el objetivo de la polipíldora

Promover la salud cardiovascular:
el objetivo de la polipíldora
Enrique Galve
Area del Cor
Hospital Universitari Vall d’Hebron
Barcelona.
La polipíldora española:
Acido acetilsalicílico
Atorvastatina
Ramipril
100 mg
20 mg
2.5 - 5 -10 mg
Con el apoyo de:
Centro Nacional de Investigaciones
Cardiovasculares (Madrid)
Prevenir la enfermedad cardiovascular
y promover la salud
Proyecto de colaboración pública-privada en España
Concepto
•
Intervención en salud que facilite la cumplimentación y mejore la
calidad de vida en pacientes al reducir la polimedicación en
prevención secundaria
•
En la práctica clínica se apoya en tres conceptos de fuerte impacto
clínico y social: adherencia, accesibilidad y asequibilidad
AAS
ESTATI
NA
IECA
Factores que se deben tener en cuenta para
el desarrollo de una polipíldora
Alto
Patentabilidad
Problemas de
formulación
Valor clínico
Bajo
2
3
4
5
6
7…
Número de componentes
Aspectos que se deben tener en cuenta en la
elección de los componentes
• Con evidencia para la prevención secundaria CV
• Principios activos sin patente
• Dosis con balance/beneficio adecuado: apta
para un elevado número de pacientes
• Una única toma al día
• Desarrollo galénico posible
• Forma galénica apta para el paciente
Atorvastatina (20 mg)
AAS (100 mg)
Ramipril (2,5; 5 y 10 mg)
Galénica: un reto tecnológico
Desarrollo de
Trinomia®
• Incompatibilidad fisicoquímica
• Cápsula dura, tamaño
adecuado para la deglución
• Liberación correcta
• 5 minicomprimidos
• Bioequivalencia
Separación física AAS-ramipril
2,5;5 o 10 mg
•
Se ha conseguido desarrollar la única
polipíldora aprobada en Europa para la
prevención secundaria CV
•
Se ha demostrado bioequivalencia a
los componentes por separado y
ausencia de interacciones entre sus
componentes
Lanzamientos de Trinomia® en el mundo
Sincronium® (AAS/SIM/R)
2012-
Trinomia® (AAS/ATORV/R)
Aprobado por la EMA en:
España, Suecia, Grecia, Rumania,
Austria, Bélgica, Bulgaria, República
Checa, Alemania, Finlandia, Francia,
Irlanda, Italia, Polonia y Portugal
Rumania
Trinomia® (AAS/SIM/R)
201120132014-
España
2015-
Indicación de la polipíldora
Prevención secundaria de accidentes cardiovasculares, como
tratamiento de sustitución en pacientes adultos controlados de
forma adecuada con los monocomponentes administrados
concomitantemente en dosis terapéuticas equivalentes
Posología de Trinomia®
En su FT dice
Se suele usar
Comentario
Atorvastatina
Una única dosis diaria.
Cualquier momento del día
con o sin alimentos
Por la noche
No es necesario usarla de
noche. Semivida elevada
Ramipril
Cada día a la misma hora. La
ingesta de alimentos no
modifica su biodisponibilidad
Por la mañana
En el HOPE se administraba
por la noche
AAS
Una al día
Al mediodía
Pauta según alimentos
• Trinomia® se puede usar a cualquier hora del día
• Se requiere una sola cápsula al día, preferiblemente después de una
comida.
