra estadios más avanzados al diagnóstico que
en los pacientes sin infección VIH (3,8).
Hasta el momento, el beneficio de las estrategias de
cribado en los pacientes coinfectados no ha sido demostrado, si bien la mayoría de expertos coinciden en
recomendar el cribado de HCC en los pacientes coinfectados con cirrosis por VHC del mismo modo que
en la población no infectada por VIH. En este sentido,
las últimas recomendaciones de la Asociación Americana para el Estudio de las Enfermedades Hepáticas
(AASLD) recomiendan la realización de una ecografía
semestral para el cribado de HCC en todos los pacientes con cirrosis por VHC (9). El papel de la alfa-fetoproteína (AFP) como herramienta para el cribado de
HCC cada vez es más discutido, lo que se ha traducido en las últimas recomendaciones de la AASLD, en
las que no se recomienda su determinación periódica
como estrategia de cribado. De hecho, no es infrecuente encontrar valores normales de AFP en pacientes con
HCC, hecho que sucede en hasta el 56% de los casos
en algunas series de pacientes VIH con HCC (Merchante N. Datos pendientes de publicación).
3. Diagnóstico
El diagnóstico de HCC se ha basado clásicamente en
la radiología, la biopsia hepática y la determinación
de AFP. Como se ha comentado anteriormente, el papel de la AFP en el cribado de HCC cada vez es más
discutido. Del mismo modo, las últimas investigaciones sugieren que su especificidad como prueba diagnóstica podría ser menor a lo anteriormente descrito.
Así, sus niveles pueden elevarse en el colangiocarcinoma intrahepático y en algunos casos de metástasis
hepáticas de cáncer colorrectal. Por ello, el hallazgo
de una masa hepática con niveles elevados de AFP no
indica de forma automática la presencia de un HCC.
Por ello, las últimas recomendaciones de la AASLD
(9) basan el diagnóstico del HCC en la radiología y
la histología.
A falta de recomendaciones específicas en el paciente VIH, la mayoría de expertos recomiendan
seguir el algoritmo diagnóstico propuesto por Bruix
y Sherman para la aproximación diagnóstica al paciente con cirrosis y hallazgo de un nódulo hepático
ecográfico (9). Así, el HCC puede diagnosticarse radiológicamente sin necesidad de biopsia si el patrón
radiológico típico de HCC está presente. Para ello se
requiere la realización de un estudio dinámico con
contraste, bien una tomografía computarizada (TC)
o una resonancia nuclear magnética (RNM). En la
fase arterial, el HCC se realza más intensamente
que el hígado circundante, debido a que la sangre
arterial en el parénquima hepático se diluye con sangre venosa que no contiene contraste, hecho que no
sucede en el HCC, de vascularización únicamente
arterial. En la fase venosa, el HCC se realza menos
que el parénquima hepático circundante como consecuencia de que el HCC no tiene vascularización
portal y el flujo arterial que atraviesa la lesión no
contiene ya contraste, mientras el lecho venoso portal contiene ahora contraste. La presencia de este patrón radiológico de hipercaptación arterial seguido
de un “lavado” de contraste es muy específica de
HCC, por lo que una lesión mayor de 1 cm en la
que se documente este patrón en una única prueba
de imagen debe considerarse un HCC sin necesidad
de estudios adicionales. En caso de que ni la TC ni
la RNM muestren dicho patrón radiológico típico,
será necesario la biopsia del nódulo para confirmar
el diagnóstico. En los pacientes con nódulos menores de 1 cm la recomendación actual es acortar el intervalo de cribado ecográfico a los tres meses y sólo
en el caso de que en el seguimiento se documente
crecimiento de tamaño más allá de 1 cm proceder a
estudios adicionales. Si tras dos años de seguimiento el tamaño de la lesión persiste inferior a 1 cm se
recomienda volver al cribado semestral.
4. Estadiaje y tratamiento
El pronóstico del HCC, como el de otros tumores, depende del tamaño del tumor en el momento del diagnóstico. Sin embargo, la predicción del pronóstico en
el HCC es algo más compleja dado que la función hepática subyacente también condiciona el pronóstico.
La clasificación de la Barcelona-Clinic Liver-Cancer
(BCLC) es probablemente el sistema de estadiaje más
difundido, e integra aspectos relacionados con el tamaño del tumor, la presencia de trombosis portal y/o
108
Capítulo 10
metástasis extra-hepáticas, la función hepática y la
situación funcional del paciente (9). La principal ventaja de la clasificación BCLC es la correlación de los
distintos estadios de HCC con las modalidades de tratamiento y una estimación de la expectativa de vida.
De acuerdo a la clasificación BCLC pueden distinguirse cuatro estadios:
-
Estadio A o precoz: incluye a los pacientes con
función hepática preservada (estadios A y B de
Child-Turcotte-Pugh [CTP]) con tumores solitarios o múltiples hasta un máximo de tres nódulos
menores o igual a 3 cm de tamaño. La supervivencia a cinco años en este estadio se estima
en el 50-75%. Estos pacientes se benefician de
tratamientos potencialmente curativos y pueden,
por tanto, tratarse con resección, trasplante hepático o ablación percutánea. La resección del
tumor es el tratamiento de elección en los HCC
con función hepática preservada, ausencia de hipertensión portal significativa y bilirrubina normal. Para considerar la posibilidad de trasplante
hepático suelen usarse los denominados criterios
de Milán, en los que se exige la presencia de un
tumor único menor o igual a 5 cm o tres o menos nódulos no superiores a 3 cm en tamaño. Por
último, la ablación percutánea con inyección de
alcohol o por radiofrecuencia es el tratamiento
de elección en aquellos casos en estadio A no
candidatos a resección ni a trasplante.
-
Estadio B o intermedio: incluye a los pacientes en estadio A o B de CTP con HCC >3 cm o
multifocal que no tienen síntomas relacionados
con el cáncer, invasión portal ni diseminación
extra-hepática. La supervivencia media sin tratamiento a tres años se sitúa en torno al 50%.
El tratamiento de elección en este estadio es la
quimio-embolización transarterial, de carácter
paliativo.
-
Estadio C o avanzado: incluye a los pacientes
con síntomas relacionados con el cáncer y/o invasión portal o diseminación extra-hepática. La
supervivencia al año se sitúa en el 50%. Estos
pacientes pueden beneficiarse de tratamiento paliativo con sorafenib.
-
Estadio D o terminal: incluye a los pacientes en
estadio C de CTP o con un deterioro severo de su
funcionalidad física y sólo se benefician de tratamiento sintomático. La supervivencia media en
este estadio es de tres meses.
5. Pronóstico
El pronóstico del HCC depende muy estrechamente del estadio en el momento del diagnóstico. En el
caso de los pacientes coinfectados, la supervivencia
en algunas series ha sido extremadamente baja y no
ha sufrido variaciones significativas en la última década, con una mortalidad cercana al 80% de los casos
y una supervivencia mediana global de sólo tres meses (Merchante N. Datos pendientes de publicación).
Las razones para esta mortalidad tan dramáticamente
elevada parecen claras; la gran mayoría de los pacientes coinfectados siguen diagnosticándose en estadios
avanzados de la enfermedad, por lo que el porcentaje
de sujetos que tienen opción de realizar tratamientos
potencialmente curativos es muy bajo. Posiblemente,
la baja adherencia a las estrategias de cribado sistemático de HCC en los pacientes coinfectados con
cirrosis explique parcialmente la situación actual.
De hecho, sólo un tercio de los pacientes con HCC
fueron diagnosticados por cribado en alguna serie
(Merchante N. Datos pendientes de publicación). Sin
duda, un mayor cumplimiento de las estrategias de
cribado podría propiciar un diagnóstico más precoz
del actual, lo que podría traducirse en mayores opciones de indicar tratamientos potencialmente curativos
y una mayor supervivencia.
6. Prevención
La principal y posiblemente única medida de prevención frente al HCC en los pacientes coinfectados es
el tratamiento de la hepatitis crónica C, dado que la
erradicación del VHC con el tratamiento se asocia
con una reducción del riesgo de HCC en los pacientes
monoinfectados. En los pacientes coinfectados, los
datos de la cohorte GESIDA han demostrado que la
consecución de respuesta viral sostenida (RVS) con
el tratamiento frente al VHC se asocia con una reducción del riesgo de descompensaciones y de la mortalidad global y hepática (10). En dicho estudio, aunque
no pudo demostrarse una reducción estadísticamente
significativa de la incidencia de HCC, no se produjo ningún diagnóstico de HCC en los 218 pacientes
coinfectados con RVS previa (10).
109
HEPATOCARCINOMA EN LA COINFECCIÓN POR VIH Y VHC
Sin embargo, la reducción del riesgo de HCC en los
pacientes con RVS no sólo no parece absoluta, sino
que posiblemente no se produce de forma inmediata
tras el tratamiento y aumenta con el tiempo. De hecho, en la serie española de HCC en pacientes VIH,
de los 82 casos de HCC, seis de ellos se produjeron
en pacientes que habían mostrado RVS previa (Merchante N. Datos pendientes de publicación). Este hecho justifica la recomendación actual de la AASLD
(9) de continuar con las estrategias de cribado de
HCC en los pacientes con cirrosis que alcanzan RVS,
dado que la posibilidad de aparición de HCC, aunque
disminuye significativamente, no desaparece.
7. Resumen
El HCC es una complicación de la cirrosis que en el
paciente VIH está principalmente vinculada a la presencia de coinfección por VHC. Existen datos sólidos
que indican que se está produciendo un importante
aumento de la incidencia de HCC en los pacientes
coinfectados en los últimos años. El diagnóstico precoz es crucial a la hora de poder iniciar tratamientos
potencialmente curativos. Para ello, se recomienda
el cribado sistemático de HCC con ecografía semestral en los pacientes coinfectados con cirrosis. Por
el momento, el pronóstico del HCC en los pacientes
coinfectados sigue siendo muy pobre, principalmente
porque el diagnóstico continúa produciéndose en estadios avanzados en los que no hay opciones de tratamiento efectivo. La principal medida para prevenir
la aparición del HCC es la erradicación del VHC con
el tratamiento. Sin embargo, pueden producirse casos
de HCC a pesar de la consecución de RVS, por lo que
las medidas de cribado no deben suspenderse.
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110
Capítulo 10
Figuras
Figura 1.
Figura 2.
111
HEPATOCARCINOMA EN LA COINFECCIÓN POR VIH Y VHC
Figura 3.
Figura 4.
112
Capítulo 10
Figura 5.
113
capítulo 11
Capítulo 11
Capítulo 11
TRASPLANTE HEPÁTICO EN
EL PACIENTE VIH
Ángela Camacho Espejo, Inés Pérez Camacho
y Julián Torre-Cisneros
1. Introducción
En la época anterior al tratamiento antirretroviral de
gran actividad (TARGA), los pacientes infectados por
el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) eran
excluidos de los programas de trasplante hepático
(TH). El mal pronóstico vital de estos pacientes y el
temor a que la inmunosupresión asociada al trasplante pudiera incrementar el riesgo de eventos oportunistas y acelerar la progresión de la enfermedad, eran
los principales motivos que hacían desestimar esta
medida. La introducción del TARGA, condicionó una
reducción drástica de la incidencia de eventos oportunistas, la mortalidad y por ende un disminución de
la mortalidad por sida y una sustancial mejoría del
pronóstico de los pacientes infectados por el VIH. Al
disminuir la incidencia de eventos oportunistas, al
mismo tiempo el TARGA permitió que determinadas
comorbilidades, como la hepatitis crónica por virus
hepatotropos adquirieran una gran relevancia en pacientes infectados por el VIH.
Como ha sido comentado en otros capítulos de este
curso, la hepatopatía crónica por VHC en pacientes
infectados por el VIH tiene un curso más acelerado
que en los pacientes monoinfectados por el VHC.
Asimismo, el tratamiento frente a la hepatitis crónica
por el VHC en pacientes coinfectados por el VIH presenta una menor respuesta que en pacientes monoinfectados por el VHC (1). Todo ello condiciona que la
enfermedad hepática terminal (EHT) por VHC constituya en la actualidad una de las principales causas
de morbilidad y mortalidad en pacientes infectados
por el VIH.
La mejoría espectacular del pronóstico de los pacientes con infección por el VIH tras la introducción del
TARGA ha motivado que en la actualidad la infección por VIH no sea considerada una contraindicación absoluta para el trasplante y que en enfermos
infectados por el VIH con EHT pueda ser planteada
la indicación de TH.
2. Periodo pretrasplante
El reto más importante en el manejo del paciente coinfectado VIH/VHC que requieren TH, es minimizar al
máximo la mortalidad de estos pacientes mientras se
encuentran en lista de espera de trasplante. Como hemos señalado anteriormente, y ha sido expresado en
otros capítulos de este curso, la hepatopatía crónica
por VHC progresa más rápidamente en pacientes infectados por el VIH y por este motivo la probabilidad
de supervivencia de estos pacientes es mucho más
baja después de la primera descompensación de la
cirrosis hepática.
La terapia viral frente al VHC se encuentra contraindicada en general en pacientes con cirrosis hepática
descompensada y por tanto su uso solo va a poder
ser considerado en determinados pacientes en lista de
espera de trasplante.
Mientras que el paciente está en lista de espera de
trasplante debe mantenerse el TARGA ya que se ha
demostrado que mantener una adecuada supresión
de la replicación del VIH y evitar el deterioro inmunológico mejoran el pronóstico de los pacientes con
cirrosis hepática. Sin embargo mantener el TARGA
en pacientes con EHT es a menudo dificultoso debido
al aumento del riesgo de toxicidad e intolerancia al
tratamiento.
117
TRASPLANTE HEPÁTICO EN EL PACIENTE VIH
3. Criterios para la inclusión
en la lista de trasplante de
órgano sólido (TOS) de pacientes
con infección VIH
Como hemos comentado anteriormente, en la actualidad no hay contraindicación absoluta para indicar el
TOS en pacientes infectados por el VIH. En España,
el Plan Nacional de Sida, la Organización Nacional
de Trasplantes y el Grupo de estudio de SIDA (GESIDA) de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica han realizado un
importante esfuerzo para homogenizar la indicación
de trasplante en los pacientes infectados por el VIH
(2). Los pacientes candidatos al TOS deben reunir los
siguientes criterios:
3.1. Criterios relacionados con la hepatopatía
Son los mismos criterios que los utilizados en la población no infectada por el VIH. Sin embargo hay
que tener en cuenta que dado que la progresión de las
hepatopatías crónicas en pacientes infectados por el
VIH es más rápida que en los pacientes no infectados,
la evaluación para el TH se debe iniciar de manera
precoz, inmediatamente después de que el paciente
desarrolle la primera descompensación de la cirrosis
hepática.
3.2. Criterios relacionados con el VIH
1. Criterios clínicos
No presentar una enfermedad definitoria de sida
con las excepciones de la tuberculosis, la candidiasis esofágica y la neumonía por Pneumocystis jirovecii (PCP). Las dos primeras porque pueden ocurrir
en ausencia de inmunodepresión grave y porque su
recurrencia es rara en pacientes con TARGA eficaz.
La neumonía por P. jirovecii (PCP) porque tiene un
tratamiento eficaz, se puede prevenir y los estudios
de restauración inmunológica con TARGA han demostrado que la profilaxis secundaria se puede retirar
con seguridad cuando la cifra de linfocitos CD4+ es
mayor de 200 cel/mm3 de forma sostenida.
2. Criterios virológicos
Pacientes en tratamiento con TARGA que mantengan
una carga viral indetectable o que tengan la posibilidad de un TARGA eficaz en el período postrasplante.
3. Criterios inmunológicos
Para considerar la indicación de un TOS, los pacientes deben tener un recuento de linfocitos CD4+ superior a 200 cel/mm3. Una excepción a este criterio
lo constituye el TH. Los pacientes con EHT padecen
con frecuencia linfopenia secundaria a un hiperesplenismo, lo que condiciona que el número absoluto de
linfocitos CD4+ de esos pacientes pueda ser bajo, a
pesar de poder tener porcentajes altos y buen control
virológico del VIH. Por este motivo se ha acordado
que para la indicación de TH la cifra de linfocitos
CD4+ debe ser superior a 100 cel/mm3.
4. Criterios psiquiátricos
Como en cualquier paciente candidato a TOS, para
ser incluido en una lista de espera de TH, se debe
realizar una valoración psiquiátrica del paciente
en la que se valore que el paciente tiene suficiente
capacidad para entender y cumplir las recomendaciones realizadas en el postrasplante. Se excluirán
los pacientes con consumo activo de drogas. Se recomienda un periodo libre de consumo de dos años
para heroína y cocaína y de seis meses para otras
drogas (cannabis, benzodiacepinas, drogas de diseño y alcohol).
5. Criterios sociales
Los pacientes deben tener un grado adecuado de estabilidad social que haga viable su seguimiento y los
cuidados mínimos necesarios en el periodo postrasplante.
4. Resultados del TH en
pacientes infectados por el VIH
En un reciente estudio de cohortes realizado en España se ha comprobado que el TH en pacientes coinfectados VHC/VIH es eficaz a corto plazo (un año) con
una tasa de supervivencia similar a la observada en
pacientes monoinfectados por VHC (88% vs. 90%).
Sin embargo, en el mismo estudio, la supervivencia a
largo plazo (cinco años) en pacientes infectados por
el VIH resultó inferior (54% vs. 71%, p=0,008) que
en monoinfectados. La mortalidad fue de un 43% en
los pacientes coinfectados VHC/VIH frente al 30%
en monoinfectados por VHC (p=0,033), con una mediana (IQR) de seguimiento de 3,63 (1,41-4,68) y
4,68 (3,00-5,96) años respectivamente.
118
Capítulo 11
La recurrencia del VHC tras el trasplante fue la causa más importante de muerte, ocurriendo en el 21%
en los pacientes coinfectados por el VHC/VIH y en
el 12% de los pacientes monoinfectados por VHC
(p=0,049).
La infección por el VIH se asoció de forma independiente a presentar un mayor riesgo de muerte (HR
2,20; IC95% 1,42-3,41; p<0,001). Otros factores
asociados a mayor riesgo de mortalidad fueron la infección por VHC genotipo 1 (HR 2,14; IC95% 1,243,41; p=0,006) y el índice de riesgo para el donante
(HR 3,03; IC95% 1,57-5,83; p<0,001). Por el contrario, tener ARN-VHC indetectable antes o después
del TH disminuyó el riesgo de mortalidad (HR 0,14;
IC95% 0,03-0,62; p=0,009) (3).
5. Manejo en el postrasplante
Aquellos pacientes que estén recibiendo TARGA con
un buen control virológico e inmunológico deben reiniciarlo de forma precoz en el periodo postrasplante
tan pronto como inicien la alimentación oral. Se preferirán regímenes de TARGA con menor probabilidad
de interacciones con los fármacos inmunosupresores
para conseguir una inmunosupresión óptima y evitar
el rechazo agudo. Dentro de lo posible se preferirán
regímenes de TARGA más fáciles de cumplimentar y
con menor potencial de toxicidad.
