GUS= [ log t1/2] [4

BA-3; 2010/11-1
TEMA 3.- ABSORCIÓN: Rutas de exposición y Vías de entrada de los xenobióticos en los organismos. Absorción
a través de membranas biológicas. Factores que afectan a la absorción de compuestos químicos.. Velocidad y extensión de la
absorción. Relación con los mecanismos de transporte.
3.1.- FASES DE LA DINÁMICA DE UN XENOBIÓTICO EN LOS ORGANISMOS (EADME)
1.- EXPOSICIÓN (no se entra a estudiarlo, puesto que se considera materia de contaminación ambiental )
2.- ABSORCIÓN
3.- DISTRIBUCIÓN
4.- BIOTRANSFORMACIONES
5.- ELIMINACIÓN
FASES DE LA
ACTUACCIÓN
FARMACOLOGICA
EXPOSICIÓN (ejemplo)
Potencial de contaminación de los acuiferos por XBs:Con el objeto de evaluar el poder contaminante de un compuesto se han establecido diversos índices de
riesgo potencial de contaminación. Es de destacar que la mayoría de los índices utilizados para evaluar el
potencial de contaminación de las aguas Se emplean con la finalidad es establecer dos categorías de
plaguicidas: lixiviables y no lixiviables.
Para ello se suelen utilizar dos tipos de índices:
-basados en aproximaciones empíricas
-basados en modelos de transporte.
Aproximaciones empíricas
Existe un gran número de ellos, siendo el más conocido el Groundwater Ubiquity Score-GUS (Gustafson,
1999).
GUS= [ log t1/2] [4-log Koc]
El índice GUS se basa en la aplicación de una función obtenida a partir de valores de plaguicidas detectados
en las aguas subterráneas y clasifica a los plaguicidas en lixiviables: GUS>2.8, no lixiviables GUS>1.8 y los
comprendidos entre estos dos valores de transición. Los parámetros Koc y t1/2 constituyen un criterio más o
menos simplificado de los efectos de tiempo de residencia y de degradación sobre los procesos de transporte
de plaguicidas a los acuíferos.
BA-3; 2010/11-2
3.2 RUTAS EXPOSICIÓN y VIAS DE ENTRADA DE LOS XENOBIOTICOS
EXPOSICIÓN: Manera cómo el organismo se pone en contacto con los tóxicos.
VÍAS DE ABSORCIÓN: mayoritarias (inhalatoria, cutánea, gastrointestinal) y minoritarias (placentaria, leche materna y
parenteral).
Las principales rutas de entrada de los xenobióticos en los organismos son: gastrointestinal, la dérmica y la respiratoria. Otras
vías son puramente experimentales como: IP, IV, IM o subcutanea. La vía alimentaria es la de mayor incidencia
generalizada, sin considerar algunas exposiciones profesionales.
Las inyecciones en el sistema circulatorio (IV) eliminan la fase de absorción como tal.
3.3.- ABSORCIÓN: Es el ingreso del xenobiótico en la sangre, atravesando las distintas barreras biológicas.
Absorción es el proceso por el cual un compuesto penetra dentro del torrente circulatorio de un organismo desde el
entorno ambiental en el que se mantiene dicho organismo, después podrá llegar hasta el medio celular (órgano, tejido, etc).
La ruta que sigue un xenobiótico desde el entorno de exposición o punto de administración al lugar de acción dentro
de él abarca el tránsito por una serie de tejidos y células, todos aislados por membranas.
La transferencia hasta el interior de un orgánulo subcelular, aislado por membranas, puede ser necesaria para que el
tóxico pueda ejercer la interacción molecular con la macromolécula correspondiente .
Ilustración del número de membranas encontradas por un xenobiótico en los procesos de absorción y distribución por
el organismo:
Exterior / M piel o mucosa / FLUIDO INTERSTICIAL / M capilares / PLASMA / M capilar / FLUIDO INTERSTICIAL / M celular
/ FLUIDO INTRACELULAR / M orgánulo / FLUIDO INTRAORGÁNULO (nucleo, mitocondria, lisosoma, etc).
BA-3; 2010/11-3
3.4.- MEMBRANAS BIOLOGICAS
Sea cual fuere la vía de entrada de los xenobióticos: ruta dérmica, oral o por inhalación, las membranas son la
primera estructura biológica con la que se encuentran.