Selección de fármacos y dosis
AAS
ESTA
TINA
IECA
Trinomia® tiene 3 presentaciones de
28 cápsulas:
• Trinomia® 100/20/2,5 mg
• Trinomia® 100/20/5 mg
• Trinomia® 100/20/10 mg
Justificación de los principios
activos
Atorvastatina 20 mg
AAS 100 mg
AAS
ESTA
TINA
IECA
Ramipril 2,5, 5 y 10 mg
Balance beneficio/riesgo
adecuado
Los metaanálisis
demuestran la eficacia de la
AAS en la prevención
secundaria
Es el IECA con mayores
evidencias en prevención
secundaria
Reduce un 43% el cLDL
(válido para disminuir
cLDL< 70 mg/dL en muchos
pacientes)
La dosis de 75-325 mg se
considera la más óptima
desde el punto de vista
riesgo/beneficio
En el estudio HOPE se usó
un escalado de dosis de 2,5
a 10 mg
Existen estudios sobre
placa de ateroma y eventos
En España está disponible
la dosis de 100 mg de AAS
para la prevención
secundaria
Atorvastatina 20 mg y reducción de eventos
1,0
Supervivencia acumulada libre de eventos
• Diseño: prospectivo, abierto, aleatorizado
• Pacientes: 180 con SCA y PCI de urgencia
• Tratamiento: precoz con estatina (atorvastatina
20 mg) frente a habitual durante 6 meses
• Objetivo: establecer si el tratamiento precoz con
estatina mejora el pronóstico a largo plazo tras
un SCA
• Objetivo principal: comparar la ocurrencia de un
primer evento (MACCE)*
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
Grupo atorvastatina (estatina precoz)
0,1
Grupo control (estatina tardía)
0,0
0
500
1.000
1.500
2.000
2.500
Seguimiento (días)
Estimación Kaplan-Meier de la incidencia de MACCE
(log-rank test, p = 0,041)
Resultados: mayor supervivencia libre de eventos con atorvastatina 20 mg frente a
control (p = 0,041)
* MACCE: muerte por todas las causas, SCA recidivante e ictus
Dohi T, et al. Atherosclerosis. 2009; 210: 497-502
Atorvastatina y supervivencia a largo plazo: Estudio
GREACE
•
Diseño: prospectivo, aleatorizado, abierto, análisis por ITT. N = 1.600 con enfermedad coronaria y cLDLC >100 mg/dL
Variable principal: mortalidad coronaria total, IAM no mortal, angina inestable, IC congestiva,
revascularización, ictus
•
Escalado de dosis de atorvastatina hasta conseguir objetivos
El 82% de los pacientes con atorvastatina 20 mg (dosis media de 24 mg)
Atorvastatina
Usual care
8
-59% p = 0,0001
-51% p = 0,0011
6,4
6
-43% p = 0,0021
5
43% reducción de la mortalidad total
5,6
-47% p = 0,0017
4,8
47% reducción de la mortalidad coronaria
4
-52% p = 0,0032
2,9
2,6
2,5
2,6
-50% p = 0,0021
2,7
2,7
-47% p = 0,0034
2,1
2
1,3
1,2
0
23
40
Total
mortality
20
38
Coronary
mortality
21
51
Non-fatal
MI
10
21
Unstable
angina
22
45
PTCA/??
??
11
47% reducción de ictus
59% reducción del IAM no mortal
1,1
22
CHF
9
17
Stroke
Athyros VG. Curr Med Res Opinion. 2002; 18: 220-8
Atorvastatina 20 mg/dl
AAS
ESTA
TINA
IECA
Tratamiento intensivo
Potencia intermedia
Potencia baja
Reducción cLDL ≥ 50%
Reducción cLDL 30-50%
Reducción cLDL < 30%
Atorvastatina (40) 80 mg
Atorvastatina 10 (20) mg
Sinvastatina 10 mg
Rosuvastatina 20-40 mg
Rosuvastatina (5) 10 mg
Pravastatina 10-20 mg
Sinvastatina 20-40 mg
Lovastatina 20 mg
Pravastatina 40 (80) mg
Fluvastatina 20-40 mg
Lovastatina 40 mg
Pitavastatina 1 mg
Fluvastatina 40-80 mg
Pitavastatina 2-4 mg
Stone NJ, et al. JACC. 2014; 63: 2889-34
Atorvastatina 20 mg/dl
% de pacientes
TRECE (2006)
Estatinas e intensidad
SEC 2014
Todas las comparaciones p < 0,01
AAS
REPAR (2014)
ESTA
TINA
IECA