Debido al tratamiento inmunosupresor la recurrencia del VHC suele ser más temprana y agresiva que
en pacientes no inmunosuprimidos y puede llegar a
constituir una importante causa de mortalidad (4).
5.1. Interacciones farmacológicas entre el
TARGA y los fármacos inmunosupresores
No hay pautas específicas estandarizadas de inmunosupresión postrasplante en los pacientes infectados
por el VIH y por tanto se utilizan las mismas que en
los pacientes seronegativos. Los principales inmunosupresores utilizados en pacientes con TH son:
1.
Glucocorticoides.
2.
Agentes antiproliferativos. Azatioprina y micofenolato mofetil (MMF).
3.
Inhibidores de la calcineurina (IC): Ciclosporina, tacrolimus y sirolimus.
El uso conjunto de los fármacos inmunosupresores y
los fármacos antirretrovirales puede provocar interacciones farmacológicas que en algunos casos son de
importancia clínica. Los antirretrovirales pueden actuar como inhibidores o inductores del sistema enzimático del citocromo P450, que es la vía de metabolización de la ciclosporina, tacrolimus y sirolimus. El
efecto inhibidor de algunos fármacos antirretrovirales
puede provocar el aumento de las concentraciones
plasmáticas de los fármacos inmunosupresores, condicionando una mayor toxicidad. Por el contrario, el
efecto inductor de algunos fármacos antirretrovirales
puede provocar la disminución de las concentraciones plasmáticas de los fármacos inmunosupresores y
puede provocar la disminución de las concentraciones plasmáticas de los fármacos inmunosupresores,
condicionando una inadecuada inmunosupresión y
un mayor riesgo de rechazo. La inducción enzimática
es un proceso lento que requiere días o semanas. En
cambio, la inhibición enzimática es rápida, se produce en horas y puede causar efectos inmediatos. Por
todo ello es recomendable monitorizar estrechamente
los niveles plasmáticos de los fármacos inmunosupresores en todo paciente con TH que esté recibiendo
TARGA (5).
1. Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos
de los nucleósidos y los nucleótidos (ITIAN)
Los ITIAN no presentan interacciones farmacológicas significativas con los fármacos inmunosupresores. El único aspecto a tener en cuenta con el uso
conjunto de ambas familias de fármacos es que MMF,
al ser un inhibidor de la timidina quinasa, podría aumentar el riesgo de toxicidad mitocondrial de los
ITIAN. Sin embargo este hecho no parece relevante
con los ITIAN de uso actual (TDF, 3TC, FTC, abacavir) de mucho menor potencial tóxico mitocondrial
que los ITIAN clásicos (ddI, d4T, AZT).
2. Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de los nucleósidos (ITINN)
Nevirapina y efavirenz son inductores de CYP3A y
CYP3A4, respectivamente, lo que provoca que su uso
conjunto con los inhibidores de la calcineurina (IC)
reduzcan las concentraciones séricas de estos (ciclosporina, tacrolimus y sirolimus). La interacción entre
etravirina y los IC no ha sido estudiada. El laboratorio
fabricante de etravirina sugiere que su administración
conjunta con ciclosporina, tacrolimus y sirolimus debe
119
TRASPLANTE HEPÁTICO EN EL PACIENTE VIH
hacerse con precaución ya que las concentraciones
plasmáticas de estos pueden verse afectadas.
3. Inhibidores de la proteasa (IP)
Los IP inhiben el CYP3A lo que provoca que su uso
conjunto con inhibidores de la calcineurina aumente
las concentraciones séricas de estos. La interacción
entre IP e IC tiene gran importancia clínica y requiere reducir la dosis de ciclosporina, tacrolimus y sirolimus entre un 85% a 99%. Las concentraciones
plasmáticas de los IP no suelen afectarse durante su
administración conjunta con los inmunosupresores.
4. Otras familias de antirretrovirales
Enfuvirtide y raltegravir no comparten las vías metabólicas de ninguno de los inmunosupresores utilizados actualmente y su uso conjunto con estos no
requiere ajuste de dosis. Maraviroc (antagonista de
CCR5, inhibidor de la entrada del VIH en la célula)
ha demostrado in vitro no ser un inductor metabólico,
e in vivo, no ser un inhibidor ni inductor del CYP3A.
Se metaboliza principalmente por CYP3A4 y se debe
ajustar sus dosis cuando se administra en combinación con inductores e inhibidores de esta enzima.
Aunque se han comunicado casos de su uso en pacientes trasplantados con infección VIH y en la clínica diaria se están utilizando de forma relativamente
frecuente, se necesita más evidencia para poder avalar su uso en dichos pacientes.
5.2. Recurrencias postrasplante y su
tratamiento
En pacientes con infección por VHC, la recurrencia de la hepatitis crónica por VHC es la regla con
independencia de si el paciente está infectado o no
por el VIH. Este hecho determina en gran medida el
pronóstico y supervivencia tanto del huésped como
del injerto. Como se ha comentado anteriormente, la
recurrencia del VHC se produce de forma más precoz
en los pacientes coinfectados por el VIH/VHC que en
los pacientes monoinfectados por el VHC (el tiempo
medio es de dos meses) y la tasa de la progresión a fibrosis es mayor (6). En un estudio controlado, la proporción de pacientes con fibrosis avanzada o cirrosis
hepática a los dos y cinco años postrasplante hepático
fue del 28% y 48% respectivamente para los pacientes coinfectados y de 10% y 18%, respectivamente,
para monoinfectados.
La experiencia sobre el tratamiento de la hepatitis por
VHC en pacientes coinfectados en el periodo postrasplante hepático es muy escasa (7) y por ello no existe
evidencia para realizar recomendaciones respecto a
su indicación, al momento óptimo de inicio, ni a las
pautas más adecuadas (8). Son necesarios estudios
prospectivos a fin de determinar el momento y el tipo
de tratamiento más seguro y eficaz en esta población
con objeto de lograr la erradicación del VHC y la prevención de la enfermedad hepática.
Las nuevas clases de agentes antivirales de acción directa (DAA) pueden contribuir al desarrollo de estrategias de tratamiento más eficaces contra la infección
crónica por el VHC. Sin embargo, en el momento actual, la información disponible es limitada.
1. Interacciones de boceprevir e inmunosupresores
Boceprevir es un potente inhibidor de la proteasa
NS3, recientemente aprobado para el tratamiento de
la hepatitis crónica por el VHC genotipo 1. Disponemos de los resultados de estudios realizados en
voluntarios sanos que evalúan la interacción entre
boceprevir, ciclosporina y tacrolimus. Boceprevir
inhibe el sistema enzimático CYP3A4 provocando
un incremento de aproximadamente dos veces en las
concentración máxima (Cmax) y de 2,7 veces en el
AUC de ciclosporina. Por otro lado, boceprevir provoca un incremento aproximado de 10 y 17 veces en
la Cmax y en AUC de tacrolimus respectivamente.
Por tanto, los pacientes que reciban conjuntamente
boceprevir e inhibidores de la calcineurina requerirán monitorizar estrechamente los niveles plasmáticos de los inmunosupresores, para conseguir una
adecuada dosificación de los mismos. En pacientes
infectados por el VIH la magnitud de la posible interacción entre ciclosporina o tacrolimus y boceprevir
puede verse afectada por el empleo concomitante
de TARGA. No existen evidencias que permitan
realizar recomendaciones sobre el uso conjunto de
fármacos antirretrovirales, IC y boceprevir. En cualquier caso parece prudente recomendar el empleo de
fármacos antirretrovirales con bajo potencial de interacción y una cuidadosa y estrecha monitorización
de los niveles plasmáticos de los IC.
2. Interacciones de telaprevir e inmunosupresores
Telaprevir es un potente inhibidor de la proteasa NS3,
recientemente aprobado para el tratamiento de la he-
120
Capítulo 11
patitis crónica por el VHC genotipo 1. Disponemos
de los resultados de estudios realizados en voluntarios sanos que evalúan la interacción entre telaprevir,
ciclosporina y tacrolimus. Telaprevir inhibe el sistema enzimático CYP3A provocando un incremento
del AUC de ciclosporina en 4,6 veces y de tacrolimus
en 70 veces. La experiencia clínica sobre el uso de
telaprevir en TH es limitada (9). En la actualidad, se
encuentra en período de reclutamiento un ensayo clínico (NCT01467505) diseñado para evaluar su efecto. Por tanto, los pacientes que reciban conjuntamente
telaprevir e inhibidores de la calcineurina requerirán
monitorizar estrechamente los niveles plasmáticos de
estos para conseguir su adecuada dosificación. Como
hemos comentado para boceprevir en el apartado anterior, en pacientes infectados por el VIH la magnitud
de la posible interacción entre ciclosporina o tacrolimus y telaprevir puede verse afectada por el empleo
concomitante de TARGA. No existen evidencias que
permitan realizar recomendaciones sobre el uso conjunto de fármacos antirretrovirales, IC y telaprevir.
En cualquier caso, y al igual que en el caso de boceprevir, parece prudente recomendar el empleo de
fármacos antirretrovirales con bajo potencial de interacción y una cuidadosa y estrecha monitorización
de los mismos
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121
TRASPLANTE HEPÁTICO EN EL PACIENTE VIH
Figuras
Figura 1.
Figura 2.
122
Capítulo 11
Figura 3.
Figura 4.
123
TRASPLANTE HEPÁTICO EN EL PACIENTE VIH
Figura 5.
124
capítulo 12
Capítulo 12
Capítulo 12
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN EL
PACIENTE COINFECTADO: SELECCIÓN
DE CANDIDATOS Y PREDICCIÓN DE LA
RESPUESTA
Karin Neukam, Juan Macías Sánchez
y Nicolás Merchante Gutiérrez
1. Introducción
La respuesta al tratamiento frente al VHC se asocia
con una menor progresión de la fibrosis hepática y,
por lo tanto, con una menor probabilidad de la muerte por hepatopatía en el paciente coinfectado por el
VIH y el VHC. En la última década, el tratamiento
estándar frente al VHC ha sido la biterapia con interferón pegilado (peg-IFN) más ribavirina (RBV). Sin
embargo, las tasas de respuesta virológica sostenida
(RVS) que se alcanzan con este régimen son subóptimas (1), obteniéndose unas tasas de RVS del 27-50%.
Además, el tratamiento no está exento de efectos adversos, que pueden llegar incluso a ser graves. En pacientes coinfectados por el VIH, además, existen interacciones con el tratamiento antirretroviral (TAR),
que supone una limitación de gran relevancia clínica.
Por todo ello, la estimación de la probabilidad de la
respuesta al tratamiento frente al VHC tiene una importante implicación clínica de modo que la identificación de pacientes con una probabilidad muy baja de
alcanzar RVS podría ayudar a mejorar el manejo de
este tratamiento. Así, se podría posponer el tratamiento en pacientes sin fibrosis hepática avanzada potenciales no respondedores al tratamiento, hasta que se
aprueben los nuevos antivirales de acción directa
para el paciente coinfectado por VIH/VHC, a fin de
conseguir mayor eficacia. Por el contrario, individuos
con una probabilidad muy alta de alcanzar RVS con
peg-IFN más RBV, podrían no beneficiarse del uso de
los nuevos antivirales y por este motivo podrían ser
tratados con biterapia.
2. Predictores de RVS al
tratamiento con peg-IFN más RBV
Entre los factores predictores pre-tratamiento de RVS
descritos en pacientes coinfectados por el VIH y el
VHC, aquellos con mayor valor predictivos son el
genotipo del VHC, la carga viral basal del VHC y las
variaciones genéticas del huésped. Así, mientras que
la tasa de respuesta al tratamiento con peg-IFN más
RBV observada en pacientes infectados por el genotipo 2 ó 3 oscila entre un 44-72%, en los pacientes
infectados por el genotipo 1 ó 4, las tasas de RVS se
encuentran entre el 17-35%. Del mismo modo, una
carga viral plasmática basal menor de 600-800 kUI/
mL se asocia con una mayor tasa de RVS en esta población.
Por otro lado, recientemente se han descrito varios
marcadores genéticos del huésped con alto valor predictivo para respuesta al tratamiento. En este sentido,
el polimorfismo (single nucleotide polimorphism,
SNP) rs12979860 del nucleótido único situado en el
cromosoma 19, en las proximidades del gen de la in-
127
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN EL PACIENTE COINFECTADO:
SELECCIÓN DE CANDIDATOS Y PREDICCIÓN DE LA RESPUESTA
terleuquina 28B (IL28B), está asociado estrechamente con el aclaramiento del VHC inducido por el tratamiento con peg-IFN más RBV. Así, un 71% de los
portadores del genotipo CC (definido como genotipo
favorable) de IL28B alcanzan RVS frente un 34%
observado en portadores del genotipo no-CC. No
obstante, las tasas de respuesta observadas en la población infectada por el genotipo 1 ó 4, portadores del
genotipo de la IL28B favorable, son de un 50% entre
los pacientes, por lo cual, una importante proporción
de pacientes queda mal clasificada. Del mismo modo,
se ha identificado el SNP rs14158 en el gen del receptor de la lipoproteína de baja densidad (LDL) como
un importante predictor de la respuesta al tratamiento
con peg-IFN más RBV en pacientes coinfectados por
VIH/VHC. No obstante, la gran importancia de este
marcador radica en su efecto sinérgico con el genotipo de IL28B en pacientes infectados por el genotipo
1 ó 4 del VHC. En este sentido, pacientes coinfectados portadores de ambos genotipos favorables de la
IL28B y de rs14158 (CC/CC) presentan una tasa de
RVS del 70%, mientras que solamente un 14% de los
pacientes portadores de ambos genotipos desfavorables (no-CC/no-CC) alcanzan RVS.
Por otro lado, se han comunicado varios factores con
menor potencial predictivo de respuesta al tratamiento con peg-IFN más RBV. Así, se han asociado con
una menor tasa de RVS el tener una edad superior a
40 años, sexo masculino, obesidad, un grado de esteatosis hepática superior al 10%, la propia infección
por el VIH, origen afro-americano, así como niveles
bajos de colesterol LDL, de las células CD4+ y de IP10, y la presencia de fibrosis avanzada.
3. Factores a considerar antes
de iniciar terapia frente al VHC
El tratamiento con peg-IFN más RBV es considerablemente dificultoso y no exento de efectos adversos
potencialmente graves. Por ello es imprescindible
que antes de iniciar el tratamiento debamos cerciorarnos de que el candidato vaya a mantener una adecuada adherencia al mismo. Por este motivo, aquellos
pacientes con trastornos psicológicos importantes y
los que abusen de alcohol y/o drogas no se deberían
considerar candidatos para el tratamiento frente al
VHC antes de haber solucionado estos problemas.
Los pacientes con fibrosis avanzada deben tener
prioridad para iniciar el tratamiento, salvo que hayan
evolucionado a cirrosis descompensada, en cuyo caso
el tratamiento estará contraindicado. Específicamente
en el paciente con coinfección por el VIH, pacientes
naïve para el TAR con una infección por el VIH estable y recuentos de linfocitos CD4+ altos deberían
tratarse frente al VHC antes de iniciar el TAR. Por
otro lado, en pacientes que presentan un recuento de
células CD4+ menor a 200 cel/mm3 y/o ARN-VIH viremia mayor a 100.000 copias/mL, es prioritario iniciar TAR con el fin de suprimir la replicación de VIH.
En aquellos pacientes que están recibiendo TAR, ddI
se debe sustituir debido a un riesgo aumentado de
toxicidad mitocondrial, y es preferible evitar la coadministración de AZT con RBV con el fin de evitar
un incremento en el riesgo de anemia (2). Finalmente,
hay que considerar situaciones específicas como mujeres gestantes.
4. Herramientas predictivas que
combinan varios predictores en
el paciente coinfectado
Una posible solución para evitar las limitaciones de
la capacidad predictiva de factores aislados, anteriormente mencionados, es la combinación de éstos
en una bioherramienta predictora. En este sentido, el
índice Prometheus (calculadora on-line disponible
en http://www.fundacionies.com/prometheusindex.
php?lang=ing) permite calcular la probabilidad de
RVS a peg-IFN más RBV en pacientes coinfectados
usando cuatro marcadores: el genotipo del VHC (1/4
versus 2/3), el genotipo de IL28B (CC versus no-CC),
la carga viral basal plasmática del VHC y la rigidez
hepática basal determinada mediante elastometría hepática transitoria. Sin embargo, el índice Prometheus
tiene limitaciones, ya que la elastometría transitoria,
un marcador no invasivo de fibrosis hepática, no está
establecido como procedimiento estándar en la práctica clínica, y por lo tanto, no está disponible en muchos centros e incluso no está aceptado en algunos
países. Por otro lado, en un algoritmo recientemente
publicado, se clasificaron los pacientes en respondedores anticipados y respondedores improbables
según el genotipo de VHC, una carga viral basal plasmática del VHC mayor o igual a 600.000 UI/mL y el
genotipo de la IL28B (3). Aunque este algoritmo no
permite calcular la probabilidad individual para cada
enfermo, destaca que todos los pacientes con genotipo 2 ó 3 presentan una probabilidad mayor al 60% de
alcanzar RVS. Adicionalmente, se observa un mayor
128
Capítulo 12
valor predictivo de L28B en pacientes infectados por
genotipo 4 del VHC. Finalmente, el modelo HepaRespond permite calcular la probabilidad individual
de alcanzar RVS a peg-IFN más RBV usando tanto
determinaciones rutinarias en el manejo de pacientes
coinfectados por el VIH/VHC, como el genotipo de
VHC y la carga viral plasmática del VHC, así como
variables genéticas del hospedador (IL28B y LDLR),
determinadas mediante sencillas técnicas de laboratorio. La tabla 1 resume el rendimiento predictivo de
dichas herramientas.
Tabla 1. Rendimiento predictivo positivo para RVS en pacientes tratados con peg-IFN más RBV de las herramientas disponibles en la actualidad.
Modelo
n
total
AUROC (IC
95%)
Sens
(%)
Esp
(%)
VPP
(%)
VPN
(%)
MC (%)
Prometheus
245
0,89 (0,84-0,94)
94,2
91,8
89,7
89,1
11 (6,9)
Algoritmo
521
0,77 (0,72–0,83)
87,3
67
72,7
83,9
50 (22,8)
HepaRespond
312
0,83 (0,77-0,89)
96,6
89,7
83,6
88,9
13 (7,1)
AUROC: área bajo la curva característica de receptor-operador; IC: intervalo de confianza; Sens: sensitividad;
Esp: especificidad; VPP: valor predictivo positivo; VPN: valor predictivo negativo; MC: pacientes mal clasificados.
