Discurso Academia Eloisa 101114 - Colegio Oficial de Médicos de
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Discurso Académico Correspondiente RAMCV Carlos Camps Herrero __________________________________________________________________________________________________ INDICE Prologo y Agradecimientos 2-3 - Introducción 4-12 Impacto del cáncer Los Avances de la Oncología 1º Conceptos actuales. Biología Molecular del cáncer. La Medicina de Precisión 13-21 Bases moleculares implicadas en el desarrollo del cáncer. Oncogenes Genes supresores de tumores Dianas moleculares en cáncer Biomarcadores. 2º El Cáncer de Pulmón 22-28 Determinación de mutaciones de EGFR Determinación de reordenamientos de ALK Translocación de ROS1 Biomarcadores con evidencia insuficiente 3 º Visión Holística de la Oncología, La Investigación, la Calidad y su Gestión 29-31 4º La Investigación en Oncologia Molecular en el HGUV. 32-34 5º A modo de Conclusiones 35-36 El futuro está aquí : La Cronificación Del Cáncer Bibliografía 37-41 1 Discurso Académico Correspondiente RAMCV Carlos Camps Herrero __________________________________________________________________________________________________ Prologo y Agradecimientos Permítanme, que sean mis primeras palabras de gratitud a la Real Academia de Medicina y Ciencias Afines de la Comunidad Valenciana representada por su presidente el Excmo. Sr. Dr. D. Antonio Llombart Bosch y a la Junta de Gobierno por acogerme como Académico Correspondiente de esta Institución. Este agradecimiento debo extenderlo a todos los Académicos de esta Corporación. Ingresar en esta insigne y casi bicentenaria Institución abruma al conocer los nombres de los ilustres valencianos que la integran, representando para mí un honor al que debo corresponder, con mi gratitud y mi disposición para ponerme a su servicio con responsabilidad, humildad y sobre todo con elmayor entusiasmo. Quisiera destacar en este agradecimiento a la Profesora Ana Lluch, por sus amables palabras y su apoyo También mi reconocimiento a los oncólogos médicos y radioterápicos que me han precedido como miembros de esta Academia Especialmente al Ilmo Profesor Javier Garcia Conde Bru, Jefe de Servicio de Oncología, Catedrático y actualmente Académico Honorífico, quien junto con el Profesor Vicente Alberola, profundamente comprometidos con la Universidad y con la Sanidad, que han contribuido en mejorar la atención a los pacientes; su ejemplo, sus conocimientos y rigurosidad científica despertaron mi vocación para dedicarme a los enfermos con cáncer. En todas las facetas de mi actividad profesional he tenido la fortuna de contar con la ayuda de grandes profesionales, por ello quiero agradecer a todo el equipo del Hospital General de Valencia, médicos, enfermeras, auxiliares, etcétera, el esfuerzo realizado, que permitió desarrollarnos como profesionales y crear un Servicio de Oncología Médica que se ha consolidado como un referente nacional e incluso internacional. Si tuviera que destacar lo más relevante del equipo de oncología que tengo el honor de dirigir, destacaría por encima de sus virtudes científicas, la calidad de la relación que mantienen con los enfermos, con ellos no se cumple la frase de Jose de Saramago “el hombre dejo de respetarse a si mismo, cuando perdió el respeto a sus semejantes” Los antiguos Hospitales Provinciales de nuestra Comunidad y en concreto el de la ciudad de Valencia han desempeñado un papel muy importante en la red hospitalaria de la Sanidad Pública, y esto se ha debido entre otras razones a sus profesionales, quiero destacar pues aquí a los Jefes de Servicio y a la Dirección de mi Hospital que han logrado un centro dotado tecnológicamente manteniendo un especial carisma en la atención a sus enfermos. Mi reconocimiento a los Drs Ricardo Guijarro, Felix Carbonell, Miguel Martorell, Vicente Martinez y Jose Vicente Bagan por su ayuda y amistad Tambien al Prof Julio Cortijo por su apoyo para poder construir un excelente equipo de investigación traslacional, equipo en el que destaca la Prof Eloisa Jantus y el Prof Sirera, a ellos se suman los Drs Berrocal, Godes, Blasco, Safont, Caballero e Iranzo, cada uno de ellos aportando siempre lo mejor de si mismos. 2 Discurso Académico Correspondiente RAMCV Carlos Camps Herrero __________________________________________________________________________________________________ Lamentablemente no puedo citar a todos mis compañeros del Servicio de Oncología, del Laboratorio de Investigación de Oncología Molecular y del Departamento de Medicina de la Facultad, como sería mi deseo, pero desde aquí les hago llegar mi agradecimiento a todos ellos. Los méritos que haya podido alcanzar los debo compartir con todos los integrantes de nuestro equipo. Quiero agradecer a mis colegas de la Oncología Valenciana por su amistad y por los conocimientos y habilidades que he podido adquirir, especialmente al Dr Vicente Guillem, al Dr Joaquin Montalar, Dr A. Llombart, la Profesora Ana Lluch y al Profesor Andres Cervantes, estos últimos compartiendo obligaciones docentes No puedo ocultar mi emoción al dirigirme a todos ustedes desde este estrado, donde tantas veces lo ocuparon aquellos que fueron mis maestros y que, de alguna forma, son responsables de que yo hoy este leyendo esta conferencia ante ustedes. Pero quizás el mayor agradecimiento y recuerdo debo realizarlo a mis padres que me inculcaron el amor por el estudio y el rigor en el trabajo, el esfuerzo diario, el bien hacer y la responsabilidad y, cómo no, a mis hermanos Mario y Pepe, con los que compartí hogar y apoyos en los momentos difíciles. Dejo para el final subrayar el inmenso soporte de mi querida familia, especialmente el cariño de mis hijos (Blanca, Carlos, Roberto y Belen) y el amor e incondicional apoyo de mi mujer, Elisa que me ofrece su soporte y comprensión, fortaleciendo mi equilibrio personal siendo la referencia sobre la que vertebré mi vida. Sin todos y cada uno de ellos hoy no sería la persona que soy, sin ellos mi vida habría sido solo un mal esbozo impreciso Reitero mi eterna gratitud a todas sus Ilustrísimas por permitirme acompañarles en la responsabilidad que significa formar parte de la Real Academia de Medicina y Ciencias Afines de la Comunidad Valenciana. 3 Discurso Académico Correspondiente RAMCV Carlos Camps Herrero __________________________________________________________________________________________________ Oncologia de Calidad: El Cancer de Pulmón y la ineludible simbiosis entre Asistencia e Investigación Introducción Como decía el Prof Javier Garcia-Conde en una monografía sobre el cáncer en el año 1983, una de las características sociológicas de la Medicina contemporánea es la aparición del fenómeno de la especialización, que en algunos momentos fue sometido a una discusión profunda ya que se le vió como contrapuesto al ideal romántico de la profesión y de la ciencia médica Este proceso fue especialmente complejo en la Medicina Interna y sin embargo una mirada sosegada a esta cuestión, nos dice que la división del trabajo es un principio central de la articulación de las sociedades complejas El cáncer representa científica, asistencial y socialmente el objetivo de una de las especialidades más atractivas y uno de los retos más importantes de la Medicina, la Oncologia Médica, que con el transcurrir de los años se conformó como profundamente compleja y la misma se ha visto afectada en su organización por la supraespecialización “No cabe mayor suerte, responsabilidad u obligación en el destino del hombre que convertirse en médico. Para atender a los que sufren, debe poseer habilidades técnicas, conocimiento científico y comprensión humana. Del médico se esperan tacto, simpatía y comprensión por el paciente, que no es sólo un conjunto de síntomas, signos, funciones alteradas, órganos dañados y emociones trastornadas. Es un ser humano temeroso y esperanzado, que busca alivio, ayuda y confianza.” Estas palabras de la primera edición de Harrison, Principios de Medicina Interna, sintetizan la esencia de la Medicina. Habilidades, conocimientos y humanidad para aliviar a nuestros semejantes. Arte y ciencia en un adaptativo equilibrio hacia una medicina preventiva, predictiva, holística e individualizada. Con coraje, humildad y sabiduría tenemos que combatir el cáncer, la enfermedad más temida en la actualidad. Aunque todos sabemos lo que supone el cáncer, o mejor dicho conocemos las consecuencias de tener y morir de cáncer, esperamos que esta enfermedad sea en un futuro próximo vencida y que no produzca sufrimientos ni acorte la vida de las personas. En los últimos 50 años se han conseguido más avances científicos y tecnológicos que en toda la existencia de la humanidad. Actualmente estamos en disposición de empezar a entender y por tanto luchar mejor contra esta enfermedad. Ahora se puede controlar y curar más del 55% de todos los tumores en nuestro medio, la Unión Europea, y aunque la incidencia continúa creciente, la mortalidad global comienza a descender y seguirá descendiendo en un 2% anual. El cáncer simboliza múltiples retos para la medicina. Que pueden compendiarse con las frases de dos ilustres de la ciencia, Sir William Osler: “La variabilidad es ley de la vida, y como no hay dos caras iguales, no hay dos cuerpos iguales, y no hay dos individuos que reaccionen y se comporten igual ante la enfermedad. Si no existiera esta gran variabilidad entre individuos la medicina sería una ciencia y no un arte” y finalmente la selección natural en un sentido Darwiniano de “preservación de los preferidos en la lucha por la vida”. Las células 4 Discurso Académico Correspondiente RAMCV Carlos Camps Herrero __________________________________________________________________________________________________ tumorales seleccionadas son capaces de sobrevivir y multiplicarse en condiciones adversas y adaptarse continuamente con cambios fenotípicos y genotípicos para resistir las amenazas. Para abordar estos retos necesitamos de la llamada medicina de precisión, de la oncología personalizada. El término ‘Medicina Personalizada en Oncología’ es un término nuevo, acuñado en 2006, en un artículo de la revista Science donde se definía como “un nuevo modelo en el tratamiento del cáncer, donde las decisiones terapéuticas son guiadas por los atributos moleculares de cada paciente”. Esta medicina pretende alcanzar el sueño, de cambiar la aproximación actual, reactiva, a otra que progresivamente prevea las disfunciones celulares y la enfermedad. La medicina de las 4 “P”, predictiva, personalizada, preventiva y participativa. Este modelo propone la personalización de los cuidados mediante el análisis de factores biológicos para adaptar las decisiones médicas a cada paciente. Los inicios fueron acuñados en el contexto de la farmacogenética donde se pretendía seleccionar las terapias apropiadas y óptimas basadas en el contenido genético del paciente, pero se ha ampliado a todo tipo de medidas “ómicas”. En estos años la medicina predictiva emerge con fuerza, capaz de determinar de forma probabilística la historia futura de salud a nivel individual, analizando los genes de cada individuo así como las señales patogénicas del ambiente propias o externas. Evidentemente este planteamiento no será efectivo si no se desarrollan métodos para prevenir las enfermedades; sin olvidar que debemos disponer de eficaces tratamientos curativos. La medicina de precisión la entendemos como la aplicación de los pan-ómicos y de la biología de sistemas para analizar las causas a nivel molecular de la enfermedad y después aplicar tratamientos dirigidos específicamente. La Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) define pan-ómicos como la interacción de todas las funciones biológicas en la célula y con otras funciones del cuerpo utilizando los datos de análisis como el genoma, test específicos y otras fuentes de información. La biología de sistemas estudia de forma interdisciplinar las complejas interacciones que ocurren en biología, utilizando una aproximación holística en vez de la clásica visión reduccionista; frecuentemente incluye redes de señales y metabolismo de las células, tejidos y organismos y utiliza modelos matemáticos y computacionales. El éxito de la medicina de precisión dependerá de la creación de marcos de regulación, recopilación e interpretación de la información para seguir el ritmo vertiginoso de los avances científicos. Sin embargo, este progreso trae nuevos desafíos, no exclusivamente limitados a la tecnología sino también a aspectos sociales, éticos y legales. Impacto del cáncer El cáncer es un problema de salud presente en todas las sociedades y conocido desde la antigüedad. Sin embargo, no es hasta mediados del siglo XX, y coincidiendo con el progresivo control y descenso de las enfermedades infecciosas, que el cáncer surge como una de las causas principales de muerte en los países desarrollados. El cáncer, o mejor dicho las más de doscientas enfermedades que agrupamos con el nombre de cáncer, es un gran problema de salud en nuestro país y en todo el mundo, donde se estima que se diagnostican más de 15 millones de nuevos casos al año con una mortalidad superior a 8 millones. Son los tumores más frecuentes el cáncer de pulmón, mama, colorectal, próstata y estómago. Las cifras son más abrumadoras cuando pensamos 5 Discurso Académico Correspondiente RAMCV Carlos Camps Herrero __________________________________________________________________________________________________ en las proyecciones futuras. En el año 2030, dentro de solo 15 años, la incidencia será de 22 millones al año en todo el mundo con 13 millones de muertes debidas al mismo. El número de nuevos tumores en todo el mundo en los próximos 15 años se va a incrementar un 50%. Este aumento y la mayor mortalidad se producirán fundamentalmente por la incorporación de los países emergentes y del llamado tercer mundo, y debido a dos razones: el progreso socioeconómico y el envejecimiento de la población. En nuestro país se diagnostican 215.000 nuevos casos de cáncer al año; en un 40% en personas menores de 65 años y este porcentaje va en descenso. Se diagnostica un caso nuevo de cáncer cada dos minutos. La mortalidad es de 100.000 pacientes al año. En España se espera para el año 2030 unos 300.000 casos nuevos; un 35 % de los mismos aparecerán antes de cumplir los 65 años de edad. No sabemos si las diferencias en la incidencia global y de los distintos tumores son debidas a las condiciones ambientales y genéticas de nuestro país o a la ausencia de registros poblacionales y hospitalarios de tumores, en los que se recogen menos del 25% de los casos. Nos enfrentamos entre otros factores, al envejecimiento de la población que es una de las causas más importantes del aumento de la incidencia del cáncer. En España, a la cabeza de la longevidad, tenemos una esperanza de vida de más de 85 años las mujeres y más de 79 años los varones. Se calcula que en los próximos 15 años se incremente en 5-6 años alcanzando los 90 y 85 años, respectivamente. A nivel mundial en los últimos 25 años ha aumentado la esperanza de vida en unos 6 años y se calcula que de los 68 años actuales de esperanza de vida de ambos sexos en todo el mundo se pase en el año 2030 a 71 años. En las aproximadamente dos horas que le puede costar leer este escrito, la esperanza de vida en España habrá aumentado en 30 minutos