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Ejercicios correspondientes al tema 2
ALIFÁTICOS
1 La adrenalona, es un fármaco simpatomimético que se usa como vasoconstrictor. Su síntesis
se puede llevar a cabo a partir del catecol (1,2-dihidroxibenceno), el cual con ácido cloroacético en
presencia de oxicloruro de fósforo sufre un reacción de acilación. Posteriormente, el tratamiento
con metilamina conduce a la adrenalona.
Escribe las reacciones químicas descritas.
OH
CH3
OH
NH
O
Adrenalona
SOLUCIÓN
OH
OH
Cl
+
OH
OH
POCl3
Cl
O
OH
O
OH
CH3NH2
CH3
SN2
OH
NH
O
Adrenalona
2. El antiulceroso zolimidina es el resultado de una reacción de ciclación entre el precursor A y
la 2-aminopiridina.
N
NH2
dioxano
+
A
N
N
O
S CH3
O
Zolimidina
a)
Escribe la estructura del compuesto A sabiendo que su fórmula molecular es C9H9BrSO3.
b)
Propón un nombre I.U.P.A.C. para el compuesto A.
SOLUCIÓN
a)
O
Br
b)
O
S CH3
O
Nombre I.U.P.A.C. del compuesto A: 2-bromo-1-(4-metanosulfonilfenil)-etanona
3 Las sulfonilureas comprenden un amplio grupo de fármacos que se emplean terapéuticamente
como antidiabéticos orales. En la síntesis de la sulfonilurea hipoglucemiante tolbutamida son
posibles las dos aproximaciones sintéticas que se muestran a continuación.
a) Predice las estructuras de los compuestos.
b) Sugiere un mecanismo para la conversión de la tolueno-4-sulfonamida en la
tolbutamida según la aproximación sintética II.
O
Cl
I)
CH3
SO2NH2
CH3
SO2NH2
OEt
A
CH3
Tolbutamida
Na2CO3
O C N
II)
H2N
CH3
Tolbutamida
SOLUCIÓN
a)
Vía I
O
Cl
CH3
O
OEt
SO2NH2
CH3
Na2CO3
SO2NHC OEt
A
O
H2N
CH3
CH3
SO2NH C NH
CH3
Tolbutamida
Vía II
O C N
CH3
CH3
SO2NH2
O
CH3
SO2NHC NH
CH3
Tolbutamida
Mecanismo de la conversión de la 4-toluenosulfonamida en tolbutamida.
O C N
CH3
SO2NH2
CH3
CH3
O H O
S N C N
O H
CH3
O
CH3
4
SO2NHC NH
CH3
Tolbutamida
La tolazamida, compuesto utilizado terapéuticamente como antidiabético oral, pertenece a un
amplio grupo de fármacos que contienen en su estructura el sistema bencenosulfonilurea.
a) Escribe las fórmulas estructurales del compuesto A y de la tolazamida.
b) ¿Cómo sintetizarías la p-toluensulfonamida de partida?
O
Cl
CH3
HN
OEt
Tolazamida
A
SO2NH2
Na2CO3
SOLUCIÓN
a)
O
CH3
Cl
OEt
CH3
CH3
HN
O
SO2NH2
Na2CO3
SO2NHC N
SO2NHCOOEt
A
Tolazamida
b)
CH3
CH3
CH3
ClSO3H
NH3
SO2NH2
SO2Cl
p-Toluensulfonamida
5 ¿Cómo llevarías a cabo la siguiente transformación, que forma parte de una síntesis de
compuestos relacionados con la vitamina D?
Me OTBDMS
Me OH
O
(TBDMS = terc-butildimetilsililo)
Me
Me
Me
Me
Me
H
CH2
Vitamina D
HO
SOLUCIÓN
Me OTBDMS
Me OH
O
CrO3
ClTBDMS/imidazol
H3O+
Me OTBDMS
Me OTBDMS
B2H6
H2O2 / OH−
OH
6 La siguiente secuencia de reacciones forma parte de una síntesis de compuestos análogos a la
vitamina D. ¿Cuál es la estructura de los compuestos A y B?
O
CH3 C O
CH2
Me
LiAlH4
MeO
H3O+
O
A
PCC
B
exceso
SOLUCIÓN
O
CH3 C O
HO
Me
H3O+
MeO
CH2
LiAlH4
CH2
O
Me
MeO
OH
A
Me
H
O
PCC
C
exceso
MeO
O
B
7 La vitamina D3 tiene dos funciones biológicas importantes: controla el metabolismo del calcio,
incluyendo la absorción de calcio en el intestino y la reabsorción del mismo en los huesos, así
como también está involucrada en los procesos de división y diferenciación celular. A
continuación se muestra una pequeña parte de un proyecto sobre la síntesis de compuestos
que tengan la habilidad de afectar la proliferación celular sin alterar el metabolismo del calcio.
Propón las estructuras de los reactivos y los productos que faltan.
Me
Me
H
Me
Me
H
A
H
Me
Me
O
B
CH2
O
H
OH
H
HO
HO
vitamina D3
TsCl (1 equiv)
TBMSCl
C
D
imidazol
piridina
SOLUCIÓN
O3/Zn/AcH
A
LiAlH4/H3O+
B
8
Me
Me
OTs
H
OH
Me
Me
OTs
H
OTBDMS
C
D
Asigna una estructura a los compuestos A y B de la siguiente secuencia de reacciones
utilizada para la obtención de un intermedio de la síntesis de la biotina, vitamina H.
O
NH
HN
COOH
S
H
Biotina
O
MeOH
PCC
A
B
O
SOLUCIÓN
O
O
CH3OH
H
OCH3 PCC
HO
A
OCH3
O
O
O
B
a)
Escribe la estructura del compuesto A sabiendo que su fórmula molecular es C9H9BrSO3.
b)
Propón un nombre I.U.P.A.C. para el compuesto A.
SOLUCIÓN
a)
O
S CH3
O
O
Br
b)
9
Nombre I.U.P.A.C. del compuesto A: 2-bromo-1-(4-metanosulfonilfenil)-etanona
La cimetidina (tagamet®) fue el primer antihistamínico H2 con utilidad terapéutica, que
presenta un importante efecto antiulceroso sobre la úlcera péptica, y cuyo descubrimiento fue
resultado del diseño racional de antagonistas de los receptores H2 de la histamina por
farmacomodulación.
La cimetidina es una guanidina preparada por Smith, Kline y French a partir de 3-oxobutanoato
de etilo.
CH3
HN
S
N
H
N
C
N
NHCH3
Cimetidina
CN
a) Aplica el análisis retrosintético para la obtención de la molécula de cimetidina.
b) Completa la serie de reacciones con los compuestos que faltan.
