Viajando por el mundo de la Genética 111 Enfermedad de Darier: a propósito de un caso sin antecedentes familiares María Teresa Reyes1, María Valdez2, Hyon jin Kim2, Mirta Morichelli3, Alberto Rodríguez Cabral3, María Elena Manzur4 e Ignacio Calb5 RESUMEN La enfermedad de Darier-White es una genodermatosis autosómica dominante, poco frecuente, caracterizada por una alteración en la queratinizacion de la epidermis, uñas y mucosas. En todos los casos existe una mutación en el gen ATP2A2 que mapea en el cromosoma 12q23-24. Presentamos un paciente en el que se observan lesiones hiperqueratósicas diseminadas en tronco y extremidades superiores y alteraciones ungueales. El hermano refirió la ausencia de antecedentes familiares relevantes. Con la clínica y los antecedentes personales, se procedió a realizar el estudio histopatológico, que nos permitió arribar al diagnostico de enfermedad de Darier-White y abordar así un plan terapéutico. Palabras clave: genodermatosis, disqueratosis, enfermedad de Darier ABSTRACT Darier´s disease: a case report with no family background Darier-White disease is a rare autosomal dominant genodermatosis characterized by abnormal keratinization of skin, nails and mucous membranes. In all cases there is a mutation in the ATP2A2 gene which maps to chromosome 12q23-24. We present a male patient with hyperkeratotic lesions on trunk and upper extremities and nail changes. His brother mentioned the absence of relevant family history. With the clinical and personal history, histopathological study was undertaken, which allowed us to arrive to Darier-White disease diagnosis and address a treatment plan. Key words: genodermatosis, dyskeratosis, Darier’s disease, ATP2A2 ► INTRODUCCIÓN La enfermedad de Darier-White fue descripta por primera vez por Morrow en1886 y años más tarde, en 1889, lo hicierón en forma independiente Darier y White. El primer autor la denomino “psorospermosis folicular vegetante” y White “queratosis folicular”. Este último reconoció la naturaleza genética de la enfermedad al diagnosticar a una madre con su hija con la misma entidad. Se trata de una enfermedad hereditaria, autosómica dominante con penetrancia completa y expresividad varia- ble, que afecta a ambos sexos por igual y que comienza en la primera y segunda década de la vida1-4. Es causada por la mutación en el gen ATP2A2 en el cromosoma 12q 23-24.1 que codifica la Ca 2+ ATPasa del retículo sarcoplásmico tipo 2 (SERCA2). Esto condiciona una alteración en el procesamiento de proteínas de la unión intercelular responsable de la acantólisis que caracteriza a esta patología5,6. Clínicamente se presenta como pápulas y placas hiperqueratósicas parduscas de predominio en áreas seborreicas. Concurrente 3º Año Carrera Especialista de Dermatologia A.A.D Médica Concurrente 3 Médico de Planta 4 Jefa de Servicio 5 Médico Patólogo 1 2 Recibido: 13-8-2012. Aceptado para publicación: 18-2-2013. Arch. Argent. Dermatol. 63: 111-115, 2013 112 Viajando por el mundo de la Genética ► Enfermedad de Darier: a propósito de un caso Histopatológicamente se caracteriza por queratinización anormal con acantólisis y disqueratósis. ► CASO CLÍNICO Paciente masculino, de 46 años de edad, consulta a nuestro servicio en compañía de su hermano por una dermatosis pruriginosa, localizada en el rostro tronco y extremidades superiores. El tiempo de evolución no se pudo constatar y el hermano no refería antecedentes familiares de importancia. Al examen físico presentaba en la región temporo-parietal múltiples comedones abiertos. En la región lateral de cuello, tronco anterior (Fig. 1) y posterior (Fig. 2), en forma bilateral y simétrica, se podían observar pápulas hiperqueratósicas e híperpigmentadas sobre una base eritematosa. Algunas agminaban formando grandes placas y otras con costras mielicéricas (Fig. 3). En región talar de ambos pies se constató la presencia de hiperqueratosis (Fig. 4). En uñas de ambas manos se apreciaba estrías longitudinales (eritroniquia) y muescas en “V”. Cuero cabelludo y mucosas sin alteraciones. Estudios complementarios: Rutina de laboratorio dentro de parámetros normales. Serología hepatitis B, C y HIV: negativas. La radiografía de tórax, frente y perfil, y la ecografía abdominal se encontraban dentro de parámetros normales. Se solicitó interconsulta con el servicio de gené- tica cuyo resultado no se obtuvo por falta de concurrencia del paciente. Se realizo biopsia de piel en dorso con protocolo Nº 225784 que informa: epidermis con hiperqueratosis y acantólisis, especialmente en la suprabasal, con presencia de granos y cuerpos redondos que corresponden a células disqueratósicas de la capa córnea y granulosa (Fig. 5). Proliferación ascendente de papilas tapizadas por una capa de Fig. 2: pápulas queratósicas en dorso. Fig. 