Los datos más recientes de mortalidad en la Comunidad Valenciana, tal y como se recogen en el Plan Oncológico de 2011, muestran que actualmente el cáncer es la primera causa de muerte en los hombres y la segunda en mujeres; siendo la primera en ambos sexos para la franja de edad entre 35 y 74 años. Esta es la magnitud del desafío que el cáncer plantea a la salud de la comunidad. El papel del oncólogo médico es múltiple, no solo en las fases terapeúticas sino también en las estrategias de prevención y detección, junto con el diagnóstico clínico y el diagnóstico de extensión. Debe adquirir habilidades en comunicación como requisito básico para establecer una relación medico – paciente adecuada, donde se sirva a partes iguales la información real junto con la esperanza de al menos el acompañamiento y el consuelo. Hasta la década de los 70, el papel del medico internista con visión oncológica se resumía al diagnostico y manejo del soporte sintomático. Esta situación fue modificándose existiendo un desarrollo organizativo de los especialistas de esta enfermedad alrededor de los nuevos conocimientos. La base para la creación de la Oncología Médica como especialidad se planteó en 1965 con la fundación de la “American Society of Clinical Oncology” (ASCO). La American Board of Internal Medicine formuló un sistema de formación en Oncología Médica en los Estados Unidos en 1973. La “European Society for Medical Oncology” (ESMO) puso en marcha un examen en 1989 para asegurar el mantenimiento y la actualización de los conocimientos, capacidades y aptitudes personales. En 1998 se publicó un programa de certificación y 6 Discurso Académico Correspondiente RAMCV Carlos Camps Herrero __________________________________________________________________________________________________ formación en conformidad con los requisitos de la “Union Européenne des Médecins Specialistes” (UEMS) para el reconocimiento de la Oncología Médica como disciplina independiente y actualmente es una especialidad reconocida en más de 14 países europeos. En España en 1953 se fundó la Asociación Española contra el Cáncer (AECC), que financió la instalación de fuentes de megavoltaje e irradiación con isótopos. Entre 1958 y 1965, se realizaron once instalaciones. En 1970 se creó la Sociedad Española de Oncología (SEO). En 1976, internistas que se dedicaban al cuidado de los enfermos con neoplasias, fundaron la Sociedad Española de Quimioterapia Oncológica (SEQUIO). La Oncología Médica fue reconocida como Especialidad en España con el Real Decreto/ 2015 del 15 de Junio de 1978 para la adecuación y reestructuración de las especialidades médicas. La creación de la Comisión Nacional de la Especialidad, en 1979 supuso que nuestro país fuera el primero de Europa en iniciar la formación de especialistas por el sistema MIR, de manera similar al programa de EE UU. Los primeros ocho oncólogos formados por este sistema obtuvieron su título en 1981. Ese mismo año, la SEQUIO pasó a denominarse Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM). Esta nueva Sociedad, celebró su Primer Congreso Nacional en Barcelona en 1984. Siguiendo el ejemplo de SEOM, se crearon asociaciones científicas que agrupaban a otras especialidades: la AERO (Asociación Española de Radioterapia y Oncología), la ASEICA (Asociación Española de Investigación sobre el Cáncer), la SECO (Sociedad Española de Cirugía Oncológica) y la SEOP (Sociedad Española de Oncología Pediátrica). En 1983 se puso en marcha la Federación de Sociedades Españolas de Oncología (FESEO). Otro hecho fundamental fue la aparición de Grupos Cooperativos para la Investigación Clínica, algunos tan antiguos como el TTD (Tratamiento de Tumores Digestivos) activo desde 1986, GECP (Grupo Español Cáncer de Pulmón) en 1991, GEICAM(Grupo Español Cáncer de Mama), GERMINAL (Tratamiento de tumores germinales), SOLTI (Terapia de Intensificación), GEICO (Grupo de Estudio e Investigación en el Carcinoma de Ovario), etc. En estos años varios hechos sucedieron para provocar los avances de la Oncología: A.- Toma de conciencia de la quimioterapia del cáncer (1935-1945): Fue Ehrlich, premio Nobel de Medicina en 1908, el primer investigador en sentar las bases del tratamiento sistémico del cáncer, y quien de hecho, acuñó el término quimioterapia. Fue el primero en utilizar modelos animales, a los que se les trasplantaba tumores, para probar fármacos citostáticos. Estableció el término de “balas mágicas”, sustancias capaces de fijarse en estructuras específicas de la célula tumoral, y llevar a cabo su acción para destruir la célula. Podría equipararse a lo que hoy en día denominamos dianas terapéuticas. Un hecho fundamental se produce en la última guerra mundial. El barco John E. Harvey que transportaba 100 toneladas de gas mostaza se hunde en 1943, lo que dio lugar al acabar la guerra que el oficial americano Alexander describiera la acción tóxica del gas mostaza sobre las células sanguíneas de los supervivientes. Poco después se ensayaría con éxito la mostaza nitrogenada en la enfermedad de Hodgkin, tras demostrar Gilman y Goodman, su efecto sobre el linfosarcoma en el ratón y en diversos tumores linfoides del hombre. B.- Descubrimiento de nuevos agentes antitumorales (1945-actualidad): 7 Discurso Académico Correspondiente RAMCV Carlos Camps Herrero __________________________________________________________________________________________________ En 1948 Farber señala remisiones en la leucemia aguda de los niños al ser tratados con aminopterina, fármaco antagonista del ácido fólico que al igual que la ametopterina (metotrexate) había sido sintetizado por Seeger en los laboratorios Lederle en 1947. En la década de los 50 se obtienen derivados sintéticos de las mostazas nitrogenadas como el busulfán, clorambucil y melfalán. En 1958 se sintetiza la ciclofofasmida, en 1957 Heilderberg el fluorouracilo y en 1959 Walwick el arabinósido de citosina. En 1956 el grupo del Memorial Sloan Kettering demuestra la capacidad de la mercaptopurina y tioguanina para inducir remisiones en las leucemias agudas, y a finales de los 50, Johnson y Noble demuestran la actividad de un extracto de la vinca rosae frente a la leucemia del ratón. En 1966 Umezawa descubre la bleomicina y en 1969 Di Marco la adriamicina. Poco después Rosenberg el Cisplatino. Se establecen los parámetros de estudio de los fármacos, se elaboran los criterios de respuesta y toxicidad, y en los años 70 se fundamentan los estudios prospectivos y randomizados, que van a constituir la piedra angular para el progreso de la medicina basada en la evidencia. C.- Desarrollo de tratamientos de combinación intermitentes intensivos (1960- actualidad): Los estudios en la década de los 50 sobre cinética celular de Martin y Gelhorn, Skipper, Schabel que demostraron que las drogas tenían toxicidad limitante, produjeron las bases para el desarrollo de la actual quimioterapia de combinación. La iniciación del programa VAMP para la leucemia aguda por Freireich en 1964, constituyó un gigantesco paso hacia la poliquimioterapia. Su éxito influyó en el diseño del protocolo MOPP por De Vita en 1967 para la enfermedad de Hodgkin. El grupo de Milán encabezado por Bonadonna y Santoro, definió la importancia de la poliquimioterapia alternante para soslayar la resistencia adquirida que los tumores son capaces de desarrollar según el modelo descrito por Goldie y Coldman. Los modelos basados en cinéticas celulares nos informaron como el crecimiento tumoral depende de! tamaño de la fuente de células en proliferación y de la cantidad de células que mueren espontáneamente. Cuanto mayor sea la masa tumoral, mayor será el porcentaje de células que no se dividen y mueren, y más tiempo tardará la célula promedio en dividirse. Siguiendo un modelo en forma de curva de crecimiento tumoral basada en el modelo de Gompertz de crecimiento y regresión tumorales. D.- Desarrollo de la adyuvancia en el tratamiento (1966-actualidad): La cirugía se ha visto incapaz por si sola de lograr la curación en un numero elevado de tumores. Esto es debido a que, como demostró Shabel en 1975, en la mayoría de los pacientes existen micrometástasis en el momento de la cirugía. Hace varias décadas Skipper enunció los fundamentos que consideró básicos en cuanto a la acción de la quimioterapia: - Unas células residuales tras la cirugía o la radioterapia exitosas sobre un tumor localizado pueden causar una recurrencia incurable. La extensión de este concepto a las micrometástasis serviría de fundamento para el tratamiento adyuvante. - La quimioterapia destruye a las células cancerosas en cultivo según una cinética de primer orden o logarítmica, es decir, una dosis determinada mata a una fracción constante de células, con independencia de la cantidad de células expuestas. Existe una relación dosis-respuesta propia de cada fármaco y tipo de tumor. Una 8 Discurso Académico Correspondiente RAMCV Carlos Camps Herrero __________________________________________________________________________________________________ de sus consecuencias es que es improbable que un solo ciclo de quimioterapia pueda resultar curativo, por tanto la quimioterapia debe administrarse en múltiples ciclos repetidos para incrementar las posibilidades de curación. Una de las limitaciones es la heterogeneidad tumoral, que hace que cada tipo celular tenga diferente sensibilidad y resistencia a los fármacos. - Existe una relación inversa entre la cantidad de células tumorales en el momento de iniciar la quimioterapia y la probabilidad de curación. - A medida que crece el tamaño del tumor su fracción de crecimiento disminuye. Puede haber diferencias cinéticas importantes entre los diferentes focos tumorales en el mismo individuo. - Las células en reposo cinético son más resistentes a la citotoxicidad de la quimioterapia que las que se encuentran en fase de división. - La combinación de diferentes modalidades terapéuticas citorreductoras ofrece mayor probabilidad de curación que su uso aislado. En el año 1966 Farber desarrolla la quimioterapia adyuvante a la cirugía en el tumor de Wilms, lo que se tradujo en un índice de curación del 80%, frente al 17% anterior. Años más tarde dicha quimioterapia adyuvante se lleva a cabo en el rabdomiosarcoma infantil y en los tumores óseos, consiguiéndose un aumento significativo de la supervivencia. En 1975 Fisher administra L-PAM en el cáncer de mama resecado con notable éxito, y en 1976 Bonadonna publica sus resultados con CMF obteniendo mayores índices de curación. Desde entonces una gran cantidad de estudios han establecido el papel actual de la quimioterapia adyuvante en muchos tumores aumentado las opciones de curabilidad de los mismos. E.- La terapia médica dirigida contra dianas moleculares: En marzo de 1953 apareció un artículo en el British Journal of Cancer en el que se analizaba el incremento de incidencia de cáncer con la edad en cuatro países: Estados Unidos, Reino Unido, Francia y Noruega. El autor de este artículo, Carl Nordling, observó que, exceptuando tumores pediátricos, la relación entre mortalidad asociada a cáncer y edad seguía una regla precisa: el incremento es polinómico incrementando como la quinta o sexta potencia de la edad. En 1953 ya se sospechaba que el cáncer estaba relacionado con una acumulación de mutaciones. Nordling razonó que si un tumor estaba causado por una mutación única, y la tasa de mutación no cambia con la edad, la incidencia de tumores en todas las edades seria constante. Sin embargo, si los tumores están causados por la acumulación de más mutaciones, podría esperarse que la incidencia se elevase a una potencia distinta. Empleando este modelo, Nordling dedujo que la mayoría de tumores son causados por seis o siete mutaciones En 1971, Alfred G. Knudson observó que el retinoblastoma, ocurría de dos maneras distinta. En unos niños ocurría a una edad más temprana y tenía un componente hereditario. Estos tumores a veces se desarrollaban en ambos ojos, mientras que otros eran esporádicos, ocurrían más tarde y normalmente unilateral. Knudson propuso la siguiente hipótesis (“two hit hypothesis”): existe un gen que necesita ser completamente inactivado para causar retinoblastomas. Este gen está presente en dos copias en cada célula, luego se necesitan dos mutaciones para inactivarlo. Knudson razonó que si existe una mutación heredada que inactiva una de estas copias, sólo se necesita una mutación más; por tanto, siguiendo el razonamiento de Nordling, estos tumores se 9 Discurso Académico Correspondiente RAMCV Carlos Camps Herrero __________________________________________________________________________________________________ desarrollarían más pronto. Si por el contrario no es una predisposición heredada, entonces estos tumores ocurrirían después y sería muy poco probable que se desarrolle en ambos ojos. Este gen RB1 fue descubierto en 1986 en el cromosoma 13, y es uno de los supresores tumorales más frecuentemente mutados en cáncer. La proteína que produce RB1 es uno de los factores más importantes que controlan el desarrollo del ciclo celular. Durante las tres décadas siguientes se descubrieron los primeros oncogenes y supresores tumorales, lo que llevó al desarrollo de un nuevo campo, el de la genética de cáncer. Cada uno de estos genes nos informa no solo sobre mecanismos para el desarrollo de tumores sino también sobre procesos biológicos fundamentales en la célula tales como el ciclo celular, el daño y reparación del ADN, la muerte programada de la célula (apoptosis), la activación de quinasas en la membrana y en el citoplasma, entre otros. Siguiendo el razonamiento anterior y, salvo algunos tumores muy específicos, los cánceres no son el producto de una sola alteración genética sino de una combinación de varias alteraciones que conspiran para llevar a la célula a un desarrollo incontrolado. Esta sospecha se ha visto confirmada por los resultados de la secuenciación de tumores gracias a los avances en técnicas de secuenciación de los últimos años. El genoma humano ha establecido la base para encontrar mutaciones en cáncer. Utilizando el genoma humano como referencia, es posible encontrar las mutaciones somáticas que han contribuido a la iniciación y desarrollo de tumores. Un genoma humano consta de cerca de diez millones de bases, y cada una de estas bases es leída cerca de cien veces. La cantidad de información es astronómica y el problema de encontrar las mutaciones específicas se complica con los errores estadísticos que acompañan toda medida experimental. El problema es análogo a descubrir unas pocas erratas en los libros de una gran biblioteca. La comunidad científica ha dividido el estudio del universo del cáncer asignando a diversos países la labor de proporcionar datos genómicos diversos en una serie de grandes programas como el “The Genome Cancer Atlas (TCGA)” o el “International Cancer Genome Consortium” Estos programas conjuntos están generando un enorme cantidad de datos que nos iluminan sobre la inmensa complexidad genómica de los tumores: glioblastomas, tumores de mama, de colon, de pulmón, de estómago, de tiroides, linfomas y leucemias, entre muchos otros. Conviene destacar el papel de España en este esfuerzo internacional con la misión de caracterizar leucemias crónicas linfocíticas. Esta explosión de datos está poniendo de relieve la extraordinaria complejidad de los tumores. El número de