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Viajando por el mundo de la Genética
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Enfermedad de Darier:
a propósito de un caso
sin antecedentes familiares
María Teresa Reyes1, María Valdez2, Hyon jin Kim2, Mirta Morichelli3, Alberto Rodríguez Cabral3, María Elena Manzur4
e Ignacio Calb5
RESUMEN
La enfermedad de Darier-White es una genodermatosis autosómica dominante, poco frecuente, caracterizada por una alteración
en la queratinizacion de la epidermis, uñas y mucosas. En todos los casos existe una mutación en el gen ATP2A2 que mapea en
el cromosoma 12q23-24. Presentamos un paciente en el que se observan lesiones hiperqueratósicas diseminadas en tronco y
extremidades superiores y alteraciones ungueales. El hermano refirió la ausencia de antecedentes familiares relevantes. Con la
clínica y los antecedentes personales, se procedió a realizar el estudio histopatológico, que nos permitió arribar al diagnostico
de enfermedad de Darier-White y abordar así un plan terapéutico.
Palabras clave: genodermatosis, disqueratosis, enfermedad de Darier
ABSTRACT
Darier´s disease: a case report with no family background
Darier-White disease is a rare autosomal dominant genodermatosis characterized by abnormal keratinization of skin, nails and
mucous membranes. In all cases there is a mutation in the ATP2A2 gene which maps to chromosome 12q23-24. We present a
male patient with hyperkeratotic lesions on trunk and upper extremities and nail changes. His brother mentioned the absence of
relevant family history. With the clinical and personal history, histopathological study was undertaken, which allowed us to arrive
to Darier-White disease diagnosis and address a treatment plan.
Key words: genodermatosis, dyskeratosis, Darier’s disease, ATP2A2
► INTRODUCCIÓN
La enfermedad de Darier-White fue descripta por primera vez por Morrow en1886 y años más tarde, en 1889, lo
hicierón en forma independiente Darier y White. El primer
autor la denomino “psorospermosis folicular vegetante” y
White “queratosis folicular”. Este último reconoció la naturaleza genética de la enfermedad al diagnosticar a una
madre con su hija con la misma entidad.
Se trata de una enfermedad hereditaria, autosómica
dominante con penetrancia completa y expresividad varia-
ble, que afecta a ambos sexos por igual y que comienza en
la primera y segunda década de la vida1-4.
Es causada por la mutación en el gen ATP2A2 en el
cromosoma 12q 23-24.1 que codifica la Ca 2+ ATPasa del
retículo sarcoplásmico tipo 2 (SERCA2). Esto condiciona una alteración en el procesamiento de proteínas de la
unión intercelular responsable de la acantólisis que caracteriza a esta patología5,6.
Clínicamente se presenta como pápulas y placas hiperqueratósicas parduscas de predominio en áreas seborreicas.
Concurrente 3º Año Carrera Especialista de Dermatologia A.A.D
Médica Concurrente
3
Médico de Planta
4
Jefa de Servicio
5
Médico Patólogo
1
2
Recibido: 13-8-2012.
Aceptado para publicación: 18-2-2013.
Arch. Argent. Dermatol. 63: 111-115, 2013
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Viajando por el mundo de la Genética
► Enfermedad de Darier: a propósito de un caso
Histopatológicamente se caracteriza por queratinización anormal con acantólisis y disqueratósis.
► CASO CLÍNICO
Paciente masculino, de 46 años de edad, consulta a nuestro servicio en compañía de su hermano por una dermatosis pruriginosa, localizada en el rostro tronco y extremidades superiores. El tiempo de evolución no se pudo
constatar y el hermano no refería antecedentes familiares
de importancia.
Al examen físico presentaba en la región temporo-parietal múltiples comedones abiertos. En la región lateral de
cuello, tronco anterior (Fig. 1) y posterior (Fig. 2), en forma
bilateral y simétrica, se podían observar pápulas hiperqueratósicas e híperpigmentadas sobre una base eritematosa.
Algunas agminaban formando grandes placas y otras con
costras mielicéricas (Fig. 3). En región talar de ambos pies
se constató la presencia de hiperqueratosis (Fig. 4).
En uñas de ambas manos se apreciaba estrías longitudinales (eritroniquia) y muescas en “V”. Cuero cabelludo y
mucosas sin alteraciones.
Estudios complementarios: Rutina de laboratorio
dentro de parámetros normales. Serología hepatitis B, C y
HIV: negativas. La radiografía de tórax, frente y perfil, y la
ecografía abdominal se encontraban dentro de parámetros
normales. Se solicitó interconsulta con el servicio de gené-
tica cuyo resultado no se obtuvo por falta de concurrencia
del paciente.