5. Estrategias del manejo de la
hepatitis C crónica en la era
de los antivirales directos:
eficacia de los inhibidores de la
proteasa del VHC telaprevir y
boceprevir
En el 2011 se ha aprobado el uso de los inhibidores
de la proteasa (IPs) telaprevir (TVR) y boceprevir
(BOC) en combinación con peg-INF más RBV en pacientes monoinfectados por el VHC-1. Con esta triple
terapia se han alcanzado tasas de RVS significativamente más altas que con la terapia estándar. Recientemente, se han comunicado los resultados de RVS
en la semana 12 post-tratamiento (RVS-12) obtenidos
por dos ensayos clínicos realizados en pacientes coinfectados por el VIH y el VHC tratados con IPs. En
primer lugar, en el ensayo clínico C110, se compararon la respuesta al tratamiento de dos regímenes de
tratamiento de 48 semanas: uno basado en peg-IFN,
y otro en el que se añadió TVR a la terapia estándar
durante los primeros tres meses. Las tasas de RVS-12
observadas fueron de un 33-50% en los brazos con biterapia y de un 71-80% en los brazos que incluyeron
TVR. Por otro lado, en el ensayo P05411, se demos-
tró la superioridad un tratamiento basado en peg-IFN
más RBV incluyendo BOC durante 44 semanas tras
una fase lead-in durante cuatro semanas (RVS-12:
60,7%), frente a un tratamiento estándar con peg-IFN
más RBV (RVS-12: 26,5%).
6. Predictores de la RVS en los
IPs de primera generación
Dado que los ensayos clínicos en pacientes coinfectados todavía están en marcha, los datos actualmente
disponibles sobre predictores de la RVS en pacientes tratados con IPs se basan en datos obtenidos en
pacientes monoinfectados por el VHC. En estos
estudios se observa que, mientras el genotipo de la
IL28B tiene un valor predictivo muy alto para RVS
a biterapia, la capacidad predictiva disminuye considerablemente en pacientes tratados con triple terapia
(tabla 2). Aunque conserva parte de su valor pronóstico en el paciente naïve (4), en el paciente pretratado,
la repuesta histórica, el estadio de fibrosis hepática y
la respuesta tras las primeras semanas de tratamiento
son los principales predictores (5). Adicionalmente,
una carga viral basal menor de 2.000.000 IU/mL y el
subtipo b de VHC-1 se asocian con una mayor respuesta (6).
129
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN EL PACIENTE COINFECTADO:
SELECCIÓN DE CANDIDATOS Y PREDICCIÓN DE LA RESPUESTA
Tabla 2. Valor predictivo del genotipo de IL28B en pacientes sin coinfección por el VIH.
Ensayo
ADVANCE
REALIZE
RVS,%
(IP + peg-IFN/RBV)
IL28B CC
IL28B no-CC
RVS,%
(control: peg-IFN/RBV)
IL28B CC
IL28B no-CC
84-90
57-73
64
23-25
Recidiva*
85
85
33
20-30
Respuesta parcial*
63
58-71
20
0-20
No respuesta*
SPRINT-2
40
80-82
29-31
55-71
0
78
6-7
27-28
RESPOND-2
77-79
61-73
46
17-50
*Respuesta previa a biterapia con peg-IFN más RBV.
Por otro lado, en el ensayo clínico REALIZE (TVR)
se observó que aquellos pacientes previos no respondedores (tanto respondedores nulos como parciales) a
peg-IFN más RBV y con fibrosis hepática avanzada,
la probabilidad de RVS a la triple terapia fue del 3956% (7). Adicionalmente, en el subgrupo de pacientes con cirrosis, la tasa de RVS fue de un 14-34%.
En el mismo sentido, en los ensayos RESPOND-2 y
SPRINT-2, los pacientes sin fibrosis avanzada (F0F2) presentaron unas tasas de RVS de un 38% frente
un 17% observado en pacientes con fibrosis avanzada
o cirrosis (6).
7. Papel de la cinética viral del
VHC durante el tratamiento del
VHC para predecir respuesta
Como se ha comentado en el párrafo anterior, la cinética viral durante el tratamiento es de gran utilidad tanto para predecir la probabilidad de respuesta
como para individualizar la duración, régimen de
tratamiento, y su necesidad de discontinuación. En
este sentido, la respuesta en semana 4 tras inicio del
tratamiento es el mejor factor predictivo tanto al tratamiento estándar como a la triple terapia. Así, en el
ensayo ILLUMINATE, en el que se incluyeron 540
pacientes naïve al tratamiento del VHC monoinfectados por el VHC, se demostró que 24 semanas de
tratamiento con peg-IFN más RBV, administrando
TVR durante las primeras 12 semanas, es no-infe-
rior al mismo tratamiento durante 48 semanas en
aquellos pacientes que presentan una carga viral de
VHC indetectable en semana 4 y 12, correspondiente a un tercio de los pacientes (5). Por otra parte,
una carga viral mayor de 1.000 UI/mL en semana
4 identifica aquellos pacientes naïve o pretratados
que tienen una muy baja probabilidad de respuesta
(valor predictivo negativo=100%) (8). Un subanálisis de los ensayos SPRINT-2 y RESPOND-2, reveló
que un 73-81% de aquellos pacientes que responden
de forma anticipada a peg-IFN más RBV (≥1 log
UI/mL descenso tras la fase lead-in) alcanzan RVS.
Al contrario, ningún paciente con un descenso inferior a 3 log UI/mL en semana 8 (cuatro semanas de
biterapia más cuatro semanas con BOC, peg-IFN y
RBV) presentó SVR (6). En pacientes que no alcanzan respuesta virológica rápida (RVR) tras la fase
de lead-in, el añadir BOC al régimen aumenta la
tasa de RVS de un 34% a un 66% (9). Finalmente,
la Agencia Española del Medicamento y Productos
Sanitarios recomienda la biterapia para aquellos pacientes VHC monoinfectados que presentan fibrosis
ausente-moderada y para los que presentan fibrosis
significativa pero con el genotipo CC de IL28B. Sin
embargo, la tasa de RVS observada en este último
grupo cuando los pacientes no presentan RVR es
de un 30% y es probable que se desarrollarán algoritmos más complejos para el manejo del paciente
infectado por el VHC-1 sin o con coinfección por
el VIH.
130
Capítulo 12
Es esperable que estos datos obtenidos en pacientes
monoinfectados por VHC-1 sean extrapolables, al
menos parcialmente, a pacientes coinfectados por el
VIH, cuando están disponibles los resultados finales
de los ensayos clínicos realizados en esta población.
8. Tratamiento de la hepatitis C
en pacientes con genotipo 2, 3 ó 4
Aunque ensayos clínicos con antivirales directos
están en marcha en pacientes monoinfectados por
VHC-no-1, en la actualidad, no hay alternativas terapéuticas disponibles a la biterapia con peg-IFN más
RBV. Dado la alta probabilidad de RVS en pacientes
infectados por los genotipos de VHC 2 ó 3, tal como
rápida progresión a fibrosis en infectados por el VHC3, se debería iniciar biterapia en todos los pacientes.
En los individuos que no presentan fibrosis avanzada/
cirrosis, se puede considerar posponer el tratamiento
en casos individuales, incluyendo una monitorización
de fibrosis con herramientas no invasivas. La misma
estrategia se puede emplear en los pacientes infectados por VHC-4 y portadores de genotipo CC de
IL28B. Al contrario, en los portadores del genotipo
desfavorable, es preferible esperar nuevos regímenes
ya que la tasa de RVS es baja en esta población.
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9. Vierling JM, Lawitz EJ, Poordad FM, et al.
Four-week therapy with peginterferon alfa-2b/
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response in previously untreated and previoustreatment-failure patients with HCV-1 treated
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EASL 47th Annual Meeting, Abril 18 th - April
22 2012; Barcelona, España. Abstract 1094.
131
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN EL PACIENTE COINFECTADO:
SELECCIÓN DE CANDIDATOS Y PREDICCIÓN DE LA RESPUESTA
Figuras
Figura 1.
Figura 2.
132
Capítulo 12
Figura 3.
Figura 4.
133
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C EN EL PACIENTE COINFECTADO:
SELECCIÓN DE CANDIDATOS Y PREDICCIÓN DE LA RESPUESTA
Figura 5.
Figura 6.
134
Capítulo 12
Figura 7.
Figura 8.
135
capítulo 13
Capítulo 13
Capítulo 13
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C POR
GENOTIPO 1: FÁRMACOS, PAUTAS Y
REGLAS DE PARADA
Antonio Rivero Juárez, Ángela Camacho Espejo
y Antonio Rivero Román
1. Introducción
El tratamiento de la hepatitis crónica por VHC genotipo 1 ha experimentado un notable avance en los últimos meses. La disponibilidad de fármacos de acción
directa (FAD) frente al VHC ha permitido construir
nuevos regímenes de tratamiento que han superado
ampliamente en eficacia a los regímenes anteriores basados en la asociación de interferón pegilado
(peg-IFN) más ribavirina (RBV). Sin embargo el uso
de FAD supone algunos inconvenientes que pueden
llegar a limitar su uso, especialmente entre pacientes
coinfectados por el VIH. En primer lugar, las formulaciones disponibles en la actualidad incrementan el
número de comprimidos que un paciente infectado
por el VIH necesita tomar para tratar simultáneamente ambas infecciones, lo que puede dificultar la
adherencia a ambos tratamientos. En segundo lugar,
los FAD disponibles en la actualidad tienen un alto
potencial de interacciones con los fármacos antirretrovirales (ARV) que van a limitar las posibilidades
de tratamiento simultáneo de ambas infecciones. En
tercer lugar, el uso simultáneo de FAD y ARV supone
un incremento potencial de la incidencia de efectos
adversos. Por último, el alto coste de los FAD suponen una importante limitación a su uso en momentos
como el actual, de graves dificultades económicas.
Por otro lado, los ensayos clínicos de desarrollo de
FAD han demostrado una eficacia de los regímenes
basados en peg-IFN/RBV en pacientes coinfectados
por VIH y VHC superiores a los obtenidos en los ensayos clínicos iniciales de desarrollo de la combinación peg-IFN/RBV. Esta mayor eficacia puede obe-
decer tanto al uso más adecuado de los ARV, como a
la mayor experiencia en el tratamiento del VHC que
supone un mejor manejo de los efectos adversos provocados por el mismo.
La posibilidad de identificar una población de pacientes coinfectados por VIH/VHC con alta probabilidad
de respuesta al tratamiento del VHC genotipo 1 sin el
uso de FAD supondría evitar el incremento del riesgo
de efectos adversos e interacciones y permitiría un importante ahorro económico sin merma en la eficacia.
En el capítulo anterior se ha discutido ampliamente
esta cuestión y, al menos en el caso de pacientes que
alcanzan RVR, este hecho justifica en la actualidad la
indicación de peg-IFN/RBV como tratamiento electivo del VHC-genotipo 1 en un subgrupo de pacientes.
Por ello en este capítulo analizaremos las evidencias
en el tratamiento del VHC genotipo 1 con peg-IFN/
RBV y con FAD, tanto en pacientes monoinfectados
como en coinfectados, y analizaremos las estrategias
y recomendaciones para el tratamiento del VHC genotipo 1 en pacientes coinfectados por el VIH.
2. Tratamiento del VHC genotipo
1 con peg-IFN/RBV
En pacientes monoinfectados por VHC, diversos ensayos clínicos demostraron la superioridad de pegIFN-α 2a y 2b sobre interferón-α 2a y 2b, y que era
posible obtener mayores tasas de respuesta al utilizar
peg-IFN en combinación con RBV. Aunque algunos
estudios sugirieron mayor eficacia de peg-IFN-α 2a,
139
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C POR GENOTIPO 1:
FÁRMACOS, PAUTAS Y REGLAS DE PARADA
ensayos clínicos randomizados en los que se enfrentaron head to head ambas formas de peg-IFN no demostraron diferencias significativas en la eficacia entre ambas (1). La dosis utilizada y seleccionada como
óptima para el tratamiento del VHC genotipo 1 en los
ensayos clínicos de desarrollo de peg-IFN-α 2a fue
de 180 mg/semana y en los de peg-IFN-α 2b de 1,5
mg/kg/semana.
En pacientes coinfectados la combinación de pegIFN/RBV también ha obtenido mejores resultados
que interferón-α 2a y 2b, tanto con peg-IFN-α 2a a
dosis de 180 mg/semana, como con peg-IFN-α 2b a
dosis de 1,5 mg/kg/semana. Tampoco en pacientes
coinfectados se han demostrado diferencias significativas en la eficacia entre ambas formas de peg-IFN.
En pacientes monoinfectados por VHC dosificar la
RBV ajustándola al peso del paciente (1.000 ó 1.200
mg/día respectivamente para pacientes con <75 kg ó
≥75 kg) obtiene mayores tasas de RVS en comparación a dosis fijas de 800 mg/día. La dosis de RBV
utilizada en los ensayos clínicos de pacientes coinfectados no ha sido uniforme. En algunos ha sido de 800
mg por temor a mayores tasas de efectos adversos que
en monoinfectados y/o al desarrollo de interacciones
medicamentosas. En otros en cambio se han utilizado
dosis mayores alcanzando los 1.000 mg/día o ajustando la dosis al peso del paciente peso (<60 kg: 800
mg/d, 60-75 kg: 1.000 mg/d y >75 kg: 1.200 mg/d).
En los ensayos clínicos en los que se ha usado RBV
ajustada a peso, se han obtenido tasas de RVS más
altas, por ello es la estrategia recomendada.
Dosis más elevadas de RBV o peg-IFN como estrategia de inducción durante las primeras semanas del tratamiento no han obtenido tasas de respuesta más altas.
La duración del tratamiento en pacientes monoinfectados por VHC genotipo 1 habitualmente se programa
para 48 semanas, aunque en pacientes que alcanzan
RVR algunos estudios sugieren que se podría acortar
la duración del tratamiento a 24 semanas sin comprometer la eficacia. En pacientes coinfectados por VIH/
VHC se desconoce la duración óptima del tratamiento de la hepatitis crónica por VHC genotipo 1. Los
ensayos clínicos se han diseñado habitualmente para
una duración del tratamiento de 48 semanas. Diversos
estudios han sugerido que la duración del tratamiento
podría estar condicionada por la respuesta al mismo.
De tal forma que se ha sugerido en respondedores
lentos (pacientes que no alcanzan RVR o pacientes
que no consiguen una RVP completa) debería extenderse el tratamiento hasta completar 72 semanas.
La ausencia de RVP (reducción ≥2 log10 respecto a la
basal o viremia negativa a las 12 semanas de tratamiento) tiene un alto valor predictivo negativo sobre
RVS por lo que, en esta situación, se recomienda la
interrupción del tratamiento.
3. Tratamiento del VHC genotipo
1 con peg-IFN más telaprevir o
boceprevir en monoinfectados
Los primeros fármacos disponibles con acción directa
anti-VHC son boceprevir (BOC) y telaprevir (TEL)
(2). Ambos fármacos son potentes inhibidores de la
proteasa NS3 del VHC. Los ensayos clínicos de desarrollo de ambos fármacos se han llevado a cabo con
distintas estrategias de tratamiento. En el caso de los
ensayos clínicos de BOC se ha utilizado la llamada
estrategia lead-in, en la cual los pacientes son tratados durante las cuatro primeras semanas del tratamiento con peg-IFN/RBV añadiéndose BOC a partir
de la cuarta semana de tratamiento. En cambio en los
ensayos clínicos de desarrollo de TEL se utilizó desde el inicio del tratamiento la combinación peg-IFN/
RBV/TEL.
La dosis de boceprevir es de 800 mg (cuatro cápsulas)
cada ocho horas, administrados con comida. La dosis
de telaprevir es de 750 mg (dos comprimidos) cada
ocho horas, administrados con comida. En ambos
fármacos los pacientes deben tragar los comprimidos
enteros (sin masticar, triturar o disolver).
Boceprevir y telaprevir no están actualmente indicados en el tratamiento de la hepatitis crónica por el
VHC causada por otros genotipos distintos al genotipo 1.
3.1. Evidencias en pacientes naïve
En pacientes monoinfectados por VHC genotipo 1
se han llevado a cabo diversos ensayos clínicos para
evaluar la eficacia y seguridad de BOC (SPRINT-1
y SPRINT-2) y TEL (Illuminate) en pacientes
naïve (3,4).
En los ensayos clínicos de desarrollo de BOC las tasas de RVS fueron significativamente superiores en
140
Capítulo 13
cada uno de los grupos tratados con la asociación
peg-IFN/RBV/BOC [63% en grupo de pacientes con
terapia guiada por respuesta (TGR = tiempo de tratamiento establecido en 24 ó 48 semanas según se
obtuviera o no RVR extendida definida como carga
viral del VHC indetectable desde la semana 8 a la 24)
y 66% en el grupo de pacientes con tratamiento de 48
semanas] que en los pacientes que recibieron terapia
estándar con peg-IFN/RBV (38%). En relación al polimorfismo de IL28B, no se observaron diferencias en
términos de RVS entre los grupos experimentales y el
grupo control en los pacientes con genotipo CC. Sin
embargo sí se observaron diferencias significativas
en pacientes con genotipos no-CC. Por último no se
observaron diferencias entre los grupos experimentales y la terapia estándar en aquellos pacientes que
alcanzaron RVR (3).
En los ensayos clínicos de desarrollo de TEL las tasas de RVS fueron significativamente superiores en
los grupos tratados con la asociación peg-IFN/RBV/
TEL que en los que recibieron peg-IFN/RBV (75%
en el grupo de pacientes que recibieron TEL durante
ocho semanas, 69% en el que recibieron TEL durante
doce semanas vs. 44% en el grupo control). La tasa
de RVS aumentó de forma significativa a favor de
los grupos que recibieron TEL tanto en pacientes con
polimorfismo CC como no-CC de IL28. Por último,
en pacientes que alcanzaron RVR, el tratamiento con
peg-IFN/RBV se alcanzaron tasas superiores de RVS
que en los que recibieron TEL (94% y 84% respectivamente) (4).
3.2. Pacientes con tratamiento previo
nos de RVS entre el grupo experimental (tratamiento
48 semanas) y el grupo peg-IFN/RBV en pacientes
con fibrosis F0/F1 (70% vs. 25%), F2 (64% vs. 15%)
y F3/F4 (68% vs. 13%). En este ensayo clínico no se
incluyeron pacientes con respuesta nula (null responders) al tratamiento previo.
En el estudio REALIZE las tasas de RVS fueron significativamente superiores en los pacientes tratados
con TEL (administrado durante doce semanas), tanto
en recidivas (83% vs. 24%), como en respuestas parciales (59% vs. 15%) y en no respondedores (29%
vs. 5%). Estas diferencias se observaron con independencia del polimorfismo genético IL28B y del grado
de fibrosis (fibrosis mínima: 85% vs. 35%, fibrosis
portal: 81% vs. 28% y fibrosis en puentes/cirrosis:
84% vs. 13%).
3.3. Reglas de parada
En el caso de tratamiento con peg-IFN/RBV más
TEL se deberá parar todo el tratamiento del VHC si
la determinación de ARN-VHC en semana 4 ó 12 es
mayor de 1.000 UI/mL (7).
En el caso de tratamiento con peg-IFN/RBV más
BOC se deberá parar todo el tratamiento del VHC
si la determinación de ARN-VHC en semana 12 es
superior a 100 UI/mL o si permenece detectable en
semana 24 (7).