mutaciones somáticas que alteran proteínas iría desde una decena y un millar por paciente en función del tipo de tumor. A esta complejidad se suman variaciones epigenéticas que provocan cambios de expresión de ARN y proteínas. El fenómeno de la recurrencia (acumulaciones frecuentes de mutaciones) se conoce como evolución convergente: el tumor en distintos pacientes se ha desarrollado por mutaciones relacionadas. Sin embargo, las mutaciones recurrentes constituyen una pequeña proporción del espectro genómico (<10%). El papel de las otras mutaciones es incierto. Durante los últimos años la explosión de datos ha desafiado las capacidades computacionales, tanto de almacenamiento de información como de análisis. Una mutación no genera tumores, pero la combinación de 10 Discurso Académico Correspondiente RAMCV Carlos Camps Herrero __________________________________________________________________________________________________ mutaciones sí que lo hace. Teniendo acceso a cientos de tumores, ¿podemos identificar cuáles son esas combinaciones? ¿Podemos deducir si los tumores siguen un proceso evolutivo paralelo? ¿Podemos encontrar mutaciones que nos permitan implementar una terapia personalizada, adaptada a cada tumor? Estas preguntas fundamentan los retos de la investigación del cáncer El progreso del conocimiento y las terapias en oncología precisa de una formación especializada en investigación clínica y traslacional del cáncer un campo en el que todavía estamos en sus principios. Así ha nacido un nuevo oncólogo con conocimientos en biología molecular. Hemos aprendido que el enfoque inicial del tratamiento de quimioterapia basado en impedir la síntesis de DNA no es el único medio para evitar la reproducción celular y que esta es un proceso mucho mas complejo de lo que creíamos donde la duplicación del DNA es una consecuencia y no la causa. La iniciación y la salida de la célula del ciclo celular es la consecuencia de factores de crecimiento que interaccionan con la célula a través de receptores específicos y que transmiten cascadas de señales hasta el núcleo celular en donde activan o reprimen determinados grupos de genes que intervienen en la reproducción celular, apoptosis, diferenciación y migración. Una vez establecido el tumor, necesita la formación de vasos fenómeno gobernado por diferentes citokinas y sus receptores. Estos factores de crecimiento y las vías de señalización son dianas terapéuticas y se han desarrollado compuestos con capacidad de interferir en su unión con la célula o en las rutas de señalización. Anticuerpos monoclonales dirigidos contra antígenos específicos de membrana de las células tumorales; como el cetuximab o trastuzumab que bloquean los receptores especificos del EGF (Epidermal Growth Factor), rituximab que bloquea los antígenos CD-20, moléculas pequeñas que interfieren en la trasducción de señales intracelulares (como el STI571 o Gleevec, un inhibidor de la tirosinkinasa de Bcr-Abl y c-kit; gefitinib, erlotinib o afitinib inhibidores de la tirosinkinasa de EGFR), terapias antiangiogénicas y otros muchos agentes específicos de diana están revolucionando la terapia del cáncer en el siglo XXI. Probablemente, no haya una diana única responsable del crecimiento tumoral por lo que será necesario tratar múltiples dianas simultánea o secuencialmente para controlar el cáncer. Estos fármacos se comportan más como citostáticos que citotóxicos y están más dirigidos al control del crecimiento que a la producción de la muerte celular y por ello, su empleo debe ser prolongado en el tiempo. Afortunadamente, son altamente específicos en la inhibición de una vía y la toxicidad es predecible y escasa, lo que facilita su prolongación. Este tipo de mecanismo de acción y toxicidad tan selectivo, permite hacer asociación de fármacos que inhiban múltiples vías de señalización sin que aumente la toxicidad hasta límites inaceptables como ocurre con la quimioterapia convencional. La valoración de los resultados cambia, la disminución del tamaño tumoral deja de tener importancia y la duración de la supervivencia y el tiempo hasta la progresión son los parámetros a analizar. La inmunoterapia ha sido la última en incorporarse como una herramienta de enorme importancia en muy diferentes tumores, se inició en el melanoma, pero ahora estamos viendo como posee eficacia en pulmón, mama, vejiga, y en otros muchos mas, no se trata de potenciar la respuesta inmunológica, sino de lograr desbloquear los mecanismos de regulación de la misma. 11 Discurso Académico Correspondiente RAMCV Carlos Camps Herrero __________________________________________________________________________________________________ Pese a estos resultados esperanzadores, se precisa un importante esfuerzo de investigación y la incorporación universal a la práctica asistencial de la determinación de las dianas moleculares. El avance de la biología molecular, también nos ha permitido conocer factores pronósticos que justifican que unos pacientes con un mismo tipo de tumor morfológico respondan y otros no lo hagan y que unos pacientes tengan una toxicidad inaceptable y otros mínima. Ello, permite los tratamientos individualizados, dependiendo de las características moleculares tumorales y los polimorfismos del individuo. La farmacogenómica y la farmacogenética, son herramientas necesarias para el tratamiento del cáncer. La primera, nos permite elegir los tratamientos más activos para un tumor determinado y la segunda conocer como será el metabolismo del fármaco y cual el tratamiento menos tóxico. Los tratamientos dirigidos contra alteraciones genético-moleculares de las neoplasias humanas son un cambio del paradigma, tanto práctico como conceptual, en permanente evolución. Los cambios derivados de la individualización de los tratamientos están afectando a los diversos elementos que componen el sistema sanitario. Se prevé una gran ola de productos biotecnológicos en los próximos años basados en los anticuerpos monoclonales y moléculas pequeñas dirigidas contra dianas específicas, destinados a grupos demográficos concretos. Como fiel reflejo de estos cambios tanto la EMEA como la FDA tienen directrices específicas para exigir biomarcadores predictivos durante el desarrollo de nuevos fármacos En la actualidad ha surgido con fuerza diferentes actores que están cambiando el escenario sanitario, por un lado, los pacientes, con un nuevo y merecido protagonismo, exigiendo una mayor información, precisando de conocimiento sobre su enfermedad, demandando que las decisiones sean compartidas. Los pacientes y sus familias nos exigen una asistencia de calidad, basada en la excelencia y la equidad. El Paciente reclama un diagnóstico y tratamiento rápido, individualizado, con escasos efectos secundarios. Pide solvencia y continuidad asistencial. Asi mismo las Autoridades Sanitarias juegan un nuevo rol más allá de la administración de cada centro, desean una asistencia eficiente, por lo que son sensibles a las bolsas de ineficiencia. Accesibilidad, listas de espera y sostenibilidad económica del sistema, son sus principales preocupaciones. Cada vez es mayor el porcentaje de pacientes que pueden ser curados, lo que depende de muchos factores, entre los que destacan aspectos organizativos: rapidez en el diagnóstico y aplicación ordenada de los conocimientos, aplicación de planes que mejoren la accesibilidad, prevención primaria y secundaria, cuidado de los largos supervivientes y cuidados paliativos. Al objeto de mejorar nuestros resultados clínicos, es necesario un modelo de organización sanitaria basada en la estructuración por procesos asistenciales, sustentando en la continuidad asistencial el elemento garantizador de la calidad total. 12 Discurso Académico Correspondiente RAMCV Carlos Camps Herrero __________________________________________________________________________________________________ 1º Conceptos actuales. Biología Molecular del cáncer. La Medicina de Precisión La carcinogénesis es un proceso de múltiples etapas en las que se acumulan alteraciones genéticas que conducen a la transformación progresiva de las células normales en células malignas. En el año 2000, Hanahan y Weinberg (Hanahan and Weinberg, 2000) sugirieron que para que una célula sana se transforme en tumoral, es necesario que adquiera algunas propiedades esenciales, que se detallan a continuación. 1.Independencia de las señales de crecimiento. Las células normales requieren señales mitogénicas que las hacen pasar de un estado quiescente a un estado proliferativo. Estas señales son trasmitidas a las células mediante receptores transmembrana a los que se unen diferentes tipos de moléculas de señalización como factores de crecimiento solubles y componentes de la matriz celular, entre otros. En ausencia de estas señales estimuladoras, las células normales no pueden crecer. Sin embargo, las células tumorales tienen alteradas estas vías de señalización intracelular, por lo que pueden crecer sin necesidad de que se produzcan dichas interacciones. 2.Insensibilidad a señales inhibidoras del crecimiento. Múltiples señales antiproliferativas funcionan en las células normales para mantener la quiescencia celular y la homeostasis tisular. Estas señales pueden actuar bloqueando la proliferación principalmente forzando a las células a salir del ciclo celular y entrar en G0. A nivel molecular, en este proceso juega un papel muy importante el gen del retinoblastoma (Rb), un gen supresor tumoral que aparece mutado en muchos tumores. En estos casos, la inactivación de la vía en la que participa Rb, permite la liberación de factores de transcripción que controlan la expresión de genes esenciales para la progresión desde la fase G1 a la fase S del ciclo celular. Esto permite la proliferación celular y hace a las células insensibles frente a los factores que funcionan inhibiendo el crecimiento celular. 3.Evasión de la muerte celular programada (apoptosis). La resistencia a la apoptosis por parte de las células tumorales puede darse a través de diferentes estrategias. La más común es la pérdida de funcionalidad del regulador proapoptótico p53, generalmente debido a mutaciones en dicho gen, consiguiéndose de esta manera, eliminar un componente clave que induce la apoptosis cuando se detecta daño en el ADN. 4.Potencial replicativo ilimitado. Las células de mamíferos poseen un programa intrínseco que limita el número de divisiones celulares que puedan ocurrir. Así, se sabe que las células tienen un potencial replicativo finito, pasado el cual, detienen su crecimiento e inician un proceso denominado senescencia (Hayflick, 1997). La senescencia en las células normales es producida debido a la pérdida de la función protectora de los telómeros (regiones situadas en los extremos de los cromosomas) y por tanto, a la acumulación de mutaciones en el ADN celular. Durante la replicación celular estas regiones pierden entre 50 y 100 pares de bases debido a que la ADN polimerasa no puede completar la replicación hasta el final del extremo 3’. En cambio, en las células neoplásicas, el mantenimiento de la 13 Discurso Académico Correspondiente RAMCV Carlos Camps Herrero __________________________________________________________________________________________________ longitud de los telómeros ha sido evidenciado en casi todos los tipos de tumores, en el 85-90% de ellos se ha detectado una mayor actividad de la enzima telomerasa, la cual tiene capacidad de alongar los telómeros, impidiendo que las células experimenten el fenómeno de senescencia. 5.Inducción y mantenimiento de la angiogénesis. Una vez el tumor ha alcanzado un tamaño de alrededor de 1-2 mm3, aparece la necesidad de que se formen vasos que le permitan el aporte de nutrientes y oxígeno, elementos imprescindibles para que continúe el crecimiento y la proliferación tumoral. Los tumores tienen la capacidad de activar la angiogénesis inclinando la balanza a favor de los inductores de este proceso. Esto suele llevarse a cabo mediante la expresión de genes como los miembros de la familia del factor de crecimiento de endotelio vascular (VEGF) y del factor de crecimiento fibroblástico (FGF). 6.Capacidad de invasión tisular y metástasis. Permite a las células neoplásicas escapar de la masa tumoral primaria y colonizar otras partes del cuerpo con mejores condiciones para la supervivencia (metástasis). Es imprescindible para el éxito de este proceso que tengan lugar, igual que en el tumor primario, los cinco puntos anteriores. Para que pueda producirse la invasión y metástasis se deben producir ciertos cambios en la relación física entre las células y su microambiente y la activación de las proteasas extracelulares. Estos cambios están relacionados con la alteración de ciertas proteínas, como las proteínas de adhesión celular (CAMs), encargadas de mediar las interacciones célula-célula. Las integrinas, encargadas de la unión de la célula con la matriz extracelular también se encuentran alteradas, tanto su función como sus niveles de expresión. En 2011, a estas seis características se sumaron otras cuatro nuevas propiedades: la inestabilidad genómica, la desregulación del metabolismo energético, la inflamación y la evasión de la respuesta inmune(Hanahan and Weinberg, 2011). Por lo tanto, a la luz de las evidencias actuales, los tumores no deben considerarse únicamente como masas aisladas de células cancerígenas, sino como complejos tejidos compuestos de muchos tipos celulares que interaccionan entre sí. De esta manera, las células tumorales no actúan solas, ya que les acompaña un microambiente formado por células “aparentemente” normales como fibroblastos, células endoteliales, células del sistema inmune, células dendríticas y componentes de la matriz extracelular. Este microambiente, participa activamente en todo el proceso de tumorigénesis favoreciendo la pérdida del reconocimiento de las células tumorales como células anómalas y por lo tanto permitiendo que evadan el control del sistema inmune. Todos estos eventos están mediados por la secreción de citoquinas, factores de crecimiento, además de enzimas con capacidad de degradar la matriz extracelular. Estos factores solubles son secretados por el propio tumor y por las células que se encuentran en su microambiente, y generan un movimiento de “reclutamiento” de células hacia el tumor. Además de las propias células inmunológicas, se atraen hacia el tumor células progenitoras de la médula ósea capaces de generar diferentes tipos celulares que juegan un papel crucial en la progresión y crecimiento del tumor, en la generación de nuevos vasos sanguíneos y linfáticos (proceso conocido como angiogénesis y linfangiogénesis) y favoreciendo la aparición de metástasis. 