ESTUDIO DE LA REACTIVIDAD Y LA SELECTIVIDAD DE REACCIONES DE ADICION NUCLEOFILICA SOBRE IMINAS AROMATICAS DERIVADAS DE ALDEHIDOS AROMATICOS Y AMINAS QUIRALES. 1. INTRODUCCION Mientras la formación de enlaces C-C por adición nucleofílica en aldehídos y cetonas ha sido siempre una base en la síntesis en química orgánica, las reacciones correspondientes con sus aza análogos están menos explorados, a pesar de la amplia abundancia de las aminas resultantes en productos naturales y compuestos bioactivos. Esto es debido a la baja electrofilicidad del carbono imínico y a su tendencia a enolarse cuando los átomos alfa-hidrogeno están presentes. Tan solo en las dos ultimas décadas se han desarrollado métodos para que surjan derivados de aldiminas por adición estereoselectiva y tales adiciones a los derivados de las cetiminas permanecieron virtualmente desconocidos hasta hace dos o tres años. Para mostrar este excitante progreso, discutiremos las adiciones nucleofílicas a los compuestos derivados de cetonas C=N. En la revisión de la síntesis de aminas via formación de enlace C-C por adición nucleofílica a derivados cetiminicos, no incluimos adiciones periciclicas a derivados a derivados de iminas (tales como DilesAlder, Staudinger y reacciones ene), adiciones de radicales, la reacción de Strecker, de Pictet-Spengler y reacciones relacionadas. Adiciones a 1,3oxazolidinas (y oxazinas) están incluidas, porque generalmente las 1,3oxazolidinas secundarias existen en equilibrio con su correspondiente hidroxiimina de cadena abierta y las oxazolidinas terciarias a menudo reaccionan via ion iminio. Cubrimos la literatura desde 1977, que no ha sido mencionada en revisiones previas, y las referencias anteriores se han incluido cuando ha sido necesario. Para una cobertura previa de la literatura, el lector debe referirse a las revisiones en la ref [1]. En las aproximaciones mas comunes, los centros estereogénicos adyacentes al carbono de la imina tienen un sitio potencial de coordinación, la reacción puede ocurrir a través de intermediarios quelados, con o sin distribución interna del nucleófilo y los estados de transición de la cadena abierta que pueden conducir a diferentes diastereómeros (Fig. 1). A menudo la propia elección de nucleófilos (por ejemplo, reactivos organocerio, los cuales son capaces de quelar, vs. cuprados) o solventes (por ejemplo THF vs tolueno) hace ambos estereoisómeros accesibles. Cuando un centro estereogénico adyacente al nitrógeno de la imina controla el lado del ataque en el doble enlace carbono-nitrógeno, controlar la geometría del C=N es un pre-requisito para obtener alta selectividad porque los isomeros E y Z conducirán a la configuración opuesta en el producto 3 (esquema 1). Esquema 1 a) EFECTO DE LAS MICROONDAS SOBRE LA MATERIA En 1945 Percy Spencer descubrió las posibilidades culinarias de las microondas al preparar con éxito palomitas de maíz. Las microondas son ondas electromagnéticas de la misma naturaleza que las ondas de radio, la luz visible o los rayos X. La diferencia de cada una de las ondas del espectro electromagnético es su frecuencia o su longitud de onda, cada tipo de radiación electromagnética tiene asociada una frecuencia con un uso práctico definido, como se muestra en la tabla 1. Radio-microondas 3.0 x 1012 Hz Tabla 1. Tipos de radiación del espectro electromagnético Las microondas tienden a polarizar a las moléculas de un compuesto forzándolas a moverse y provocando el choque de éstas. Las microondas utilizadas en los hornos domésticos generalmente operan a una frecuencia de 2,45 x1012 Hz, ésta radiación hace girar eficientemente a las moléculas polares, además del agua, sin embargo, las microondas no tienen efecto alguno sobre moléculas no polares, como los plásticos, tampoco ejercen efecto sobre sustancias polares cuyas partículas no tienen movilidad como es el caso del agua sólida, la sal común, la porcelana, el vidrio o el vidrio. b) REACCIONES