CH3
COOCH2CH3
O
SO2Cl2
A
HCONH2
C6H9ClO3
B
LiAlH4
OH
CH3
H N
N
C7H10N2O2
SOLUCIÓN
a) Análisis retrosintético
1ª desconexión
CH3
H
N
S
HN
N
CH3
NHCH3
C
N
HN
CN
NH2
S
N
2ª desconexión
CH3
HN
CH3
NH2
S
OH
HN
N
+
N
NH2
HS
b)
CH3
SO2Cl2
COOCH2CH3
O
Cl
CH3
COOCH2CH3
HCONH2
O
A
HCONH2
CH3
COOCH2CH3
H N
N
LiAlH4
OH
CH3
H N
N
B
10
La warfarina es un anticoagulante oral de estructura cumarínica, que se sintetiza en un solo
paso según la siguiente reacción:
O
O
piridina
+
Warfarina
CH3
OH
O
4-Hidroxi-croman-2-ona
4-fenil-3-buten-2-ona
4-hidroxicumarina
benzalacetona
a)
Escribe la estructura del producto de esta reacción, la warfarina.
b)
Propón algún mecanismo que explique esta reacción.
SOLUCIÓN
a)
O
O
4-hidroxi-3-(3-oxo-1-fenilbutil)cromen-2-ona
OH
Warfarina
CH3
O
b)
O
O
O
CH3
OH
O
O
Michael
O
O
O
O
O
CH3
H
O
Warfarina
O
CH3
OH
O
OH
11
CH3
En la síntesis del anticoagulante F se ha seguido el esquema siguiente:
A + B
CH2N CH
a
b
D
C
CH2 N CH2
(CH2)5
NH2
F
c
d
CH2N CH2
(CH2)4
CN
E
a)
Completa la secuencia de reacciones, indicando los reactivos e intermedios.
b)
Sugiere otra síntesis para el compuesto F, partiendo del producto D y del anhídrido ftálico.
SOLUCIÓN
a)
O
HC
CH2 NH2
H
+
CH2 N CH
a
A
C
B
CH2 N CH2
H
H2 / Pd
b
CH2 N CH2
(CH2)4
CN
ClCH2(CH2)3CN
c
D
E
CH2 N CH2
(CH2)5
NH2
LiAlH4
d
F
b)
Si consideramos los productos de partida de esta nueva síntesis, deberemos
obtener primero, a partir del anhídrido ftálico, la ftalimida potásica y continuar, luego, con la
síntesis de Gabriel de aminas primarias.
Obtención de la ftalimida potásica:
O
O
O
NH3
NH
O
O
KOH
N K
O
Anhídrido ftálico
O
Ftalimida potásica
Síntesis de Gabriel:
O
N K
O
O
+
Br(CH2)5Br
N (CH2)5 Br
O
Ph CH2N CH2Ph
H
O
D
CH2Ph
N (CH2)5 N
CH2Ph
O
O
CH2Ph
N (CH2)5N
O
Ph CH2N CH2Ph
(CH2)5
NH2
NH2NH2
CH2Ph
O
NH
NH
+
O
F
12 La siguiente síntesis se llevó a cabo en el transcurso de un estudio del mecanismo de acción
de la vitamina B12 (cianocobalamina) en el cuerpo humano ¿Cómo llevarías a cabo las
transformaciones que se muestran?
Cl
CH3
O
O
CH2
CH3
CH2CH(CO2Et)2
O
CH3
SOLUCIÓN
Cl
CH3
O
PBr3
O
13
BrMgCH=CH2
CH2Br
CH3
O
CH2
CH3
CH2(CO2Et)
EtONa/EtOH
O
B2H6
H2O2/OH
O
CH2OH
CH3
CH2CH(CO2Et)2
CH3
La síntesis total del diurético osmótico trometamol se realiza a partir de nitrometano y
formaldehído en dos etapas, tal y como se recoge en el esquema siguiente.
H
CH3 NO2
C O
+
H
KOH
A
H2
Ni Raney
HOCH2
NH2
C CH2OH
CH2OH
Trometamol
a) Determina la estructura y el nombre del compuesto A.
b) ¿Cuál es el nombre I.U.P.A.C. del trometamol?
c) ¿A qué tipo de reacción orgánica pertenece la primera reacción de esta síntesis?
SOLUCIÓN
a)
HOCH2
NO2
C CH2OH
CH2OH
2-hidroximetil-2-nitro-1,3-propanodiol
A
b) Trometamol :
c)
2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol
Adición nucleofílica al grupo carbonilo:
Los hidrógenos del metilo del nitrometano son ácidos, formándose el anión
correspondiente con el hidróxido de potasio. Este anión actúa como nucleófilo,
adicionándose sobre el carbonilo del metanal.
Tres moles de metanal reaccionan sucesivamente con los aniones que forma el
nitrometano, según van perdiéndose sus átomos de hidrógeno.
14 ¿Cómo llevarías a cabo la siguiente transformación, cuya finalidad es la síntesis de
compuestos relacionados con el control de las hemorragias?
→
HC≡CCH2CH2CH2CH2OTHP
BrCH2C≡CCH2CH2CH2CH2OTHP
SOLNCIÓN
O
BuLi
HC CCH2CH2CH2CH2OTHP
PBr3
HOCH2C CCH2CH2CH2CH2OTHP
H
Li C CCH2CH2CH2CH2OTHP
H
+
H3O
BrCH2C CCH2CH2CH2CH2OTHP
15 En la síntesis de un compuesto que actúa como factor que controla la coagulación de la
sangre se efectuaron las siguientes reacciones.
a) Sugiere una estructura para el compuesto A.
b) Sugiere un mecanismo para la conversión del compuesto A en el compuesto B.
H2N(CH2)4OCH2Ph
CH3(CH2)14CH2O
HO
OTs
H
O
EtOCOEt
CH2OCH2(CH2)14CH3
H
O
N(CH2)4OCH2Ph
O
B
A
SOLUCIÓN
a)
H2N(CH2)4OCH2Ph
CH3(CH2)14CH2O
HO
OTs
H
CH3(CH2)14CH2O
HO
H
NH(CH2)4OCH2Ph
A
O
CH2OCH2(CH2)14CH3
EtOCOEt
H
N(CH2)4OCH2Ph
O
O
B
b)
H
CH3(CH2)14CH2O
HO
NH(CH2)4OCH2Ph
H
A
- EtOH
EtO
CH2OCH2(CH2)14CH3
O
N(CH2)4OCH2Ph
O
OEt
B
O
CH3(CH2)14CH2O
HO
EtO
- EtOH
H
N(CH2)4OCH2Ph
O
16 La ε-caprolactama (azepan-2-ona) es una sustancia fácilmente accesible con un grado de
pureza elevado. ¿Cómo podríamos obtener, partiendo de ε-caprolactama, el ácido
aminocaproico, antifibrinolítico que actúa inhibiendo de forma competitiva la unión del
plasminógeno y de la plasmina a la fibrina, impidiendo así la lisis de esta última?
SOLUCIÓN
Hidrólisis de lactamas en medio ácido.
H
N
O
+ H2O
O
H+
250 ºC
HO
NH2
ε-caprolactama
17 . Completa la reacción que conduce al vasodilatador periférico ciclandelato, que se utiliza para
el tratamiento de los problemas resultantes de una mala circulación.
OH
COOH
CH3
HO
CH3
+
HCl
Ciclandelato
CH3
SOLUCIÓN
Es una esterificación de Fischer.