Si por cualquier razón se tuviera que suspender el tratamiento con peg-IFN/RBV, también se deberá suspender el tratamiento con BOC o TEL (7).
En pacientes monoinfectados por VHC genotipo
1 se han llevado a cabo diversos ensayos clínicos
para evaluar la eficacia y seguridad de BOC (RESPOND-2) y TEL (ADVANCE y REALIZE) en pacientes pretratados (5-6).
4. Tratamiento de la hepatitis
crónica por VHC con TEL o BOC
en pacientes coinfectados por
VIH/VHC genotipo 1
En el estudio RESPOND-2, las tasas de RVS fueron
significativamente superiores en los pacientes (tanto
recidivas como respondedores parciales) tratados con
boceprevir. Las tasas de RVS en pacientes con recidiva fueron 59% (terapia guiada por respuesta), 66%
(tratamiento 48 semanas) vs. 21% (peg-IFN/RBV).
Las tasas de RVS en respondedores parciales fueron
40% (terapia guiada por respuesta), 52% (tratamiento
48 semanas) vs. 7% (peg-IFN/RBV). Se observaron
diferencias estadísticamente significativas en térmi-
4.1. Evidencias
Boceprevir y telaprevir han sido autorizados por la
Comisión Europea mediante un procedimiento centralizado para su uso en pacientes monoinfectados por
VHC genotipo 1. En la actualidad no está aprobada
su indicación en pacientes infectados por el VIH. En
España el acceso a los medicamentos en condiciones
diferentes a las autorizadas está regulado por el Real
Decreto 1015/2009, de 19 de junio. Esta regulación
141
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C POR GENOTIPO 1:
FÁRMACOS, PAUTAS Y REGLAS DE PARADA
establece que la Agencia Española del Medicamento y
Productos Sanitarios (AEMPS) «podrá elaborar recomendaciones de uso de medicamentos en condiciones
no contempladas en la ficha técnica cuando el uso del
medicamento en estas condiciones suponga un impacto asistencial relevante». De este modo la AEMPS ha
elaborado unas recomendaciones que regula y permite
el uso de boceprevir y telaprevir en pacientes coinfectados por VIH/VHC. La experiencia en ensayos clínicos con ambos fármacos es limitada (8,9).
En un ensayo clínico, randomizado (2:1) doble ciego,
controlado con placebo se comparó la eficacia y seguridad de BOC más peg-IFN/RBV versus peg-IFN/
RBV en pacientes coinfectados por VIH/VHC genotipo 1. Se incluyeron en el estudio 98 pacientes naïve
de los que 34 recibieron peg-IFN/RBV y 64 BOC/
peg-IFN/RBV. Los pacientes que recibieron BOC
presentaron una tasas de RVS (medida en semana
+12 de tratamiento) superiores a los que recibieron
peg-IFN/RBV (60,7% vs. 26,5%, p<0,01). Conviene
destacar que en el estudio de los pacientes que recibieron TAR basado en IP/r (atazanavir, darunavir o
lopinavir), el 67% alcanzaron RVS. El porcentaje de
pacientes que abandonaron el estudio por efectos adversos fue superior en la rama de BOC (20% vs. 9%).
En un ensayo clínico, randomizado, doble ciego, controlado con placebo se comparó la eficacia y seguridad de TEL más peg-IFN/RBV versus peg-IFN/RBV
en pacientes coinfectados por VIH/VHC genotipo 1.
Se incluyeron en el estudio 60 pacientes naïve de los
que 22 recibieron peg-IFN/RBV y 38 TEL/peg-IFN/
RBV. Los pacientes que recibieron TEL presentaron
una tasas de RVS (medida en semana +12 de tratamiento) superiores a los que recibieron peg-IFN/RBV
(74% vs. 45%). El porcentaje de pacientes que abandonaron el estudio por efectos adversos fue superior
en la rama de TEL (8% vs. 0%).
4.2. Criterios de tratamiento
Para la utilización de BOC o TEL en pacientes coinfectados por el VIH se requieren los siguientes criterios (10):
1. Criterios dependientes del VHC
A.- Infección por VHC genotipo 1, independientemente de que el paciente haya recibido o no tratamiento previo para el VHC.
B.- Fibrosis F3 y F4 confirmada por biopsia hepática o rigidez hepática medida por Fibroscan >9,5
Kilopascales. Independientemente del grado de
fibrosis, se podrá considerar iniciar tratamiento
con BOC o TEL en pacientes con manifestaciones extrahepáticas graves de la infección por
VHC como por ejemplo aquellas derivadas de la
crioglobulinemia mixta policlonal.
C.- Hepatopatía crónica compensada (Child-Pugh
grado A).
D.- Concentración de hemoglobina >11 g/dL en mujeres y >12 g/dL en hombres.
2. Criterios dependientes del VIH
E.- Linfocitos CD4+ totales en sangre periférica
>100/mL o porcentaje de linfocitos CD4+ >12%.
F.- Carga viral plasmática de VIH <1.000 copias/mL
(pacientes en TAR).
4.3. Estrategia de tratamiento según la
realización o no de tratamiento previo y de
la respuesta a este
a) Enfermos naïve:
Se recomienda considerar el inicio del tratamiento
para el VHC genotipo 1 en todo paciente con un grado
de fibrosis F3-F4. Con independencia del genotipo de
la ILB28 y de otras características basales del paciente se recomienda iniciar el tratamiento con peg-IFN/
RBV a dosis estándar durante cuatro semanas actuando posteriormente en función de la respuesta obtenida.
Aquellos pacientes que alcancen RVR (ARN-VHC
indetectable en semana 4) podrían continuar el tratamiento con peg-IFN/RBV sin necesidad de añadir TEL
o BOC. Aquellos pacientes que no alcancen al menos
una disminución del ARN-VHC de 1 log en la semana 4 del tratamiento con peg-IFN/RBV presentan una
baja probabilidad de alcanzar RVS. Por ello en estos
casos se actuará en función del grado de fibrosis de
los pacientes. En aquellos pacientes con alto riesgo de
progresión de la hepatopatía (Fibroscan >40 kPa) se
continuará tratamiento añadiendo TEL o BOC ya que
esta terapia es la única opción de evitar, aunque sea con
muy baja probabilidad de éxito, la descompensación
de la hepatopatía. En aquellos pacientes con menor
probabilidad de progresión de la hepatopatía (F3 ó rigidez hepática inferior a 40 kPa) se suspenderá el tratamiento en espera de futuras opciones terapéuticas. En
142
Capítulo 13
aquellos pacientes con descenso del ARN-VHC mayor
de 1 log en semana 4 pero que no alcanzan RVR, se
continuará el tratamiento añadiendo TEL o BOC (10).
El grupo HEPAVIR recomienda considerar el uso
de peg-IFN/RBV sin FAD en pacientes con genotipo
CC de IL28 y carga viral del VHC baja (inferior a
600.000 copias/mL).
b) Recidivas tras un tratamiento con peg-IFN/
RBV
En estos casos también se requerirá un grado de
fibrosis F3 ó F4, ó rigidez hepática >9,5 kPa para considerar iniciar el tratamiento. En caso de recidiva se
recomienda iniciar el tratamiento siguiendo las recomendaciones de ficha técnica de cada uno de los medicamentos sin que sea necesario valorar la respuesta
a la cuarta semana del tratamiento (10).
c) Respondedores parciales a un tratamiento con
peg-IFN/RBV
Se recomienda iniciar el tratamiento con peg-IFN/
RBV a dosis estándar durante cuatro semanas actuando posteriormente en función de la respuesta obtenida. Para la toma de decisiones se utilizarán los mismos criterios expresados para el paciente naïve (10).
d) Respondedores nulos a un tratamiento con
peg-IFN/RBV
Se consideran respondedores nulos a aquellos que
no han alcanzado un descenso del ARN-VHC superior a 2 log a las doce semanas de un tratamiento previo con peg-IFN/RBV. La probabilidad de alcanzar
RVS con un nuevo tratamiento con un régimen que
incluya BOC o TEL es muy baja. Por esta razón en
esos pacientes se actuará según el riesgo de progresión de su hepatopatía. En caso de pacientes cirróticos con muy alta probabilidad de descompensación a
corto plazo (rigidez hepática >40 kPa) se recomienda
iniciar tratamiento ya que el tratamiento con BOC o
TEL es la única opción de evitar, aunque sea con muy
baja probabilidad de éxito, la descompensación de la
hepatopatía. En el resto de pacientes se considerará
diferir el inicio del tratamiento con estrecha monitorización de los pacientes en espera de nuevas opciones
de tratamiento (10).
e) Pacientes con terapia subóptima o respuesta al
tratamiento previo desconocida
En pacientes con tratamiento previo subóptimo
(monoterapia con peg-IFN, terapia combinada con
interferón no pegilado más RBV), abandono del tratamiento sin causa médica, retirada del tratamiento por
toxicidad que pudiera ser manejada con éxito en la actualidad (anemia sin uso de eritropoyetina, reducción
de dosis de ribavirina o transfusiones, neutropenia sin
uso de factores estimulantes de colonias de granulocitos, toxicidad por el uso concomitante de ddI, d4T
o AZT, depresión sin tratamiento ni profilaxis…), o
respuesta al tratamiento previo desconocida, se recomienda actuar como en el caso de pacientes naïve.
4.4. Tratamiento antirretroviral compatible
con BOL o TEL
BOC y TEL presentan interacciones con fármacos
antirretrovirales que limitan su uso conjunto. En la
actualidad se encuentra permitido el uso de BOC con
los siguientes fármacos antirretrovirales: análogos de
nucleósidos (abacavir; emtricitabina, lamivudina y
tenofovir) e inhibidores de la integrasa (raltegravir).
No está permitido el uso de BOC con no análogos
de los nucleósidos, inhibidores de la proteasa (existe
discrepancia entre los estudios de interacciones farmacocinéticas realizados en voluntarios sanos y los
resultados de ensayos clínicos que han demostrado
altas tasas de RVS con ATV/r, DRV/r y LPV/r), inhibidores del correceptor CCR5 e inhibidores de la
entrada (10).
En la actualidad se encuentra permitido el uso de
TEL con los siguientes fármacos antirretrovirales:
análogos de nucleósidos (abacavir, emtricitabina,
lamivudina y tenofovir), inhibidores de la integrasa
(raltegravir), no análogos de los nucleósidos (efavirenz, incrementando la dosis de telaprevir a 1.125
mg/8 h, etravirina y rilpivirina) e inhibidores de la
proteasa (atazanavir/ritonavir). No está permitido el
uso de TEL con inhibidores del correceptor CCR5 e
inhibidores de la entrada (10).
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Figuras
Figura 1.
144
Capítulo 13
Figura 2.
Figura 3.
145
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C POR GENOTIPO 1:
FÁRMACOS, PAUTAS Y REGLAS DE PARADA
Figura 4.
Figura 5.
146
capítulo 14
Capítulo 14
Capítulo 14
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C POR
GENOTIPOS NO 1: FÁRMACOS, PAUTAS Y
REGLAS DE PARADA
Luis Fernando López Cortés, Dolores Merino Muñoz
y Marcial Delgado Fernández
1. Introducción
Existen diferencias importantes entre los genotipos
(G) 2/3 y G4. Los G2/3 tienen una mayor susceptibilidad al tratamiento y en ellos no parecen influir
los diferentes polimorfismos de un solo nucleótido
en el gen de la IL28B en las tasas de respuesta viral
sostenida (RVS). Por el contrario en los genotipo 4
la influencia de los polimorfismos de IL28B en RVS
es notable. La mayor susceptibilidad de los genotipos 2/3 al tratamiento se ha atribuido a una mayor
frecuencia de dinucleótidos UA y UU en la secuencia de ARN del VHC que serían más eficientemente
degradado por la ARNasa L activada por la 2’-5’ oligoadenilatosintetasa inducida por interferón (figura
1). Además, se ha observado que la distribución del
genotipo CC en el rs 129679860 de la IL28B no es
uniforme, estando sobrerrepresentada en los G 2/3
(1-3).
El tratamiento actual de estos genotipos (G) continúa
basándose en la combinación de interferón pegilado
alfa (peg-IFN-α) 2a ó 2b y ribavirina (RBV) ya que
la actividad demostrada por los inhibidores de la proteasa NS3/4A del VHC es nula o carente de utilidad
clínica. Las dos formas de peg-IFN-α actualmente
disponibles (2a y 2b) tienen diferentes perfiles farmacocinéticos y diferencias significativas en las concentraciones plasmáticas alcanzadas, aunque es probable
que las concentraciones relacionadas con una eficacia
máxima puedan ser diferentes para cada uno de ellas.
Algunos estudios han sugerido una mayor eficacia
de peg-IFN-α 2a, pero en otros no se han objetivado
diferencias significativas en la eficacia de ambas formas de peg-IFN-α incluyendo dos estudios españoles,
uno con un análisis retrospectivo de una gran cohorte
y un ensayo clínico comparando ambos fármacos en
pacientes con infección por el VIH (4,5).
Gran parte de las recomendaciones relacionadas con
el tratamiento de estos genotipos de VHC están basadas en resultados en pacientes monoinfectados,
por lo que haremos mención a dichos resultados y
profundizaremos en la experiencia existente en pacientes coinfectados por el VIH. La administración
subcutánea de peg-IFN-α debe realizarse en abdomen
o muslos ya que la absorción es aproximadamente un
20-30% menor cuando se administra en los brazos.
La absorción de RBV es mayor si se toma tras las
comidas.
2. Genotipos 2/3
2.1. Indicación de tratamiento
Al igual que en pacientes monoinfectados, el tratamiento no está indicado de forma indiscriminada en
pacientes con nula o mínima fibrosis hepática (F0-1),
debe considerarse individualmente en aquellos con
un grado moderado de fibrosis (F2) y está indicado en
todos aquellos pacientes con fibrosis avanzada (F3 ó
F4) así como en todos aquellos con manifestaciones
extrahepáticas moderadas o graves relacionadas con
el VHC independientemente del grado de fibrosis. El
149
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C POR GENOTIPOS NO 1:
FÁRMACOS, PAUTAS Y REGLAS DE PARADA
grado de fibrosis debe determinarse mediante biopsia
hepática o mediante técnicas no invasivas como la
elastografía (Fibroscan®) o marcadores bioquímicos
séricos (Fibrotest, APRI, SHASTA, FIB4 y otros) que
en muchas ocasiones pueden remplazar a la biopsia
hepática (1,6,7).
Además, debe confirmarse la existencia de replicación viral mediante determinación de ARN del VHC
en plasma, no bastando exclusivamente la presencia
de anticuerpos frente al VHC.
2.2. Objetivos
El objetivo primario del tratamiento es la RVS (erradicación del VHC definida como ARN del VHC no
detectable tras 12 a 24 semanas de suspender el tratamiento). Secundariamente se conseguirá una mejoría
en la fibrosis hepática o reducción de su progresión,
del desarrollo de cirrosis y de carcinoma hepatocelular.
2.3. Contraindicaciones y precauciones
Es contraindicación absoluta para iniciar tratamiento
la presencia de una cirrosis descompensada y puntuaciones en la clasificación Child-Pugh ≥7 (estadios B y
C), la hipersensibilidad al principio activo, a los interferones alfa o a alguno de los excipientes, presencia
de infecciones o neoplasias activas, gestación o rechazo a medidas anticonceptivas durante el tratamiento
y los tres a cuatro meses posteriores ya que se han
demostrado efectos teratogénicos y/o embriogénicos
significativos en todas las especies animales expuestas a RBV y ésta tiene una vida media de eliminación
muy prolongada. El resto de situaciones (citopenias,
afecciones hepáticas concomitantes, consumo activo
de opiáceos o cocaína, enfermedades psiquiátricas,
trastornos tiroideos, diabetes, enfermedades autoinmunes, enfermedad cardiaca no controlada y/o graves) son contraindicaciones relativas en las que habrá
que valorar el riesgo/beneficio de iniciar tratamiento
frente al VHC y, siempre controlarlos previamente.
RBV se excreta fundamentalmente por vía renal por
lo que en los pacientes con un aclaramiento de creatinina <50 mL/min o creatinina >2 mg/dL no deben
recibir RBV o hacerlo con dosis reducidas y una
estrecha monitorización de sus concentraciones y/o
efectos secundarios.
En relación con la infección por el VIH, es deseable
tener viremia negativa y un recuento de CD4+ ma-
yor de 200 cel/mm3 en tratamiento estable; aunque su
eficacia no difiere significativamente cuando se realiza en pacientes con recuentos de CD4+ inferiores
a 250 cel/mm3, es posible la aparición de infecciones
oportunistas. Durante el tratamiento con peg-IFN-α
es habitual una disminución significativa, aunque
transitoria, en el recuento de células CD4+ aunque el
porcentaje de éstos suele mantenerse y se debe a una
disminución en el recuento de leucocitos totales en
sangre periférica durante el tratamiento.
No debe administrarse conjuntamente RBV con zidovudina (mayor riesgo de anemia severa), didanosina
(aumento de las concentraciones de su metabolito
activo: dideoxiadenosina 5´-trifosfato) o estavudina
ya que existe un mayor riesgo de incidencia de neuropatía periférica, pancreatitis y/o acidosis láctica (3%).
Se ha sugerido que el tratamiento concomitante con
abacavir podría disminuir las tasas de RVS ya que
ambos son análogos de guanosina y se ha hipotetizado sobre una posible interferencia en la síntesis y,
por tanto, la actividad de RBV-trifosfato aunque los
resultados existentes en la literatura son contradictorios. Se ha publicado la posibilidad de potenciación
de los efectos neuropsiquiátricos de efavirenz y de interferón con una frecuencia más elevada de síntomas
depresivos. Sin embargo, su administración conjunta
no está contraindicada en pacientes con buena tolerancia previa a efavirenz (1).
2.4. Tratamiento y dosis de peg-IFN-α
y RBV
El tratamiento de elección actual es la combinación
de peg-IFN-α y RBV. Aunque en distintos ensayos
de búsqueda de dosis en pacientes monoinfectados
durante el desarrollo de ambas moléculas de pegIFN-α se observó una tasa de respuesta similar con
dosis inferiores en los genotipos 2/3, la dosis recomendada es de 180 mg/semana, independientemente
del peso, para peg-IFN-α 2a y de 1,5 mg/kg/semana
para el 2b, tanto para pacientes monoinfectados por
VHC como en aquellos coinfectados por el VIH. No
se ha estudiado el efecto terapéutico de dosis mayores en pacientes sin tratamiento previo o en retratamientos (1).
En cuanto a la dosis de RBV, en pacientes monoinfectados por VHC G 2/3 no se ha observado que dosis mayores de 800 mg/día, repartida en dos tomas,
den lugar a mayores tasas de RVS, e incluso dosis de
150
Capítulo 14
400 mg/día podrían tener una eficacia similar (6,7).