14 Discurso Académico Correspondiente RAMCV Carlos Camps Herrero __________________________________________________________________________________________________ Bases moleculares implicadas en el desarrollo del cáncer. Oncogenes y genes supresores Durante la última década, se han realizado grandes esfuerzos para intentar conocer la naturaleza de las alteraciones que ocurren en los genomas de las células tumorales de los tipos más frecuentes de cáncer. Recientemente, se han publicado los resultados de un estudio internacional indicando que, en la mayoría de los tipos de cáncer analizados, coinciden en el mismo “paisaje”, consistente en unas pocas montañas (que representan genes alterados en un alto porcentaje de tumores) y un gran número de colinas (genes alterados de manera más infrecuente). Existen aproximadamente 140 genes que, cuando presentan mutaciones intragénicas, pueden estar causalmente implicados en la oncogénesis. Estos genes se conocen como genes conductores o drivers (su nombre en inglés). Las funciones de éstos pueden agruparse en una docena de vías de señalización que regulan tres procesos celulares clave: la diferenciación celular, supervivencia celular y mantenimiento del genoma. Un tumor típico puede contener entre 2 y 8 genes conductores mutados; el resto de las mutaciones encontradas en un tumor reciben el nombre de “pasajeras” y confieren ventajas proliferativas a las células tumorales de manera no selectiva (Vogelstein et al., 2013). En general, los tumores sólidos como colon, mama, cerebro, páncreas presentan un promedio de unos 40-50 genes con mutaciones somáticas (en el tumor) que serían responsables de la aparición de productos proteicos anómalos. Un 95% de estas mutaciones corresponden a sustituciones de un único nucleótido (por ejemplo C>G). Sin embargo, ciertos tumores muestran muchas mas mutaciones que el promedio. Entre ellos encontramos a los melanomas y a los cánceres de pulmón, que contienen unas 200 mutaciones no-sinónimas por tumor aproximadamente. Esta alta tasa de mutaciones refleja el papel que podrían jugar potentes mutágenos como los contenidos en el humo del tabaco o la luz UV. En concordancia con esto, si comparamos los tumores de pulmón de fumadores de los de no fumadores, los primeros presentan 10 veces mas mutaciones que los segundos. De manera global, los genes alterados en cáncer pueden ser clasificados funcionalmente como: oncogenes, genes supresores de tumores y genes que intervienen en la reparación de los daños del ADN o en la regulación de la estructura de la cromatina. Desde una perspectiva funcional, un oncogén es un gen que tiene potencial para transformar una célula normal en maligna que desarrollará un determinado tipo de cáncer; en cambio, un gen supresor tumoral es un gen con capacidad para inhibir el crecimiento de una célula tumoral. Las alteraciones genéticas pueden conducir a una ganancia de función, en el caso de los oncogenes, o a una inactivación de la proteína codificada, en los genes supresores de tumores. Los oncogenes están activados a través de mutaciones puntuales (son recurrentes y afectan casi siempre las mismas posiciones aminoacídicas), amplificaciones génicas o traslocaciones cromosómicas; mientras que los genes supresores de tumores son inactivados mediante alteraciones que generan proteínas truncadas o hipermetilación del promotor (Sanchez-Cespedes, 2003). Tras la generación de un cáncer, estos cambios pueden influir en los procesos de invasión, metástasis y resistencia al tratamiento. Para poder incidir sobre el curso clínico de estas patologías, es importante identificar la naturaleza y frecuencia de las alteraciones moleculares que están ocurriendo en un determinado tumor, evaluar si presentan una asociación importante con la clínica y determinar si pudieran ser de utilidad en el diagnóstico temprano, monitorización de tratamientos o como dianas para el desarrollo de nuevas terapias. 15 Discurso Académico Correspondiente RAMCV Carlos Camps Herrero __________________________________________________________________________________________________ Oncogenes Los oncogenes son las versiones mutadas de protooncogenes celulares. Denominamos protooncogenes a aquellos que están involucrados de manera directa o indirecta con el control de la división y proliferación de las células normales y que, al presentar alguna alteración, se convierten en oncogenes, los cuales generalmente permanecen en estado activado lo que ocasiona que las células crezcan fuera de control y conducen finalmente al desarrollo de tumores. La mayoría de las mutaciones relacionadas con cáncer que afectan a oncogenes se deben a mutaciones adquiridas, no heredadas. La activación de oncogenes puede darse por diferentes mecanismos: traslocaciones cromosómicas, duplicaciones/ amplificaciones génicas, o mutaciones. Todas estas alteraciones genéticas resultan en una ganancia de función, por lo que solo se necesita que un cromosoma este afectado para inducir el fenotipo transformado (Vogelstein and Kinzler, 2004). Por ejemplo, una traslocación cromosómica característica de la leucemia mieloide crónica es la que ocurre entre los cromosomas 9 y 22, la cual da como resultado la formación de un nuevo gen denominado BCR-ABL responsable de producir una proteína quimérica con actividad tirosinaquinasa activada de manera constitutiva. Otro ejemplo de mutaciones en oncogenes es la mutación puntual que afecta al gen KIT y que es la causante de la mayoría de los tumores gastrointestinales estromales (GIST). Existen muchos oncogenes que se encuentran mutados en diferentes tumores, tal es el caso de la familia RAS (KRAS, HRAS y NRAS), los oncogenes MYC, y los que codifican para ciertos receptores de factores de crecimiento como EGFR. Dada su importancia en el proceso tumorigénico, los oncogenes son dianas ideales para el desarrollo de nuevos fármacos y, de hecho, muchos de ellos ya cuentan con inhibidores específicos que están siendo utilizados actualmente en el tratamiento del cáncer, previa constatación del tipo de alteración/ mutación que portan los tumores. Genes supresores de tumores Los genes supresores de tumores son genes normales cuya función es regular en forma negativa la división celular, reparar los errores del ADN o indicar a una célula cuando debe entrar en apoptosis. Una diferencia importante entre oncogenes y genes supresores radica en que en los primeros resultan de la activación de protooncogenes, mientras que los genes supresores tumorales causan cáncer cuando su función está inactivada. El gen supresor de tumores más comúnmente mutado en cáncer (hasta en un 50% de los cánceres humanos) es TP53. Los tipos de mutación en TP53 difieren entre tumores como consecuencia de la exposición a carcinógenos específicos. Por ejemplo, en cáncer de pulmón, hay un aumento de la frecuencia de transversiones G>T debido a la exposición a los carcinógenos del tabaco. La proteína p53 controla la entrada de la célula en apoptosis. Esta vía se “enciende” cuando detecta daño en el ADN que no puede ser reparado por los sistemas enzimáticos de la célula. Si p53 no funciona adecuadamente, las células con ADN dañado continúan creciendo y dividiéndose, acumulando alteraciones en su genoma, lo que finalmente puede conducir al cáncer. 16 Discurso Académico Correspondiente RAMCV Carlos Camps Herrero __________________________________________________________________________________________________ Otros genes supresores cuya función está alterada en los cánceres humanos son RB1, PTEN, BRCA1, BRCA2, APC, entre otros. Dianas moleculares en cáncer En los últimos años acompañando a la medicina en oncología siempre vemos la palabra genómica, haciendo referencia a que el conocimiento emanado específicamente del genoma del cáncer es quien juega un rol importante en los estudios clínicos y traslacionales en oncología. Por lo tanto, todas las alteraciones somáticas y germinales que son relevantes para cada cáncer deben ser identificadas y una vez valorado su papel dentro del proceso carcinogénico, puede categorizarse como una potencial “diana” molecular. Esto significa que pueden ser clínicamente “accionables” o lo que es lo mismo, que también pueden ser “dianas terapéuticas” ya que podemos incidir sobre su alteración inhibiendo su efecto. Por lo tanto, podemos definir una diana terapéutica en cáncer como una molécula que desempeña una función esencial en esta patología y que puede estar localizada en cualquier parte de la célula: en la membrana, en el citoplasma o en el núcleo, aunque también pueden ser factores secretados por las células. En cáncer, se han identificado muchas moléculas como responsables del control de diferentes procesos celulares como la proliferación, diferenciación, apoptosis, y capacidad de invasión, que son actualmente consideradas dianas terapéuticas. Entre ellas podemos mencionar a genes frecuentemente alterados en muchos tumores como: EGFR (HER1, HER2), PIK3CA, KRAS, NRAS, MET, BRAF, CKIT, PTEN, TP53, ALK y RET. Es importante recordar que los cambios en las funciones de un gen pueden ser el resultado de otros eventos diferentes a las mutaciones, inserciones, delecciones, traslocaciones o amplificaciones del DNA en los genes. Las metilaciones y acetilaciones del DNA y las histonas pueden, de forma reversible o irreversible alterar la función de un gen. Estos mecanismos epigenéticos están muy bien estudiados en los cánceres humanos. No debemos olvidar los cambios en los niveles de expresión o procesamiento de los ARNs mensajeros o del posible papel que pueden jugar en el control de la expresión de los genes los microARNs y otros ARNs con funciones regulatorias. También podríamos considerar buenas dianas terapéuticas, aunque no estén directamente relacionadas con mutaciones en las células, a la angiogénesis o la modulación de la respuesta inmune antitumoral. Según el Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos, las terapias anti-diana en cáncer comprenden a un conjunto de fármacos u otras sustancias que bloquean el crecimiento y la diseminación de los tumores al interferir con moléculas específicas implicadas en el crecimiento, proliferación o diseminación tumoral. Al enfocarse en cambios moleculares, estos tratamientos mejoran la falta de especificidad de los agentes usados por la quimioterapia convencional (agentes citotóxicos) ya que son capaces de distinguir entre células tumorales y no tumorales produciendo menos toxicidad y mayor índice terapéutico. La mayoría de los fármacos dirigidos están diseñados para interferir con las vías de señalización aberrantes que promueven el crecimiento tumoral. Una vía importante implicada en la oncogénesis es la señalización inducida por la activación del EGFR que se ha demostrado que favorece procesos implicados en el crecimiento y la progresión del tumor. La expresión del EGFR varía ampliamente entre muchos tumores (Mendelsohn, 2002). Un alto grado de expresión de este receptor en los tumores se ha correlacionado con enfermedad agresiva, mal pronóstico, mala respuesta al 17 Discurso Académico Correspondiente RAMCV Carlos Camps Herrero __________________________________________________________________________________________________ tratamiento. Por otra parte, en varios tumores (cáncer de pulmón, mama, cabeza y cuello, etc.) se han podido detectar mutaciones en el gen del EGFR, que causan la activación permanente del receptor independiente de la unión del ligando. Las estrategias terapéuticas diseñadas para bloquear la señalización de la vía EGFR, se basan en: a) el bloqueo de la unión del ligando al receptor EGFR mediante el uso de Anticuerpos monoclonales dirigidos contra el dominio extracelular del receptor (por ejemplo: cetuximab o panitumumab) y b) uso de inhibidores competitivos de la actividad TK del receptor (TKIs), que impiden la transfosforilación del mismo y por consiguiente la no transducción de la señal, como por ejemplo los inhibidores gefitinib y erlotinib que están siendo usados actualmente en la clínica con muy buenos resultados en distintos tumores en los que se detectan mutaciones activadoras en el gen EGFR. La angiogénesis tumoral es otro de los objetivos terapéuticos en cáncer, descrito hace más de 40 años por Judah Folkman (Folkman, 1971). Uno de los primeros inhibidores angiogénicos aprobado fue bevacizumab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). El VEGF estimula la formación de los vasos sanguíneos en los tumores, proceso esencial para el crecimiento y diseminación tumoral. La unión de VEGF al anticuerpo previene su interacción con los receptores de membrana y parece provocar una regresión del aporte sanguíneo al tumor. Bevacizumab ha sido aprobado para el tratamiento de diferentes tipos de tumores (mama, colorrecto, pulmón,ovario) en combinación con quimioterapia, sin embargo estos tratamientos adolecen de ausencia de factores predictivos para la selección de enfermos. Ya desde los inicios del siglo XX, con los trabajos de Ehrlich, se pone de manifiesto que el sistema inmune es un objetivo para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas en cáncer. Las células del sistema inmune ejercen una función de vigilancia inmunitaria, reconociendo y destruyendo clones de células transformadas, evitando de esta manera la formación de tumores. Sin embargo, la respuesta inmunitaria muchas veces falla en esta función debido a que las células tumorales son similares a las células normales en aspectos inmunogénicos, por lo que inducen una respuesta inmune de poco vigor, o fundamentalmente, porque los tumores desarrollan vías de escape inmunológico para evitar la respuesta inmunitaria antitumoral y lo hacen basándose en dos mecanismos: a) inmunoselección que consiste en estrategias de evasión de la inmunovigilancia y b) inmunosubversión mediante la cual los tumores ejercen una supresión activa de la respuesta inmune (Zitvogel et al., 2006). Mediante estos mecanismos, los tumores son capaces de suprimir la respuesta antitumoral a través de la infraexpresión de antígenos de histocompatibilidad de tipo I, de la expansión de células con función inmunosupresora como son los linfocitos T reguladores (Treg) o las células supresoras de origen mieloide (MDSC), y también mediante la sobreexpresión por parte de las células tumorales de ligandos que inducen apoptosis (como FasL) en las células inmunes que infiltran el tumor. Estos conocimientos han sentado las bases del desarrollo de nuevas terapias dirigidas a la modulación de la respuesta inmune en los tumores. El antígeno CTLA-4 es un regulador negativo de la respuesta de las células T, por lo que representa una diana terapéutica atractiva que condujo al desarrollo de un anticuerpo monoclonal dirigido contra CTLA-4 (Ipilimumab). De esta manera se intenta vencer la supresión de la actividad T citotóxica ejercida por CTLA-4 y mejorar la respuesta inmune antitumoral. Este anticuerpo monoclonal ha sido aprobado para su uso en melanoma y ha demostrado supervivencias libres de enfermedad prolongadas. 