OH
COOH
OH
CH3
HO
CH3
+
HCl
C
CH3
O
CH3
O
CH3
CH3
Ciclandelato
18 La estructura ariletanolamina se encuentra presente en compuestos capaces de modificar las
respuestas del sistema adrenérgico, lo que hace que éstos posean numerosas aplicaciones
terapéuticas. Completa las siguientes reacciones que conducen a la obtención de la bufenina,
compuesto con actividad simpaticomimética, utilizado como vasodilatador periférico e inhibidor
del parto.
O
H2N
1. base
CH3 2. PhCH2Cl
HO
A
Br2
CH3
B
H2
C
Bufenina
Pd-C
SOLUCIÓN
O
O
Br2
1. base
CH3
HO
2. PhCH2Cl
Ph
CH3
O
A
O
O
H2N
Br
Ph
CH3
O
CH3
CH3
Ph
B
C
OH
CH3
H2
Pd-C
HO
NH
O
NH
Ph
CH3
Bufenina
Ph
CH3
19 . El propranolol, cabeza de serie de las ariloxipropanolaminas, fue el primer agente betabloqueante adrenérgico con utilidad terapéutica.
La síntesis del propanolol se puede llevar a cabo de forma sencilla a partir de α-naftol, el cual
se hace reaccionar con epiclorhidrina y el epóxido resultante se trata con isopropilamina.
Escribe esta secuencia sintética, con los productos intermedios que se forman.
SOLUCIÓN
OH
OCH2
+
ClCH2
NaOH
O
O
α- Naftol
epiclorhidrina
OH
CH3
OCH2CHCH2NH CH
CH3
(CH3)2CHNH2
Propranolol
20 . Las ariloxipropanolaminas constituyen un grupo de fármacos bloqueantes β-adrenérgicos que
se usan para el tratamiento de la hipertensión y de las enfermedades coronarias. Debido al
interés terapéutico de estos fármacos, se han sintetizado compuestos modelo en los que las
relaciones estéricas entre los distintos grupos funcionales están bien determinadas, con el
objeto de estudiar la posible conformación adoptada en su interacción con el receptor
adrenérgico.
a) Propón las fórmulas estructurales de los compuestos designados por letras, mostrando la
estereoquímica correcta.
b) Los compuestos D y E son estereoisómeros entre sí. ¿Cuál es la relación estereoquímica
entre ellos?
COOOH
OH
Cl
A
Cl
B
+
C
NaOH
isopropilamina
isopropilamina
D
producto
mayoritario
E
producto
mayoritario
SOLUCIÓN
a)
COOOH
OH
O
O
Cl
O
+
Cl
O B
A
NaOH
O
CH3
CH3
NH2
NH2
CH3
CH3
O
O
OH
NH
OH
CH3
CH3
D
producto
mayoritario
b)
C
NH
E
CH3
CH3
producto
mayoritario
Diastereoisómeros
21 El verapamilo, cuya estructura molecular se muestra a continuación, es un vasodilatador
coronario que actúa por bloqueo de los canales de calcio.
OMe
MeO
OMe
Verapamilo
MeO
C
N
CH3
CH3
CN
CH3
a) Aplicando el método de la desconexión averigua dos sintones posibles para preparar este
fármaco.
b) Propón reacciones que conduzcan a su obtención.
SOLUCIÓN
a) Una desconexión posible divide a la molécula de verapamilo por el carbono ramificado situado
en posición α con el grupo ciano.
OMe
MeO
OMe
MeO
N
C
CH3
CN
CH3
CH3
OMe
CH3
H
C
OMe
sintón I
CN
H3C
MeO
sintón II
MeO
N
CH3
Cl
b) El sintón I puede prepararse a partir del 3,4-dimetoxifenilacetonitrilo, que reacciona con
cloruro de isopropilo en medio fuertemente básico.
OMe
NC
OMe
Cl
+
CH3
OMe
H
NaNH2
OMe
C
CH3
CH3
CN
CH3
sintón I
Para la obtención del sintón II haremos una reacción de alquilación de la metilamina de
estructura adecuada con un derivado dihalogenado.
MeO
MeO
MeO
N
H
CH3
+
Br
Cl
MeO
sintón II
N
CH3
Cl
La reacción de ambos sintones en medio básico conduce al verapamilo.
22 . El captopril es un fármaco inhibidor selectivo de la ECA (enzima convertidora de
angiotensina) que se comporta como un agente antihipertensor activo por vía oral.
Estructuralmente se caracteriza por tener una estructura pirrolidínica con dos átomos de
carbono estereogénicos.
El diastereoisómero con actividad farmacológica es el (S,S), por lo que en la obtención del
captopril deben tenerse en cuenta los aspectos estereoquímicos.
En la síntesis que se muestra a continuación, se parte de un precursor con un centro
estereogénico de quiralidad adecuada y se crea otro centro estereogénico, procediendo luego
a separar el diastereoisómero que se desea.
El aminoácido L-prolina, que posee un centro quiral con la configuración S, es el precursor
quiral. La L-prolina enantioméricamente pura se hace reaccionar con la mezcla racémica del
cloruro de acilo N. La mezcla de amidas diastereoisoméricas se separa
H
+
COOH
N
H
Mezcla de amidas
separación
N
diastereoisómeras
L-Prolina
Posteriormente se lleva a cabo una aminolisis del diastereoisómero (S, S), obteniéndose el
captopril.
H
N
O
COOH O
C
H
H
NH3
S
CH3OH
CH3
N
O
C
CH3
H
COOH
SH
CH3
Captopril
Diastereoisómero (S,S)
La preparación del cloruro de acilo N se realiza por adición de Michael del ácido tiolacético sobre
el ácido metacrílico y posterior tratamiento con cloruro de tionilo. Completa la síntesis del
compuesto N.
O
CH2 C COOH + CH C
3
SH
CH3
M
SOCl2
N
SOLUCIÓN
O
M
CH3
O
O
S
OH
CH3
N
O
S
Cl
CH3
23 . El cloranfenicol es un antibiótico que actúa inhibiendo la enzima peptidil-transferasa. Aunque
puede producir anemia aplásica, sin embargo, sigue siendo importante en el tratamiento de
ciertas infecciones. Estudios de análogos estructurales del cloranfenicol han mostrado que el
grupo nitro solamente es reemplazable por algunos grupos atrayentes de electrones, como es
el caso del tianfenicol, en el que el grupo nitro del cloranfenicol se ha sustituido por el grupo
metanosulfonilo.
a) Completa la secuencia sintética en la que se obtiene el tianfenicol y da la estructura de
todos los estereoisómeros de A que se producen en la reacción.
b) Explica el proceso de resolución e indica qué compuesto es, en principio, adecuado para
llevarla a cabo.