Las membranas biológicas están compuestas por fosfolípidos, colesterol y proteínas. El modelo básico, postulado por
Davson and Danielli (1935), es todavía válido para describir la estructura de las membranas celulares y una montaña de datos
(microscópicos, bioquímicos) han confirmado esta hipótesis con relativamente pocas modificaciones.
Diagrama esquemático de la membrana biológica, (modelo de mosaico fluido según Singer y Nicolson, 1972)
Componentes:
Proteínas y
Lípidos: Fosfolípidos
proteína / lípido = 5
mielina
Glicolípidos
=1
membrana externa mitocondrial
Colesterol
Contenido en proteínas / lípidos muy variable
Proteína integral
Proteína periférica
3.5.- MECANISMOS FISIOLÓGICOS DE TRANSPORTE A TRAVÉS DE MEMBRANAS
Los mecanismos primarios de transporte de compuestos a través de las membranas biológicas son básicamente 4:
1
Difusión pasiva o simple:
Parece ser el primer mecanismo en la entrada de tóxicos. El compuesto se mueve a través de las membranas por
simple difusión y un coeficiente de reparto adecuado entre las fases agua:lípidos son los parámetros mas responsables de la
velocidad de movimiento. FORMAS ELEMENTALES DE METALES O COMPUESTOS INORGÁNICOS
2
Filtración / Difusión facilitada :
La filtración a través de los poros es un posible canal
para moléculas de tamaño relativamente pequeño (MW 100),
pero las moléculas grandes son excluidas. La filtración es
considerada importante en los mecanismos de eliminación mÁs
que en los de absorción. IONES, ALGUNOS NECESITAN
TRANSPORTE ACTIVO
3.Transporte activo: (con proteínas de membrana)
Algunos exógenos pueden ser absorbidos por sistemas
específicos del transporte de compuestos endógenos.
Algunos sistemas de transporte requieren energía y
transportan los compuestos contra un gradiente de
concentración (TRANSPORTE ACTIVO). No para XBs
Otros no requieren energía con lo que son incapaces de mover
compuestos frente a gradientes de concentración, solo actúan a
favor de gradiente (DIFUSIÓN FACILITADA o mediada).
IONES UNIDOS A LIGANDOS, AMINOÁCIDOS,
PROTEÍNAS. El proceso dependerá de:
Membrana celular
Naturaleza de los compuestos
4.- Endocitosis: La pinocitosis y la fagocitosis son procesos
especializados en los que las membranas celulares se invaginan
o fluyen alrededor de un tóxico y lo engullen; así son capaces de
transferirlo a su interior, sin atravesar estrictamente la
membrana. COMPUESTOS UNIDOS A PARTICULAS.
BA-3; 2010/11-4
3.6.- FACTORES QUE AFECTAN AL PROCESO DE ABSORCIÓN DE XENOBIÓTICOS:
3.6.1.-Propiedades físico-químicas de los XBs:
Grado de ionización, pKa, Coeficiente de partición, Tamaño, Solubilidad, Lipofilicidad
Ionización de los compuestos
La naturaleza anfipática de las membranas crea una barrera para los iones, compuestos altamente polares, aunque no
los excluye completamente. Con los alcaloides se demostró que las membranas eran más permeables a los compuestos no
iónicos que para los iónicos. Los alcaloides en el medio ácido del estómago son dificilmente absorbidos y la toxicidad
sistémica no se ve alterada. Si el medio estomacal se hace más alcalino, los compuestos se hacen no iónicos y son absorbidos y
por lo tanto ejercen su toxicidad. Luego la absorción de xenobióticos por vía estomacal está muy afectada por las condiciones
de pH.
La cantidad de tóxico en forma ionizada y no ionizada depende del pKa del tóxico y del pH del medio; cuando el pH del
medio sea igual al pKa del compuesto disuelto, el 50 % de compuesto estará en forma ionizada y el 50 % en forma no
ionizada. La relación vendrá dada por la ecuación de Henderson-Hasselbalch.