Dosificación óptima de medicamentos en
prevención secundaria tras un infarto
% de pacientes que reciben la dosis
A
Dosis moderada
Dosis baja
100%
B
100%
90%
% de pacientes que reciben la dosis
Dosis objetivo
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Imposible de titular
Ninguna dosis
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Betabloqueantes
Estatinas
Alta hospitalaria
IECA
Betabloqueantes
Estatinas
IECA
Seguimiento
Arnold TL, et al. J Am Coll Cardiol. 2013; 62: 1791-1801
Mal pronóstico de los pacientes que no toman
estatinas tras un IAM
100
Supervivencia (%)
98
96
94
92
p = 0,08
90
Estatinas continuadas (dosis diaria)
88
Estatinas continuadas (dosis no diaria)
Estatinas discontinuadas
0
1
2
3
4
5
6
7
8
Años
Cordero A, et al. Rev Esp Cardiol. 2013; 66: 588-9
AAS
AAS 100 mg
ESTA
TINA
IECA
% de utilización en los diferentes ensayos
80
70
60
50
40
30
20
10
0
0
75
80
81 100 125 150 160 162 175 200 140 250
Dosis baja
Dosis media
300 320 325 600 650
Dosis alta
Jolly SS, et al. Eur Heart J. 2009; 30: 900-7
AAS
AAS 100 mg
Proporción de pacientes
0,10
ESTA
TINA
IECA
Muerte, IAM o ACV
0,08
0,06
Dosis baja (=<100mg)
0,04
Dosis intermedia (101-199)
0,02
Dosis alta (=>200 mg)
100
200
300
Días de seguimiento
Jolly SS, et al. Eur Heart J. 2009; 30: 900-7
AAS
AAS 100 mg
Proporción de pacientes
0,05
0,04
ESTA
TINA
IECA
Hemorragia mayor
Dosis baja
Dosis intermedia
Dosis alta
0,03
P = 0.009
0,02
0,01
0
100
200
300
Días de seguimiento
Jolly SS, et al. Eur Heart J. 2009; 30: 900-7
AAS
Ramipril
ESTA
TINA
IECA
HOPE Study: IAM, ACV o muerte cardiovascular
Proporción de pacientes
0,20
Placebo
22%
p < 0,001
0,15
Ramipril
2,5-10 mg/día
0,10
0,05
0
0
500
1.000
1.500
Días de seguimiento
Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2000; 342: 145-53
AAS
Ramipril
ESTA
TINA
IECA
ONTARGET
0,20
Telmisartan
Ramipril
Telmisartan +ramipril
Hazard ratio acumulado
0,15
0,10
0,5
0
0
1
2
3
4
5
Años de seguimiento
Total CVD
Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2008; 358: 1547-59
¿Betabloqueante?
Metaanálisis en postIAM analizando era prerreperfusión
frente a reperfusión
Bangalore S, et al. Am J Med. 2014; 127: 939-53
¿Betabloqueantes en el s.XXI?
En la época actual, tras un SCA:
• No aportan beneficio en mortalidad
• Aunque reducen el IAM y la angina recurrente (solo a 30
días).
Pero…
• Aumentan el riesgo de entrar en insuficiencia cardíaca
• Y en shock cardiogénico
… y el riesgo de abandono del tratamiento…
Bangalore S, et al. Am J Med. 2014; 127: 939-53
¿Betabloqueante?
No beneficio en pacientes con CI crónica estable
Enfermedad coronaria conocida sin
cohorte emparejada con IAM
Enfermedad coronaria conocida anterior a una
cohorte emparejada con IAM
HR, 0,90 (95% CI 0,79-1,03); p = 0,14
16
14
Sin betabloqueante
10
8
6
14
Tasa de eventos por
resultado primario (%)
Tasa de eventos por
resultado primario (%)
20
18
betabloqueante
4
2
10
HR, 0,92 (95% CI 0,79-1,08); p = 0,31
8
Sin betabloqueante
6
betabloqueante
4
2
0
0
0
5
10
15
20
25
30
35
0
40
5
15
20
25
30
35
40
Seguimiento (meses)
Seguimiento (meses)
Pacientes en riesgo
Sin betabloqueante 3.379
betabloqueante 3.379
10
Pacientes en riesgo
3.165
3.178
2.850
2.899
2.357
2.424
2.029
2.061
Sin betabloqueante
betabloqueante
3.599
3.599
3.420
3.447
3.105
3.148
2.615
2.634
2.270
2.251
Bangalore S, et al. JAMA. 2012; 308: 1340-9
¿Betabloqueante?