18 Discurso Académico Correspondiente RAMCV Carlos Camps Herrero __________________________________________________________________________________________________ Biomarcadores. Se entiende por biomarcador una característica que puede medirse de manera objetiva y evaluable como indicador de un proceso biológico normal, un proceso patológico o una respuesta farmacológica/ farmacodinámica frente a determinada intervención terapéutica (Atkinson et al., 2001). El término biomarcador en Oncología implica que la característica determinada (cambio molecular, aberración cromosómica, niveles de expresión de una proteína o un gen, etc) debe llevar implícita una capacidad de predicción: identificar un riesgo aumentado de padecer cáncer, presencia de un tumor oculto, información acerca del pronóstico o permitir la selección de los pacientes que con mayor probabilidad responderán a un fármaco (Mendelsohn, 2013; Saijo, 2012). Un biomarcador ideal debe reunir varios requisitos: ser fácil de determinar, con un bajo coste, detectable en muestras clínicas fácilmente accesibles y mínimamente invasivas, y poseer una elevada sensibilidad y especificidad. Como biomarcador puede entenderse la determinación de alteraciones en un único gen/ proteína/ metabolito, pero también, dentro de este concepto se puede incluir a un panel de determinaciones o una firma genética cuando, de manera conjunta, permiten obtener información asociada al proceso oncogénico. También puede considerarse un biomarcador la determinación de la presencia de determinado tipo de células en una muestra biológica, como podría ser la cuantificación de células tumorales circulantes en muestras de sangre periférica o la detección de células inmunosupresoras en el microentorno tumoral. Existen tres tipos fundamentales que se utilizan en oncología y si bien conceptualmente son diferentes, muchas veces un mismo biomarcador puede incluirse en más de una de estas categorías. i) Biomarcadores diagnósticos. Permiten identificar individuos sanos de los que están afectados por un tumor (muchos de ellos se denominan marcadores tumorales).. ii) Biomarcadores pronóstico. Se describen como aquellas características del paciente o del tumor que son indicativas de la biología del tumor y se correlacionan con el pronóstico del paciente sin tener en cuenta el tratamiento, representando el efecto del tumor sobre el paciente. Estos biomarcadores dan información sobre el curso clínico de la enfermedad, como puede ser la supervivencia esperada o el tiempo libre de recurrencia. Un ejemplo de marcador pronóstico podría ser la detección de mutaciones en RAS, que permiten identificar pacientes que tendrán una enfermedad más agresiva en cáncer pulmonar, independientemente de las opciones terapéuticas disponibles. iii) Biomarcadores predictivos. Relacionados con aquellas características del paciente o del tumor que pueden dar alguna información sobre el beneficio de un tratamiento, por tanto representan el efecto del tratamiento en el tumor. Este tipo de biomarcadores son de gran ayuda para tomar decisiones sobre la administración de tratamientos. Se usan como indicadores del beneficio que puede obtener un paciente al recibir un tratamiento específico. La detección de HER2 en cáncer de mama es un ejemplo de este tipo de biomarcador predictivo, también EGFR, la traslocación ALK o las mutaciones en ROS1 en cáncer de pulmon. Cuando EGFR es estimulado por unión de sus ligandos, se activa la vía de señalización compuesta por RAS/RAF/MAPK, por lo que el bloqueo de la unión al ligando mediante el uso de anticuerpos monoclonales, produce una inhibición de la activación de la vía y por lo tanto tiene implicaciones en el tratamiento de los tumores que tienen esta vía activada. Es de esperar que si existen mutaciones en las proteínas que componen 19 Discurso Académico Correspondiente RAMCV Carlos Camps Herrero __________________________________________________________________________________________________ esta cascada de señalización, puedan afectar a esta vía y ejercer un importante papel en la modulación de la respuesta a agentes anti-EGFR. Aproximadamente el 40% de los cánceres colorrectales son portadores de mutaciones en el gen KRAS, y en estos casos, el bloqueo de EGFR a través de la administración de un agente que se una al dominio extracelular del receptor no les reporta ningún beneficio. Este hecho se confirmó es un estudio en pacientes con CCRm, en el cual se vio que, el estado mutacional de KRAS era predictivo de respuesta al tratamiento con agentes anti-EGFR (Lievre et al., 2006). En la actualidad, todas las guías clínicas recomiendan la determinación del estado mutacional de RAS para decidir si administrar o no tratamiento con anticuerpos antiEGFR en cáncer colorrectal. Sin embargo y en relación con la aplicación clínica de estos análisis, debemos subrayar que no todos los métodos tienen la misma sensibilidad y especificidad y por lo tanto, debería consensuarse la forma de realizar estas determinaciones, el tipo y calidad de muestra, necesidad de controles de calidad, para asegurar su reproductibilidad entre diferentes laboratorios. Recientemente se ha acuñado el término de marcador “acompañante” para definir a un subgrupo de marcadores predictivos, que son requeridos por las autoridades regulatorias para autorizar la administración de una terapia anti-diana. En estos casos no hay evidencia suficiente que permita determinar si son marcadores de pronóstico o solo predictivos de respuesta para un determinado tipo de terapias, pero son capaces de predecir con precisión cuáles serán los pacientes que se beneficiarán de recibir un tratamiento personalizado de acuerdo a la alteración que presenten sus células tumorales. Un ejemplo de la reciente co-aprobación de un fármaco y de su biomarcador “acompañante” es la detección de la mutación V600E en el gen BRAF que debe estar presente para poder administrar el inhibidor TK específico, denominado vemurafenib (Kelley et al., 2012) Hoy sabemos que el cáncer constituye una enfermedad heterogénea, incluso dentro de un subtipo anatómico e histológico, por lo que para desarrollar nuevas terapias es importante pensar en el cáncer como un conjunto único de alteraciones genéticas y moleculares, más que por el órgano en el que se origina. Prueba de ello es que las terapias de cáncer son efectivas sólo en algunos pacientes y en la mayoría, sólo por un período de tiempo limitado. En consecuencia, hay una amplia proporción de los pacientes tratados en los que la terapia administrada no produce ningún beneficio. La principal limitación para la curación de los tumores, proviene de la heterogeneidad tumoral, tanto de los tumores primarios, como de sus metástasis. En un tumor existen diferentes subpoblaciones celulares, con distintos grados de diferenciación, proliferación y capacidad metastásica, así como de respuesta a tratamientos. Estas subpoblaciones celulares se van adaptando y seleccionando en función de los cambios del medio ambiente (hipoxia, agentes citotóxicos, radiación ,etc..) consiguiendo los subclones más fuertes una vía de escape mediante la formación de neovasos (angiogénesis). Por tanto, el fenómeno de metastatización no es estable en todos los clones, sino que establece heterogeneidades en el comportamiento de los mismos durante su crecimiento, afectando por tanto no sólo al tumor primario, sino también a las metástasis. El origen de la heterogeneidad se debe principalmente a la inestabilidad genética de las células tumorales y a la selección secuencial de las subpoblaciones mutantes. Entre los factores que contribuyen a esta 20 Discurso Académico Correspondiente RAMCV Carlos Camps Herrero __________________________________________________________________________________________________ inestabilidad se encuentran las mutaciones de p53 y de otros genes implicados en la reparación del DNA, genes que intervienen en la regulación del ciclo celular y la apoptosis, entre otros. En los últimos 10 años, el número de herramientas disponibles para el tratamiento del cáncer ha aumentado, así como nuestra comprensión de las dianas, sin embargo la Medicina Personalizada precisa considerar que cada paciente tiene un único perfil biológico e individual, que puede ser cambiante incluso entre las diferentes manifestaciones de un tumor en el mismo sujeto y de forma evolutiva. Como Albert Einstein señaló "las cosas deben hacerse lo más simple posible, pero no más sencillas" un problema en el futuro imaginado de la oncología es la subestimación de la heterogeneidad del tumor - no sólo la heterogeneidad entre los tumores, lo cual es una característica central - sino también la heterogeneidad dentro de un tumor individual. Gerlinger señala la notable heterogeneidad dentro de un solo tumor. Se obtuvieron muestras de tumores de cuatro pacientes con cáncer de células renales antes y después del tratamiento. Alrededor de dos terceras partes de las mutaciones encontradas en las biopsias individuales no fueron detectables en todas las regiones incluidas en la muestra del tumor del mismo paciente. Un "pronóstico favorable" del perfil genético y un perfil genético de "pronóstico desfavorable" se expresaba en diferentes regiones de un mismo tumor. Por lo tanto, una sola biopsia del tumor para el diagnóstico, no puede considerarse representativo de las anomalías genómicas en un tumor. La noticia para los defensores de la medicina personalizada, no es del todo mala. Los resultados confirman que las lesiones genéticas que se encuentran en las células del tumor primario, se expresan constantemente. Agravando la complejidad, cada vez más las pruebas de heterogeneidad genética evolucionan durante el curso de la enfermedad. Debemos esforzarnos en realizar análisis múltiples y secuenciales de las muestras tumorales de los enfermos (Swanton 2012) En general, hasta ahora hemos hablado de determinaciones de biomarcadores realizadas en muestras de tejido tumoral, sin embargo existen muchas situaciones en las que es difícil tener acceso a muestras de tejido para poder realizar los análisis. Por otra parte, sabemos que los tumores evolucionan como resultado de la interacción con su microambiente, cuando adquieren propiedades de invadir y metastatizar, y como respuesta a los tratamientos administrados. Esto hace necesario que los pacientes se sometan durante el transcurso de la enfermedad a repetidas tomas de biopsias para poder realizar un correcto seguimiento de su cáncer, lo cual no está exento de riesgos, ya que se trata de procedimientos invasivos. Se hace necesario desarrollar métodos de detección de marcadores en muestras que sean mínimamente invasivas y que nos permitan “monitorizar” los cambios que experimentan los tumores. Desde hace más de una década se sabe que los tumores liberan DNA al torrente sanguíneo, y la utilización de estas muestras podrían verse como si se tratara de “biopsias líquidas” y a tiempo real, de las cuales podemos obtener información para realizar el seguimiento de los cambios genéticos que ocurren en los tumores a lo largo de su evolución. 21 Discurso Académico Correspondiente RAMCV Carlos Camps Herrero __________________________________________________________________________________________________ 2º El Cancer de Pulmon El cáncer de pulmón y más en concreto el no microcitico (CPCNP) es uno de los tumores con mayor incidencia, en España son diagnosticados anualmente unos 22.000 casos, lo que representa el 18,4% de los tumores entre los hombres (18.000 casos) y el 3,2% entre las mujeres (4.000 casos). Pero su importancia se deriva de su elevadísima mortalidad ( mas de 20.000 muertes año, lo que iguala a las muertes por cáncer de mama, colon y vejiga juntos) Se trata, por tanto, de una neoplasia agresiva y mortal. Del total de pacientes con cáncer de pulmón, sólo un 40% está vivo un año después del diagnóstico, y sólo un 12% a los cinco años de acuerdo con los resultados recientemente publicados del estudio EUROCARE-5. EL 70% de los enfermos se diagnostican en estadios avanzados y su único tratamiento se ha basado en fármacos como combinaciones con doble agente basada en platinos. Su beneficio es muy limitado logrando medianas de supervivencia entre 8-12 meses y supervivencia a un año del 40%. El tratamiento basado en quimioterapia solo proporciona un beneficio marginal Necesitamos parámetros adicionales para predecir mejor la evolución de la enfermedad ofreciendo el tratamiento más adecuado. En la última década, los esfuerzos se han centrado en la identificación de marcadores moleculares que permitan predecir la respuesta al fármaco. La detección de mutaciones en el gen EGFR para indicar el uso de inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico que codifica este gen (Erlotinib, Gefitinib), la traslocación AML4-ALK- para el caso de Crizotinib (inhibidor de la quinasa del linfoma anaplásico o ALK) o la mutación de ROS1 ha permitido modificar los resultados del tratamiento de forma espectacular. No obstante, estos marcadores son útiles solo en un porcentaje bajo de casos (16% mutaciones en EGFR y un 4% traslocación ALK, 1% mutación ROS1) por lo que son necesarios más marcadores que permitan identificar a los pacientes que van a responder a terapias dirigidas. En estos momentos es en el subgrupo de enfermos con tumores no epidermoides donde se identifica hasta en un 65% de los casos una diana tratable con drogas específicas, el Carcinoma Epidermoide se ha incorporado más tardíamente pero ya se identifican un 45% de casos con dianas potencialmente tratables. Tenemos gracias a las técnicas de ultrasecuenciación una gran información, se han identificado variaciones genéticas relacionadas, como amplificación de p63, PI3KCA, PDGFRA, SOX2, o FGFR1 y mutación de p53, EGFRvIII, PI3KCA, NRF2, el PTEN, y DDR2. En 2012, el Cancer Genome Atlas (TCGA) describieron un amplio panorama de la genómica en el carcinoma epidermoide (SQCC). Las principales conclusiones fueron: (i) SQCC pulmonar se caracteriza por alteraciones genómicas complejas, con una media de 360 mutaciones exónicas, 165 reordenamientos genómicos y 323 alteraciones de segmentos por tumor. Estadísticamente se identifican mutaciones recurrentes en 11 genes (TP53, CAUSA2A, PTEN, PIK3CA KEAP1, MLL2, HLA-A, NRF2, NOTCH1, RB1 y HLA-A) y alteraciones somáticas en SOX2, PDGFRA y/o el KIT, EGFR, FGFR1 y/o WHSC1L1, CCND1, CAUSA2A, ENF2L2, MYC, CDK6, MDM2, BCL2L1, EYS, FOXP1, el PTEN, y NF1. En comparación con el adenocarcinoma pulmonar, los SQCCs presentan mutación somática de TP53 (81%) y amplificación selectiva del cromosoma 3q. (II) son frecuentes las alteraciones en el control del ciclo celular (CAUSA2A/RB1, 72%), así como en la respuesta al 22 Discurso Académico Correspondiente RAMCV Carlos Camps Herrero __________________________________________________________________________________________________ estrés oxidativo (ENF2L2/KEAP1/CUL3, 34%), señalización antiapoptótica (PI3K/AKT, 69%) y diferenciación escamosa (SOX2/TP63/NOTCH1, 44%). (III) se identificó un gen controlador en la mayoría SQCC. Aunque las mutaciones KRAS y EGFR, son las dos más comunes en adenocarcinoma pulmonar, aquí son extremadamente raras, hay alteraciones frecuentes en ruta PI3K/Akt y receptor tirosina quinasa (RTK), incluyendo la amplificación EGFR, mutaciones de BRAF y amplificaciones de FGFR, en el 69% de las muestras. Necesitamos construir un perfil detallado de esta enfermedad, para guiar las decisiones que permitan el desarrollo de estrategias terapéuticas más eficaces. La última década ha visto el cambio hacia una clasificación molecular, en la que la información sobre alteraciones genéticas y de expresión de las proteínas se consideren junto con la histología a fin de comprender mejor la patogénesis de la enfermedad. Hemos pasado de una Anatomía Patológica basada en las tinciones clásicas y en la inmunohistoquimia a una Anatomía Patológica molecular. Actualmente, se recomienda la realización del estudio de mutaciones de EGFR y los reordenamientos de ALK a todos los pacientes con CPCNP en estadio avanzado en los que se pueda sospechar su existencia. El estado actual de las recomendaciones de estudio de marcadores pulmonares en CPCNP es: 1. Determinación de mutaciones de EGFR EGFR es uno de los cuatro miembros de la familia de receptores de membrana con actividad tirosina kinasa (TK) conocidos de forma global como ErbB. La activación de este receptor supone