CARBONILO DE ADICIÓN NUCLEOFÍLICA AL GRUPO El término “adición nucleofílica” empleada en las reacciones de adición a los compuestos carbonílicos y “adición electrofílica” usada en las reacciones típicas de alquenos puede parecer contradictoria. Ambos términos se refieren a los mecanismos de adición ya que la especie H-Nu se adiciona de igual manera a los dobles enlaces C=C y C=O. La adición de H-Nu a los alquenos se denomina adición electrofílica, debido a que el paso lento, determinante de la velocidad, es la reacción de la especie electrofílica (a menudo H+) al doble enlace carbono-carbono. La adición de H-Nu a los compuestos carbonílicos se denomina adición nucleofílica, ya que el paso lento, determinante de la velocidad, es la unión del nucleófilo (Nu- ) al átomo de carbono del carbonilo (C=O). La adición nucleofílica a los compuestos carbonílicos sigue siempre el mismo patrón, el protón o la especie electrofílica (E+) se une al oxígeno y el nucleófilo se une al carbono. La orientación en la adición electrofílica a alquenos depende del grado de sustitución del alqueno así como de la naturaleza de cada sustituyente. En la adición electrofílica, el protón (ó electrofílo) se adiciona al doble enlace para producir el carbocatión más estable, después, el nucleófilo reacciona con el carbocatión para dar lugar al producto de adición. Mientras que en la adición electrofílica puede presentarse transposición debido a la formación de un carbocatión, la adición nucleofílica a los compuestos carbonílicos ocurre sin transposición. Los aldehídos y cetonas experimentan reacciones de adición nucleofílica frente a reactivos polares, la parte más electropositiva del reactivo polar se adiciona al extremo más electronegativo del grupo carbonilo es decir, al átomo de oxígeno. La porción más electronegativa del reactivo polar se adiciona al extremo más electropositivo del grupo carbonilo, es decir, el átomo de carbono. El grupo carbonilo es responsable de la actividad del hidrógeno-α debido a que el efecto inductivo entre el grupo carbonilo incrementa la reactividad de este hidrógeno. El grupo carbonilo forma productos de adición al reaccionar con moléculas donadoras de electrones, como el amoníaco, y tiene un carácter esencialmente electrofílico en las reacciones de adición nucleofílica frente a reactivos de Grignard, ácido cianhídrico, bisulfito de sodio, amoníaco y agua. La reacción de adición-eliminación del grupo carbonilo con NH2OH genera oximas, hidrazonas con NH2NH2, semicarbazonas con semicarbacida y bases de Schiff o iminas1 con aminas primarias. La reacción de formación de bases de Schiff (iminas), oximas, semicarbazonas y otras, es reversible, por lo tanto, el aldehído o la cetona puede ser regenerado por hidrólisis en medio ácido (figura 2). H + RCH=NR' OH + RCH= N H R + RCH-N H2 R' RCH-NHR' + OH2 Imina H+ H2O : RCHO + R'N H 2 +H + R' NH3 Figura 2. Hidrólisis ácida de iminas en presencia de agua. El uso de microondas en la vida cotidiana del hombre ha llegado a ser común debido a las ventajas que proporciona, dado que se alcanzan altas temperaturas en un tiempo mínimo. En los laboratorios de investigación, el uso de microondas como medio para llevar a cabo reacciones de síntesis química, sin el uso de disolventes y calentadoras-agitadoras magnéticas se ha vuelto una manera diferente de llevar a cabo costosos procedimientos. Las técnicas de microondas ofrecen una amplia variedad de síntesis debido a su limpieza y fácil uso, ejemplos recientes se han reportado con la formación de amidas3 y en la hidrogenación de -lactamas4 y de 1-4 dihidropiridonas.5 La popularidad del uso de microondas en las síntesis se ha visto incrementada en los últimos tiempos ya que ésta técnica provee una alternativa a los métodos convencionales, proporcionando altos rendimientos en tiempos de reacción mínimos. Algunas reacciones tipo Diels-Alder con anhídrido maléico y antraceno ocurren con 90 % de rendimiento.2 