OH
OH
OH
CHCl2
HN
O2N
MeO2S
O
Cloranfenicol
OH
CHCl2
HN
O
Tianfenicol
O
1. H2/cat
O2NCH2CO2Et
H
A
2. LiAlH4/H2O
base
MeO2S
1. Resolución
Tianfenicol
B
2. Cl2CHCO2Me
3. Separación
SOLUCIÓN
a)
O
OH O
O2NCH2CO2Et
H
base
MeO2S
OEt
* *
NO2
MeO2S
1. H2/cat
2. LiAlH4/H2O
3. Separación de
isómeros eritro y
treo
A : cuatro estereoisómeros
OH OH
OH OH
+
NH2
MeO2S
NH2
MeO2S
Eritro
Eritro
OH OH
OH OH
+
NH2
MeO2S
MeO2S
Treo
NH2
Treo
OH OH
1. Resolución
2. Cl2CHCO2Me
MeO2S
NHCOCHCl2
(1R,2R)-Tianfenicol
OH O
OH O
OEt
MeO2S
MeO2S
OEt
MeO2S
Eritro
OH O
* *
NO2
OEt
A : cuatro estereoisómeros
Eritro
OH O
OH O
NO2
NO2
OEt
OEt
MeO2S
NO2
Treo
MeO2S
NO2
Treo
b)
La resolución de los dos enantiómeros treo de la amina, que por tratamiento con Cl2CHCOCl
conducirá al tianfenicol, se puede llevar a cabo por reacción con ácidos enantioméricamente
puros, como el ácido (+)-tartárico o el ácido (+)-canforsulfónico, con los cuales se formarán
sales diastereoméricas cuya separación y posterior hidrólisis nos permitirá obtener el
enantiómero treo-(1R,2R) puro, el único activo.
24 . La biciclomicina es un antibiótico aislado de varias especies de Streptomyces, que posee
una estructura de piperazin-2,5-diona. Para estudiar su mecanismo de acción en el organismo
se sintetizaron varios compuestos modelo. Algunas de las reacciones utilizadas en la síntesis
se muestran a continuación. Dibuja las estructuras de todos los reactivos y productos
indicados por las letras.
O
H2C HO
N
H
O
H Me
CH2OH
OH
OH
N
O
Biciclomicina
a)
H
N
N
O
HO HO
O
(CH3CO)2O
H
(exceso)
O
B
A
b)
O
O C
O LiAlH4
D
SOLUCIÓN
a)
O (CH3CO)2O
N
N
O
H
CH3CO
(exceso)
O
N
N
O
COCH3
A
b)
HO HO
CH3COCH3/H+
O
MCPBA
O
C
B
O
O
LiAlH4
O
O
CrO3/H+
O
E
O
O
HO
D
O
O
O
H
E
O
O
25 . Se ha usado la siguiente secuencia de reacciones en la síntesis de la pentalenolactona, un
antibiótico aislado a partir de especies de Streptomyces, que inhibe la síntesis de los ácidos
nucleicos en las células bacterianas.
a) Sugiere las fórmulas estructurales de los compuestos designados por letras.
b) ¿Qué tipo de transformaciones tienen lugar para convertir la 2,3-dimetoxi-ciclopent-2-enona
en el compuesto C?
CH3O
LDA
H2C CH COOCH3
A
CH3O
1. NaOH
B
C
2. HCl
O
SOLUCIÓN
a)
CH3O
CH3O
LDA
CH3O
H2C CH COOCH3
CH3O
O
O
H3O+
A
CH3O
CH3O
1. NaOH
CH3O
O
COOCH3
2. HCl
CH3O
COOH
O
C
B
b)
1. El diisopropilamiduro de litio (LDA) arranca el hidrógeno ácido del carbono en α al carbonilo
de la 2,3-dimetoxiciclopent-2-enona, generándose el anión A.
2. Adición de Michael del anión A sobre el acrilato de metilo.
3. Hidrólisis del éster.
26 . El compuesto A es un 1,3-diol, intermedio utilizado en la síntesis de tetraciclinas.
Propón un método sencillo de preparación del compuesto A
CH3O
OH
OH
OCH3
A
SOLUCIÓN
El análisis retrosintético del compuesto A conduce al malonato de dietilo como compuesto de
partida de la síntesis.
CH3O
CH3O
OH
COOEt
COOEt
OH
OCH3
OCH3
CH3O
X
COOEt
+
H2C
COOEt
OCH3
Malonato de dietilo
En primer lugar llevaremos a cabo una síntesis malónica para introducir el derivado bencílico
en el malonato de dietilo.
COOEt
MeO
COOEt
MeOH
H2C
COOEt
CH
COOEt
CH3O
CH3O
COOEt
COOEt
Cl
OCH3
OCH3
Posteriormente, el diéster obtenido se transforma en el compuesto A mediante una reducción
con hidruro de litio y aluminio.
COOEt
CH3O
CH3O
LiAlH4
H2O
COOEt
OCH3
OH
OH
OCH3
A
27 . Algunos hidrocarburos policíclicos se usan como medicamentos contra infecciones víricas. Un
compuesto activo en ciertas viriasis se sintetizó mediante la siguiente secuencia de
reacciones. ¿Cuál es su estructura?
Me
O
Me
MeNH2
LiAlH4
2 equiv
THF
H2O
Cl
SOLUCIÓN
Me
Me
MeNH2
O
2 equiv
Cl
Me
Me
Me
LiAlH4
O
THF
NHMe
Me
H2O
NHMe
28 En un trabajo de investigación sobre agentes inhibidores de las enzimas que catalizan la
multiplicación del virus del SIDA se llevaron a cabo las siguientes reacciones. Propón
estructuras para los compuestos A y B.
Me6Si2N- Li+
OH
Me
PhCOCl
A
B
H3O+
2 equiv
O
CH3COOH
Ph
calor
O
O
SOLUCIÓN
OH
O Li
Me6Si2N- Li+
CH2
Me
2 equiv
O
Li
H3O+
PhCOCl
O
A
OH
Ph
O
CH3COOH
O
Ph
calor
O
B
O
29 . Completa el esquema de síntesis de la uramustina, fármaco anticanceroso diseñado por
combinación del uracilo y una β-haloalquilamina.
H
N
H2N
O
N
+
2
O
X
Y
H
N
Cl
H
N
N
O
Cl
O
O
H
Uramustina
SOLUCIÓN
El compuesto X es la 5-[bis-(2-hidroxietil)-amino]-1H-2,4-pirimidindiona.
H
N
HO
N
N
HO
O
H
O
X
El reactivo Y es el cloruro de tionilo, SOCl2.
30 . Un intermedio en la síntesis de un producto natural con actividad antitumoral se ha preparado
como sigue:
HC CCH2OH
HCl
+
NaH
B
H2C CH(CH2)8CH2OTs
C
DMSO
O
H2O
A
(C14H24O)
D
H
Dibuja las estructuras de los compuestos A, B, C y D.
SOLUCIÓN
HC CCH2O O
H2C CH(CH2)8CHC2 CCH2O
A
O
C
Na
H2C CH(CH2)8CH2 C CCH2OH
C CCH2O
O
D
B
31 Completa el siguiente esquema de síntesis correspondiente al cis-tamoxifeno, fármaco
utilizado para el tratamiento del cáncer de mama dependiente de estrógenos, que actúa por
formación de un complejo no funcional con los receptores naturales de los estrógenos.