Factores limitantes del uso de betabloqueantes
Efecto
OR (IC del 95%)
p
Constante
8,3 (2,98-23,13)
< 0,0001
Edad (años)
0,97 (0,96-0,98)
0,0003
Cardiopatía isquémica
2,3 (1,6-3,31)
< 0,0001
Control por cardiología
1,7 (1,24-2,34)
0,001
Dislipemias
1,72 (1,28-2,3)
0,0002
ACV
1,64 (1,02-2,66)
0,041
Hipertrofia ventricular izquierda
1,51 (1,13-2,03)
< 0,0001
1
Antecedentes de broncoespasmo y asma bronquial
0,22 (0,13-0,38)
< 0,0001
2
Bradicardia
0,28 (0,15-0,54)
0,0002
3
EPOC
0,39 (0,26-0,6)
< 0,0001
4
Claudicación intermitente
0,35 (0,22-0,57)
< 0,0001
5
García-Moll X, et al. Rev Esp Cardiol. 2011; 64: 883-90
Asequibilidad
Precio Trinomia® frente a monocomponentes
Medicamentos
(Trinomia® frente a monocomponentes)
PVL
PVP + IVA
Trinomia® 100/20/2,5
8,37
13,07
Monocomponentes 100/20/2,5
8,37
13,07
Trinomia® 100/20/5
9,87
15,41
Monocomponentes 100/20/5
9,87
15,41
Trinomia® 100/20/10
12,97
20,25
Monocomponentes 100/20/10
12,97
20,25
Precio paritario con los monocomponentes por separado
Pero menor coste para la Administración:
TRINOMIA® tiene una deducción del 7,5% (RDL* 8/2010) que no es
aplicable a los monocomponentes por estar en precios de referencia
Fixed DOse Combination DrUg for Secondary
Cardiovascular Prevention
-FOCUS-
Estudio FOCUS: objetivos generales
•
Determinar la adherencia al tratamiento en prevención cardiovascular
secundaria en una población contemporánea
•
Estudiar el concepto Combinación de fármacos a dosis fijas para
prevención
cardiovascular
en
poblaciones
de
diferentes
características socioeconómicas
Castellano JM, et al. J Am Coll Cardiol. 2014; 64: S0735-1097
Estudio FOCUS: diseño
Polipíldora
Trinomia
Fase 1
A
n = 2.118
España, Italia
Argentina, Brasil,
Paraguay
Fase 2
n = 695
3 fármacos
por
separado
0
1
Morisky
Morisky
Recuento
4
9 meses
Morisky
Recuento
Recuento
Población “por protocolo”: visita a los 9 meses + Morisky Green + recuento
de cápsulas entre el 80 y el 110%
* Aspirina 100 mg, ramipril 2,5-5-10mg, simvastatina 40 mg
Castellano JM, et al. J Am Coll Cardiol. 2014; 64: S0735-1097
Estudio FOCUS: diseño fase 1
Fase 1
Objetivos:
n = 2.118
1. Describir la utilización de tratamiento médico
óptimo en pacientes con ECV
2. Analizar la adherencia al tratamiento
España, Italia
Argentina, Brasil,
Paraguay
* Aspirina 100 mg, ramipril 2,5-5-10 mg, simvastatina 40 mg
Castellano JM, et al. J Am Coll Cardiol. 2014; 64: S0735-1097
Estudio FOCUS-1: resultados
Factores que influyen en la adherencia (relativos al paciente)
Clínicos
Fecha del IAM
Sociodemográficos
Edad
De riesgo
Diabetes
Localización del IAM Sexo
IMC
Historia de IC
Estado
socioeconómico
Hipertensión
Angina previa
Nivel cultural bajo
Nivel lípidos
> 10 fármacos
Ocupación
Fumador
Complejidad del
tratamiento
Distancia al centro
médico
Sedentarismo
Psicosociales
Depresión
Apoyo social
Historia familiar
Castellano JM, et al. J Am Coll Cardiol. 2014; 64: S0735-1097