Se realizo biopsia de piel en dorso con protocolo Nº
225784 que informa: epidermis con hiperqueratosis y acantólisis, especialmente en la suprabasal, con presencia de
granos y cuerpos redondos que corresponden a células
disqueratósicas de la capa córnea y granulosa (Fig. 5). Proliferación ascendente de papilas tapizadas por una capa de
Fig. 2: pápulas queratósicas en dorso.
Fig. 1: pápulas queratósicas en cara anterior de tronco.
Fig. 3: pápulas hiperqueratósicas en dorso.
María Teresa Reyes y colaboradores
células basales y hendiduras interpupilares (Fig. 6).
La clínica del paciente junto con los hallazgos histopatológicos nos llevaron al diagnóstico de enfermedad de
Darier-White.
Se inicia tratamiento tópico con emolientes. No se
pudo seguir el tratamiento por deserción del paciente.
Fig. 6: acantolisis y hendiduras suprabasales.
► DISCUSIÓN
Fig. 4: hoyuelos en plantas de los pies.
Fig. 5: disqueratosis con formación de cuerpos redondos y gránulos.
La enfermedad de Darier- White es una genodermatosis
autosómica dominante poco frecuente con alta penetrancia (95%) y expresividad variable.
El gen mutado es el ATP2A2 que codifica la Ca2+ATP
asa isomorfa 2 del retículo sarcoplásmico. Esta mutación
se traduce en una anomalía de la bomba de calcio, interfiriendo en los procesos de crecimiento y diferenciación
celular dependientes de calcio. Si bien el mecanismo de
transmisión es autosómico dominante, sólo un tercio de
los pacientes no registra antecedentes familiares de la enfermedad, como es el caso de nuestro paciente. Una alta
tasa de mutaciones espontáneas sería la fuente de nuevos
casos1-9. El grupo Sakuntabhai y cols. han identificado más
de 24 nuevas mutaciones en el gen ATP2A210,11.
La enfermedad de Darier tiene su forma generalizada que afecta igual a ambos sexos y suele presentarse
entre la primera y segunda década de la vida; mientras
que la forma localizada o segmentaría aparece de
forma más tardía, entre la tercera y cuarta década de la
vida, siendo ésta frecuentemente diagnosticada en forma
errónea como nevus epidérmico lineal con disqueratosis
acantolítica, por las similitudes clínicas e histopatológicas existentes entre ambas patologías8,12. Esta variante
clínica localizada (10%) sería resultado de un fenómeno
de mosaicismo genético13.
Según Happle, se pueden distinguir 2 tipos de mosaicismos dentro de la enfermedad de Darier, que darían lugar
a 2 fenotipos diferentes: el tipo I, que es el más frecuente,
refleja la heterocigosidad para una mutación poscigótica
en una etapa temprana de la embriogénesis. Ésta podría
provocar un mosaicismo gonadal, con posible transmisión
de la enfermedad difusa, no segmentaria, a la siguiente generación. La forma tipo II de mosaicismo, mucho más rara,
se origina en un individuo con una mutación poscigotica,
lo cual daría lugar fenotípicamente a una zona segmentaria
de afección severa junto con una afección bilateral y difusa
menos pronunciada.
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Viajando por el mundo de la Genética
► Enfermedad de Darier: a propósito de un caso
La afección en la infancia es muy poco frecuente y
se manifiesta en la primera o segunda década de la vida
con un pico de aparición en la pubertad sin predominio de
sexo8,14.
Los factores desencadenantes que se conocen son:
calor, humedad, radiación ultravioleta, traumas mecánicos, litio oral, fenol, también asociado con infecciones herpes simple y otras infecciones bacterianas y, últimamente,
relacionado con la menstruación, embarazo y menopausia15-17.
El cuadro clínico se caracteriza por la aparición de lesiones papulosas, eritematoparduscas, hiperqueratósicas
de aspecto untuoso y rugosas al tacto, malolientes, que
pueden confluir y forman grandes placas a veces verrugosas e hipertróficas. Se localizan en forma simétricas asentadas sobre áreas seborreicas en cuero cabelludo, frente,
surcos nasolabiales, orejas, tronco, dorso y pliegues. En
ocasiones en los pliegues forman placas hiperqueratosicas que pueden construir masas papilomatosas , vegetantes, verrugosas y malolientes. El prurito es común y ocurre
en aproximadamente el 80% de los casos, pudiendo ser
difícil de tratar. El dolor es un hallazgo inusual. 10% de
los pacientes tiene pápulas queratósicas palmoplantares
y eventualmente pueden confluir formando placas hiperqueratósicas. En el dorso de las manos pueden presentar
pápulas planas, color piel normal o grisáceas que remedan a las verrugas planas. La afección ungueal es más frecuente en manos y se presenta con estrías longitudinales
blanquecinas o rojizas, rotura distal de la lamina ungueal
en muesca en “V” o en “Y”, onicorrexis e hiperqueratósis
subungueal dolorosa. Del 13 al 15% presenta compromiso de mucosa oral con pápulas blanquecinas umbilicadas
con apariencia de empedrado, sintomáticas, que asientan
con preferencia en paladar y encías. En la infancia las alteraciones ungueales y/o de la mucosa oral pueden constituir los únicos signos de esta afección14.