CH3O
O
OH
+
CH3
HCl
A
NaOC2H5
cis-tamoxifeno + trans-tamoxifeno
Cl(CH2)2N(CH3)2
cis-tamoxifeno
cristalización de
éter de petroleo
SOLUCIÓN
CH3O
OCH3
O
B
CH3
H2O
+
CH3
OH
HCl
CH3
MgBr
A
HO
(CH3)2NCH2CH2O
NaOC2H5
CH3
CH3
Cl(CH2)2N(CH3)2
B
cis,trans-tamoxifeno
(CH3)2NCH2CH2O
cristalización de
éter de petroleo
CH3
cis-tamoxifeno
32. Escribe una secuencia sintética para obtener el analgésico no opiaceo actarit, ácido 4(acetilamino)bencenoacético, empleando como compuesto de partida el ácido 4-aminobencenoacético. Ten en cuenta la reactividad del grupo carboxilo y del grupo amino.
COOH
Actarit
ácido 4-(acetilamino)
bencenoacético
Ac NH
SOLUCIÓN
En primer lugar esterificamos el grupo carboxílico mediante una esterificación de Fischer, con
el fin de proteger el ácido carboxílico.
COOH
+ CH3CH2OH
COOCH2CH3
HCl
NH2
NH2
Una vez protegido el ácido carboxílico, se lleva a cabo la acetilación de la amina con anhídrido
acético
Por último, se realiza una hidrólisis quimioselectiva del éster.
Ac2O
COOH
COOCH2CH3 NaOH
Ac NH
H2O
Ac NH
Actarit
33 . El éster farnesílico de la indometacina es un profármaco del antiinflamatorio no esteroidal la
indometacina.
Escribe los reactivos A y B que se necesitan para transformar la indometacina en el
profármaco deseado.
O
Cl
N
A
B
CH3
CH3
CH3
COOH
O
N
Cl
CH3
O
CH3
CH3
O
Profármaco de la indometacina
SOLUCIÓN
La compuesto A es el cloruro de tionilo que transforma el ácido carboxílico en el cloruro de
ácido correspondiente.
O
O
Cl
N
SOCl2
CH3
Cl
N
CH3
A
COOH
C
Cl
O
El compuesto B es el farnesol (3,7,11,-trimetil-2,6,10-dodecatrienol), que en medio básico (TEA),
da lugar al profármaco.
CH3
CH3
CH3
CH3
HO
B
Éster farnesilo de
indometacina
TEA
34. Para obtener el antiinflamatorio no esteroidal butifeno podemos partir de dos compuestos
diferentes: (4-isobutilfenil)-acetonitrilo o bien 4-isobutilfenilacetato de etilo. En ambos casos, la
reacción tiene lugar con el mismo producto, que designamos como A. Dibuja la estructura del
compuesto A.
HOOC
(4-isobutilfenil)acetonitrilo
+ A
4-isobutilfenilacetato de etilo
CH3
CH3
CH3
Butifeno
SOLUCIÓN
CH3CH2OOC
N C
CH3
CH3
CH3
CH3
(4-isobutilfenil)-acetonitrilo
4-isobutilfenilacetato de etilo
En ambos compuestos hay que introducir un etilo en el carbono en α, por lo que el reactivo A
puede ser el iodoetano. La reacción se llevará a cabo en medio básico para arrancar el
hidrógeno del carbono en α tanto en el 4-isobutilfenilacetato de etilo como en el 4-isobutilfenilacetonitrilo y formar el carbanión correspondiente que actuará como nucleófilo en ambas
reacciones.
35
La orfenadrina es un antihistamínico H1, utilizado terapéuticamente como relajante
muscular.
La síntesis de la orfenadrina consiste en la unión de dos sintones, como se muestra en el
siguiente esquema.
CH3 O
CH3 Cl
+
CH3
N
CH3
A
Orfenadrina
a) Escribe la estructura del sintón A.
b) ¿A qué tipo de reacción pertenece esta síntesis?
c) Escribe el mecanismo detallado de la reacción.
SOLUCIÓN
a) La reacción completa con la estructura del sintón es:
CH3
N
CH3
CH3 Cl
+
HO
CH3 O
CH3
N
CH3
A
Orfenadrina
b) Reacción SN1, por tratarse el sustrato de un cloruro bencílico y un nucleófilo débil como el
compuesto A.
c)
¬
Primera etapa, lenta, formación del carbocatión.
CH3 Cl
Cl
CH3
¬
Segunda etapa, rápida, ataque del nucleófilo sobre el carbocatión: El carbocatión
formado inicialmente es atacado por el par electrónico no enlazante del hidroxilo. El protón
sobrante lo retira la base conjugada.
CH3
CH3
HO
H
CH3 O
CH3
N
CH3
N
CH3
36 . En la obtención de un compuesto sintetizado para estudiar la interacción entre la cocaína y
los receptores del cerebro se realizó la siguiente reacción. Propón dos formas distintas de
llevar a cabo dicha transformación.
CH3
CH3
N
COOH
N
O
O
C
H
H
H
CH3
CH3
H
I
I
SOLUCIÓN
La reacción que tiene lugar es una esterificación del grupo carboxilo, que se podría llevar a
cabo de dos maneras:
¬ Primer método: esterificación de Fischer
CH3
CH3
N
COOH
N
O
O
C
H
CH3CH(OH)CH3
H
H2SO4
H
I
CH3
CH3
ajustar pH
H
I
¬ Segundo método: formación del haluro de ácido, seguida de una alcoholisis.
CH3
CH3
N
COOH
H
SOCl2
O
O
C
N
CH3
CH3
H
CH3CH(OH)CH3
piridina
H
H
I
I
37 . El dextropropoxifeno es un fármaco proveniente de la farmacomodulación de la morfina, que
ha alcanzado una gran importancia farmacológica ya que posee acción analgésica y no
muestra efectos secundarios serios a dosis terapéuticas.
a) En la secuencia sintética indicada a continuación que conduce a la obtención del
dextropropoxifeno propón los reactivos necesarios para llevar a cabo cada una de las
diferentes transformaciones químicas.
b) ¿Qué finalidad tiene la resolución con el ácido (−)-dibenzoiltartárico?
O
ácido (-)-dibenzoil
tartárico
O
CH2
a
CHCH3
CH3
O
CH2N(CH3)2
C
H CH3
CH2N(CH3)2 (resolución)
O
OH
b
C
OCCH2CH3
CH2N(CH3)2
c
C CH2N(CH3)2
H CH3
H CH3
Dextropropoxifeno
SOLUCIÓN
a)
ácido
(-)-dibenzoil
tartárico
O
O
CH2
CH3
HCHO
HN(CH3)2
HCl
CHCH3
O
C
CH2N(CH3)2 (resolución)
H
CH2N(CH3)2
CH3
a
O
NaBH4
EtOH
b
OH
CH2N(CH3)2
C
H CH3
O
Cl C CH2CH3
c
OCCH2CH3
C CH2N(CH3)2
H CH3
(+)-(2S,3R)-propoxifeno
b)
Separar los dos enantiómeros de la mezcla racémica.