En cambio, en pacientes coinfectados la dosificación
de RBV está menos firmemente establecida. En la
mayoría de los ensayos clínicos iniciales en pacientes
con infección por el VIH se utilizaron dosis de 800
mg/día de RBV, independientemente del genotipo del
VHC por temor a una mayor incidencia de efectos
adversos. Posteriormente, se ha constatado que con
dosis mayores (1.000-1.200 mg/día) en genotipos 1/4
se consiguen mejores tasas de RVS. En cambio, en
pacientes coinfectados por VIH y VHC genotipos 2/3
no existen ensayos clínicos comparativos de la eficacia de distintas dosis de RBV en genotipos 2/3. Si
existe una cohorte de pacientes coinfectados (estudio
PRESCO) que incluía 152 pacientes con genotipos
2/3 en la que se utilizó RBV dosificada como 1.000
mg/día si <75 kg y 1.200 mg/día si ≥75 kg pero sin
brazo comparador con dosis inferiores. Si bien inicialmente la duración del estudio estaba planificada a
24 semanas para estos genotipos, a mitad del estudio,
éste se modificó de forma que a los genotipos 2/3 se
les propuso completar 48 semanas. Las tasas de RVS
fueron del 67% en los tratados 24 semanas y del 82%
en los que recibieron 48 semanas. Si bien esta última
tasa de respuesta es más elevada que en otras series,
ello puede deberse a la prolongación del tratamiento
más que a las dosis de RBV empleadas (1).
Asimismo, hay que señalar que la relación existente
entre las dosis de RBV administradas en función del
peso y las concentraciones plasmáticas valle alcanzadas es muy pobre siendo el aclaramiento de creatinina
un parámetro más influyente como se refleja en distintos estudios farmacocinéticos (figura 2), y que no
se conoce si existe relación entre la dosis administrada (mg/kg) y la exposición (AUC) durante el intervalo de dosificación o entre éstos y las concentraciones
intracelulares de su metabolito activo (RBV-TP) y
su eficacia. Por ello, la actual recomendación de administrar la RBV (mg) en función del peso (kg) es
una cuestión abierta a debate. Asimismo, no existen
evidencias firmes que apoyen una dosificación mayor
de 800 mg/día en pacientes con genotipos 2/3 aunque
algunos autores sugieren que dada la peor respuesta
que presentan estos pacientes y/o en casos factores
asociados a menor respuesta (índice de masa corporal
>25 kg/m2, resistencia insulínica, síndrome metabólico o fibrosis avanzada) las dosis de RBV deberían
ajustarse al peso (≥15 mg/kg/día) (8).
2.5. Modificaciones de dosis por efectos
adversos
En presencia de efectos adversos graves que no
puedan ser manejados adecuadamente con medidas
complementarias (neutropenia <750-500/mm3, plaquetopenia <50.000/mm3 o efectos neuropsiquiátricos severos) se sugiere una reducción de dosis escalonada para ambos peg-IFN-α (135 mg/semana, 90
mg/semana para el 2a y 1 y 0,5 mg/kg/semana para
el 2b) aunque en el caso de plaquetopenia habría que
tener en cuenta la cifra de la que partimos (sobre todo
en pacientes con cirrosis hepática) y su velocidad de
descenso. En caso de anemia (Hb <10 g/dL) se recomienda reducir la dosis de RBV de 200 en 200 mg/día
y suspenderla si Hb <8,5 g/dL, aunque el uso precoz
de eritropoyetina puede ser una alternativa válida.
2.6. Duración del tratamiento
La duración estándar en pacientes monoinfectados
por genotipos 2/3 es de 24 semanas, en pacientes
coinfectados debe ser de 48 semanas ya que se ha
observado una elevada incidencia de recidivas con
duraciones menores. Sin embargo, cabe individualizar la duración del tratamiento en función de la
respuesta de forma que en pacientes con ausencia de
factores asociados a mala respuesta, viremias basales
bajas y negativización de esta en ≤4 semanas, podría
acortarse a 24 semanas. Asimismo, en pacientes con
respuesta viral tardía (caída de ARN-VHC plasmático ≥2 log10 en semana 12, pero aun detectable, con
negativización posterior) podría plantearse de forma
individualizada su prolongación mas allá de las 48
semanas siempre que en la semana 24 se demuestre
viremia negativa mediante PCR con límite de detección en 10-20 UI/mL y no se observe rebrote viral
durante el seguimiento, aunque no existen evidencias
que apoyen esta opinión (1,6,7,9).
2.7. Reglas de parada
Al igual que en pacientes monoinfectados, se recomienda la suspensión del tratamiento si no se observa
una disminución ≥2 log10 del ARN-VHC plasmático
tras doce semanas de tratamiento o rebrote viral tras
alcanzar una viremia negativa, dada las escasas probabilidades de obtener una RVS.
Asimismo, el tratamiento debería de suspenderse en
casos de efectos adversos severos no manejables ade-
151
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C POR GENOTIPOS NO 1:
FÁRMACOS, PAUTAS Y REGLAS DE PARADA
cuadamente con medidas complementarias, así como
en caso de sepsis grave. Excepcionalmente puede observarse un aumento progresivo y persistente de transaminasas (>x10) que habitualmente se resuelve sin
reducir la dosis de peg-IFN-α; debería suspenderse el
tratamiento en caso de ser persistente, a pesar de la
reducción de dosis, o si se acompaña de aumento significativo de bilirrubina o evidencia de descompensación hepática (1,6,7).
2.8. Retratamientos
A pesar de la eficacia de la combinación de pegIFN-α y RBV en genotipos 2/3, las tasas de RVS
no superan el 65-80% tras completar el tratamiento
previsto. Además, debido a los efectos adversos, con
frecuencia es necesario reducir o interrumpir la dosis
de los fármacos, comprometiendo las probabilidades
de alcanzar una RVS, o bien el paciente abandona el
tratamiento. Los datos sobre retratamiento en pacientes con genotipos 2/3 son muy escasos y, aún más en
pacientes coinfectados; de hecho no existe ningún
estudio publicado que aborde específicamente esta
cuestión.
En casos de que las dosis o la duración del tratamiento previo hayan sido inadecuadas, puede optarse por
un nuevo ciclo de tratamiento adecuado, prestando
especial atención a aquellos factores, si los hubo, que
motivaron la suspensión prematura del tratamiento.
Asimismo, en casos con buena respuesta viral previa pero con recidiva tras finalizar el tratamiento o en
aquellos con una respuesta viral tardía pueden beneficiarse de una prolongación del tratamiento. En los
escasos pacientes con genotipos 2/3 auténticamente
no respondedores, cabría plantearse administrar dosis
más elevadas de ambos fármacos y evaluar la respuesta tras 4 y 12 semanas de tratamiento, continuando o no en función de dicha respuesta pero no hay
experiencia al respecto (1).
3. Genotipos 4
Las indicaciones y objetivos de tratamiento, las
precauciones antes y durante el mismo y sus contraindicaciones son las mismas que en el caso de
pacientes con genotipos 2/3 (1,6,7).
3.1. Tratamiento
Actualmente el tratamiento de elección es la combinación de peg-IFN-α y RBV, ya que de los inhibidores de la proteasa NS3/4A del VHC actualmente
disponibles, telaprevir no tiene la suficiente actividad
como para haber sido introducido en el tratamiento y
boceprevir es posible que carezca de actividad frente
a genotipo 4. Basado en los resultados de distintos ensayos clínicos, las dosis, duración y reglas de parada
son iguales que en los genotipo 1, aunque el número
de pacientes incluidos con genotipo 4 fue significativamente menor que con genotipo 1. Con dicha combinación cabe esperar una RVS entre el 45 y 70%,
según estudios, algo mayor que en genotipo 1 pero no
alcanza a la observada en genotipos 2/3, siendo los
factores basales desfavorables para alcanzar la RVS
similares a los genotipos 1, incluyendo influencia de
los diferentes polimorfismos de un solo nucleótido en
el gen de la IL28B. Asimismo, la velocidad de aclaramiento de la viremia durante las primeras semanas
de tratamiento es un factor predictivo de respuesta al
igual que en genotipo 1 (1,6,7,10).
En pacientes monoinfectados con respuesta viral rápida y otros factores favorables de respuesta podría
suspenderse el tratamiento tras 24 semanas mientras
que se recomienda prolongarlo hasta 72 semanas en
aquellos que presentan una respuesta viral temprana
parcial (disminución del ARN-VHC plasmático ≥2
log10 en semana 12, pero aun detectable) y que negativizan la viremia más tarde. Aunque la prolongación
del tratamiento parece razonable en pacientes coinfectados con respuesta tardía, no existe experiencia
alguna con el acortamiento a 24 semanas.
En un futuro es probable que entre los nuevos agentes
en estudio frente al VHC algunos muestren la suficiente actividad frente a los genotipos 4; entre ellos,
R7128 (un inhibidor de la polimerasa análogo de nucleósido) asociado a peg-IFN-α y RBV ha mostrado
unas tasas elevadas de respuesta viral.
Otros compuestos que han mostrado actividad y mayores tasas de RVS en pequeños ensayos con pacientes monoinfectados con genotipos 4 son nitazoxanida (NTZ) y alisporivir (Debio 025), siendo nula la
experiencia en coinfectados VIH/VHC. El primero
de ellos actúa activando la protein-cinasa que es activada por cadenas dobles de ARN viral y el segundo
(un inhibidor de la ciclofilina endógena no inmunosu-
152
Capítulo 14
presor) inhibe la replicación viral activando la inmunidad innata frente al VHC e interaccionando con la
polimerasa NS5B del VHC (10).
4. Genotipos 5 y 6 del VHC
En nuestro medio son excepcionales. Para su tratamiento se utilizan las mismas pautas que para los
genotipos 1 y 4, suelen responder mejor que los genotipos 1 aunque no está bien establecida la duración
del tratamiento (24 ó 48 semanas) debido a la escasa
experiencia existente (6,7).
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153
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C POR GENOTIPOS NO 1:
FÁRMACOS, PAUTAS Y REGLAS DE PARADA
Figuras
Figura 1.
Figura 2.
154
Capítulo 14
Figura 3.
Figura 4.
155
TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C POR GENOTIPOS NO 1:
FÁRMACOS, PAUTAS Y REGLAS DE PARADA
Figura 5.
156
capítulo 15
Capítulo 15
Capítulo 15
MANEJO DE LOS EFECTOS ADVERSOS DEL
TRATAMIENTO ANTIVIRAL
José Hernández Quero
1. Introducción
En el tratamiento de la hepatitis crónica por VHC
(HC-VHC) se distinguen una serie de épocas marcadas por las diferentes opciones de tratamiento que
hemos tenido a lo largo del tiempo, desde su descubrimiento todavía reciente. El primero de ellos se
basaba en la administración de interferón alfa (INF)
convencional de forma intermitente, lo que se seguía
de muy pobres resultados, con tasas de curación muy
bajas, especialmente para los genotipos diferentes
del 2 y 3; posteriormente la asociación de ribavirina (RBV) permitió mejorar algo la tasa de respuesta,
pero a los efectos adversos (EA) iniciales del INF, se
sumaron los de la RBV con los que aún no estábamos
familiarizados. Más recientemente se pudo disponer
de INF pegilado (peg-INF), que aportaba la ventaja
de mantener niveles más constantes a lo largo del
tiempo, con solo una administración semanal, lo que
junto con la RVB mejoró notablemente el pronóstico
de la HC-VHC, con efectos adversos algo mejor tolerados, por cuanto que muchos de los atribuidos al INF
se producían como consecuencia del pico plasmático
tras su administración.
Desde hace unos meses disponemos de los llamados
fármacos de acción directa (FAD), que son inhibidores de la proteasa del VHC (IP), activos solamente
frente al genotipo 1 y que se administran junto al pegINF más RBV en forma de triterapia, con mayores
efectos adversos que con la biterapia vigente en el tratamiento de los genotipos no 1 y en algunos casos de
éste, cuando existen datos de buen pronóstico, como
respuesta viral rápida (RVR) tras la administración de
peg-INF más RBV durante cuatro semanas.
2. Efectos adversos más
frecuentes de la terapia
combinada peg-IFN más RBV
2.1. Síndrome pseudogripal
Se caracteriza por la presencia de cefalea, astenia,
mialgia y fiebre. Se atribuye a la liberación de citoquinas proinflamatorias que siguen a la administración del INF. Era más intenso y frecuente con el
INF convencional, mientras que con el peg-INF, en
general, desaparecen tras las primeras 3-4 dosis y
la fiebre es de bajo grado, no superando casi nunca
los 38-39ºC. En los diferentes estudios de registro
del peg-INF la prevalencia se situó en torno al 50%
aunque con amplias variaciones y sin diferencia en
función del tipo: peg-INF α-2a o α-2b. Las series de
pacientes coinfectados tampoco ofrecen grandes diferencias a este respecto. Excepcionalmente motivan
interrupción del tratamiento y se puede controlar bien
con la administración de analgésicos del tipo de paracetamol a demanda, por vía oral, a dosis de 1 g, que
puede repetirse cada ocho horas si es necesario.
2.2. Alteraciones hematológicas
2.2.1. Anemia
La produce fundamentalmente la RBV, que tras su
administración oral se acumula en todas las células,
pero especialmente en los hematíes, en donde se concentra hasta 60-70 veces más que en las células nucleadas, convirtiéndose en trifosfato de RBV, en cuyo
proceso consume una gran cantidad de ATP, lo que
determinará en la membrana daño oxidativo, principal responsable de la anemia hemolítica extravascular
159
MANEJO DE LOS EFECTOS ADVERSOS
DEL TRATAMIENTO ANTIVIRAL
observada. Tiene una vida media de hasta 40 días y
sale del hematíe por rotura del mismo, al no disponer éste de mecanismos para la desfosforilización de
RBV, requisito necesario para que pueda salir al espacio extracelular. Contribuye a la anemia el peg-INF,
que inhibe la proliferación de las células progenitoras
de la médula.
La anemia secundaria a RBV se produce de forma
rápida, de manera que, en general, entre las 4 y 8 semanas se observa el nadir de hemoglobina, con incremento paralelo del recuento de reticulocitos, situación
que se mantendrá de forma especular hasta el final del
tratamiento. La prevalencia de anemia significativa se
sitúa en torno al 20-25%, aunque las formas más graves son bastante menos frecuentes. En los pacientes
coinfectados este porcentaje se eleva moderadamente
y en algunas series es superior al 30%.
El manejo de la anemia secundaria a RBV pasa por
la reducción de la dosis en 200 mg/día y cuando la
hemoglobina está entre 10 g/dL y 8,5 g/dL bajar a
600 mg/día, debiendo suspenderse cuando está por
debajo de esta cifra, con eventual administración de
concentrados de hematíes según la situación clínica
del paciente. Si con el descenso de RBV no se recupera la cifra de Hb, se reducirá nuevamente, siempre
que no esté por debajo de 600 mg/día. La dosis de
RBV en biterapia, para el genotipo 1 es crítica, pues
cuando es inferior a 10,6 mg/kg la tasa de RVS desciende significativamente. En numerosos estudios se
ha relacionado la intensidad de la anemia con una mayor tasa de RVS, posiblemente porque es expresión
de una mayor concentración de RBV en las células.
La otra opción en el manejo de la anemia es la administración de eritropoyetina (EPO), lo que supone
un tema controvertido (1), aunque existen numerosos
estudios con resultados que avalan su utilización,
basados en que proporcionan una mejor calidad de
vida y mejores tasas de RVS, porque permiten mantener la dosis completa de RBV. Recientemente se ha
demostrado que este aumento de la RVS se produce
cuando se administra en las anemias que se originan
precozmente en el curso del tratamiento. Así mismo,
una reducción de 2 g o más de Hb en las dos primeras
semanas de tratamiento, identifica a los pacientes que
van a tener anemia grave, siendo éste el predictor más
significativo en sujetos mayores de 60 años y podría
predecir el uso de EPO.
Basándonos en datos comunicados por Talal AH et
al. (2), nosotros seguimos desde hace años el algoritmo propuesto por su grupo, en el que se administran
40.000 UI de EPO inmediatamente que la Hb desciende por debajo de 12 g/dL en varones y 11 en mujeres. Si en cuatro semanas la Hb no se incrementa en
1 g/dL, se sube a 60.000 UI semanales y si con ésta
tampoco hay respuesta se suspende, lo mismo que
cuando la cifra de Hb alcanza valores de 16 g/dL y
14 g/dL en varones y mujeres respectivamente. Se
reinstaura a dosis de 20.000 UI si vuelve a descender
por debajo de 15 y 13 g/dL respectivamente.
En pacientes coinfectados con el VIH la anemia se
presenta en porcentajes similares a la de los monoinfectados y no se ha demostrado claramente la ventaja
de utilizar EPO en su manejo frente a la reducción
de RBV.
2.2.2. Neutropenia
Es secundaria a la inhibición que el INF produce sobre la médula, determinando la presentación de neutropenia y leucopenia, con descensos que oscilan entre el 30% y el 50% de los neutrófilos y linfocitos que,
en general, alcanzan el nadir a las cuatro semanas de
la administración de peg-INF.
La neutropenia secundaria al INF no se asocia con
un aumento de incidencia de infecciones, como se
demuestra en una serie italiana en la que la neutropenia se presentó en un 17% de los pacientes tratados,
mientras que infecciones de diferente localización y
gravedad en el 23%, sin relación con la neutropenia,
aunque sí con la edad superior a 60 años.
No existe criterio unánime respecto al manejo de la
neutropenia, aunque algunos autores recomiendan la
utilización de filgrastin a dosis de 120 mg semanales,
porque reduce la neutropenia y la prevalencia de infecciones y mejora la calidad de vida de los pacientes,
evitando el tener que reducir las dosis de peg-INF a
la mitad, que es la práctica más habitual, cuando el
recuento absoluto de neutrófilos es inferior a 750 cel/
mm3 o la suspensión, en caso de que la cifra de neutrófilos sea menor de 500 cel/mm3.
En pacientes coinfectados no se han observado tampoco diferencias en las tasas de RVS utilizando una
estrategia u otra y la prevalencia es similar. En estos,
se observa un descenso de la cifra de CD4+, que suele
ser máxima sobre la semana 24, pero no se suele aso-
160
Capítulo 15
ciar a infecciones oportunistas, aunque su manejo con
respecto a la profilaxis de estas debe hacerse siguiendo los criterios generales del manejo de la infección
VIH.
2.2.3. Trombopenia
En los estudios pivotales de peg-INF la tasa de trombopenia se situó entre el 5-7% para peg-INF α-2a y en
el 3% para el α-2b, cifra que no es muy diferente a la
descrita en coinfectados y que, como ocurre con todas las alteraciones hematológicas, son más intensas
en pacientes cirróticos. Se trata de una trombopenia
por inhibición medular a la que se une el secuestro
esplénico en casos de enfermedad hepática avanzada.
Su manejo habitual consiste en la reducción del pegINF a la mitad cuando el recuento es inferior a 50.000
plaquetas/mm3 o la suspensión si caen por debajo de
25.000 plaquetas/mm3.
Se ha ensayado la administración de eltrombopag
en pacientes con trombopenia grave, entre 20.000 y
70.000 a diferentes dosis, siendo la de 75 mg la que
demostró una mayor eficacia y permitió tratar al 90%
de los pacientes que tomaron esta dosis. Recientemente se han presentado los datos finales del estudio ENABL-1 (5) en pacientes con fibrosis hepática
avanzada y trombopenia grave, obteniéndose una
RVS superior cuando se comparó con el placebo, en
todos los genotipos.