log
forma no ionizada
-----------------= pKa - pH (ácidos)
forma ionizada
Compuestos ácidos muy ionizados a pH > 6, poco absorbibles
"
"
poco ionizados a pH < 6, muy absorbibles
log
forma ionizada
-----------------= pKa - pH (bases)
forma no ionizada
Compuestos básicos muy ionizados a pH < 6, poco absorbibles
"
"
poco ionizados a pH > 6, muy absorbibles
Efecto del pH sobre la ionización de compuestos
pH
Ácido
benzóico
% no
ionizado
COOH
1
2
3
4
5
6
7
COO
Anilina
Absorción intestinal de ácidos y bases débiles en función del pH, en rata
NH3+
99.9
99
90
50
10
1
0.1
NH2
% de absorción intestinal en función del pH
% no
ionizado
0.1
1
10
50
90
99
BASES
Anilina
Aminopireno
Quinina
ACIDOS
Nitrosalicílico
Salicílico
Benzoico
pKa
3.6-4.3
4.7-5.0
7.0-7.2 7.8-8.0
4.6
5.0
8.4
40
21
9
48
35
11
58
48
41
61
52
54
2.3
3.0
4.2
40
64
62
27
35
36
<2
30
35
<2
10
5
Puesto que la forma lípido-soluble (no ionizada) de un electrolito débil es el constituyente difundible, los ácidos orgánicos
débiles difunden más fácilmente en un ambiente ácido y las bases orgánicas débiles en ambientes básicos (ver Tabla ).
La absorción de un compuesto resulta muy afectada por el pH del medio y su eliminación por el pH de la orina.
Los xenobióticos en general no son muy afectados, porque suelen ser compuestos anfóteros (tetraciclinas). Cuando
tienen grupos con N pueden ser mas afectados por el pH: alcaloides, diquat, paraquat.
3.6.2.-Coeficiente de partición o de reparto
Puesto que después de atravesar la bicapa lipídica los XB pasan a la
fase acuosa, ha habido estudios que correlacionan el coeficiente de partición
(solubilidad en fase orgánica/solubilidad en agua) de los tóxicos con la tasa
de penetración a través de las membranas. Los compuestos liposolubles
atraviesan mejor las membranas biológicas. Muchos estudios con series de
compuestos homólogos muestran una buena correlación entre coeficiente de
partición y tasa de penetración.
En este parámetro se incluyen las propiedades de tamaño y solubilidad.
Kow es el coeficiente de partición entre octanol/agua
Kow alto, alta afinidad por lípidos = lipofílico
Kow bajo, baja afinidad por lípidos = hidrofílico
Las mayores tasas de bioacumulación se producen para valores de
3 < log Kow < 6
BA-3; 2010/11-5
3.7.-VELOCIDAD Y EXTENSIÓN DE LA ABSORCIÓN
La velocidad de absorción, en un lugar determinado, depende como todos los procesos de transporte de masa, del
área de transferencia, del gradiente de concentración a través de la membrana y del coeficiente de transferencia de masa. El
movimiento de xenobióticos no polares a través de las membranas puede ser predicho por la ley de Fick`s que rige el
fenómeno de la difusión. Igualmente puede servir para grupos polares o electrolitos de bajo peso molecular.
K x A x [C1-C2]
velocidad de difusión = --------------------------<> Ka [C1-C2] para un supuesto concreto.
d
La velocidad de difusión es relativa al gradiente de concentración a través de membrana (C1-C2), del área superficial
disponible para la transferencia (A), del espesor de la membrana (d) y de la constante de difusión (K) . Para una situación
concreta, Ka será constante y representa la velocidad de penetración, será la pendiente de la recta si la relación es lineal.
La representación del logaritmo de la cantidad remanente, que no ha entrado, frente el tiempo, puede ser lineal.
La curva puede ser: A) recta, monofásica, que indica una velocidad constante de penetración; B) de apariencia curva
con dos fases, lo que demuestra que el compuesto penetra con dos velocidades diferentes, una fase rápida y otra fase lenta.
La determinación de la vida media de penetración , si el proceso es de primer orden y la representación es lineal es un
cálculo fácil; T1/2 (vida media de penetración) que es un parámetro útil para la comparación del comportamiento de tóxicos. La
T1/2 es el tiempo que tarda en entrar el 50% de la cantidad total de compuesto que finalmente penetra a través de la membrana.
Curvas de penetración de XB a través de la piel: (A) monofásica, (B) bifásica y (C) multifásica. (Se representa el % de compuesto NO
ABSORBIDO frente al tiempo).
concentración plasmática (µ g/ml)
E V O L U C IÓ N D E L O S N IV E L E S
P L A S M Á T IC O S D E U N F Á R M A C O
i.v .
v .o .