38. Para abordar el estudio de la naturaleza de la interacción de la morfina y la heroína con las
células nerviosas del cerebro se sintetizaron diferentes compuestos y se analizó su interacción
con los mismos receptores. Parte de una de estas síntesis se resume a continuación. ¿Cuál es
la estructura de los productos A-F? (No te olvides de señalar la estereoquímica en los casos
oportunos).
O
O
NaBH4
O
A
base
ClSO2CH3
B
NH
MCPBA
E+F
D
calor
TEA
CH2Cl2
CH3OH
0 ºC
C
SOLUCIÓN
O
O
base
calor
O
NaBH4
O
O
CH3OH
0 ºC
O
MCPBA
O
O
OSO2CH3
O
TEA
CH2Cl2
A
O
O
ClSO2CH3
OH
O
B
O
+
O
C
D
O
NH
OH
O
O
N
O
O
OH
O
O
N
O
O
E
N
OH
N
OH
F
39. La fenacetina es un analgésico antipirético, cuyo metabolito resultante de un proceso
metabólico de O-desalquilación, el paracetamol, es el responsable de la utilidad terapéutica
del fármaco. Propón una síntesis de la fenacetina, partiendo de 4-nitrofenol y cloroetano.
O CH2CH3
OH
metabolismo
O
NH C CH3
Fenacetina
O
NH C CH3
Paracetamol
SOLUCIÓN
La primera etapa de la síntesis consiste en una SN2, en la que el nucleófilo es el anión
fenóxido (anión resultante del tratamiento del fenol con el hidróxido sódico básico) y el sustrato
es el cloroetano. El etilariléter formado se somete a una reducción del grupo nitro con
hidrógeno.
OH
O CH2CH3
O CH2CH3
H2 / Pd-C
NaOH
+ Cl CH2CH3
ó Ni Raney
NO2
NO2
NH2
p-fenetidina
Una vez aislada la p-fenetidina, la acetilación del grupo amino con anhídrido acético
conduce a la obtención de la amida correspondiente, la fenacetina.
O CH2CH3
O CH2CH3
O
O
O
CH3
CH3
O
NH C CH3
NH2
p-fenetidina
Fenacetina
40 . El ácido valproico es un fármaco que se emplea como antiepiléptico, y cuya actividad parece
estar relacionada con un aumento de los niveles cerebrales del aminoácido neurotransmisor
inhibidor, el ácido gamma-aminobutírico (GABA).
Completa la secuencia de síntesis de este fármaco, teniendo en cuenta que para preparar el
ácido valproico se puede hacer uso de una síntesis cianoacética.
O
NC
CH3
+
Br
NaEtO
Z
C
CH3
OEt
X
Y
CH3
CH3
H3O+
H2O
COOH
NaOH
Ácido valproico
CH3
SOLUCIÓN
CN
Z
Y CH3
O Et
N C
CH3
O
cianoacetato de etilo
CH
X NaOH/calor
2-ciano-2-propilpentanoato de etilo
41. La amantadina es un antiparkinsoniano, capaz de aumentar los niveles del neurotransmisor
dopamina en el sistema nervioso central, mediante la liberación de la dopamina de las
vesículas de almacenamiento. Curiosamente, en la actualidad, también se utiliza como
antiviral. El nombre IUPAC de la amantadina, que presenta una estructura tricíclica, es
triciclo[3,3,1,13,7]decan-1-amina.
A continuación se muestra un esquema de síntesis de la amantadina. Escribe las estructuras de
los compuestos A y B y nómbralos.
NH2
CH3 C N
Br2
H2SO4
A
B
NaOH
Amantadina
SOLUCIÓN
A
Br
NH COCH3
B
1-bromo-adamantano
N-adamantan-1-il-acetamida
42 El tranquilizante metilpentinol (oblivon®), es un compuesto acetilénico sintetizado por G. H.
Whitfield a partir del acetileno.
OH
CH3
C
CH3
C CH
Metilpentinol
Escribe las etapas de esta síntesis.
SOLUCIÓN
H C CH
NaNH2
NH3 (l)
CH3
CH3
C CH
O
H2O
OH
CH3
C
CH3
C CH
Metilpentinol
43. El pipradrol es un estimulante del sistema nervioso central, en cuya obtención se parte de un
organomagnesiano.
a)
Completa el esquema de síntesis del pipradol.
N
b)
MgBr
a
b
H Ph
OH
N C
Ph
c
M
Pipradrol
¿Cómo se prepara el compuesto organometálico?
SOLUCIÓN
a) Esquema de la síntesis.
O
N
MgBr
Ph
H3O+
Ph
b
a
N
Ph OH
C
Ph
H2/Pt
c
H Ph
OH
N C
Ph
M
b)
Pipradrol
Preparación del magnesiano:
N
Br
+
Mg
THF
N
MgBr
44. Aplica el análisis retrosintético para la obtención de la fenelzina, inhibidor irreversible de la
MAO perteneciente al grupo de los derivados de hidrazinas, utilizado terapéuticamente
como antidepresivo.
a) Escribe su síntesis en una sola etapa.
b) ¿A qué tipo de reacción pertenece esta síntesis?
NHNH2
Fenelzina
SOLUCIÓN
a) Una desconexión que resulta sencilla es la que se señala sobre la molécula de fenelzina.
NHNH2
La síntesis se esquematiza de la siguiente forma:
NHNH2
Br
+ H2N NH2
Fenelzina
b)
Esta reacción es una reacción SN2. El nucleófilo es la hidracina, gracias al par de electrones
no compartido de los átomos de nitrógeno, y el sustrato es un haluro de tipo primario.
45. El psicoanaléptico clofexamida procede de la unión directa de dos sintones, uno de los cuales
se representa en el esquema siguiente. ¿Cuál es el otro sintón?
Cl
Cl
H
N
Cl + sintón B
O
O
O
O
N
CH3
CH3
Clofexamida
SOLUCIÓN
H2 N
N
sintón B
CH3
CH3
46. El tranquilizante menor oxanamida contiene en su molécula un grupo carboxamida y un
epóxido. Para la síntesis de la oxanamida, el proceso de desconexión pasa por un ácido α,βinsaturado.
O
Oxanamida
CONH2
a) Haz un análisis retrosintético de este compuesto.
b) Lleva a cabo su síntesis partiendo de butanal.
SOLUCIÓN
a)
O
CHO
CONH2
b)
COOH
Comenzaremos condensando dos moléculas de butanal y oxidaremos después.
Ag2O
NaMeO
CHO
2
COOH
CHO
SOCl2
NH3
O
MCPBA
CONH2
CONH2
47. Con el fin de preparar el broncodilatador tulobuterol, un agonista adrenérgico β2, se diseñó
una síntesis en tres pasos: primero, se llevó a cabo una oxidación de la 1-(2clorofenil)etanona; posteriormente, se formó la imina correspondiente, y por último, se realizó
una reducción con borohidruro sódico
O
CH3
SeO2
M
Me3CNH2
NaBH4
N
Tolubuterol
Cl
1-(2-clorofenil)etanona
a)
Escribe la estructura de tulobuterol, cuyo nombre I.U.P.A.C es 2-terc-butilamino-1-(2clorofenil)-etanol.
b)
Completa el esquema de síntesis con las estructuras de los compuestos M y N.
