MANA-Inh Bomba de Protones y su efecto sobre el hueso
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Inhibidores de la bomba de protones y su efecto sobre la salud ósea Dra. Daniela Mana Endocrinóloga Ateneo IDIM / Mayo 2013 Inhibidores de la Bomba de protones (IBP-PPi) • Utilizados para inhibir la secreción ácida del estómago • Omeprazol, Lanzoprazol, Pantoprazol, Rabeprazol y Esomeprazol son los disponibles actualmente • Ampliamente utilizados en el manejo del reflujo GE, esofagitis erosiva, úlcera péptica y como protección gástrica durante el uso de medicamentos (corticoides, Aines) • Es el 3º grupo de drogas más vendido en el mundo, en 2009 generaron más de u$s 13.5 billones en ventas y se hicieron más de 119 millones de prescripciones en EEUU • Suelen ser drogas seguras y el riesgo de efectos adversos es muy bajo, con una tasa de suspensión de solo 1-2% IBP y riesgo de fractura IBP y riesgo de fractura -Estudio casos-controles entre 124.655 fracturas de caderas y 373.962 controles (casos fueron pacientes fracturados en Dinamarca en el año 2000) -La exposición fue a IBP, anti H2 u otros antiácidos- seguimiento en 5 años -El uso de IBP está asociado con un aumento del riesgo de fracturas de cadera (OR 1.45) y vertebral (OR 1.25) -No se encontró diferencias con las dosis utilizadas ni con el tiempo de uso -Los anti H2 se asociaron con disminución del riesgo de fracturas (?) IBP y riesgo de fractura -Estudio casos-controles anidados entre 13.556 fracturas de caderas y 135.386 controles (UK General Practice Research Database) -Mayores a 50 años- seguimiento de 15 años -Mostró una incidencia de 4 Fx de cadera/1000 entre los que usaban IBP por mas de 1 año vs 1.8 /1000 en los que no usaban -Odd ratio ajustado en pacientes con Fx de cadera + IBP por más de 1 año fue de 1.44 -La asociación tuvo mas fuerza en hombres, con mayores dosis y más tiempo de uso (1.22 con 1 año vs 1.59 en 4 años de uso) IBP -Fracturas • 5 estudios desde 2006 a 2010 reportan que el uso de IBP por largo tiempo está asociado a un aumento de fracturas -Roux : la incidencia de Fx vertebral fue 3.1 veces mayor -Yu: aumento del 34% de riesgo de Fx no vertebral -Corley: aumento del 30% del riesgo de Fx de cadera -Gray: 47% de aumento en el riesgo para columna y 26% para cualquier fractura -Targownik: aumento del 92% de riesgo de cualquier fractura • Solo 2 estudios NO encuentran asociación Causas probables El mecanismo exacto por el que los IBP producen fracturas NO está claro Mecanismos probables: - Interferencia con la absorción de calcio - Alteración en la absorción de ácido Fólico y B12 con aumento de los niveles de homocisteína - Acción directa sobre los osteoclastos - Hipergastrinemia - Comorbilidades (diferentes BMI, ingesta alcohol, diferente dieta por la patología gástrica ) Interferencia en la absorción del calcio • La absorción del calcio depende de la solubilidad y ésta depende del PH • El carbonato de calcio, la sal más comúnmente hallada en los suplementos dietarios es insoluble a PH altos • El uso prolongado de IBP lleva a disminución de la absorción de calcio, resultando en balance negativo de Ca, con HPT 2º. • Estudios en animales muestran que IBP, H2Rs y la aclorhidria pueden disminuir o aumentar la absorción del calcio • Estudios en humanos con Omeprazol muestran que la absorción de Ca disminuyó 41% • Otros estudios NO muestran cambios en la absorción • Wright (2010-placebo-control, doble ciego ) estudia cambios en el calcio urinario y sérico en pacientes tomando o no Omeprazol. No se encontró alteración en ningún parámetro, a pesar de demostrar la inhibición ácida Alteración de la absorción de Ac fólico y B12 • El uso prolongado de IBP lleva a la deficiencia de vitamina B12 que puede producir neuropatía periférica y mayor riesgo de caídas • La deficiencia de Vit B 12 lleva a altos niveles de homocisteinemia que produce disrupción del colágeno con alteraciones óseas y musculares produciendo aumento del riesgo de caídas y de fracturas • El uso de IBP lleva a deficiencia de Fe++ y de Mg ++ con alteraciones del equilibrio y de la marcha Acción sobre los osteoclastos • La acción inhibitoria de los IBP es extremadamente sitioespecífica • El segundo paso en la activación de los IBP necesita un PH <1 • Además de los canalículos