Se han descrito numerosas variantes clínicas, encontrándose en orden de frecuencia las siguientes: pápulocostrosa diseminada, pústulo-ampollar, unilateral, zoniforme, hipertrófica, localizada, acral y hemorrágica. Las
formas generalizadas se presentan en el 90% de los casos15,16.
Existen trastornos neuropsiquiátrico asociados: trastornos bipolares, esquizofrenia, psicosis, epilepsia, retraso
mental, encefalopatías y atrofia cerebral6. Se han hallado
asociaciones con otras patologías considerándose coincidentes, como lupus eritematoso sistémico y asma18,19.
Recientemente en un estudio británico, Gordon-Smith
y cols. analizaron el fenotipo neuropsiquiátrico de la enfermedad de Darier, encontrando que la enfermedad psiquiátrica más frecuente fue la depresión mayor20. En este
estudio los autores tienen una hipótesis de por qué los
pacientes con historia familiar de enfermedad de Darier
tienen una mayor prevalencia de enfermedades psiquiátricas y de ideas suicidas, y lo explican por el pleiotropismo,
tanto en piel como en cerebro, donde se produce la mutación de ATP2A2 que le confiere susceptibilidad a estas
enfermedades.
Las patologías dermatológicas más asociadas son
queratodermia, quiste, dermatofibrosarcoma protuberans,
y cutis verticis girata16.
La histopatología presenta acantólisis caracterizada
por la ruptura del complejo desmosoma monofilamento y
pérdida de cohesión entre las células epidérmicas suprabasales y disqueratósis 6, con presencia de células disqueratósicas (cuerpos redondos y granos) en el estrato de
la granulosa superior y capa córnea, clivaje suprabasal,
acantólisis, proyección irregular de las papilas dérmicas
hacia arriba de las lagunas de clivaje (vellosidades) e hiperqueratosis16.
Los diagnósticos diferenciales se establecen con
acroqueratòsis verruciforme, nevo epidérmico, enfermedad de Hailey-Hailey, dermatosis acantolítica de Grover y
comedones disqueratósicos.
La evolución y el pronóstico presentan curso crónico
con exacerbaciones y remisiones. En ocasiones se observan remisiones espontáneas.
La respuesta a los tratamientos es variable16. Actualmente, no hay cura para esta patología. El primer paso
es identificar y abolir los factores agravantes, medidas
higiénicas, y control del prurito mediante medicación con
antihistamínicos. En casos leves y/o localizados se suele
usar tratamientos tópicos, principalmente retinoides: isotretinoína, tretinoína y tazarotene. Recientemente se han
obtenido buenos resultados con adapalene al 0.1%, además de emolientes21,22. Otros tratamientos usados son: antibióticos tópicos, calcipotriol, tacrolimus, 5-Fluorouracilo,
dermoabrasión, electrocoagulación, terapia fotodinámica,
criocirugía, y abrasión con erbium yag láser (este último
útil en lesiones fijas, crónicas, recalcitrantes, no así en
exacerbaciones agudas)3, 23,24. En casos severos se indica
retinoides orales (isotretinoína y acitretin) con la conocida buena respuesta transitoria. Son eficaces para reducir
la hiperqueratosis y el componente papuloso de la erupción. El inconveniente son los efectos adversos en mujeres
fértiles al ser teratogénicos y causantes de depresión, o
empeorando estos cuadros depresivos, por lo que no era
una buena elección para nuestro paciente.3,14. Otros tratamientos usados son: ciclosporina, corticoides sistémicos,
diltiazem, aciclovir y anticonceptivos orales.
► CONCLUSIÓN
La enfermedad de Darier-White nos presenta un desafío,
dado que al ser una enfermedad crónica y sin posibilidad
de cura, sólo queda ofrecer a los pacientes un mejoramiento en su calidad de vida, incluyendo dentro de estos
parámetros, la resolución estética del cuadro, para evitar
agregar otra problemática como es la posibilidad del rechazo social. Se debe considerar la inserción del paciente
en una terapia ocupacional.
El mapeo genético en pacientes sin antecedentes familiares, puede ser de utilidad para determinar el tipo de
alteración cromosómica y la probable influencia en su descendencia. En el caso aquí presentado esto no se pudo
realizar debido a que el paciente no acudió a la consulta.
María Teresa Reyes y colaboradores
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Lavalle 1635. 6°D
Capital Federal
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