1: pápulas queratósicas en cara anterior de tronco. Fig. 3: pápulas hiperqueratósicas en dorso. María Teresa Reyes y colaboradores células basales y hendiduras interpupilares (Fig. 6). La clínica del paciente junto con los hallazgos histopatológicos nos llevaron al diagnóstico de enfermedad de Darier-White. Se inicia tratamiento tópico con emolientes. No se pudo seguir el tratamiento por deserción del paciente. Fig. 6: acantolisis y hendiduras suprabasales. ► DISCUSIÓN Fig. 4: hoyuelos en plantas de los pies. Fig. 5: disqueratosis con formación de cuerpos redondos y gránulos. La enfermedad de Darier- White es una genodermatosis autosómica dominante poco frecuente con alta penetrancia (95%) y expresividad variable. El gen mutado es el ATP2A2 que codifica la Ca2+ATP asa isomorfa 2 del retículo sarcoplásmico. Esta mutación se traduce en una anomalía de la bomba de calcio, interfiriendo en los procesos de crecimiento y diferenciación celular dependientes de calcio. Si bien el mecanismo de transmisión es autosómico dominante, sólo un tercio de los pacientes no registra antecedentes familiares de la enfermedad, como es el caso de nuestro paciente. Una alta tasa de mutaciones espontáneas sería la fuente de nuevos casos1-9. El grupo Sakuntabhai y cols. han identificado más de 24 nuevas mutaciones en el gen ATP2A210,11. La enfermedad de Darier tiene su forma generalizada que afecta igual a ambos sexos y suele presentarse entre la primera y segunda década de la vida; mientras que la forma localizada o segmentaría aparece de forma más tardía, entre la tercera y cuarta década de la vida, siendo ésta frecuentemente diagnosticada en forma errónea como nevus epidérmico lineal con disqueratosis acantolítica, por las similitudes clínicas e histopatológicas existentes entre ambas patologías8,12. Esta variante clínica localizada (10%) sería resultado de un fenómeno de mosaicismo genético13. Según Happle, se pueden distinguir 2 tipos de mosaicismos dentro de la enfermedad de Darier, que darían lugar a 2 fenotipos diferentes: el tipo I, que es el más frecuente, refleja la heterocigosidad para una mutación poscigótica en una etapa temprana de la embriogénesis. Ésta podría provocar un mosaicismo gonadal, con posible transmisión de la enfermedad difusa, no segmentaria, a la siguiente generación. La forma tipo II de mosaicismo, mucho más rara, se origina en un individuo con una mutación poscigotica, lo cual daría lugar fenotípicamente a una zona segmentaria de afección severa junto con una afección bilateral y difusa menos pronunciada. 113 114 Viajando por el mundo de la Genética ► Enfermedad de Darier: a propósito de un caso La afección en la infancia es muy poco frecuente y se manifiesta en la primera o segunda década de la vida con un pico de aparición en la pubertad sin predominio de sexo8,14. Los factores desencadenantes que se conocen son: calor, humedad, radiación ultravioleta, traumas mecánicos, litio oral, fenol, también asociado con infecciones herpes simple y otras infecciones bacterianas y, últimamente, relacionado con la menstruación, embarazo y menopausia15-17. El cuadro clínico se caracteriza por la aparición de lesiones papulosas, eritematoparduscas, hiperqueratósicas de aspecto untuoso y rugosas al tacto, malolientes, que pueden confluir y forman grandes placas a veces verrugosas e hipertróficas. Se localizan en forma simétricas asentadas sobre áreas seborreicas en cuero cabelludo, frente, surcos nasolabiales, orejas, tronco, dorso y pliegues. En ocasiones en los pliegues forman placas hiperqueratosicas que pueden construir masas papilomatosas , vegetantes, verrugosas y malolientes. El prurito es común y ocurre en aproximadamente el 80% de los casos, pudiendo ser difícil de tratar. El dolor es un hallazgo inusual. 10% de los pacientes tiene pápulas queratósicas palmoplantares y eventualmente pueden confluir formando placas hiperqueratósicas. En el dorso de las manos pueden presentar pápulas planas, color piel normal o grisáceas que remedan a las verrugas planas. La afección ungueal es más frecuente en manos y se presenta con estrías longitudinales blanquecinas o rojizas, rotura distal de la lamina ungueal en muesca en “V” o en “Y”, onicorrexis e hiperqueratósis subungueal dolorosa. Del 13 al 15% presenta compromiso de mucosa oral con pápulas blanquecinas umbilicadas con apariencia de empedrado, sintomáticas, que asientan con preferencia en paladar y encías. En la infancia las alteraciones ungueales y/o de la mucosa oral pueden constituir los únicos signos de esta afección14. Se han descrito numerosas variantes clínicas, encontrándose en orden de frecuencia las siguientes: pápulocostrosa diseminada, pústulo-ampollar, unilateral, zoniforme, hipertrófica, localizada, acral y hemorrágica. Las formas