2.3. Alteraciones neuropsiquiátricas
En todos los ensayos y en los estudios de registro de
peg-INF y RBV se recogen como efectos adversos
psiquiátricos la depresión, irritabilidad e insomnio, en
proporciones variables, que en algunos casos superan
el 30%, sin diferencias ostensibles en función del tipo
de peg-INF y tampoco de que los pacientes sean coinfectados. La práctica clínica ratifica estos hallazgos,
que son atribuibles posiblemente a la inducción de
linfoquinas proinflamatorias que actúan sobre el eje
hipotalámico-hipofisario, como ha sido sugerido por
algunos autores, pero también se ha visto una reducción de triptófano y por consiguiente de la producción de serotonina.
Existen pequeños estudios que han explorado la posibilidad de administrar inhibidores de la recaptación
de serotonina de forma profiláctica (3), como escitalopram a dosis de 10 mg/día, observándose una menor incidencia de depresión en el grupo tratado. Sin
embargo, este resultado no ha sido ratificado en otros
estudios que recomiendan tratamiento precozmente,
pero cuando aparezcan síntomas depresivos (4), que
son más frecuentes en los retratamientos, así como en
aquellos pacientes con antecedentes de enfermedades
psiquiátricas. La depresión debe evaluarse sistemáticamente, a ser posible con un instrumento de medida,
como la Escala Hospitalaria de Ansiedad y Depresión (HADS).
Los fármacos empleados más frecuente en España
son mirtazapina, que además mejora el apetito, y escitalopram.
Otras alteraciones neuropsiquiátricas graves han sido
descritas, desde depresiones que llevan al suicidio,
hasta trastornos psicóticos, delirio y convulsiones, en
general en pacientes con antecedentes neurológicos
previos. En muchos casos se hace necesaria la interconsulta con el psiquiatra.
2.4. Síntomas digestivos
La presencia de estado nauseoso, sobre todo al comienzo del tratamiento, es frecuente, tanto en monoinfectados como en coinfectados, con una prevalencia que va desde el 30 hasta el 40%. Se atribuye
fundamentalmente al INF y condiciona muchas veces
importante pérdida de peso, que es mayor en los pacientes coinfectados con VIH.
Se utiliza tratamiento sintomático y en alguna ocasión
se ha empleado dronabinol para mejorar el apetito.
2.5. Síntomas dermatológicos
Se han descrito reacciones locales en el lugar de la
inyección, que excepcionalmente revisten gravedad,
así como prurito y exantema que pueden estar relacionados con el INF y la RBV. La alopecia se presenta
aproximadamente en el 20% de los casos, suele ser
reversible, se recupera en 3-6 meses y se produce en
los cabellos en fase telógena. Se recomienda evitar
lavado agresivo, llevar el pelo corto y en algunos casos puede ser útil tratamiento local con preparados
de minoxidil.
Otras complicaciones dermatológicas descritas con
mucha menor frecuencia son: psoriasis, líquen plano,
vitíligo, sarcoidosis, vasculitis, pénfigo bulloso y enfermedad de Raynaud.
161
MANEJO DE LOS EFECTOS ADVERSOS
DEL TRATAMIENTO ANTIVIRAL
2.6. Otros efectos adversos
Afectación tiroidea, hasta en un 6% en algunas series,
fundamentalmente tiroiditis. Por ello debe determinarse TSH y T4L basal, a los seis meses del inicio del
tratamiento y al final; diabetes, hemorragia retiniana,
neuropatía, neumonitis intersticial, agudización de
hepatitis y otras enfermedades autoinmunes, han sido
descritas puntualmente.
3. Efectos adversos más
frecuentes de la terapia con
IPs del VHC: boceprevir (BOC) y
telaprevir (TEL)
La adición de un IP puede potenciar algunas de las
reacciones adversas conocidas del tratamiento actual
con peg-IFN/RBV, siendo las cutáneas, anemia y neutropenia, las que se presentan con mayor frecuencia.
Existe un perfil de efecto adverso diferente para BOC
y TEL en los ensayos de registro. En el caso de TEL
(6), cuando se compara con el grupo control tratado
con biterapia clásica, se presentan con más frecuencia prurito y exantema, así como náuseas, anemia y
diarrea. Para BOC, los efectos adversos que más lo
diferencian de la biterapia convencional son la anemia y disgeusia (7). Sin embargo, cuando se analizan
los datos procedentes de la práctica clínica como es
el registro CUPIC, que recoge los pacientes franceses
tratados en las fases de uso compasivo y acceso expandido, los resultados son muy diferentes. Con TEL
hasta un 51% presenta efectos adversos graves que
condicionan interrupción del tratamiento en el 12%
de los pacientes, mientras que con BOC estos porcentajes se reducen al 29% y en 6% hay que suspender
el tratamiento (8).
El manejo de los efectos adversos señalados no difiere del que se ha venido comentando. Sin embargo,
hay que señalar que los IPs contribuyen a la anemia
posiblemente por toxicidad medular directa, lo que
incrementa ésta alrededor de 1 g/dL con respecto a
la observada con la biterapia. El manejo de la anemia con reducción de la dosis de RBV no comporta
disminución de RVS (9), por lo que se propone por
algunos autores, como primera medida, la reducción
de la dosis de RBV con los criterios señalados anteriormente, si con ello no se consigue mejorar, añadir
EPO o trasfundir según las circunstancias.
Para finalizar, es necesario comentar de forma separada los efectos adversos cutáneos relacionados con
TEL (10), su frecuencia se sitúa en torno al 6-7% y
generalmente se trata de un exantema pruriginoso y
eczematoso, que suele afectar a menos del 30% de
la superficie corporal. Comienza durante las primeras
cuatro semanas en la mitad de los casos, pero puede
aparecer en cualquier momento del tratamiento. La
progresión hacia formas graves es más frecuente en
pacientes cirróticos y se produce en menos del 8%
de los casos.
Para el cálculo de la extensión corporal afectada se
sigue la conocida «regla de los nueves» empleada
para las quemaduras, en las que al plano anterior y
posterior del tronco se atribuye el 18% de la superficie; a los brazos el 9%; piernas 18%; cabeza el 9%
y, finalmente, palma de las manos y perineo el 1%.
Se consideran lesiones dermatológicas leves (grado
1), las que se presentan localizadas en regiones aisladas; moderada (grado 2), cuando ocupa más de 50%
de la superficie corporal; grave (grado 3), cuando la
extensión es como en el grado 2, pero asociada a síntomas sistémicos, ulceración de mucosas o lesiones
cutáneas en escarapela o con desprendimiento epidérmico. El grado 4, se reconoce con el acrónimo ingles
«SCAR», aquí se incluyen el Síndrome DRESS y el
de Steven Johnson, que cursan con exantema generalizado, fiebre, edema facial, adenopatías, afectación
de mucosas y progresión rápida.
El manejo de los efectos adversos no graves se basa
en hidratación de la piel, baños con gel de avena y
corticoides tópicos en cantidades pequeñas, bien
extendidos, preferentemente cremas o lociones para
evitar en lo posible la absorción a través de la piel.
Los más frecuentemente empleados son metilprednisolona al 0,1%, beta-metasona al 0-1%, difluocortolona al 0,1% o hidrocortisona al 0,5%. Por vía general
se pueden dar antihistamínicos del tipo de hidroxicina, levocetirizina o desloratadina. Nunca terfanadina
y astemizol que se metabolizan en el CYP 450. En
los grados 1 y 2 suelen controlarse las manifestaciones clínicas con estas medidas, en caso contrario, así
como en las reacciones cutáneas de grado 3, debe
suspenderse el TEL y si no hay mejoría en siete días,
suspender también RBV y solicitar valoración por un
dermatólogo. Las manifestaciones cutáneas de grado
4 requieren suspensión de todos los fármacos, hospitalización y cuidados dermatológicos.
162
Capítulo 15
Otro problema inicialmente no descrito y que se ha
comunicado en un porcentaje más bajo que las manifestaciones cutáneas son los síntomas anorrectales,
en general con prurito o molestias leves y sangrado
en forma de exudado sanguinolento, se atribuye a la
eliminación de metabolitos de TEL por las heces y no
se relaciona con el exantema generalizado. Se pueden
utilizar pomadas antihemorroidales estándar, aunque
en sujetos con antecedentes de VHS deben evitarse
las que contienen corticoides.
5. Afdhal N, Dusheiko G, Giannini EG, et al. Eltrombopag therapy for HCV-related thrombocytopenia: final results of ENABLE 1, a phase 3,
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163
MANEJO DE LOS EFECTOS ADVERSOS
DEL TRATAMIENTO ANTIVIRAL
Figuras
Figura 1.
Figura 2.
164
Capítulo 15
Figura 3.
Figura 4.
165
MANEJO DE LOS EFECTOS ADVERSOS
DEL TRATAMIENTO ANTIVIRAL
Figura 5.
Figura 6.
166
Capítulo 15
Figura 7.
Figura 8.
167
MANEJO DE LOS EFECTOS ADVERSOS
DEL TRATAMIENTO ANTIVIRAL
Figura 9.
168
capítulo 16
Capítulo 16
Capítulo 16
NUEVOS FÁRMACOS FRENTE AL VIRUS
DE LA HEPATITIS C
Juan Antonio Pineda Vergara, José Antonio Mira Escarti
y Karin Neukam
1. Introducción
El tratamiento de la hepatitis C en el paciente coinfectado por VIH ha experimentado un cambio drástico
en el último quinquenio. Por una parte, un mejor conocimiento de la cinética vírica durante el tratamiento ha permitido que ciertos enfermos puedan tratarse
durante periodos de tiempo más cortos, tales como
veinticuatro semanas en el caso de los portadores de
los genotipos 2 ó 3 que presentan respuesta viral rápida. Por otra parte, el descubrimiento del valor predictivo de las variaciones en el genotipo de IL28B ha
permitido identificar pacientes con genotipo viral 1 y
4 en los que la probabilidad de respuesta viral sostenida (RVS) es especialmente alta o baja, hallazgo que
tiene especial valor en los pacientes con genotipo 4,
en los que aún no hay otras alternativas terapéuticas
al alcance del clínico. Finalmente, el advenimiento de
los inhibidores de la proteasa de primera generación,
telaprevir y boceprevir, ha permitido alcanzar tasas
de respuesta viral sostenida entre el 61% y el 74% en
pacientes naïve con genotipo 1.
No obstante, no estamos aún en una situación óptima
en lo que al tratamiento de la hepatitis C en general,
y en el coinfectado por VIH en particular, se refiere.
De hecho, hay aspectos que claramente necesitan una
mejoría. Así necesitamos de modo obvio nuevas drogas activas frente a genotipos no 1, especialmente 4,
ya que los pacientes infectados por este genotipo viral, en particular los que presentan genotipo de IL28B
no CC, desarrollan RVS a interferón pegilado (pegIFN) y ribavirina (RBV) con frecuencia inaceptablemente baja. Precisamos, asimismo, combinaciones
más activas frente a genotipo 1, que permitan mejorar
las tasas de RVS que logran telaprevir y boceprevir
en enfermos pretratados previamente respondedores
parciales y respondedores nulos a peg-IFN más RBV.
Claramente se requieren combinaciones potentes que
permitan tratamientos sin interferón, adecuados para
enfermos que son intolerantes a este fármaco o que
tienen contraindicaciones para el mismo, que sean
exclusivamente orales, con pocas pastillas y administradas una vez al día, y que permitan acortar las
pautas actuales. Hacen falta drogas con menos efectos adversos que las actuales, con un mejor perfil de
interacciones, que puedan ser administradas a pacientes con cualquier tratamiento antirretroviral, a sujetos
trasplantados, a enfermos con hepatopatía incluso
muy avanzada y a niños. Finalmente, son necesarios
medicamentos con mejor perfil de resistencias o que
sean activos frente a las cepas resistentes a las actuales combinaciones.
En la actualidad, están en desarrollo numerosas drogas activas frente al virus de la hepatitis C (VHC),
dirigidas frente a dianas diversas (tabla 1), que pueden resolver muchas de las necesidades anteriormente expuestas. En las próximas líneas se comentan los
datos más relevantes en cuanto a posología, eficacia,
efectos adversos, interacciones y perfil de resistencias con antirretrovirales de algunas de estas drogas,
habiéndose seleccionado por limitaciones de espacio
aquellas que han iniciado su desarrollo clínico en pacientes infectados por VIH, tales como simeprevir,
daclatasvir y BI 201335, que estarán disponibles,
por lo tanto, antes que las demás, y otras que ofrecen
resultados particularmente prometedores, como GS
7977.
171
NUEVOS FÁRMACOS FRENTE
AL VIRUS DE LA HEPATITIS C
Tabla 1. Características de algunos de los fármacos antivirales en investigación para el tratamiento de la hepatitis C.
Familia
Nuevos inhibidores
de la proteasa
NS3/4A
Inhibidores de
la polimerasa
NS5B análogos de
nucleósido
Fármacos
Simeprevir
BI-201335
Danoprevir
Vaniprevir
Asunaprevir
MK-5172
GS-9256
ABT-450
Mericitabina
GS-7977
Barrera de
resistencias
Interacciones
con ARV
Actividad
genotipos
Alta
Baja*
Poco conocidas
(salvo BI201335 y
simeprevir)
Variable
Alta
Alta
Análogos
nucleósidos del
VIH
Todos
Potencia
Inhibidores de la
polimerasa NS5B
no análogos de
nucleósido
Filibuvir
Tegobuvir
ABT-072
ABT-333
Baja-moderada
Muy baja
Desconocida
1
Inhibidores de la
NS5A
Daclatasvir
Alta
Baja
Pocas
conocidas
Variable
Antagonistas
ciclofilina
Alispovirir
Moderada-alta
Alta
Desconocida
Todos
Interferones
Interferón
lambda
Moderada
Alta
No
Todos
*La resistencia entre todos los inhibidores de la proteasa es cruzada, excepto para MK-5172, que es activo
frente a cepas portadoras de mutaciones que condicionan resistencia de clase.
2. Simeprevir (TMC 435)
Es un inhibidor macrocíclico de la proteasa serina
NS3/4A del VHC, que puede administrarse una vez
al día por vía oral, habiéndose seleccionado la dosis
de 150 mg para el desarrollo de la fase III. Es activo
contra los genotipos de VHC 1, 2, 4, 5 y 6. En el estudio PILLAR (1), un ensayo en fase IIb en pacientes
monoinfectados naïve, el 82% de los pacientes con
genotipo 1a y el 84% de los portadores de 1b que fueron tratados con peg-IFN, RBV y simeprevir a dosis
de 150 mg/día desarrollaron RVS a semana 24. Hasta
el 86% de los enfermos en este estudio cumplieron
criterios para que pudiera acortárseles la terapia a 24
semanas.
En el ensayo PILLAR, el porcentaje total de efectos
adversos, de efectos adversos que causaron interrupción de la terapia, la incidencia de rash, anemia y
neutropenia fueron similares en el grupo que recibió
simeprevir y en el que recibió placebo. El único efecto indeseable que fue más común en el grupo tratado
con simeprevir fue la hiperbilirrubinemia indirecta,
que fue ligera y reversible una vez retirado el trata-
172
Capítulo 16
miento, la cual se atribuye a inhibición de los transportadores OATP1B1 y MRP2 a nivel hepático.
En el ensayo ASPIRE, estudio en fase IIb en monoinfectados por genotipo 1 pretratados, con la dosis de
150 mg/día, se consiguió RVS en semana 24 en el
51% de los respondedores nulos y 75% en respondedores parciales, cifras que están notablemente por
encima de las que se ha comunicado con boceprevir y
telaprevir, aunque en este caso, las tasas de respuesta
fueron peores para genotipo 1a. El perfil de efectos
adversos fue idéntico al observado en enfermos naïve.
Efavirenz induce el metabolismo de simeprevir, lo
que hace que, por ahora, no se recomiende su administración conjunta. Por el contrario, no tiene interacciones significativas con tenofovir, raltegravir y
rilpivirina.
3. BI 201335
Es un inhibidor lineal de la proteasa NS3/4A. Se administra a dosis de 120 a 240 mg una vez al día por
vía oral. En los ensayos SILEN-C, la combinación
de peg-IFN más RBV más BI 201335 logró RVS en
el 82% de los pacientes naïve con genotipo 1a y en
el 84% de los portadores de genotipo 1b, alcanzándose dicho objetivo en el 71% de los portadores de
genotipo no CC de IL28B (2). Es administrado en
periodos que oscilan entre 12 y 24 semanas. Cuando se administra durante doce semanas, el 72% de
los pacientes logra respuesta viral rápida extendida
(ARN de VHC en plasma <25 UI/mL a la semana 4
e indetectable a las semanas 8 y 18, y en estos pacientes se puede acortar el tratamiento con peg-IFN
y RBV a 24 semanas. En los pacientes que reciben la
combinación triple 24 semanas, se alcanza respuesta
viral rápida extendida en el 82% de los casos. Cuando
no se logra dicha respuesta, se mantiene el peg-IFN y
la RBV 48 semanas. Administrado durante 16 semanas en combinación con el inhibidor de la polimerasa
no nucleósido B1207127 y RBV, sin peg-IFN, logra
tasas de RVS del 43% en genotipo 1a y del 69% en
genotipo 1b.
Desde el punto de vista de los efectos adversos, los
comunicados más frecuentemente en las combinaciones que incluyen esta droga son el rash, náuseas,
exantema, fotosensibilidad e hiperbilirrubinemia
indirecta. En los pacientes que experimentan un repunte de viremia, suelen encontrarse mutaciones de
resistencia cruzada a la familia de los inhibidores de
la proteasa, siendo la más común la R155K en los
portadores de genotipo 1a y la D168V en los infectados por genotipo 1b.
El BI 201335 tiene un mejor perfil de interacciones
que los inhibidores de la proteasa de primera generación. Así, en el ensayo clínico en fase III en pacientes
coinfectados por VIH se permite la coadministración
con tenofovir, FTC, abacavir, 3TC, efavirenz, darunavir/ritonavir, maraviroc y atazanavir/ritonavir, si bien
los pacientes con éste último están siendo sometidos
a un subestudio farmacocinético. Con efavirenz, la
dosis habitual de 120 mg es preciso aumentarla a 240
mg.