tanto un beneficio de proliferación como un importante freno a la apoptosis, al estimular rutas oncogénicas como MAPK y PI3K/Akt/PTEN/mTOR. En 2004, se describió por primera vez la existencia de mutaciones activadoras de EGFR en CPCNP, situadas en los exones 18-21, en la región codificante para el dominio intracitoplasmático TK del receptor, que producían una activación permanente de la vía de señalización mediada por EGFR. De hecho, aquellos tumores portadores de esta mutación parecían depender en su origen y evolución de esta vía oncogénica, por lo que fueron unos de los primeros tumores que se denominaron “adictos al oncogén” por esta dependencia. Como consecuencia de ello, la inhibición del crecimiento de estos tumores mediante agentes ITK de EGFR fue demostrada experimentalmente y en la práctica clínica. Varios estudios prospectivos y aleatorizados han comparado la quimioterapia de primera línea frente a ITK en pacientes con CPCNP avanzado que presentan mutación EGFR, demostrando el beneficio de los inhibidores al obtener una mayor tasa de respuesta (hasta un 70%) y de supervivencia libre de progresión (9-15 meses). Estos estudios se han realizado con dos ITK reversibles, Gefinitib y Erlotinib, y uno irreversible, Afatinib. Por dicho motivo, estos tres inhibidores tienen indicación para el tratamiento de CPCNP con mutaciones de EGFR. Las mutaciones activadoras de EGFR se localizan entre los exones 18 al 21 en la región codificante para el dominio TK del receptor. El 90% de estas mutaciones son pequeñas deleciones en el exón 19 (donde se localizan los codones 747-750), o mutaciones puntuales en el exón 21 (L858R). El resto son inserciones “in-frame” en el exón 20 (del 5 al 8%) o mutaciones puntuales en los exones 18 y 20 (del 2 al 5%). Las mutaciones del exón 19 son 23 Discurso Académico Correspondiente RAMCV Carlos Camps Herrero __________________________________________________________________________________________________ las que presentan mayor sensibilidad a los ITK y hay mutaciones que ofrecen una resistencia de novo o adquirida a los mismos como las T790M, G719A y L861Q. Actualmente, diferentes guías clínicas y recomendaciones de expertos aconsejan identificar todas las mutaciones de EGFR que tienen una frecuencia de un 1% o superior. El estudio de mutaciones de EGFR debe ser realizado en laboratorios que tengan una técnica homologada y reproducible para este procedimiento. Para todo tipo de estudios de tipo molecular (EGFR, ALK, otros) es necesario tener material tumoral suficiente. Por tanto, si consideramos la cantidad y calidad del tejido tumoral, la muestra más idónea es la pieza quirúrgica, seguida por las biopsias (bronquial, transbronquial, pleural o con aguja gruesa) y finalmente el bloque celular obtenido por citología. También existe la posibilidad de realizar el estudio en suero, aunque su sensibilidad depende de la cantidad de células tumorales circulantes. Con el fin de obtener la máxima rentabilidad, se recomienda una técnica de alta sensibilidad (<5%).La PCR en tiempo real (TaqMan PCR, Scorpions ARMS, Cobas) es el procedimiento más adecuado y la secuenciación directa (Sanger, Pirosecuenciación) sólo debe realizarse si tenemos al menos un 50% de células tumorales. Es necesario que se realice en centros con experiencia. Dada la eficacia de los ITK en pacientes con CPCNP que presentan mutación EGFR, el análisis de mutaciones de EGFR se debe hacer en el mayor número posible de pacientes con CPCNP avanzado. Aunque no hay un consenso totalmente establecido, se recomienda su realización en pacientes que nunca han fumado o tumores con histología de carcinoma no escamoso o género femenino. En el resto de pacientes, la realización de la determinación de la mutación queda sujeta al criterio clínico. 2. Determinación de reordenamientos de ALK La alteración del gen de la Kinasa del linfoma anaplásico (“Anaplastic Lymphoma Kinase”, ALK) fue descrita en 1989 al identificarse una translocación entre los cromosomas 2 y 5 (t[2;5] [p23;q35]) en un grupo de enfermos con linfoma. Posteriormente se describió que la translocación creaba un gen de fusión al combinar el extremo 5’ del gen de la nucleofosmina (NPM) con la región 3’ de la Kinasa. El gen ALK se localiza en el cromosoma 2 y codifica para un receptor transmembrana de la familia de los receptores de insulina y con homología con los receptores TK leucocitarios. El receptor de ALK está formado por un dominio extracelular con un péptido señal amino-terminal, un dominio intracelular con un segmento yuxtamembranoso que acoge el lugar de unión para el substrato-1 del receptor de insulina, y un dominio carboxi-terminal. Su activación produce dimerización del receptor y transmisión de la señal intracitoplasmática. En tejidos donde ALK está presente o se expresa, la activación oncogénica de ALK se produce por mutaciones puntuales en el dominio TK del receptor, como ocurre en carcinomas tiroideos anaplásicos. En CPCNP, la principal activación de ALK se produce por la formación de genes de fusión aunque también se han descrito mutaciones. Para que la proteína de fusión resulte activa debe haber condiciones estructurales adecuadas del gen de fusión y de la región específica de rotura. Así, la fusión de ALK con otros genes permite que 24 Discurso Académico Correspondiente RAMCV Carlos Camps Herrero __________________________________________________________________________________________________ una región promotora con capacidad funcional en el tejido donde se ubica active la región codificante de ALK de la misma manera que la forma nativa de ALK lo hace cuando se une a su ligando. En el caso del CPCNP, el gen que con más frecuencia realiza la fusión con ALK es EML4 (“Echinoderm Microtubule-Associated protein-like 4”), que codifica una proteína citoplasmática involucrada en la formación de microtúbulos. Se genera una inversión del brazo corto del cromosoma 2 que une los exones 1–13 de EML4 a los exones 20 –29 de ALK. La inversión cromosómica no siempre ocurre en la misma localización, por lo que se pueden formar diversas variantes aunque todas las fusiones incluyen siempre el dominio intracelular con actividad TK de ALK codificada en el exón 20. Sin embargo, los truncamientos de EML4 pueden localizarse en sitios diferentes aunque el dominio aminoterminal de EML4 es necesario y suficiente para generar la actividad transformante oncogénica de EML4-ALK. En CPCNP se han identificado más de trece variantes de EML4-ALK. Todos estos reordenamientos generan una activación constitutiva del receptor ALK. Aunque las vías de señalización intracelular mediadas por ALK no han sido bien definidas parece que activan ERK y STAT3 mientras que no muestran influencia sobre PI3K. El perfil clínico donde ocurren los tumores de pulmón con presencia de la fusión de ALK suele responder a pacientes jóvenes, con edad sobre los 50 años, con predominio femenino, no fumadores, tipo adenocarcinoma y ausencia de mutaciones de EGFR y KRAS. Dentro de los adenocarcinomas con reordenamiento de ALK son más comunes los patrones sólido-cribiforme, papilar o micropapilar. Se han descrito casos de alteración de ALK en todos los tipos de CPCNP por lo que los rasgos clínicos o patológicos no deben ser los únicos para realizar el estudio que detecte la translocación de ALK. Incluso la presencia de mutaciones de EGFR, tampoco excluiría la posibilidad de presentar una translocación de ALK ya que se ha descrito hasta en un 6% de CPCNP con mutaciones de EGFR. La importancia de ALK radica en que define subgrupo de enfermos con un comportamiento biológico especial. En octubre de 2010 se publicaron los primeros resultados con Crizotinib en 82 pacientes. Se alcanzó una tasa de respuesta del 61% y un control de la enfermedad en el 90%. La respuesta se logró con independencia de la edad, género, estado general o línea de tratamiento. La mediana de supervivencia libre de progresión fue de 9.7 meses y a los 6 y 12 meses estaban vivos el 88% y el 75% respectivamente. Otros ensayos fase III, han confirmado la mayor actividad de Crizotinib sobre la quimioterápia tanto en segunda línea como en primera línea de tratamiento frente a quimioterapia. Gracias a estos resultados, la FDA autorizó el tratamiento con Crizotinib en agosto de 2011. Otros agentes como Ceritinib o Alectinib están en fases avanzadas de desarrollo y han demostrado actividad en pacientes con progresión a Crizotinib. En España, la incidencia de tumores de pulmón con presencia de la fusión de ALK se sitúa sobre el 3-4%. Las alteraciones moleculares de ALK se pueden identificar por hibridación in situ (ISH), por inmunohistoquímica (IHQ) y por RT-PCR. Actualmente, la hibridación in situ fluorescente (FISH) es el procedimiento diagnóstico de referencia a nivel clínico y el único aprobado por la FDA mediante la utilización de la sonda de FISH Vysis ALK Break Apart Probe Kit. Para definir una muestra como positiva, tiene que existir más de un 15% de células 25 Discurso Académico Correspondiente RAMCV Carlos Camps Herrero __________________________________________________________________________________________________ tumorales con señales divididas, en una muestra de al menos 60 células. La Agencia Europea permite cualquier técnica, sobre todo el FISH con diferentes sondas comerciales, pero también permite la IHQ e, incluso, la RTPCR. De hecho, la IHQ que puede ser un importante método de cribado inicial. La IHQ emplea anticuerpos dirigidos contra la porción más distal del dominio TK de ALK, que se encuentra conservada en todos los reordenamientos y que constituye la parte activa de la molécula. El anticuerpo más estandarizado es el clon D5F3. La mayor parte de casos positivos presentan una tinción citoplasmática granular intensa y homogénea a lo largo del tumor, mientras que se considera un resultado negativo cuando hay ausencia total de tinción o una muy débil positividad. Actualmente se propone la aplicación de la IHQ como método de cribado. Dado que parece que las mutaciones de EGFR son mutuamente excluyentes con los reordenamientos de ALK, el estudio de ALK puede hacerse de forma automática después de haber descartado una mutación de EGFR. 3. Translocación de ROS1 ROS1 es un receptor TK que puede sufrir translocación en el 1-2% de los pacientes con CPCNP. Los pacientes que presentan esta alteración suelen ser jóvenes y no fumadores, tener adenocarcinomas y no tienen mutaciones de EGFR, KRAS, BRAF, HER2 o reordenamientos de ALK. Su detección debe hacerse por FISH. Los agentes inhibidores de ALK han demostrado actividad en estos pacientes, por ello se recomienda analizar las translocaciones de ROS1 en enfermos en los que se ha descartado la presencia de mutaciones de EGFR o reordenamientos de ALK y tienen un perfil clínico sugestivo. Biomarcadores con evidencia insuficiente Aunque su determinación no se considera establecida, en pacientes con perfil clínico compatible donde se hayan excluido otras mutaciones puede valorarse su realización si existe acceso a ensayos clínicos con inhibidores específicos. 1. Mutaciones de K-Ras La activación de la vía mediada por Ras, especialmente a través de KRas, ocurre en un 30% de adenocarcinomas y en un 5% de carcinomas epidermoides. La mutación que provoca la inactivación de NF1 RasGAP se describe en un 7% de CPCNP. Esta inactivación de NF1 RasGAP es mutuamente excluyente con la de EGFR y provoca una estimulación de todas las isoformas de RAS, aunque no se sabe si produce un efecto similar a los KRAS mutados o actúa más como mecanismo de resistencia a los anti-EGFR. Las mutaciones de KRAS ocurren en los codones 12 y 13, y están asociadas al hábito tabáquico y se han relacionado con un comportamiento tumoral agresivo. A pesar de que hay datos que apuntan a que la presencia de mutaciones de KRAS puede tener valor pronóstico y predictivo negativo de respuesta a la quimioterapia y de evolución, no ha podido ser confirmado. La presencia de mutaciones de KRAS se relaciona con la ausencia de mutaciones de EGFR y con la resistencia a los ITK de EGFR. 26 Discurso Académico Correspondiente RAMCV Carlos Camps Herrero __________________________________________________________________________________________________ Se están probando agentes que pueden bloquear niveles inferiores de la vía de señalización de RAS como los inhibidores de MEK 1 / 2 y ERK, tanto en mutados como en no mutados en KRAS, e inhibidores de la vía de señalización PI3K/AKT/mTOR. Algunos centros realizan determinación de las mutaciones de KRAS como estrategia para considerar tumores con mayor agresividad o para descartar otras determinaciones excluyentes. Su determinación no es prioritaria, dada la escasez de la muestra en CPCNP y la ausencia de un tratamiento específico eficaz. 2. Mutaciones de BRAF BRAF es una proteína kinasa serina-treonina localizada en la vía de señalización de RAS. La incidencia de mutaciones de BRAF se sitúa entre el 1 y 3% pero solo en un 50% se corresponde con la mutación V600E y suelen ser mutuamente excluyentes con las de KRAS y EGFR. Son más frecuentes en adenocarcinomas con historia de tabaquismo. Las mutaciones de BRAF producen un aumento de la actividad Kinasa que conduce a una activación de MAPK2 y MAPK3 implicada en el desarrollo del CPCNP. Se están desarrollando inhibidores de BRAF solos o asociados a inhibidores de MEK. 3. Translocaciones de RET RET es un receptor TK que puede presentar translocación en un 1-2%. El perfil clínico de los pacientes con esta translocación se caracteriza por ser jóvenes y no fumadores, adenocarcinomas y no presentar otras alteraciones genéticas. Actualmente hay ensayos que están evaluando la actividad de inhibidores de RET. 4. Amplificación de MET MET es el gen que codifica para el receptor del factor de crecimiento hepatocitario (HGFR) situado en el cromosoma 7q21-q31. Se han encontrado tres tipos de alteraciones oncogénicas de MET: sobrexpresión (25 al 75%), amplificación (3 al 10%) y mutaciones (1%). Estas alteraciones se han descrito tanto en adenocarcinomas como en epidermoides y son independientes de mutaciones de KRAS o de EGFR. La amplificación de MET aparece en un 10 - 20% de pacientes con mutación EGFR y resistencia adquirida a los ITK. Aunque se han probado diferentes inhibidores de MET, los resultados no han sido positivos, posiblemente porque no hay un método estandarizado de detección de las anomalías relacionadas con MET. 5. Mutación de HER-2 HER-2 es un receptor de la familia ERBB que puede estar sobreexpresado hasta en un 20%, pero la amplificación del gen o las mutaciones solo se presentan en un 2%. Estas mutaciones suelen consistir en inserciones en el exón 20. Aparece sobre todo en mujeres, no fumadores, adenocarcinomas y población asiática. No están en tumores con mutaciones de EGFR o de KRas. Provocan una activación constitutiva del receptor y las células son sensibles a ITK duales contra EGFR y HER-2 como lapatinib o BIBW 2292, pero no a inhibidores exclusivos de EGFR. También, se está evaluando la adición de inhibidores de mTOR debido a la dependencia de la mutación HER2 por la vía AKT/mTOR. 27 Discurso Académico Correspondiente RAMCV Carlos Camps Herrero __________________________________________________________________________________________________ 6. Otras alteraciones en estudio Existen otras alteraciones cuya incidencia puede ser del 1% o incluso inferior