generalizadas se presentan en el 90% de los casos15,16. Existen trastornos neuropsiquiátrico asociados: trastornos bipolares, esquizofrenia, psicosis, epilepsia, retraso mental, encefalopatías y atrofia cerebral6. Se han hallado asociaciones con otras patologías considerándose coincidentes, como lupus eritematoso sistémico y asma18,19. Recientemente en un estudio británico, Gordon-Smith y cols. analizaron el fenotipo neuropsiquiátrico de la enfermedad de Darier, encontrando que la enfermedad psiquiátrica más frecuente fue la depresión mayor20. En este estudio los autores tienen una hipótesis de por qué los pacientes con historia familiar de enfermedad de Darier tienen una mayor prevalencia de enfermedades psiquiátricas y de ideas suicidas, y lo explican por el pleiotropismo, tanto en piel como en cerebro, donde se produce la mutación de ATP2A2 que le confiere susceptibilidad a estas enfermedades. Las patologías dermatológicas más asociadas son queratodermia, quiste, dermatofibrosarcoma protuberans, y cutis verticis girata16. La histopatología presenta acantólisis caracterizada por la ruptura del complejo desmosoma monofilamento y pérdida de cohesión entre las células epidérmicas suprabasales y disqueratósis 6, con presencia de células disqueratósicas (cuerpos redondos y granos) en el estrato de la granulosa superior y capa córnea, clivaje suprabasal, acantólisis, proyección irregular de las papilas dérmicas hacia arriba de las lagunas de clivaje (vellosidades) e hiperqueratosis16. Los diagnósticos diferenciales se establecen con acroqueratòsis verruciforme, nevo epidérmico, enfermedad de Hailey-Hailey, dermatosis acantolítica de Grover y comedones disqueratósicos. La evolución y el pronóstico presentan curso crónico con exacerbaciones y remisiones. En ocasiones se observan remisiones espontáneas. La respuesta a los tratamientos es variable16. Actualmente, no hay cura para esta patología. El primer paso es identificar y abolir los factores agravantes, medidas higiénicas, y control del prurito mediante medicación con antihistamínicos. En casos leves y/o localizados se suele usar tratamientos tópicos, principalmente retinoides: isotretinoína, tretinoína y tazarotene. Recientemente se han obtenido buenos resultados con adapalene al 0.1%, además de emolientes21,22. Otros tratamientos usados son: antibióticos tópicos, calcipotriol, tacrolimus, 5-Fluorouracilo, dermoabrasión, electrocoagulación, terapia fotodinámica, criocirugía, y abrasión con erbium yag láser (este último útil en lesiones fijas, crónicas, recalcitrantes, no así en exacerbaciones agudas)3, 23,24. En casos severos se indica retinoides orales (isotretinoína y acitretin) con la conocida buena respuesta transitoria. Son eficaces para reducir la hiperqueratosis y el componente papuloso de la erupción. El inconveniente son los efectos adversos en mujeres fértiles al ser teratogénicos y causantes de depresión, o empeorando estos cuadros depresivos, por lo que no era una buena elección para nuestro paciente.3,14. Otros tratamientos usados son: ciclosporina, corticoides sistémicos, diltiazem, aciclovir y anticonceptivos orales. ► CONCLUSIÓN La enfermedad de Darier-White nos presenta un desafío, dado que al ser una enfermedad crónica y sin posibilidad de cura, sólo queda ofrecer a los pacientes un mejoramiento en su calidad de vida, incluyendo dentro de estos parámetros, la resolución estética del cuadro, para evitar agregar otra problemática como es la posibilidad del rechazo social. Se debe considerar la inserción del paciente en una terapia ocupacional. El mapeo genético en pacientes sin antecedentes familiares, puede ser de utilidad para determinar el tipo de alteración cromosómica y la probable influencia en su descendencia. En el caso aquí presentado esto no se pudo realizar debido a que el paciente no acudió a la consulta. María Teresa Reyes y colaboradores ► BIBLIOGRAFÍA 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. Goldsmith, L.S; Baden, H.P: Enfermedad de Darier-White (Queratosis folicular y acroqueratosis verruciforme). En: Fitzpatrick, T.B; Eisen A.Z; Freedberg, K.F; Dermatología en Medicina General, 6ta. Edit. Panamericana; 2005; págs.: 595-601. Cabrera, H; Dahbar, M; Sanchez, G.: Enfermedad de Darier asociada con carcinomas basocelulares múltiples. Arch Argent Dermatol 2006; 56: 151-154. Novales, J; Rodriguez, M; Estrada, I.; Enfermedad de Darier. Presentación de un caso. Rev Cent Dermatol Pascua 2007; 16: 1418. Rojo España, R; Arana, M.G; Jimenez Martínez, A.E; Cutillas, M; Coll, M.N; Marquina Vila, A.: Enfermedad de Darier vesiculoampollosa: descripción de un caso y revisión de la literatura. Med Cutan ILA 2010; 38:194-197. Koch C.B.: Enfermedad de Darier-White clásica y lineal. 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