4. Daclatasvir (BMS 790052)
Es un inhibidor de la proteína NS5A, que juega un
papel crítico, aunque poco claro, en el ciclo replicativo del VHC, sabiéndose que es esencial para la
producción de viriones maduros. Se trata de un fármaco activo frente a todos los genotipos de VHC. Es
el inhibidor más potente de la replicación del VHC
identificado hasta la fecha. La vía de administración
es oral, una vez al día, a dosis de 30 a 90 mg. Daclatasvir es uno de los fármacos sobre los que más datos
existen en combinaciones sin interferón y está en proyecto la posibilidad de coformularlo con otros antivirales de administración oral. En los estudios en fase
II, administrado junto a peg-IFN y RBV a dosis de
60 mg/día en regímenes de 24 semanas de duración,
los pacientes naïve monoinfectados han alcanzado tasas de respuesta sostenida del 83% (3). En biterapia
con el inhibidor de la proteasa asunaprevir durante 24
semanas ha logrado un 100% de RVS en pacientes
japoneses, previamente respondedores nulos, genotipo 1b (4). En enfermos americanos, mayoritariamente portadores de genotipo 1a, esta tasa fue sólo del
36% (5). Por el contrario, el estudio AI447-011, en el
que se administró una terapia cuádruple con peg-IFN,
RBV, daclatasvir y asunaprevir durante 48 semanas a
enfermos previamente respondedores nulos, genotipo
1a, con genotipo de IL28B no CC, se han comunicado
tasas de RVS cercanas al 100%.
En los ensayos clínicos con daclatasvir, los únicos
efectos adversos que han sido más frecuentes en pacientes tratados con el fármaco que en los que recibieron placebo han sido las náuseas, los vómitos y la
173
NUEVOS FÁRMACOS FRENTE
AL VIRUS DE LA HEPATITIS C
sequedad cutánea. En lo que se refiere a interacciones
con el tratamiento antirretroviral, la dosis habitual de
60 mg/día tiene que ser reducida a la mitad si se coadministra con atazanavir potenciado y aumentada a 90
mg/día si se prescribe conjuntamente con efavirenz.
En el ensayo en fase III en pacientes coinfectados por
VIH y VHC se permite la administración conjunta de
daclatasvir con atazanavir, lopinavir y darunavir potenciados, efavirenz, nevirapina, rilpivirina, abacavir,
tenofovir, 3TC, FTC, raltegravir, T20 y maraviroc.
La barrera genética para la aparición de resistencias
a daclatasvir es baja. La presencia de las mutaciones
Q30E e Y93N de forma aislada confieren altos niveles de resistencia al fármaco.
5. GS 7977
Es un análogo de la uridina, que se comporta como
inhibidor de la ARN polimerasa dependiente de ARN
del VHC. Inicialmente fue desarrollado por Pharmaset, por lo que era conocido como PSI 7977, adoptando su actual denominación una vez adquirido por
Gilead. Se administra a dosis de 200-400 mg una vez
al día, independientemente del ritmo de comidas. Es
activo frente a todos los genotipos del VHC y no se
ha descrito ningún efecto adverso relevante asociado a esta droga. En el ensayo clínico PROTON, en
pacientes con genotipo 1, usando GS 7977 durante
doce semanas a dosis de 200 ó 400 mg/día, junto a
peg-IFN más RBV durante 24-48 semanas, en función de que el paciente hiciera o no respuesta virológica rápida extendida, las tasas de RVS alcanzadas
por intención de tratar fueron del 91% (6). En este
ensayo, en los portadores de genotipo 3 se administró peg-IFN, RBV y GS 7977 400 mg durante doce
semanas y se logró RVS en el 94% de los pacientes.
En el ensayo clínico ELECTRON, un estudio en fase
II, y, por ello, con un número de pacientes todavía
limitado, la combinación GS 7977 400 mg más RBV
administrada durante doce semanas logró un 100% de
RVS, la misma tasa que las combinaciones de estos
fármacos que incluían peg-IFN, en pacientes con genotipo 3 (7). En cambio, cuando esta combinación era
administrada a enfermos con genotipo 1, previamente
respondedores nulos, si bien todos ellos conseguían
respuesta al final del tratamiento de doce semanas,
cuatro semanas después se había producido un repunte de viremia en la mayoría de ellos (8). En el ensayo
ATOMIC, en el brazo que recibe durante doce sema-
nas la combinación peg-IFN, RBV y GS 7977 se ha
comunicado una tasa de RVS del 90%. Finalmente,
en el ensayo AI444-040, se está evaluando la combinación GS 7977 con daclatasvir durante 24 semanas,
un régimen completamente oral sin efectos adversos
graves conocidos, activo contra todos los genotipos.
La tasa de RVS cuatro semanas tras la finalización del
tratamiento en este estudio fue del 100% para genotipo 1 y mayor del 90% para genotipos 2-3.
Se desconocen las potenciales interacciones de GS
7977. “In vitro”, la mutación S28T confiere resistencia para los genotipos 1a y 1b, con una marcada
reducción de “fitness”, y sólo un ligero aumento de la
EC50 para genotipo 2a. No obstante, para que aparezca resistencia asociada a dicha mutación es preciso
que se produzcan varios cambios en otros residuos
en la palma y el dedo de la polimerasa, en tanto que
cambios en la palma compensan la pérdida de fitness.
Por ello, la barrera de resistencias a GS 7977, como
la de otros inhibidores de la polimerasa análogos de
nucleósido, es alta.
6. Conclusiones
Los fármacos que están en investigación para el tratamiento de la hepatitis C, muy probablemente van
a resolver gran parte de los problemas que plantean
las pautas actuales. Efectivamente, aunque muchos
de estos fármacos están aún en fase II o iniciando la
fase III, está claro que vamos a disponer de drogas
con actividad para todos los genotipos (M5172, análogos de nucleósido, daclatasvir, alisporivir), drogas
y combinaciones aplicables a pacientes intolerantes
a interferón (inhibidores de la NS5A con inhibidores
de la polimerasa, inhibidores de la proteasa más inhibidores de la polimerasa o de la NS5A, alisporivir,
interferón lambda, etc.) y regímenes de tratamiento
cortos que va a permitir tratar a una gran parte de los
pacientes, al menos los genotipos 2 y 3, y muchos
de los genotipos 1, durante doce semanas, con tasas
de respuesta superior al 90%. Una gran parte de los
fármacos en desarrollo se administran una vez al día,
con uno o dos comprimidos y, en el caso de los inhibidores de la polimerasa y daclatasvir, con muy pocos
o ningún efecto adverso, lo que hará los tratamientos
futuros mucho más cómodos y tolerables. El problema que pudiera suponer la resistencia cruzada a los
inhibidores de la proteasa, puede quedar soslayado
con el advenimiento de fármacos de otras familias y
174
Capítulo 16
del MK-5172. Finalmente, la disponibilidad de más
fármacos, con un mejor perfil de interacciones y de
más datos acerca de este tema puede reducir el problema que suponen actualmente las interacciones de
boceprevir y telaprevir con el tratamiento antirretroviral. Quizás, solamente los pacientes muy difíciles
de tratar, con genotipo 1a, IL28B no CC, cirróticos y
previamente respondedores nulos, pueden continuar
siendo un problema. De todos modos, los resultados
antes comentados, que se obtienen con la terapia cuádruple con peg-IFN, RBV, daclatasvir y asunaprevir
durante 48 semanas en estos pacientes resultan alentadores en este sentido.
4. Chayama K, Takahashi S, Kawakami Y, et al.
Dual oral combination therapy with the NS5A
inhibitor BMS-790052 and the NS3 protease
inhibitor BMS-650032 achieved 90% sustained
virologic response (SVR12) in HCV genotype
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March 30-April 3. Abstract 60/324. 3. Pol S, Ghalib RH, Rustgi VK, et al. BMS790052 plus peginterferon alfa and ribavirin
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patients. 19th Conference on Retroviruses and
Opportunistic Infections. Seattle, WA, 2012
March 5-8. Abstract 54LB.
175
NUEVOS FÁRMACOS FRENTE
AL VIRUS DE LA HEPATITIS C
Figuras
Figura 1.
Figura 2.
176
Capítulo 16
Figura 3.
Figura 4.
177
NUEVOS FÁRMACOS FRENTE
AL VIRUS DE LA HEPATITIS C
Figura 5.
Figura 6.
178
capítulo 17
Capítulo 17
Capítulo 17
RESISTENCIA AL TRATAMIENTO DE LA
HEPATITIS C
Marcial Delgado Fernández, Luis Fernando López Cortés
y Dolores Merino Muñoz
1. Introducción
2. Resistencias al interferón
En la actualidad, el tratamiento estándar de la hepatitis C está basado en una combinación de interferón
pegilado, ribavirina y, en los pacientes infectados por
el genotipo 1 con fibrosis significativa y genotipo
C/C de la interleuquina 28 ó con fibrosis en puentes/
cirrosis con independencia del genotipo de la interleuquina 28, telaprevir o boceprevir. Telaprevir y boceprevir son dos inhibidores de estructura lineal de
primera generación de la proteasa del virus C. En el
futuro, se esperan nuevos inhibidores de la proteasa
del virus C de primera generación con estructura macrocíclica y se vislumbran en el horizonte inhibidores
de la proteasa de segunda generación, como el MK5172. También se esperan fármacos activos a través
de la proteína no estructural 5A y de la proteína no
estructural 5B o polimerasa. Todos estos fármacos
se denominan globalmente antivirales de acción directa (AAD). Además, se están diseñando nuevos
tratamientos que actúan sobre moléculas endógenas
del hepatocito, que utiliza el virus C en su proceso
de replicación, denominadas inhibidores indirectos o
antivirales de acción no directa (No AAD) (1). Las
mejores tasas de curación conseguidas con estos nuevos fármacos suponen un avance revolucionario en
el tratamiento de la hepatitis C, si bien la alta capacidad replicativa del virus implica un riesgo para el
desarrollo de mutaciones de resistencia, máximo en
aquellos pacientes no sensibles al interferón más ribavirina, o con problemas de adherencia al tratamiento.
A continuación analizaremos las evidencias actuales
de resistencias al tratamiento por familias terapéuticas del virus C.
En el estudio SPRINT-2, sobre un subanálisis en población no afroamericana, se encontró sensibilidad
disminuida al interferón pegilado más ribavirina,
definida como la incapacidad para lograr una reducción de un logaritmo decimal tras cuatro semanas de
tratamiento, entre un 21 y un 26% de los pacientes.
En la actualidad, se ha definido una región dentro de
la proteína no estructural 5A del virus C denominada
región determinante de la sensibilidad al interferón
o ISDR (interferon sensitivity-determining region).
Mutaciones en esta región o vecinas a la misma podrían alterar la sensibilidad de la cepa viral al interferón-ribavirina (2). No se ha demostrado selección
de cepas virales resistentes al interferón seguidas de
escape virológico en pacientes tratados con interferón
pegilado más ribavirina (3).
3. Resistencias a la ribavirina
No se conoce bien el mecanismo de acción de la ribavirina, si bien se propone un efecto directo sobre
la polimerasa o proteína no estructural 5B, la inducción de incorporaciones erróneas de nucleótidos que
determinen una mutagénesis letal, la depleción de
las reservas de guanosina trifosfato intracelulares,
la inducción de una repuesta de linfocitos Th1 con
la producción de sus citocinas específicas, y una regulación al alza de los genes implicados en la señal
del interferón (4). La ribavirina disminuye las posibilidades de escape virológico durante el tratamiento
cuando se añade al interferón, y las posibilidades de
recaída tras la suspensión del tratamiento combinado.
181
RESISTENCIA AL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C
En ensayos clínicos se ha visto que la eficacia de las
combinaciones libres de interferón con un inhibidor
de la proteasa y de la polimerasa puede verse claramente reforzada con la adición de ribavirina, lo cual
sugiere una acción antiviral directa de la ribavirina
in vivo (4). Se han descrito mutantes resistentes a la
ribavirina en replicones del virus C. Recientemente,
se ha logrado aislar en cultivos celulares una cepa del
virus C resistente a la ribavirina, con tasas de replicación similares a las de las cepas salvajes cultivadas
en ausencia de ribavirina (4). No se ha demostrado
selección de cepas virales resistentes a la ribavirina
seguidas de escape virológico en pacientes tratados
con interferón pegilado más ribavirina (3).
4. Resistencias a los antivirales
de acción directa
El virus de la hepatitis C se caracteriza por su alta capacidad replicativa. Con una vida media de entre dos
y cinco horas, se estima una producción y aclaramiento de partículas virales de entre 1010 y 1012 viriones
por día en los pacientes infectados (1). Lo imperfecto
del mecanismo replicativo de la polimerasa de ARN,
o proteína no estructural 5B, dependiente de ARN
del virus C ocasiona la aparición de cantidades ingentes de variantes virales de forma continua durante
la infección. La tasa de error se estima en 10-3 a 10-5
mutaciones por nucleótido por replicación genómica.
La mayoría de las variantes producidas presentan una
capacidad replicativa menor debido a la pérdida de
función de las proteínas codificadas inducidas o a una
falta de tolerancia por el sistema inmune del huésped.
Sin embargo, muchas variantes sobreviven. Al conjunto de las mismas presentes en una persona se les
llama cuasi-especies, existiendo típicamente una cepa
dominante salvaje o wild-type. Entre los seis genotipos conocidos del virus C existe una diferencia en la
secuencia de nucleótidos de en torno a un 31-33%.
Se conocen unos cien subtipos del virus C, con una
diferencia en la secuencia de nucleótidos de en torno
a un 20-25% (1).
Las resistencias a los antivirales de acción directa se
deben a la selección durante el tratamiento de variantes virales portadoras de sustituciones de aminoácidos que alteran el lugar de unión al fármaco. Estas
variantes resistentes preexisten como poblaciones
minoritarias entre las cuasi-especies del paciente. En
ocasiones no se detectan con las técnicas de amplifi-
cación convencionales porque dichas sustituciones de
aminoácidos, además de conferir resistencia, también
reducen la capacidad replicativa del virus en ausencia
del fármaco. Técnicas más sensibles, como la pirosecuenciación ultra profunda, pueden ponerlas de
manifiesto (5).
La exposición a los fármacos puede inhibir la replicación de las cepas dominantes de forma que las variantes de resistencia ocupen gradualmente el espacio replicativo vacante. Posteriormente, mutaciones
secundarias o compensatorias pueden restaurar la
fitness o capacidad replicativa del virus resistente in
vivo, permitiendo unas tasas de replicación a niveles
casi basales. El grado de resistencia a los fármacos
puede medirse in vitro viendo en cuánto se incrementa la concentración inhibitoria para el 50% o el 90%
de la actividad enzimática en cuestión en presencia
del fármaco (IC50 e IC90), o en sistemas de cultivos
celulares o en replicones, midiendo la concentración
efectiva inhibitoria al 50% o al 90% del crecimiento de los cultivos en presencia del fármaco (EC50 y
EC90). No existe consenso sobre el incremento mínimo necesario en estas actividades para considerar
que la sustitución de un aminoácido concreto confiera
resistencia (5).
In vitro, la resistencia se ve influenciada por la barrera genética del fármaco, la capacidad replicativa o
fitness de la población variante viral y la exposición al
fármaco definida como la concentración del fármaco
obtenida in vivo con respecto a la IC50-IC90/EC50-EC90
de las cepas resistentes (5). La barrera genética es el
número de sustituciones de aminoácidos necesarias
para que una variante viral adquiera resistencia al
fármaco en cuestión. Cuando una sola mutación es
suficiente para conferir alto nivel de resistencia, el
fármaco se considera de baja barrera genética. Cuando se necesitan tres o más mutaciones, se considera
de alta barrera genética (3).
Dada la rapidez con la que se pueden seleccionar mutaciones de resistencias a los antivirales de acción directa, la FDA ha restringido el uso de estos fármacos
en monoterapia a solo tres días, debiendo posteriormente añadirse el estándar de tratamiento (6).
Dado que el virus C es un virus ARN monocatenario
que se replica directamente, generando una cadena de
ARN complementaria la cual genera posteriormente
numerosas cadenas de ARN similares a la original
182
Capítulo 17
sin intermediación de ADN, no se produce integración viral en el genoma del huésped. Esto impide que
queden archivadas mutantes resistentes en el genoma
humano, a diferencia de lo que ocurre con otros virus
como el virus de la hepatitis B o el VIH. Pese a ello, si
la capacidad replicativa de las cepas mutantes no está
mermada, pueden pasar meses o incluso años antes de
la desaparición definitiva de las mismas (3).
5. Resistencia a los inhibidores
de la proteasa del virus C
Los inhibidores de las proteasas son moléculas que
se unen al sitio activo de la proteasa no estructural
3/4A, impidiendo la escisión de las proteínas NS4B,
NS5A y NS5B o polimerasa. Con su actividad, evitan
la conformación de la polimerasa y el comienzo de su
actividad replicativa. Estas moléculas son muy selectivas, por lo que cada inhibidor de la proteasa tiene
una actividad diferente frente a cada genotipo del virus C, e incluso existen diferencias en las respuestas
obtenidas por subtipos (1).
Los inhibidores de la proteasa del virus C de primera generación se consideran fármacos de baja barrera
genética a las resistencias, si bien muy raramente vamos a encontrar de forma basal variantes resistentes
a los mismos. Los inhibidores de la proteasa del virus
C de segunda generación se consideran fármacos de
barrera genética intermedia (3).
Los dos inhibidores de la proteasa del virus C de los
que disponemos actualmente son telaprevir y boceprevir. Se han detectado variantes resistentes basalmente en el 5% de los pacientes naïve en los ensayos
con telaprevir y en el 7% de los pacientes naïve en los
ensayos con boceprevir. La presencia de dichas variantes no tuvo impacto en la respuesta al tratamiento.
En la actualidad, se considera que no es necesaria la
realización de un test de resistencia a los inhibidores
de proteasas del virus C antes de comenzar el tratamiento (7). Las siguientes variantes se han descrito
en pacientes naïve: V36M (0,9%), R155K (0,7%),
V170A (0,2%) y R109K (0,2%). Los pacientes infectados por el subtipo 1a del virus C tienen una prevalencia bastante superior de variantes asociadas a
resistencia que los infectados por el subtipo 1b (8,6%
vs. 1,4%) (8). En los ensayos en pacientes naïve, aparecieron variantes resistentes a lo largo del tratamiento en el 12% de los pacientes tratados con telaprevir y
en el 16% de los tratados con boceprevir. El 80-90%
de los pacientes que experimentan escape virológico
o supresión viral incompleta durante el tratamiento o
recaídas presentaban variantes resistentes. En los ensayos en fase III de telaprevir, se detectó persistencia
de las mutaciones de resistencia al mismo en el 40%
de los pacientes tras 45 semanas de seguimiento. En
los ensayos en fase II de boceprevir, se detectó persistencia de las mutaciones de resistencia al mismo
en el 43% de los pacientes tras dos años de seguimiento (7). Estas variantes resistentes fueron más frecuentes en los pacientes infectados por el subtipo 1a
que en los infectados por el subtipo 1b, debido a que
la selección de R155K/T requiere del cambio de un
nucleótido en el subtipo 1a, pero de dos nucleótidos
en el subtipo 1b (1). Para evitar incrementar el número de resistencias a los inhibidores de la proteasa
del virus C, se recomienda suspender el tratamiento
atendiendo a las reglas de parada o si se observa escape virológico, esto es, un incremento superior a un
logaritmo decimal con respecto al nadir de carga viral
conseguido (7). Así mismo, los pacientes sin respuesta virológica, con escapes virológicos o que recaen
estando en tratamiento con un inhibidor de la proteasa
del virus C no deben ser retratados con el otro inhibidor de la proteasa, por la frecuencia con que aparecen
resistencias cruzadas entre ambos y entre todos los de
primera generación, en general (7).