como las mutaciones de MAPK2, vía PI3K y AKT. En el caso del carcinoma escamoso, donde se han detectado menor incidencia de mutaciones activadoras, el interés se ha centrado en las mutaciones o la amplificación de PI3KCA, la amplificación de FGFR1 y las mutaciones de DDR2. También, los nuevos avances en el campo de la Inmunoterapia pueden requerir la identificación de PD-L1 en el estudio. Los múltiples ensayos actualmente en marcha con anticuerpos contra PD-L1 o PD-1 darán una respuesta en este ámbito. En la actualidad, tampoco hay ningún factor capaz de determinar la respuesta a los antiangiogénicos. Por todo ello, se debe continuar desarrollando una labor investigadora en este campo. Actualmente el único tratamiento antiangiogénico disponible en CPCNP es Bevacizumab aunque hay otros con resultados positivos en segunda línea como Ramucirumab o Nintedanib que pueden lograr su indicación en un futuro próximo. Como hemos visto necesitamos analizar múltiples alteraciones genéticas; en los últimos años han venido a ayudarnos nuevas opciones, así los denominados métodos de nueva generación que permiten la secuenciación masiva de genes. Mediante este tipo de plataformas se podrían analizar en una sola prueba las principales alteraciones moleculares necesarias para orientar el diagnóstico y el tratamiento; y también ha crecido de forma exponencial el interés por la detección, cuantificación y análisis de las “biopsias liquidas”, por la tradicional dificultad de obtener muestras biológicas se ha propiciado un altísimo interés por detectar las alteraciones moleculares con simples análisis de sangre, asi el estudio del DNA tumoral plasmático, los exosomas, el estudio de células stem cell periféricas y de la población de Células Tumorales Circulantes (CTC) como herramienta clínica para el pronóstico y seguimiento de terapias en distintos tipos de tumores entre los que se encuentra el cáncer de pulmón, centra gran parte de la investigación actual. La presencia de estas células tumorales epiteliales en sangre periférica (CTCs) de pacientes con cáncer fue descrita por primera vez en 1869 pero hasta hace pocos años no existía la tecnología adecuada para su aislamiento y cuantificación. Disponer de un test que permita determinar la eficacia del tratamiento como la evaluación de las CTCs, permitiría por una parte aumentar la eficiencia del tratamiento, disminuir los efectos negativos en el paciente, es decir, se conseguiría un uso más racional de los recursos evitando sufrimiento y aumentando su supervivencia. Por ello, introducir el análisis de CTCs como parámetro pronóstico, predictivo y de monitorización de respuesta al tratamiento resulta una prometedora estrategia para reducir la mortalidad de NSCLC 28 Discurso Académico Correspondiente RAMCV Carlos Camps Herrero __________________________________________________________________________________________________ 3 º Visión Holística de la Oncología Molecular, La Investigación , la Calidad y su Gestión La práctica clínica va implícitamente unida a la gestión y la medicina es la ciencia básica de la gestión clínica. La gestión clínica es un concepto en constante evolución que conlleva cambios que deben ir en paralelo con los nuevos conocimientos generados por la investigación biomédica. Por este motivo es necesario que los hospitales universitarios dispongan de un marco adecuado de investigación para así poder acortar el intervalo de tiempo entre la producción de nuevos conocimientos y su implementación en condiciones reales en la práctica clínica. Esta es una cadena interactiva que va desde la investigación básica a la asistencia médica, la investigación clínica y traslacional Quizás la definición mas apropiada de la misma es la admitida por el Nacional Institute of Health y establecida por Höring como “proceso de aplicar ideas, nuevos conceptos y descubrimientos generados a través de la investigación básica al tratamiento o a la prevención de las enfermedades humanas”. En realidad, la investigación en oncología es preciso verla como un círculo que comienza con la investigación básica, continúa con la investigación preclínica y tiene su máxima expresión con la investigación clínica a través del desarrollo de los ensayos clínicos. Pero, además, todas ellas son capaces de sugerir hipótesis, ideas y conceptos que son trasladados de nuevo a la investigación preclínica e incluso a la básica. Por lo tanto, a todo lo anterior se le puede denominar investigación traslacional siempre que esté orientada a obtener un beneficio directo para el paciente. La investigación debe integrarse en el proceso asistencial, de forma que impidamos convertir nuestra asistencia en una serie de mecanismos repetitivos de las experiencias de los otros, como decía Cromwell “desde el momento en que ya no aspiramos a ser mejores, dejamos de ser buenos” El concepto gestión integral consiste en actuar en todo el ciclo asistencial: desde los servicios de Atención Primaria hasta los servicios sociosanitarios; es llevar la gestión de los procesos más allá del hospital. Para ello es fundamental, una organización centrada en las necesidades de los pacientes, dirigida a la asistencia continuada. Pero no es tarea sencilla, la coordinación entre diferentes niveles incluye un número elevado de profesionales que deben trabajar juntos, primando las áreas de común interés, como la prevención Primaria, fundamental en mi opinión, así como otras tareas como la celeridad en el diagnostico En los planes de salud oncológicos, el diagnostico rápido de cáncer es un pilar fundamental, La prontitud en diagnosticar una neoplasia, en iniciar un tratamiento repercute de forma significativa en el pronóstico y en la calidad de vida de los pacientes. Los enfermos en los que se detectan precozmente tumores como útero, mama, testículo, colon o melanoma, y reciben un tratamiento óptimo, a los cinco años presentan un índice de supervivencia superior al 75%, no ocurre lo mismo en el caso del cáncer de pulmón, donde todavía está en discusión si existe un método costo efectivo para su implementación. El desarrollo para cada proceso asistencial de una ruta fluida que permita aplicar con agilidad y rapidez los planes diagnósticos y terapéuticos es básico para lograr buena práctica clínica y una atención médica eficiente. Para ello es imprescindible la mejor coordinación entre niveles asistenciales, donde el papel del Médico de Atención Primaria en el inicio de la secuencia es clave. El sistema sanitario debe pues garantizar a los ciudadanos sistemas que garanticen el acceso a la asistencia en un tiempo razonable utilizando todos los recursos sanitarios disponibles. De hecho nuestro propio Plan Oncológico propone: La implantación de nuevos modelos 29 Discurso Académico Correspondiente RAMCV Carlos Camps Herrero __________________________________________________________________________________________________ organizativos que permitan conseguir la misión encomendada -Aumentar la supervivencia y la calidad de vida del paciente con cáncer-. Se trataría de una de las aproximaciones más realistas que se pueden plantear para ofrecer la mejor asistencia oncológica, con una gestión de recursos eficiente y con la calidad necesaria Pero porque es tan importante la calidad, que es la calidad, como repercute una gestión clínica que busque la calidad en los resultados en salud? Hacer bien lo correcto, es probablemente una correcta definición de calidad asistencial. Los procedimientos diagnósticos, terapéuticos deben realizarse de una forma correcta, al tiempo que deban basarse en el conocimiento científico y en la mejor práctica clínica disponible. El concepto de calidad se definió en la segunda década del siglo XX. En 1920, la compañía Western Electric instaló un nuevo tipo de central telefónica que no funcionaba debido a los fallos que presentaba. Cuando se hizo un estudio se vio que había más inspectores que trabajadores y que, a pesar de todo, los fallos seguían apareciendo. Esta fue la clave de la creación de un departamento de calidad. George Edwards creó la noción de aseguramiento de la calidad, con la que se refería a los procedimientos que se debían llevar a cabo para asegurar que el proceso productivo tuviera como resultado la calidad requerida. Armand Feigenbaum publicó un artículo sobre la calidad como gestión, en el que describió la primera aplicación de la gestión de la calidad, proponiendo el concepto de calidad total, que afirma la necesidad de que la empresa se implique para asegurar la calidad del producto. Posteriormente se desarrolló la trilogía de la calidad, planteando la gestión de la misma como la unión de tres procesos: planificación, control y mejora continua. a) Planificación: determinar quién es el cliente (paciente), cuáles son sus expectativas y traducir esas expectativas al lenguaje de la organización. b) Control de calidad: medir el resultado obtenido, compararlo con lo planificado y actuar sobre las diferencias. c) Mejora continua: elevar los resultados, detectando oportunidades de mejora, diagnosticando las causas de los fallos y buscando soluciones. La metodología conocida como rueda de Deming (PHVA) es un ciclo de resolución de problemas y mejoras, que consta de cuatro puntos básicos: planificar (P), hacer (H), verificar (V) y actuar (A). Calidad sería pues poner en marcha un sistema que ofrezca las mejores posibilidades de acceso a la producción de productos en salud óptimos asi como un circuito de control que permita el diagnóstico de las circunstancias que conducen a resultados no óptimos y sobre todo poner en marcha los planes de mejora necesarios para resolverlos, comparando mediante mecanismos de benchmarking las mejores practicas asistenciales, implementarlas y analizar los resultados Esto en Oncología supone trabajar siempre bajo los parámetros de la Medicina Basada en la Evidencia y ofrecer al enfermo las mejores posibilidades que siempre se centran alrededor del Ensayo Clínico y de determinaciones moleculares necesarias para realizar una Medicina de Precisión, es decir trabajar en un “entorno de Investigación” La Oncología es una disciplina cada vez más compleja e integradora, por lo que la actual estructura de la red asistencial especializada en Oncología, entiendo que no ofrece las garantías suficientes. La creación de 30 Discurso Académico Correspondiente RAMCV Carlos Camps Herrero __________________________________________________________________________________________________ múltiples pequeñas unidades no se atiene a los requerimientos actuales; deberíamos realizar un esfuerzo vertebrador para poder trabajar en red, la Oncología actual necesita “masa crítica”, especialización, Precisamos reorganizarnos para que los principios de equidad, accesibilidad y cuidados de excelencia se garanticen Disponer de laboratorios especializados en biomarcadores moleculares es una auténtica necesidad, estas estructuradas deben estar orientadas no solo a la investigación sino sobre todo actuar como vehiculizadoras de la innovación en los hospitales. El desarrollo de la medicina personalizada requiere adaptar las estructuras sanitarias y la concepción de la asistencia médica por parte de los profesionales de la salud. La experiencia acumulada demuestra la necesidad de que los hospitales, principalmente los universitarios, dispongan de un marco adecuado de investigación en el que se intenten resolver las preguntas que se derivan de la práctica clínica. Los gestores de la Sanidad deben ser sensibles a facilitar estas tecnologías de forma racional y distribuidas entre los centros con mayor capacidad. Los principales requisitos necesarios para abordar la práctica médica desde la perspectiva de la Medicina Personalizada son: o Planificar las inversiones en tecnología: priorizando áreas en las que haya masa crítica o Las estructuras de investigación deben cumplir criterios de calidad y acreditación. o Marcos organizacionales flexibles que favorezcan la innovación o Mecanismos de evaluación continua. o Incorporar personal investigador a los hospitales. o Aplicación de la biotecnología a la asistencia médica o Unidades/ laboratorio especializados de excelencia. o Integración grupos cooperativos nacionales e internacionales y redes temáticas de investigación. o Incorporación de biomarcadores a los protocolos asistenciales. o Colaboración con la industria farmacéutica y centros de investigación básica. o Educación en investigación y medicina traslacional. o Incorporación de políticas de calidad a la práctica asistencial El desarrollo de la investigación y de la innovación en Biotecnología y Biomedicina va a verse condicionado por las fórmulas organizativas adoptadas por los hospitales y su nivel de implantación de la gestión clínica, por su manera de articularse con centros de investigación, con la Universidad y por el desarrollo de políticas adecuadas. En la actualidad es creciente el interés de la Universidad por el desarrollo de proyectos cuyos objetivos sean de interés para el sector privado, aunque el compromiso de este sector se ve desgraciadamente muy limitado por las actuales tímidas leyes de mecenazgo. 31 Discurso Académico Correspondiente RAMCV Carlos Camps Herrero __________________________________________________________________________________________________ 4º La Investigación en Oncologia Molecular en el HGUV. El Servicio de Oncología Médica del HGUV pretende desarrollar una investigación traslacional puntera en el campo de la Oncología, para lo cual ha conformado un grupo investigador multidisciplinar compuesto por Oncólogos Médicos, Biólogos Moleculares, Farmacéuticos, Patólogos y Cirujanos, que abordan con especial interés la búsqueda de biomarcadores relacionados con angiogénesis, inmunoregulación y células madre tumorales en cáncer. Las líneas principales de investigación traslacional del grupo son: Marcadores moleculares en cáncer de pulmón, colorrectal, melanoma y cabeza/cuello, enfocados principalmente en el diagnóstico precoz, y la búsqueda de factores pronósticos y predictivos de respuesta al tratamiento a través de diferentes aproximaciones ómicas (genómica, transcriptómica, metabolómica). Angiogénesis e inmunoregulación. Estudio posibles interrelaciones entre la neovascularización tumoral, la presencia de poblaciones de células inmunoreguladoras (células Tregs, células mielosupresoras, células dendríticas) y la recidiva o progresión tumoral. Células madre tumorales (CSC): caracterización y aislamiento de CSC a partir de muestras de pacientes con cáncer de pulmón. Desarrollo de modelos in vitro e in vivo para el diseño de nuevas estrategias terapéuticas destinadas al control de la población de CSCs. El grupo investigador dispone de dos laboratorios: el laboratorio de Oncología Molecular, ubicado en el Centro de Investigación de la Fundación del Hospital General Universitario de Valencia (FIHGUV), cuenta con el equipamiento necesario y personal cualificado para llevar adelante sus proyectos de investigación y un laboratorio dentro del Departamento de Medicina de la Universidad de Valencia, con una orientación más docente. Desde Octubre del 2008, este laboratorio de la FIHGU es uno de los cinco centros de referencia de ámbito nacional para el análisis molecular de alteraciones en el gen KRAS en cáncer colorrectal (CCR), actualmente se realizan determinaciones de mutaciones en KRAS y NRAS para CCR y de EGFR y ALK en cáncer de pulmón a través de plataformas de análisis molecular que son referentes a nivel nacional. Comprometidos con la calidad, el Servicio de Oncología Médica, y sus actividades asistenciales, de docencia y de investigación, iniciaron el proceso de acreditación bajo la norma ISO 9001, obteniéndose en el año 2008 y manteniéndose hasta la actualidad. El grupo forma parte de la Red Temática de Investigación Cooperativa en Cáncer (RD06/0020/1024 y RD12/0036/0025), estando incluido en el Programa de Cáncer de Vias Respiratorias. Además, participa activamente en proyectos de investigación clínica y en ensayos clínicos promovidos por grupos cooperativos nacionales como: GECP, GEICAM, GEIS, GEM, TTD y también con plataformas europeas de investigación en red, como es el caso de la ETOP (European Thoracic Oncology Platform). Cabe destacar que muchos de los ensayos clínicos promovidos por estos grupos cooperativos, de manera independiente de la industria farmacéutica, han sido pioneros en la utilización de biomarcadores predictivos para la selección de pacientes candidatos a recibir terapias dirigidas contra dianas moleculares. Algunos de ellos han conducido a cambios importantes en el tratamiento de las enfermedades oncológicas. 