SOLUCIÓN
a)
OH
H
N
CH2 CMe
3
Cl
Tulobuterol
2-terc-butilamino-1(2-clorofenil)-etanol
b) La estructura molecular de los compuestos intermedios de la síntesis M y N son:
O
O
CH3
Cl
SeO2
O
CHO
Cl
Me3CNH2
CH N CMe3
Cl
48. El salbutamol, fármaco modulador de la noradrenalina perteneciente al grupo estructural de
las ariletanolaminas, se comporta como un agonista adrenérgico β2 selectivo con actividad
broncodilatadora. Este compuesto se puede preparar de acuerdo con el esquema que se
muestra a continuación. Completa la secuencia sintética que conduce a su obtención.
CO2CH3
OH
base
B
A
CH3
CO2CH3
OCH2Ph
BrCH2
PhCH2Br
O
O
NH2C(CH3)3
CH3 H
CH3 C NCH2
CH3
CH2OH
OH
E
LiAlH4
D
C
OH
Salbutamol
SOLUCIÓN
CO2CH3
OH base
CH3
CO2CH3
OCH2Ph
CH3
PhCH2Br
O
CO2CH3
OCH2Ph
Br2
BrCH2
B
O
A
O
NH2C(CH3)3
CH2OH
OCH2Ph
CH3 H
CH3 C N CH2
CH3
CH3 C
NCH2
CH3
O
C
E
H2/Pt
CH2OH
OH
CH3
CH3 C
LiAlH4
D
OH
CO2CH3
OCH2Ph
CH3 H
NCH2
CH3 H
Salbutamol
OH
49. Completa las siguientes reacciones que conducen a la obtención del pirbuterol, compuesto
perteneciente al grupo de las ariletanolaminas con actividad simpaticomimética, utilizado
terapéuticamente como broncodilatador.
O
HO
BnO
N
H
CH3NO2
base
A
H2
Ni-Raney
B
t-BuBr
C
H2
Pd-C
Pirbuterol
SOLUCIÓN
OH
O
N
HO
H
base
HO
CH3NO2
BnO
Ni-Raney
BnO
A
OH
NH2
N
HO
BnO
H2
t-BuBr
BnO
C
OH H
N
N
HO
OH H
N
N
HO
B
HO
Pd-C
H2
NO2
N
Pirbuterol
50. El ambroxol, mucolítico y expectorante, es un metabolito farmacológicamente activo de la
bromhexina, resultante de una reacción de oxidación catalizada por el citocromo P-450.
Completa el siguiente esquema de síntesis que conduce a la obtención.
CHO
NH2
OH
O
CH3
Br
Br
B
OH−
(C8H15NO2)
H2
cat
A
cat
N
H
C
H2O
H2
(C6H13NO)
Ambroxol
(C13H18Br2N2O)
SOLUCIÓN
OH
O
CH3
N
H
cat
OH
O
H2
CH3
OH
H2O
N
H
A
(C8H15NO2)
OH
−
H2N
B
(C6H13NO)
CHO
NH2
Br
Br
Br
Br
OH
OH
H2
Br
Br
N
H
NH2
N
cat
NH2
C
Ambroxol
51. La última reacción en la preparación del antitusivo pentoxiverina tiene lugar entre dos
sintones A y B.
a) Explica el tipo al que pertenece esta reacción y escribe la estructura del sintón B.
b) ¿Cómo obtendrías el sintón A partiendo de fenilacetonitrilo?
O
C
O
C
Cl + B
O
O
CH3
N
CH3
Pentoxiverina
A
SOLUCIÓN
a) La reacción que tiene lugar es una esterificación. El cloruro de ácido (sintón A) reacciona con el
alcohol (sintón B) para obtener el fármaco.
O
C
B
Cl +
O
HO
CH3
N
CH3
A
O
C
O
O
CH3
N
CH3
Pentoxiverina
b) Obtención del sintón A.
1. NaNH2
2. Br
CN
Br
CN
H2SO4
SOCl2
COOH
COCl
A
52. La clorfeniramina, compuesto perteneciente a una de las familias clásicas de antihistamínicos
H1, las propilaminas, presenta un centro estereogénico observándose diferencias
significativas en la actividad entre los dos enantiómeros, siendo el eutómero (enantiómero
más activo) el isómero de configuración S, la dexclorfeniramina.
Cl
NaNH2
+
N
A
Cl
NaNH2
B
ClCH2CH2NMe2
1. H2SO4
2. calor
(- CO2)
CN
resolución
(S)-Dexclorfeniramina
C
racémica
a)
Completa el esquema anterior en el que se obtiene la (S)-clorfeniramina de forma
enantioméricamente pura.
b)
¿Cuál es el papel del amiduro sódico empleado en la síntesis?
SOLUCIÓN
a)
Cl
Cl
Cl
NaNH2
NaNH2
+
N
Cl
N
CN
CN
CN
N
ClCH2CH2NMe2
Me2N
A
B
1. H2SO4
2. calor
(-CO2)
Cl
Cl
(S)-Dexclorfeniramina
N
Me2N
H
N
resolución
de la mezcla
racémica
Me2N
C
b)
El amiduro sódico actúa como base, arrancando los hidrógenos ácidos del metileno para
formar el compuesto A y del metino para formar el compuesto B.
53. Escribe los productos que se obtienen en cada paso de la siguiente ruta de síntesis que
conduce a la obtención del fármaco antialérgico (R,R)-clemastina (Tavegil®).
CH3MgI
O
base
A
B
N
CH3
Cl
Clemastina
(4 isómeros)
fuerte
H2O
Cl
1. cristalización fraccionada
(R,R)-Clemastina
2. resolución de la mezcla racémica
con ácido (-)-dibenzoiltartárico
SOLUCIÓN
CH3MgI
OH
CH3
O
H2O
Cl
Cl
N
CH3
Cl
O
A
CH3
N
CH3
Cl
base
fuerte
O
CH3
Cl
B
1. cristalización fraccionada
2. resolución de la mezcla racémica
con ácido (-)-dibenzoiltartárico
Clemastina
O
Cl
CH3
N
CH3
(R,R)-Clemastina
54. La ciclometicaína es un anestésico local, perteneciente a la familia estructural de
aminoésteres análogos de la procaína, en el que la zona polar es una amina terciaria que
forma parte de un anillo de piperidina.
COOCH2CH2CH2 N
CH3
O
Ciclometicaína
S. M. McElvain propuso una síntesis de la ciclometicaína a partir del ácido p-hidroxibenzoico.
Escribe una estrategia sintética utilizando el ácido p-hidroxibenzoico como compuesto de
partida, con todos los reactivos que consideres necesarios.
SOLUCIÓN
HO
COOH
KOH
I
O
COO
O
O
COOH
COOH
CH3
HO
N
H+
CH3
O
COOCH2CH2CH2 N
55. La aplicabilidad terapéutica de la acetilcolina, neurotransmisor natural del sistema colinérgico,
es escasa, debido a su elevada inestabilidad por la facilidad de la hidrólisis del grupo éster,
así como la baja absorción oral; no obstante, se emplea como miótico en las operaciones
quirúrgicas. Escribe tres métodos distintos para obtener la acetilcolina, utilizando en cada
una de las tres síntesis la trimetilamina como compuesto de partida.