Bajo el mismo esquema ha sido posible llevar a cabo la síntesis de -carbolinas vía microondas en un solo recipiente6 con altos rendimientos y en periodos de tiempo cortos. Gedye7 y Giguere8 han reportado resultados similares en reacciones de cicloadición tipo Diels-Alder (tabla 2). Reacción Condiciones Condiciones 1.1.1.1.1.0 Diels-Alder óptimas reacción utilizando reportadas en la microondas literatura O COEt O 10 min, 55 %, 325 5 Hrs, 100 ºC, 95 CO2Et + CO2Et de – 361 ºC %, 10 min, 66 %, 72 Hrs, 20 %, 200 400 – 425 ºC ºC CO2Et O O H + H 12 min, 325-365 HO MeO MeO O OMe 0 C 55%; 5 min, 300-315 ºC DMF 85 min, 240 ºC, 85 + HO 72%; %;276- 90 s, 300 87 % ºC NMF OH OH 15 min, 62 %, 12 Hrs, 85 %, 180 400 – 425 ºC ºC TABLA 2. Reacciones de Diels-Alder inducidas por microondas 2. OBJETIVO GENERAL Evaluar la sintesis de aldiminas via microondas así como la estereoselectividad de las adiciones nucleofílicas a las aldiminas sintetizadas anteriormente 3. OBJETIVOS ESPECIFICOS ♦ Sintetizar una serie de aldiminas mediante el uso de un horno de microondas y el empleo de aminas quirales como materia prima, asi como también el empleo de diferentes aldehídos aromáticos. ♦ Estudiar la estereoselectividad de las adiciones nucleofílicas a las aldiminas quirales sintetizadas vía microondas. 4. ESQUEMA GENERAL DE SINTESIS DE ALDIMINAS QUIRALES VIA MICROONDAS CH3 O CH3 H R + H2N * N * MICROONDAS H R,S-METILBENCILAMINA R= R H, p-F, m-NO2, p-NO2, o-OH, p-N(Et)2 5. METODOLOGIA Y RESULTADOS La metodología a seguir implica la generación de las iminas quirales vía microondas con la técnica desarrollada en nuestro laboratorio. El correspondiente aldehído y la amina (quiral en este caso) se colocan en un tubo de seguridad bajo atmósfera de nitrógeno y se cierra el tubo con un tapón de teflón. La reacción se irradia en un horno de microondas en intervalos de tiempo que van desde los 2 segundos hasta los 10 minutos el curso de la reacción se monitorea por medio de cromatografía en capa fina, hasta que se note la desaparición de las materias primas y la consecuente aparición de producto. La mezcla de reacción se disuelve en éter, los restos de sólido no disuelto en éter se filtran al vació. La solución de mezcla de reacción y éter se seca con sulfato de sodio anhidro, posteriormente se filtra y se evapora el resto de éter hasta sequedad total. El sólido que queda adherido a las paredes del matraz se disuelve con cloruro de metileno, y se evapora, esta operación se repite tres veces más. El sólido seco, se recristaliza con mezclas de disolventes, la cuales varían según sea el producto que se obtiene. 6. RESULTADOS a) SINTESIS DE UNA ALDIMINA QUIRAL MEDIANTE EL EMPLEO DE D,L TIROSINA bz-OH O N * COOH COOH H MICROONDAS + OH H2N * bz-OH D,L-Tyr Mezcla de reaccion 13C (300MHz) OH 4'' 3 1 N 2 4 H 2' OH O OH N2 H OH b) SINTESIS DE ALDIMINAS QUIRALES, APARTIR DE AMINAS QUIRALES Ph O H N NH2 + microondas * Me Ph * Me H N2 R R 2 1 R = a) o-OH b) m-NO2 c) p-F d) p-NMe 2 e) H TABLA DE RESULTADOS Aldehido Amina (mmol) (mmol) Rendimiento Tiempo (s) 2 a) o-OH 8.87 8.8 95 2 2b) 3.9 3.8 90 25 2c) p-F 4.4 4.3 90 10 2d) p-NEt2 7.1 7.0 80 80 2e) H 4.8 4.7 95 90 m-NO2 c) ESPECTROSCOPIA Espectro de RMN 1H a 300MHz (R) N H 1 OH Espectro de RMN 1H a 300MHz N H1 F Espectro de RMN 1H a 300MHz N B H1 A N c) SINTESIS DE ALDIMINAS NO QUIRALES, A PARTIR DE AMINAS AROMATICAS O N H NH2 + MICROONDAS N2 H Espectro 1. RMN 1H a 300MHz N H1 d) SINTESIS DE ALDIMINAS NO QUIRALES, APARTIR DE AMINAS ALIFATICAS O N H OH + MICROONDAS NH2 N2 Espectro 1. RMN 1H a 300MHz N H1 OH H OH 7.- ALCANCES. • Las iminas anteriormente reportadas, se someterán a reacciones de alquilación para determinar su reactividad frente a éstos compuestos organometálicos. • Se ha comprobado, por medio de un screening, la posibilidad de utilizar éstas iminas como base para la generaciòn de compuestos con potencial patógenos. actividad antimicrobiana contra diversos organismos