CME
tie m p o (h o ra s )
F r a c c ió n d e a b so r c ió n
=
A B C v .o .
A B C i.v .
x
100
BIODISPONIBILIDAD: Velocidad y extensión de la absorción.El efecto terapéutico de un fármaco o tóxico de un XB dependerá de su velocidad de entrada (K) y de la extensión
de la absorción (F). F es el total de la fracción de droga absorbida, se le suele denominar con el término biodisponibilidad.
Ambos parámetros son importantes porque afectan a la correlación entre la dosis administrada de un fármaco o de la
exposición a un contaminante y su concentración en circulación, fundamento de la respuesta toxicológica (R. dosis-respuesta).
El área bajo la curva (ver figura) que representa la concentración de un XB en sangre, frente al tiempo, se corresponde con el
perfil de evolución del XB en sangre, después de su administración extravascular. La cuantificación de dicho área representa la
extensión de la absorción y tiene carácter experimental, en general.
CASUISTICA: tres formulaciones de una misma droga, en función de su proceso de absorción [velocidad (K) y extensión (F)]
pueden provocar un efecto terapéutico o un efecto tóxico diferenciado. Ver figura: 1ª parte: la misma extensión y diferente
velocidad (A puede alcanzar efectos tóxicos y C no alcanza efecto terapeútico); 2ª parte: la misma velocidad y diferente
extensión (D puede alcanzar efectos tóxicos y F no alcanza efecto terapeútico)
Grafico del área bajo la curva
Valores de F y de K para tres formulaciones de un mismo compuesto
concentración plasmática (µg/ml)
BIODISPONIBILIDAD
∫
t=∞
Cantidad = d(Cp)/dt
t=0
t=0
tiempo (horas)
t=∞
BA-3; 2010/11-6
FACTORES QUE AFECTAN: La velocidad de absorción dependerá del área de transferencia, del gradiente de
concentración a través de la membrana y del coeficiente de transferencia de masa (difusión del compuesto y espesor de la
membrana). Una vez que el tóxico ha penetrado, el torrente sanguíneo lo arrastra bajando su concentración en la superficie
interior de la membrana, así que a mayor flujo de sangre en el sitio, se incrementa el gradiente de concentraciones y se reduce
la resistencia al transporte por lo que, será mayor la velocidad de absorción. En las superficies del organismo cuya función
principal es la absorción, normalmente se presentan una o más de las siguientes condiciones:
• alta irrigación sanguínea,
• tiempos de residencia prolongados
• superficies expandidas, ejemplo las vellosidades del intestino,
• películas muy delgadas, ejemplo los alvéolos pulmonares
• se pueden presentar combinaciones de estas características, como en el caso de intestino delgado donde se tiene la
superficie expandida y el tiempo de residencia largo.
Los epitelios de absorción son al mismo tiempo las superficies de contacto del organismo con el ambiente y por lo tanto
forman parte de las principales vías de exposición. Ya se mencionó antes que las vías de exposición a los tóxicos ambientales
son la ingestión, la inhalación y la exposición cutánea. Una misma dosis química pueden producir diferentes efectos,
dependiendo de la vía por la cual ingresa. La ingestión es la vía de exposición más común, sin embargo la inhalación y la
absorción cutánea forman parte importante de varias rutas de exposición en el ambiente de trabajo. La exposición cutánea es
importante, cuando los tóxicos se encuentran en cuerpos de agua que se pueden usar para recreación (natación y deportes
acuáticos). La velocidad de absorción depende de varios factores entre los que se incluyen
• la concentración del tóxico
• la magnitud y localización en el cuerpo del área expuesta
• la condición de la piel
. La hidratación, quemaduras y ciertas enfermedades incrementan la permeabilidad
• la velocidad de flujo sanguíneo
• temperatura y humedad ambiental
• la interacción con otras substancias que puedan modificar la permeabilidad de la piel.
Condiciones ADME de un compuesto
3.8. PRINCIPALES VIAS DE ENTRADA DE LOS XBS
3.8.1.-
Absorción cutanea:A través de la piel
La absorción a través de la piel es un tema
complejo, por la propia estructura de la piel. Esta se
considera una buena barrera de protección (100 micras) ,
por lo tanto, es bastante impermeable a soluciones acuosas y
a iones; es permeable a muchos tipos de xenobióticos
fundamentalmente por su carácter lipofílico. Es importante
en especies acuáticas (peces). Para humanos es importante en
casos de exposición en ambientes de fabricación o
manipulación.