secretorios de las células parietales gástricas, las vacuolas de reabsorción osteoclásticas son el único lugar fuera del estómago donde ejerzen su efecto • Este cierto “efecto protector” sobre el hueso sería cuestionable ya que esta inhibición requiere una concentración 100 veces mayor de Omeprazol que la gástrica Hipergastrinemia • Los IBP producen hipergastrinemia y esto podría resultar en hiperplasia/hipertrofia paratiroidea, con aumento de la secreción de PTH - Mizunashi et al. Calcif Tissue Int 1993 - Yang et al. Curr Drug Saf 2008 Tiempo de exposición a IBP y Fx • El riesgo aumentado estuvo presente en aquellos que tomaron los IBP por mas tiempo. • La mineralización como la resorción son procesos lentos y para ver la afectación de una droga sobre el hueso se necesitan años de exposición. Targownik L. IBP -Fracturas • En algunos estudios los marcadores de resorción ósea estaban aumentados pero en otros no estaban afectados • En algunos trabajos el riesgo estaba presente en aquellos que usaban los medicamentos menos de un año, lo cual podría sugerir un efecto directo sobre la mineralización ósea o sobre la calidad ósea no mediada por cambios en la densidad • Esto no fue corroborado en todos los autores ya que en algunos el riesgo estuvo presente en aquellos que tomaban IBP por más tiempo • El potencial mecanismo que produce aumento del riesgo no está claro Tetsuhide I. Curr Gastroenterol Rep 2010 IBP y Densidad Mineral Ósea • En estudios con animales los IBP redujeron la densidad mineral ósea • Gray (2010): el uso de IBP por más de 3 años estuvo asociado con disminución “marginal” de la densidad mineral ósea de cadera, pero no de otros sitios • Yu (2008): las mujeres (pero no los hombres) que utilizaban IBP crónicamente, tuvieron menor DMO en cadera y fémur (p <0.01) • Targownik (2010): el uso crónico de IBP no se asoció a la presencia de osteoporosis en cadera ni en columna. Los IBP no causaron cambios significativos de la DMO en ningún área (CF y CL) IBP y Alendronato • Estudio descriptivo de 38088 pacientes a los que se les inició ALN • La reducción del riesgo de FX de cadera por el ALN fue progresivamente atenuado por el uso de dosis crecientes de IBP. No ocurrió lo mismo en las otras áreas (CL- muñeca) • Esta “atenuación” del riesgo solo fue significativa en los mayores de 70 años IBP y Risedronato • Objetivo: evaluar eficacia anti fractura vertebral con RIS (en pacientes con y sin IBP) NS IBP y Risedronato NS • El Risedronato reduce significativamente el riesgo de nueva fractura vertebral independientemente del uso de IBP Meta- Análisis Meta-Análisis IBP y riesgo de fractura IBP y riesgo de fractura • Estudio prospectivo a 10 años • Ya al inicio los que usan IBP tienen más riesgo de tener fracturas por varios factores • Rápida divergencia en el riesgo de fractura entre los que usan o no IBP, con un aumento de la diferencia con el uso crónico a lo largo de los años • Efecto modesto sobre el riesgo de fractura de cualquier sitio Limitaciones del tema • Droga bajo estudio - heterogeneidad en el consumo, en las dosis, en los tipos de IBP, uso sin indicación médica, en el tiempo de exposición - causas diversas de consumo: problemas gástricos o protección gástrica - comorbilidades: estado nutricional, tabaquismo, enolismo, fx previas - otros medicamentos: antiepilépticos, antidepresivos, AiNES, CTC, benzodiacepinas • Estudios: -Meta-análisis: amplia heterogeneidad de los estudios, con diferentes diseños, diferentes dosis de IBP y diferente duración de los tratamientos - Retrospectivos, casos-controles, observacionales Conclusiones • La evidencia disponible acerca de la asociación entre IBP y fracturas es conflictiva y dudosa. • Varios estudios muestran un efecto modesto aumentando el riesgo de fractura, especialmente de cadera, mientras que otros no encontraron relación • El mecanismo fisiopatológico no está claro • Sería necesario un importante estudio prospectivo , a largo plazo, randomizado y controlado, y específicamente diseñado para evaluar el real efecto de los IBP sobre el hueso y sobre el riesgo de fracturas • Mientras esto se aclara la recomendación es un uso de los IBP por corto tiempo, a dosis bajas y evitarlos o restringirlos en pacientes con alto riesgo de fractura por otra causa Muchas Gracias