CH3
O
CH3 N CH2CH2 O C CH3
CH3
Cloruro de
acetilcolina
Cl
SOLUCIÓN
-
Una posible vía de síntesis consistiría en hacer reaccionar la trimetilamina con 2-cloroetanol
conduciendo a la sal de amonio correspondiente mediante una sustitución nucleofílica SN2. La
esterificación del alcohol con cloruro de acetilo llevaría, finalmente, al cloruro de acetilcolina.
CH3
CH3
CH3
+ ClCH2CH2OH
N
CH3
SN2
CH3 N CH2 CH2OH
Cl
CH3
CH3
CH3COCl
esterificación
O
CH3 N CH2 CH2 O C CH3
CH3
Cloruro de
acetilcolina
Cl
- Otro método puede ser a partir de óxido de etileno y trimetilamina. El ataque nucleofílico de la
trimetilamina sobre el epóxido produce la apertura del mismo, obteniéndose el hidróxido de
colina, tras la posterior hidrólisis.
CH3
CH3
+
N
CH3
CH3
H2O
O
CH3 N CH2 CH2OH
SN2
CH3
OH
Con ácido clorhídrico transformamos el hidróxido de colina en el cloruro y a continuación se
acetila con cloruro de acetilo.
HCl
CH3
CH3
N CH2 CH2OH
CH3
Cl
CH3COCl
esterificación
CH3
O
CH3 N CH2 CH2 O C CH3
CH3
Cl
Cloruro de
acetilcolina
-
Por último, otra estrategia empleando como nucleófilo la trimetilamina, sería utilizar como
sustrato el acetato de 2-cloroetilo.
CH3
CH3
+ CH3COOCH2CH2Cl
N
CH3
CH3
SN2
O
CH3 N CH2 CH2 O C CH3
CH3
Cl
Cloruro de
acetilcolina
56. Las anfetaminas son fenilisopropilaminas y pertenecen al grupo de los neurotransmisores
adrenérgicos. Estos compuestos, como la hidroxianfetamina, simpaticomimético utilizado
en oftalmología para la localización de lesiones en transtornos pupilares, se preparan
partiendo de aldehídos aromáticos.
HO
CH2 CH CH3
NH2
Hidroxianfetamina
De acuerdo con esta estrategia sintética, el p-metoxibenzaldehído se trata con nitroetano en
medio básico. El producto resultante de esta reacción se reduce e hidroliza hasta la
metilcetona correspondiente. Se forma la oxima de la metilcetona resultante y después se
reduce. Por último, la desprotección del grupo hidroxilo conduce al producto que deseamos
sintetizar, la hidroxianfetamina. Representa este proceso sintético.
SOLUCIÓN
Las reacciones sucesivas que conforman esta síntesis son:
O
C H + NO2CH2CH3
CH3O
CH2 C CH3
O
CH3O
[H]
CH2 CH CH3
NH2
CH3O
H
C C CH3
NO2
base
CH3O
NH2OH
CH2 C CH3
CH3O
Fe + HCl
reducción e
hidrólisis
[H]
N OH
HBr
CH2 CH CH3
NH2
HO
Hidroxianfetamina
57 El alcaloide muscarina, un oxolano con tres centros estereogénicos y, por tanto, con ocho
estereoisómeros posibles, representa un análogo rígido del neurotransmisor acetilcolina,
siendo capaz de reproducir acciones atribuibles a los procesos de transmisión neuronal
mediados por la acetilcolina. Con el objeto de estudiar su actividad colinérgica, se ha llevado
a cabo una profunda investigación orientada a la síntesis de los distintos estereoisómeros de
la muscarina, resultando que sólo uno de ellos, el natural la (+)-Muscarina (de configuración
2S,3R,5S) es activo.
A continuación se indican algunas de las etapas de una síntesis de la muscarina.
a) Sugiere la estructura de los compuestos A-L.
b) Señala el compuesto activo.
O
CH3
CH3OH/H+
O
COOCH3
A
B
CH3O OCH3
CH3
protección
de la cetona
O
CH2OH
CH3SO2Cl
TEA
CH2Cl2
isómeros
cis
F + G
isómeros
trans
H + I
NaI
acetona
E
D
desprotección
Separación de los isómeros cis y trans
cada uno en su forma racémica
F+G
H+I
C
O
CH3
CH2I
O
HO
HO
J
CH3
+
CH2I
O
CH3
CH2I
O
minoritario
mayoritario
N(CH3)3
N(CH3)3
L
K
SOLUCIÓN
a)
CH3O
CH3
CH3
CH2OSO2CH3
O
CH2OSO2CH3
O
O
O
CH3
O
CH3
CH2I
CH2I
O
G
F
O
O
isómeros
trans
CH3
O
CH3
CH2I
CH2I
O
I
H
O
CH3
HO
LiAlH4
O
CH2I
CH3
J
+
O
CH2I
mayoritario
HO
CH3
HO
CH3
O
I
CH2N(CH3)3
K
O
CH2I
minoritario
N(CH3)3
b)
+
D = H3O
E
O
isómeros
cis
CH3
COOCH3
O
B = LiAlH4/H2O
C
CH3O OCH3
A
OCH3
N(CH3)3
HO
CH3
O
I
CH2N(CH3)3
L
HO
CH3
I
CH2N(CH3)3
O
L
58 La secuencia de reacciones que sigue se emplea en la síntesis de la sacarina, una
sulfonamida utilizada como edulcorante. Propón las estructuras de los compuestos A y B.
CH3
NH3
KMnO4
A
B
O
HCl
NH
S
O
O
NaOH
H2O
SO2Cl
sacarina
SOLUCIÓN
CH3
COO
CH3
NH3
KMnO4
SO2NH2
SO2Cl
SO2NH2
NaOH
H2O
A
B
O
NH
HCl
S
O
O
sacarina
59. Las siguientes etapas se emplearon en la síntesis de las prostaglandinas, ácidos grasos que
intervienen en procesos importantes biológicamente como la inflamación, la coagulación de la
sangre o alérgicos. Dibuja las estructuras de todos los compuestos indicados en las letras.
TsOH
HC CCH2OH +
A
BuLi
B
BrCH2CH2CH2Cl
NaCN
D
NaOH
H2O
H3O+
E
C
1 equiv
O
K2CO3
F
CH3I
G
CH3OH
H
TsOH
SOLUCIÓN
Li
HC CCH2O O
C CCH2O
A
O
B
ClCH2CH2CH2 C
CCH2O O
C
NCCH2CH2CH2 C CCH2O
O
HOOCCH2CH2CH2 C CCH2O
O
E
D
O
OOCCH2CH2CH2 C
CCH2O
O
CH3OCCH2CH2CH2 C CCH2O
O
G
F
O
CH3OCCH2CH2CH2 C CCH2OH
H