Tóxicos que pueden absorberse por piel y causar
intoxicación aguda:
Organofosforados
Anilinas
Derivados halogenados de los hidrocarburos.
Derivados nitrados del benceno
Sales de talio
Por contacto dérmico suelen entrar: Medicamentos y contaminantes. Factores que afectan al proceso:
* Biotransformación cutánea, puede alterar la absorción.
Diferentes velocidades de absorción según región anatómica: escroto>axila>espalda>abdomen.
Efectos de surfactantes y disolventes que acompañan al XB. Para metales sólo se absorben los derivados orgánicos.
Diferencias importantes entre especies, grosor, pelo, etc. El cerdo y los primates sirven para el modelo humano.
Los ésteres penetran mejor que las drogas libres. Las esterasas (que hidrolizan ésteres) de la piel liberan la droga activa.
BA-3; 2010/11-7
3.8.2.- Ingestión: absorción intestinal: A través del digestivo
- Ruta más frecuente en las intoxicaciones accidentales o con fines suicidas.
- Compartimentos con particulares características histológicas, bioquímicas y físico – químicas.
Cuando el tóxico se ingiere, entra al Tracto Gastro Intestinal (TGI), la mayor cantidad se absorbe en el estómago y en los
intestinos aunque también puede haber absorción en cualquier lugar del TGI, incluyendo las absorciones sublingual y rectal.
La gran área de absorción del intestino y los largos tiempos de residencia, dependiendo de la movilidad intestinal, permiten
que se tengan absorciones considerables aunque el flujo, cantidad transportada por unidad de área y de tiempo, sea pequeño.
Es la vía mas importante para la entrada de tóxicos en el organismo. El tracto intestinal está muy capilarizado y una vez
que los compuestos han atravesado el epitelio entran en la circulación sistémica a través de los capilares. Se ha estimado
que la alimentación con leche materna puede llegar a aportar 100 pg iTEQ/kg peso/dia. El sitio de absorción depende en
parte del estado de ionización del compuesto. Los ácidos débiles es más probable que se absorban en el estómago, donde
hay un pH bajo, mientras que las bases débiles, que están menos ionizadas a pH alto, se absorben mejor en el intestino
donde existen estas condiciones
- El lugar de absorción más importante es el estómago e intestino delgado.
- Gran superficie por el número de microvellosidades (120 m ).
- Presencia de alimentos.
- Peristaltismo intestinal y Velocidad de evacuación gástrica.
- Concentración, rapidez de disolución, coeficiente
de partición (liposolubilidad).
La absorción de los xenobióticos usa los mismos mecanismos
que tiene el TGI para absorber los nutrimentos. Por ejemplo, el
plomo se absorbe en el intestino usando el sistema de
transporte del calcio.
Para que un compuesto ingerido pueda alcanzar la circulación
general, acceder al resto del organismo y tener la posibilidad
de causar un daño, debe primero ser capaz de resistir:
• la acción de las enzimas digestivas,
• el pH del estómago,
• la biodegradación por la flora intestinal.
• la biotransformación por las enzimas hepáticas.
La absortividad del tóxico ingerido depende de sus
propiedades físicoquímicas. Los compuestos liposolubles de
bajo peso molecular y los compuestos no ionizados se absorben mejor. . Factores que modulan la absorción gastrointestinal:
pH, la dieta, la motilidad intestinal.
* Biotransformación. Por la flora microbiana y las enzimas liberadas desde el epitelio.
Diferencias importantes entre especies.
gastrintestinal
2
-
Alimentos y agua son un vehículo: NO3 en espinacas, Cd2+ en cereales, aditivos, colorantes, etc. Se pueden conducir
fácilmente hasta el hígado. Es la vía mas importante de entrada de XB, por ejemplo de PCDFs y PCDDs (hasta un 95 %). En
general se absorben bien las sales minerales; el Pb solo se absorbe un 10 %; en niños hasta el 53 %.