32 Discurso Académico Correspondiente RAMCV Carlos Camps Herrero __________________________________________________________________________________________________ El grupo de Oncología Molecular del Hospital General Universitario de Valencia ha establecido un gran número de colaboraciones y alianzas con otros grupos de investigación de gran prestigio tales como: Centro de Investigación Médica Aplicada (Navarra), Centro de Investigación Príncipe Felipe (CIPF, Valencia), University of California, San Francisco –UCSF- (Prof. Trever Bivona), University of North Carolina –UNC- (Prof. Federico Inocentti) University of North Norway –UNN (Prof Roy Bremnes), Panagea Biotech (Dr. Rafael Rosell), Fundación IBIS (Prof. Luis Paz-Ares), entre otros. Estas colaboraciones y el trabajo en red han sido un catalizador para mejorar la productividad científica del grupo. Las actividades de investigación de este equipo multidisciplinar quedan plasmadas en un gran número de artículos científicos publicados en revistas internacionales que cubren aspectos clínicos y traslacionales de la oncología y en la difusión de la actividad de investigación en diferentes foros nacionales e internacionales. El factor de impacto acumulado de los últimos 5 años del grupo es de 171, con un porcentaje mayoritario de artículos en revistas del primer cuartil de la especialidad. En el contexto actual de la investigación en España, la capacidad de captación de recursos para investigación es un indicador de eficacia y eficiencia, y sin duda un aspecto importante a la hora de la evaluación de los equipos de investigación. En nuestro caso, hemos obtenido financiación competitiva continuada y solapada del Instituto de Salud Carlos III desde el año 2006 (PI06-1041, PS09-01149, PS09-01147, PI12-02838, PI12-00956) y del Ministerio de Ciencia e Innovación (TRA09-0132) así como de otras convocatorias competitivas de ámbito nacional y autonómico. Recientemente, nos han concedido una ayuda dentro de un consorcio públicoprivado en la convocatoria nacional de Retos-Colaboración (RTC-2014-1532-1) y estamos dentro de un consorcio en el Horizonte 2020 de la Unión Europea. Asociada a la línea de investigación prioritaria de nuestro grupo investigador (búsqueda de biomarcadores en cáncer), contamos con una importante colección de muestras de tejido fesco (tumoral, tejido sano), muestras incluidas en parafina y muestras de sangre de pacientes que han consentido donar sus muestras con fines de investigación. Dichas muestras han sido procesadas garantizando una excelente calidad y cuentan con datos clínicos asociados, lo que nos ha permitido afrontar proyectos y colaboraciones importantes en la validación de nuevos biomarcadores en oncología (Ajona et al., 2013) Desde la puesta en funcionamiento del Laboratorio de Oncología Molecular, se han iniciado varias líneas de investigación, centradas tanto en “biopsias liquidas” como en el propio tejido tumoral y la comparación los tejidos sanos. En relación con la búsqueda de factores pronósticos, hemos analizado mutaciones y niveles de expresión de genes como KRAS, p16, interleucinas, mediadores angiogénicos e inmunológicos en muestras tumorales y en sangre periférica. Además realizamos estudios farmacogenéticos analizando diversos polimorfismos de enzimas implicados en la reparación de los ácidos nucleícos como ERCC1 y XPD (Lord et al., 2002). En el plasma de los pacientes con neoplasias, se encuentra ADN tumoral así como células tumorales circulantes (CTCs), teniendo la ventaja de que este tipo de muestras se pueden obtener a tiempo real y de forma dinámica durante las distintas etapas de la enfermedad y durante la administración de tratamiento. El ADN libre en circulación puede revelar alteraciones moleculares presentes en el tumor, como el descenso de la estabilidad de la cadena, diversas mutaciones, alteraciones de microsatélites, o hipermetilación del promotor aberrante de 33 Discurso Académico Correspondiente RAMCV Carlos Camps Herrero __________________________________________________________________________________________________ los genes supresores tumorales (Bayo P et al., 2005; Bremnes et al., 2005; Sirera et al., 2011; Camps et al., 2011). En cuanto a las CTCs, la detección, aislamiento y caracterización de éstas células nos podría revelar información pronóstica y predictiva de respuesta, además de poder utilizarse para la monitorización de la enfermedad. Por este motivo, estamos trabajando en un proyecto en colaboración con la industria para estandarizar métodos de aislamiento de CTCs, combinados con métodos muy sensibles de detección de alteraciones genéticas en estas células. En los últimos 5 años, hemos identificado grupos de genes que median la proliferación, la supervivencia, la angiogénesis o la metástasis de las células tumorales, así como aquellos que se expresan diferencialmente en las células madre tumorales. En particular, recientemente publicamos una firma genética basada en la expresión de genes angiogénicos con valor pronóstico en cáncer de pulmón en estadios resecables (Sanmartin et al, 2014; Jantus-Lewintre et al, 2011; Camps et al, 2011). El papel que juega el microentorno celular en el pronóstico del cáncer también se ha estudiado a través del análisis de la presencia de células T reguladoras en el estroma tumoral. Nuestros resultados señalan que esta población de linfocitos T con capacidad supresora, modula al sistema inmune induciendo un estado tolerogénico que favorece el crecimiento y la metastatización de los tumores (Usó et al, 2014, en preparación) Las nuevas técnicas ómicas (genómica, transcriptómica, proteómica, metabolómica) son herramientas que contribuyen a mejorar el diagnóstico y predicción del curso clínico de las enfermedades, así como para conocer el mecanismo de acción de nuevos fármacos antitumorales en desarrollo y para la realización de estudios farmacogenéticos con la consiguiente capacidad de predicción temprana de toxicidad de los fármacos y probabilidad de respuesta específica a cada medicamento. En pacientes con cáncer de pulmón, hemos analizado por secuenciación masiva de nueva generación el miRNAoma del tejido tumoral, encontrando una firma característica del tumor e identificando posibles nuevas dianas terapéuticas (Gallach et al, 2014; Usó et al, in press). También estamos utilizando técnicas de metabolómica en muestras mínimamente invasivas (suero, plasma) provenientes de pacientes con cáncer, como una nueva aproximación en la búsqueda de biomarcadores ( Ayuda Mutua Madrileña 2014). Los resultados preliminares de este estudio ponen de manifiesto el gran 1 potencial que presenta la metabólomica por H-RMN para la identificación de perfiles y de rutas biológicas implicadas tanto en la aparición como en la progresión del CPNM, representando así una herramienta muy útil en la identificación de nuevos biomarcadores que podrían ser utilizados en la práctica clínica para el diagnóstico temprano de la enfermedad y para el seguimiento de los pacientes. En resumen, trabajando bajo el concepto de investigación multidisciplinar y colaborativa, el equipo de investigación de Oncología Molecular del Hospital General de Valencia, intenta demostrar a través de su trayectoria su convicción de la necesidad de una Oncología de Precisión, basada en la traslación de los conocimientos de la biología tumoral a la clínica para intentar mejorar los resultados terapéuticos y optimizar los recursos disponibles. 34 Discurso Académico Correspondiente RAMCV Carlos Camps Herrero __________________________________________________________________________________________________ 5º A modo de Conclusiones El futuro está aquí : La Cronificación Del Cáncer ¿Cuál es la situación actual de la medicina personalizada en Oncología? Realmente nos enfrentamos a un aspecto indudablemente único en el ámbito de la medicina clínica. Es un fenómeno que no se ha repetido con las mismas similitudes en otras especialidades. Se trata de un paradigma en crisis ya que la medicina clínica comienza a ser una ciencia gracias a esta variabilidad que está dando lugar a una medicina individualizada basada en la farmacogenómica y en la farmacogenética. Lo cual se puede traducir en un impacto importante en términos de eficacia (actividad), seguridad (toxicidad) y eficiencia (costo). Pero, ¿realmente son así las cosas? ¿Cuánto hemos avanzado? la medicina personalizada es una medicina molecular, compleja y que precisa de una nueva organización. Una medicina en la que se necesitan tres hechos fundamentales: identificación de un gen driver, el desarrollo de un fármaco y la caracterización del biomarcador. Esto da lugar a una medicina predictiva y de precisión porque hoy sabemos que los tumores pueden compartir alteraciones moleculares y esta circunstancia la podemos aprovechar en la clínica. ¿Cómo se ha producido este avance? Fundamentalmente debido al mayor conocimiento de la célula tumoral y al descubrimiento del genoma humano. A partir de aquí supimos que podíamos trabajar con los productos que producen los genes, las kinasas, el kinoma humano. En el campo de la Oncología Médica tenemos 14 fármacos y 12 dianas introducidas y 10 tumores en donde las utilizamos y al menos 8 biomarcadores frente a las células tumorales. No cabe duda que la medicina personalizada se basa en lograr diferenciar lo que hemos denominado genes “driver” de los “pasajeros”. Hoy sabemos que nos encontramos ante 200 enfermedades, y en cada paciente se presentan de 2 a 8 mutaciones “driver” por tumor, pero que dada su heterogeneidad involucra a 140 genes, afectando a 12 vías de señalización. Aunque muchas alteraciones tienen especificidad tumoral, las mismas pueden encontrarse en baja frecuencia en otros tumores. Esto nos hace considerar que nos encontramos ante una medicina, muy diferente a la actual. Una medicina en la que precisamos de la caracterización del genoma tumoral para identificar las alteraciones moleculares, estamos pues cambiando el modo y la manera de enfocar el cáncer. Las mutaciones son dinámicas, los tumores heterogéneos y plásticos. Por eso es importante conocer qué ocurre a lo largo de la enfermedad, no sólo en el diagnóstico. Debemos intensificar el uso de ‘biopsias líquidas’ para realizar determinaciones a lo largo de la enfermedad. En definitiva, nos dirigimos a una medicina más compleja, en la que tendremos que trabajar en estrategias de combinación al tener que revertir la resistencia, tratar la heterogeneidad tumoral inter e intrapaciente. Los tratamientos estarán basados en fármacos dirigidos a parámetros moleculares, pero un solo compuesto quizás no será eficaz: las terapias del futuro serán combinaciones de fármacos que puedan ser combinables sin que su toxicidad sea acumulativa. Tendremos que hacer bloqueos horizontales o verticales de la misma diana con varios fármacos. Estamos en una nueva era de la medicina que está revolucionando las decisiones clínicas y para la que necesitamos herramientas, financiación, formación, controles de calidad y evaluación 35 Discurso Académico Correspondiente RAMCV Carlos Camps Herrero __________________________________________________________________________________________________ Conseguir tratamientos eficaces disponer de fármacos que pospongan las recaídas el máximo tiempo posible nos llevará a lograr cáncer sea una enfermedad crónica. Conocer los parámetros que dirigen la enfermedad nos facilitará lograr el objetivo de la cronificación de la enfermedad, como paso previo a la curación del cáncer Los servicios de Oncología de los grandes centros ya están viendo realizando de forma rutinaria las determinaciones moleculares de tejido tumoral de los pacientes. El desafío que ocupa a clínicos e investigadores está centrado en identificar cuales son las alteraciones genéticas y moleculares, que podemos considerar dianas biológicas y que nos permitan predecir el diseño de terapias dirigidas. Creemos que los pilares fundamentales sobre los que se debe asentar la próxima evolución de la Medicina, son : 1) la medicina molecular y personalizada; 2) el uso eficiente de la información de salud; 3) el acceso a los servicios médicos, el coste y la calidad de los cuidados de salud. La Medicina tiende a ser conservadora (lo que tiene una doble lectura positiva/negativa) y se mueve más lentamente que la ciencia, pero debe activar los circuitos para lograr disminuir los tiempos de implementación de la Innovación. Permítanme terminar con palabras escogidas de algunos padres de la medicina moderna como Sir Willian Osler: “La ambición de todos los médicos es arrancar a la Naturaleza los secretos que han desconcertado a los filósofos de todos los tiempos; rastrear hasta sus orígenes las causas de las enfermedades, y correlacionar los grandes cúmulos de conocimientos que pudieran aplicarse en forma inmediata para evitar y curar enfermedades” Estas últimas y bellas palabras son parte del legado de Marie Curie (1911) “Aunque solos no podemos hacer mucho, cada uno, tal vez consiga atrapar un destello de saber que, aunque modesto e insignificante desvele el sueño del hombre por alcanzar la verdad. A través de estas pequeñas luces en nuestras tinieblas es por donde veremos, poco a poco, los tenues perfiles de este gran proyecto que da forma al universo” Amen 36 Discurso Académico Correspondiente RAMCV Carlos Camps Herrero __________________________________________________________________________________________________ Bibliografía • Ajona,D., Pajares,M.J., Corrales,L., Perez-Gracia,J.L., Agorreta,J., Lozano,M.D., Torre,W., Massion,P.P., de-Torres,J.P., Jantus-Lewintre,E., Camps,C., Zulueta,J.J., Montuenga,L.M., and Pio,R. (2013). “Investigation of complement activation product c4d as a diagnostic and prognostic biomarker for lung cancer”. J Natl. Cancer Inst. 105, 1385-1393. • Atkinson, A. J., Colburn, W. A., DeGruttola, V. G., Demets, D. L., Downing, G. J., Hoth, D. F., Oates, J. A., Peck, C. C., Schooley, R. T., Spilker, B. A., Woodcock, J., and Zeger, S. L. (2001) Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework. Clin. Pharmacol. 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