Las mutaciones que confieren bajo nivel de resistencia (descenso de 3-25 veces para telaprevir y de 2-10
veces para boceprevir de la mediana de la concentración inhibitoria) son:
•
Telaprevir: V36A/M, T54A/S, R155K/T, A156S
•
Boceprevir: V36M, T54A, R155K, V170A (8)
Las mutaciones que confieren alto grado de resistencia (descenso más de 25 veces para telaprevir y más
de 50 veces para boceprevir de la mediana de la concentración inhibitoria) son :
•
Telaprevir: A156T/V
•
Boceprevir: A156T (8)
La mutación A156T y la mutación R155K confieren
resistencia a todos los inhibidores de proteasas del
virus C. La mutación A156T confiere alto grado de
resistencia asociado a una capacidad replicativa disminuída, por lo que se selecciona in vitro pero con
183
RESISTENCIA AL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C
menor frecuencia in vivo. La mutación R155K confiere bajo nivel de resistencia a los inhibidores de
proteasas lineales y alto nivel a los macrocíclicos, y
se encuentra con frecuencia in vivo. La presencia de
varias mutaciones, incrementa el grado de resistencia
a los inhibidores de la proteasa del virus C (3).
Los inhibidores de las proteasas macrocíclicos como
vaniprevir, danoprevir, TMC-435 ó BI201335, también seleccionan variantes de resistencia con sustituciones en la posición D168A/V/T/H; y el inhibidor de
la proteasa del virus C de segunda generación MK5172, con actividad pangenotípica, inhibe a la mayoría de las cepas resistentes a los inhibidores de la proteasa de primera generación, a excepción de aquellos
con sustituciones en la posición 156 (5).
Si con el paso del tiempo los estudios de resistencia
objetivan que han desaparecido las variantes mutantes resistentes, no habría impedimento en teoría para
el uso de nuevo de un inhibidor de la proteasa de
primera generación correctamente acompañado por
otros nuevos antivirales de acción directa (3).
7. Resistencias a los inhibidores
de la NS5A
No se conoce con claridad el papel de la proteína no
estructural 5A en el virus C. Se sabe que no tiene una
función enzimática y que juega un papel crucial en
el ciclo replicativo. Tiene actividad pangenotípica y
una baja barrera genética. El fármaco más prometedor de esta familia es el daclatasvir o BMS790052,
que se une específicamente al dominio I e inhibe potentemente la replicación del VHC. In vitro, las cepas
con sustituciones de aminoácidos en las posiciones
M28, Q30, M21 o Y93, adquieren resistencia de alto
y bajo grado respectivamente frente a los subtipos 1a
y 1b del virus C. In vivo no se han seleccionado cepas
resistentes, pero la exposición ha sido muy corta; sí
se han seleccionado rápidamente en terapias con un
inhibidor de la proteasa del virus C de primera generación en un tratamiento libre de interferón y ribavirina (5).
Bibliografía
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infection. Gastroenterology. 2010; 138:447-62.
6. Resistencias a los inhibidores
de la polimerasa
Se distinguen dos grandes grupos entre estos fármacos, los análogos de nucleósidos y los no análogos
de nucleósidos (1,5). Los análogos de nucleósidos o
nucleótidos se unen al sitio catalítico de la enzima,
bloqueando la incorporación de nuevos dideoxinucleótidos trifosfatos en el genoma de ARN en formación. Tienen actividad pangenotípica. No existen
evidencias de resistencias frente a los primeros, incluso cuando se usan en monoterapia de forma prolongada como es el caso de la mericitabina o RG7128.
Ello parece estar relacionado con la baja capacidad
replicativa de las variantes de resistencia seleccionadas (S282T) (5). Por el contrario, los no análogos de
nucleósidos tienen una barrera genética intermedia.
Existen varias familias que en esencia bloquean cuatro sitios alostéricos en la superficie de la polimerasa,
induciendo cambios conformacionales en la misma,
alterando su capacidad catalítica y disminuyendo la
síntesis de nuevo genoma viral (1). Existen pocas evidencias de resistencias, dado que se han estudiado en
monoterapia 3-5 días. El más destacable es el filibuvir. Sus variantes de resistencia tienen una sustitución
en la posición M423 (5).
2. Zhou X-M, Chan PKS, Tam JS. Mutations
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184
Capítulo 17
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Figuras
Figura 1.
Figura 2.
185
RESISTENCIA AL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C
Figura 3.
Figura 4.
186
capítulo 18
Capítulo 18
Capítulo 18
PREVENCIÓN DE LA HEPATITIS C.
PROFILAXIS DE OTRAS HEPATITIS VIRALES
EN EL COINFECTADO POR VIH Y VHC
José Antonio Mira Escarti, Nicolás Merchante Gutiérrez
y Juan Macías Sánchez
1. Prevención de la hepatitis C
en pacientes infectados por el
VIH
La prevalencia de la coinfección por el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH) y el virus de la hepatitis C (VHC) es frecuente en nuestro área dado que
ambos virus comparten las mismas vías de transmisión. De hecho, el principal factor de riesgo para la
adquisición de la infección por el VHC en el paciente
infectado por VIH está relacionado con el uso de drogas por vía intravenosa. Además, son conocidos otros
factores de riesgo de transmisión, como el contacto
sexual no protegido, la transmisión vertical, las transfusiones, las inyecciones terapéuticas inseguras, la
exposición ocupacional, el uso de drogas no inyectables y la realización de tatuajes y piercing en lugares
sin las medidas higiénicas adecuadas.
Desafortunadamente, hasta la fecha no disponemos
de vacunas frente al VHC. Por ello, la prevención de
la hepatitis C, tanto en el paciente monoinfectado por
VHC como en el coinfectado por VIH/VHC, debe
basarse en medidas que eviten las prácticas de riesgo
conocidas de transmisión del VHC. Dentro de éstas,
es de suma importancia ofrecer educación del VHC
a los pacientes infectados por VIH y fomentar el
abandono de la drogadicción con programas de apoyo para la deshabituación en usuarios de drogas por
vía intravenosa (1). Si esta medida no se consigue,
hay que insistir al paciente del riesgo de infección por
VHC si utilizan materiales no estériles y si comparten o reutilizan agujas, jeringuillas u otros utensilios
(1). Asimismo, hay que recordar a los pacientes que
compartir objetos de cuidado personal que puedan
estar contaminados con sangre, como cepillos dentales, cuchillas, maquinillas de afeitar, pinzas o tijeras,
podría facilitar la transmisión del VHC (1). Por otro
lado, tanto el cribado sistemático en los bancos de
sangre y los programas de educación sanitaria y de
dispensación de jeringuillas estériles deben ser medidas prioritarias para evitar nuevas infecciones por
VHC debido a transfusiones e inyecciones inseguras
en los países en vías de desarrollo.
El riesgo de transmisión sexual del VHC aumenta en
aquellos pacientes infectados por VIH, especialmente en parejas homosexuales, si conllevan una mayor
exposición a la sangre, como ocurre en las relaciones
sexuales largas y enérgicas, el sexo anal, el fisting y
las relaciones sexuales múltiples o con una mujer durante la menstruación sin preservativos (1). Por ello,
se recomiendan medidas preventivas de transmisión
sexual (protección de barrera) (1,2). Por lo que respecta a la transmisión vertical del VHC sabemos que
es mayor en las mujeres coinfectadas por VIH/VHC
(3). Actualmente no hay información que indique que
el parto vaginal o la lactancia aumenten el riesgo de
transmisión del VHC (3) ni existen recomendaciones específicas para evitar la transmisión vertical del
VHC en el paciente infectado por VIH.
Tanto el consumo de drogas por vía no parenteral
(compartir tubos o billetes enrollados para esnifar
drogas o pipa crack) como la realización de tatuajes o
de piercing en centros sin control sanitario apropiado
están emergiendo como factores de riesgo de transmisión del VHC. Por ello, en consumidores de drogas
no inyectadas se recomienda que utilicen materiales
propios sin compartirlos, mientras los tatuajes, acu-
189
PREVENCIÓN DE LA HEPATITIS C. PROFILAXIS DE OTRAS
HEPATITIS VIRALES EN EL COINFECTADO POR VIH Y VHC
puntura o piercing se han de realizar por personal
profesional y con las medidas higiénicas adecuadas.
Por último, el riesgo de transmisión del VHC tras
una exposición accidental está en torno al 1% y es
aproximadamente diez veces mayor que la del VIH.
El riesgo de transmisión tras el accidente depende
de la infectividad del fluido, la cual es más elevada
a mayor concentración de ARN del VHC, y del tejido
expuesto. En la actualidad, no existe ninguna medida
o tratamiento que haya demostrado reducir el riesgo
de infección por VHC tras una exposición accidental. No obstante, sí se ha sugerido que las estrategias
basadas en la determinación precoz de ARN-VHC
tras una inyección accidental se asocian con una detección de la infección y un tratamiento frente a ésta
más precoz, lo que podría resultar en tasas menores
de evolución hacia la cronicidad (4).
2. Profilaxis de otras hepatitis
virales en el paciente
coinfectado por VIH y VHC
2.1. Infección por el virus de la hepatitis A
La infección por el virus de la hepatitis A (VHA) se
transmite a través de la vía fecal-oral, concretamente
por fómites (pañales, etc.), agua, persona a persona o
alimentos contaminados, como frutas, vegetales, mariscos o pescados crudos. Además, se han comunicado brotes de infección por VHA en hombres que tienen relaciones sexuales con hombres, especialmente
entre aquellos que realizan prácticas de sexo anal. La
mayoría de las infecciones por VHA son sintomáticas
y se curan completamente. No obstante, un 1,5% de
la población general fallece por infección por VHA
y este porcentaje parece ser superior en los pacientes
con hepatopatía crónica concomitante. Asimismo, el
porcentaje de pacientes infectados por VIH expuestos al VHA es elevado en nuestro ámbito. Así, en un
reciente estudio epidemiológico realizado en el hospital universitario de Valme (Sevilla), la prevalencia
de anticuerpos IgG frente al VHA era del 84% en los
pacientes infectados por VIH (5).
La profilaxis de la infección por VHA consiste en la
adopción de medidas higiénicas personales y en la
vacunación frente a este virus. Dentro de las medidas
higiénicas, se recomienda el lavado de manos antes
de preparar la comida, comer o cambiar un pañal,
evitar el consumo de vegetales crudos no controlados adecuadamente y evitar la ingesta de pescados o
moluscos crudos procedentes de aguas contaminadas
(2). Además, en los viajes a zonas endémicas se deberá consumir el agua embotellada y evitar el hielo
en la bebida, etc., mientras en las relaciones sexuales
se recomienda una higiene adecuada y el uso de preservativo (2).
La profilaxis primaria más eficaz de la infección por
VHA es la vacunación frente a este virus. Actualmente la vacunación puede ser llevada a cabo mediante la
administración de una vacuna monovalente o de una
vacuna combinada frente al VHA y al virus de la hepatitis B (VHB), las cuales han demostrado que confieren una inmunogenicidad muy elevada y duradera. La pauta de la vacuna monovalente (HAVRIX®)
consiste en la administración de dos dosis, la segunda
de ellas a los 6 a 18 meses después de la primera. La
vacuna combinada se puede administrar en personas
mayores de 17 años, mediante la administración de
tres dosis (0, 1 y 6 meses) o cuatro dosis (0, 7 y 21
a 30 días) junto con una dosis de refuerzo a los doce
meses.
En lo que se refiere a los pacientes infectados por
VIH, las pautas vacunales frente al VHA recomendadas por las guías nacionales son iguales que en la
población general (2), aunque la respuesta inmunogénica que se consigue es menor, oscilando las tasas
de seroconversión entre el 26 y 93%. Además, se ha
comunicado que la inmunogenicidad es mayor en
aquellos enfermos infectados por VIH con niveles
elevados de células CD4+/mm3 y en aquellos con un
control virológico adecuado (6,7). Por ello, las guías
nacionales recomiendan la vacunación frente al VHA
en los pacientes infectados por VIH, y especialmente
en los coinfectados por VHC o VHB, que sean susceptibles (Anti-VHA negativo) y que presenten recuentos de CD4+ superiores a 200 células/mm3 (2).
En los enfermos con niveles de CD4+ inferiores a 200
células/mm3 se deberá retrasar la vacunación hasta
que se consiga un aumento de los niveles de CD4+
con el tratamiento antirretroviral (2). Por otro lado,
en base a los elevados porcentajes de seroconversión
y los datos que muestran una respuesta duradera en
la población infectada por VIH tras la vacunación,
no se recomienda realizar determinaciones postvacunales del título de anticuerpos frente al VHA ni la
administración de dosis adicionales de la vacuna (2).
A pesar de la eficacia demostrada por la vacuna fren-
190
Capítulo 18
te al VHA, la escasa información disponible muestra
que el porcentaje de enfermos susceptibles vacunados
está sólo en torno al 25% (5), lo cual sugiere la necesidad de que los médicos mejoremos la indicación de
esta vacunación en los pacientes infectados por VIH.
2.2. Infección por el virus de la hepatitis B
La coinfección por el VIH y el VHB es relativamente
frecuente ya que comparten vías de transmisión, especialmente la parenteral y la sexual. Los últimos datos
epidemiológicos muestran que alrededor del 5% de
los pacientes infectados por VIH presentan una infección activa por el VHB en nuestra área (5). Además,
es conocido que los pacientes coinfectados por VIH/
VHB o VHB/VHC evolucionan más rápidamente a
cirrosis hepática y al desarrollo de hepatocarcinoma.
La profilaxis de la infección por este virus en el paciente infectado por VIH se basa en la realización de
una serie de medidas dirigidas a evitar las prácticas de
riesgo de transmisión del VHB, las cuales son similares a las comentadas previamente para la prevención
de la infección por VHC, y en la vacunación frente
al VHB. Por lo que respecta a la vacunación contra
el VHB en este subgrupo de enfermos, ésta deberá
ser indicada a los pacientes con una determinación de
HBsAg negativo sin anti-HBs positivo (2). La pauta
vacunal estándar (ENGERIX B 20 mcg® y HBVAXPRO 10 mcg®) consiste en la administración de tres
dosis por vía intramuscular en el deltoides, a los 0, 1
y 6 meses. Además, también es posible alcanzar una
protección frente al VHB de forma más rápida con
la administración de la vacuna a los 0, 1, 2 meses, o
bien, a los 0, 7, 21 días, con una dosis de recuerdo a
los 6-12 meses en ambas pautas. Aunque el porcentaje
de seroconversión tras la vacunación es elevada con
las pautas actuales, la respuesta inmune es inferior en
los sujetos con niveles de CD4+ más bajos. Por otro
lado, en un ensayo clínico se consiguieron tasas mayores de seroconversión en los pacientes infectados
por VIH con CD4+ mayores de 350/mm3 que recibieron el doble de la dosis estándar establecida (20 μg ó
40 μg dependiendo del tipo comercial de vacuna) (8).
Por ello, las recomendaciones actuales aconsejan vacunar frente al VHB con doble dosis a los individuos
con CD4+ superiores a 350 células/mm3 en los meses 0, 1 y 6-12, mientras en aquellos con CD4+ entre
200-350/mm3 se recomiendan la dosis estándar a los
0, 1, y 6-12 meses (2). En los pacientes con CD4+
inferiores a 200/mm3 si no se encuentran en terapia
antirretroviral deberá iniciarse y proceder a la vacunación cuando los niveles hayan aumentado (2). Los
títulos de anti-HBs deben ser valorados entre cuatro
y doce semanas después de acabar la vacunación con
objeto de determinar si ha existido la respuesta adecuada (anti-Hbs ≥10 UI/L). Tras la finalización de la
pauta vacunal, se recomienda controlar anualmente
los títulos de anti-HBs, dado que la inmunidad de la
vacuna frente al VHB se pierde con el tiempo (2).
Las dosis de intensificación o los ciclos extras son
aconsejables cuando no se ha obtenido la respuesta
apropiada. Al igual que sucede en el VHA, el porcentaje de enfermos susceptibles que han sido vacunados
frente al VHB en nuestro área es bajo, concretamente
inferior al 25% (2).
2.3. Infección por el virus de la hepatitis E
El virus de la hepatitis E (VHE) es un problema relevante de salud pública ya que es endémico en muchas
áreas geográficas y es la causa más común de hepatitis viral aguda en el mundo. En los países en vías de
desarrollo, la transmisión es fecal-oral y está en relación con la contaminación de los suministros de agua
y las deficientes condiciones de saneamiento. Por lo
que respecta a las áreas industrializadas, además de
observarse casos esporádicos de hepatitis aguda E
en viajeros a zonas endémicas, esta infección parece
comportarse como una zoonosis, que podría transmitirse a partir de ciertos animales, como el cerdo (9).
Hasta la fecha, la infección por VHE era conocida
como causante de infecciones subclínicas o hepatitis
agudas con tasas de mortalidad superiores a la de la
infección por VHA. No obstante, datos recientes han
mostrado que el VHE puede causar infección crónica en pacientes immunocomprometidos, a veces con
rápida evolución a la cirrosis, incluyendo a los enfermos infectados por VIH (9). En este sentido, se ha
comunicado en un estudio que la prevalencia de antiVHE en pacientes británicos infectados por VIH es
similar a la de una población control sin infección por
VIH, mientras en otro estudio, el consumo de cerdo
crudo o poco cocinado fue el único factor de riesgo
asociado a seropositividad de VHE en pacientes infectados por VIH.
Las medidas principales de profilaxis de la infección por VHE en la población coinfectada por VIH/
VHC son iguales que en la población general. Así, la
191
PREVENCIÓN DE LA HEPATITIS C. PROFILAXIS DE OTRAS
HEPATITIS VIRALES EN EL COINFECTADO POR VIH Y VHC
profilaxis de la infección por este virus se basa en la
educación en higiene personal y en la correcta adecuación del saneamiento y de los suministros de agua,
especialmente en los países en vías de desarrollo (9).
Además, se recomienda evitar el consumo de carne
cruda o poco cocinada (9). Por otro lado, actualmente
no existen vacunas comercializadas frente a la infección por VHE. Sin embargo, sí hay vacunas que han
sido efectivas en estudios realizados en voluntarios
sanos. De hecho, la vacuna denominada HEV-239 ha
demostrado una eficacia del 100% en la prevención
de la infección por VHE en la población general en
China (10). No obstante, son necesarios estudios que
muestren la seguridad y la inmunogenicidad de esta
vacuna a más largo plazo y el determinar la necesidad
de vacunación del VHE en los enfermos infectados
por VIH.
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192
Capítulo 18
Figuras
Figura 1.
Figura 2.
193
PREVENCIÓN DE LA HEPATITIS C. PROFILAXIS DE OTRAS
HEPATITIS VIRALES EN EL COINFECTADO POR VIH Y VHC
Figura 3.
Figura 4.
194
Capítulo 18
Figura 5.
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