Es la tercera ruta mayoritaria. La
3.8.3.- Absorción respiratoria:A través del sistema respiratorio;
inhalación es la vía de exposición a gases, vapores de líquidos volátiles, aerosoles y partículas suspendidas en el aire (CO,
NO2, benceno, formaldehido, CCl4, Pb, silica, asbestos, etc). Los sitios de absorción son la nariz y los pulmones. La nariz actúa
como un limpiador o trampa para los gases solubles en agua y los muy reactivos así como, para retener las partículas grandes.
La absorción de gases que llegan al pulmón usa el mecanismo del intercambio de oxígeno y bióxido de carbono.
La velocidad de difusión de los gases en el pulmón es muy grande, debido a que la barrera es escasa, el flujo sanguíneo es muy
alto y el área de transferencia es muy grande. Lo anterior produce que la velocidad de absorción en el pulmón sea alta,
independientemente de la naturaleza química del agente.
Las substancias ionizadas, que son las de más lenta absorción, normalmente no son volátiles, por lo que es poco probable que
se encuentren en el aire como vapores o gases, aunque pueden llegar hasta los alvéolos si están absorbidas a las partículas .
Vapores y gases: La velocidad de entrada vendrá definida por la concentración del compuesto, el tiempo de inhalación, la
solubilidad del mismo en la sangre. Interior de edificios con conservantes de madera (clorofenoles).
Aerosoles y partículas: La entrada de aerosoles y partículas dependerá en gran medida del efecto de filtro que ejerzan las vías
respiratorias. Es una vía importante de entrada de contaminantes ambientales (metales pesados y derivados, PCDD/PCDF).
BA-3; 2010/11-8
Rápida y completa.
Factores: gran tamaño
de la superficie alveolar, rica red vascular y
corta distancia (1-1.5 micra).
Suelen ser muy agudas y graves.
El tóxico no pasa por el hígado, los
mecanismos de defensa y metabolización no
son eficaces.
No se puede hacer tratamiento neutralizante,
o que disminuya la absorción.
La toxicidad dependerá de: Ctte de Haber,
relacionada con la frecuencia y el volumen
respiratorios del sujeto.
La región del aparato respiratorio en la que se depositan
las partículas y aerosoles depende de su tamaño. Las
partículas de 5 µm o más grandes se depositan en la
región nasofaríngea, que es la región más alta. Las partículas de 1 a 5 µm son depositadas en la región traqueobronquiolar del
pulmón, de aquí pueden ser eliminadas por medio de estornudos o tos, y pueden pasar al TGI. Las partículas de 1 µm y más
pequeñas penetran a los alveolos pulmonares. Estas pueden ser absorbidas a la sangre o bien, pueden ser eliminadas por medio
de macrófagos alveolares. Las partículas inhaladas por la boca son deglutidas y entran al TGI.
3.9.- DISTRIBUCION
Una vez que el tóxico está en la circulación sistémica, comienza su distribución hacia los diferentes tejidos u órganos, lugares
donde ejercer una acción con respuesta toxicológica o no. La distribución de compuestos hacia los tejidos periféricos suele
hacerse en base a los sistemas de transporte de lípidos y es dependiente de cuatro factores:
- Las propiedades químico-físicas del compuesto (pKa, liposolubilidad, MW).
- Su capacidad de unión a proteínas y lipoproteínas para el transporte.
- El gradiente de concentración establecido entre la sangre y los tejidos.
- La razón de flujo de sangre a masa del tejido y la afinidad del compuesto por los constituyentes del tejido u órgano blanco.
DISTRIBUCIÓN de XBS en el ORGANISMO
ORAL
I
V
V
Lugar de ACCIÓN:
TÓXICA,
TERAPEÚTICA
TÓPICO
INTESTINO
HECES
PIEL
Bilis
HÍGAD
O
CIRCULACIÓN
CIRCULACIÓN
vena
venaPORTA
PORTA
I
Unión a
M
SC
proteínas
TEJIDOS
Unión a tejidos,
BIOACUMULACIÓN
CIRCULACIÓN
SISTÉMICA
BIOACUMULACIÓN
Reabsorción
tubular
BIOTRANSFORMACIÓN
HÍG
AD
O
RIÑ
ÓN
Secreccion
onones
BILISORINA
ESQUEMA DE LAS FASES RECURRENTES EN LA INTERACCIÓN DE LOS XBS CON LOS ORGANISMOS
VIVOS y que son consideradas como contenido de la MATERIA.