Estudio FOCUS: diseño Fase 2
n = 695
Objetivos:
1. Eficacia
2. Seguridad
3. Eficiencia
Polipíldora
A
Fase 2
3 fármacos por separado
0
1
4
Morisky
Morisky
Recuento
9 meses
Morisky
Recuento
Recuento
Población “por protocolo”: visita a los 9 meses + Morisky Green + recuento
de cápsulas entre el 80 y el 110%
* Aspirina 100 mg, ramipril 2,5-5-10 mg, simvastatina 40 mg
Castellano JM, et al. J Am Coll Cardiol. 2014; 64: S0735-1097
Estudio FOCUS 2: diseño
* Para el objetivo principal del estudio se tuvieron en cuenta pacientes con:
visita a los 9 meses
+
Morisky-Green + recuento de cápsulas entre el 80 y el 110%
Castellano JM, et al. J Am Coll Cardiol. 2014; 64: S0735-1097
Estudio FOCUS 2: variable principal
Test de Morisky-Green
1) Algunas personas se olvidan de tomar su medicación. ¿Con qué
frecuencia le ocurre a usted?
2) Algunas personas se olvidan alguna toma de la medicación o cambian el
horario para adaptarlo a sus propias necesidades. ¿Con qué frecuencia
lo hace usted?
3) Algunas personas dejan de tomar sus medicamentos cuando se
encuentran mejor. ¿Con qué frecuencia lo hace usted?
4) Algunas personas dejan de tomar sus medicamentos cuando se
encuentran peor. ¿Con qué frecuencia lo hace usted?
•
•
•
Cada pregunta se puntúa de 1 a 5 (siempre, muy frecuentemente, frecuentemente, no muy
frecuentemente, nunca).
Las puntuaciones de las preguntas se suman, obteniéndose una calificación que va de 4 a 20
Se consideran pacientes adherentes si suman 20 puntos
Estudio FOCUS 2: variable principal
Recuento de medicación
Recuento = (cápsulas dispensadas - cápsulas devueltas) x 100
n.º de cápsulas dispensadas
Se considera ADHERENCIA tomar más
del 80% de las pastillas en el recuento y
contestar al Morisky con 20.
Estudio FOCUS: flujo de pacientes
722 pacientes en screening
695 pacientes aleatorizados
350 aleatorizados a Trinomia®
293 llegaron a
visita 3
57 no llegaron a visita 3:
• Pérdida de seguimiento
(43)
• Reacciones adversas (14)
345 aleatorizados a monocomponentes
301 llegaron
a visita 3
44 no llegaron a visita 3:
• Pérdida de seguimiento
(31)
• Reacciones adversas (13)
Estudio FOCUS 2: variable principal
70%
60%
50%
50,8%
41,0%
40%
30%
20%
10%
0%
Control
Polipíldora
Población por “protocolo”
% de pacientes adherentes
% de pacientes adherentes
Población por “intención de tratar”
65,7%
70%
60%
55,7%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
Control
Polipíldora
La polipíldora aumenta
un 22% relativo el porcentaje de pacientes adherentes
Castellano JM, et al. J Am Coll Cardiol. 2014; 64: S0735-1097
FOCUS 2: resultados de seguridad
Sin diferencias en el perfil de seguridad entre los grupos
Control (n = 345) n (%)
Polipíldora (n = 350) n (%)
112 (32,5)
124 (35,4)
Reacciones adversas graves
23 (6,6)
21 (6)
Pacientes que interrumpen Rx
13 (3,7)
14 (4)
Muerte*
1 (0,3)
1 (0,3)
Reinfartos
2 (0,6)
2 (0,6)
Hospitalización
23 (6,7)
21 (6)
RA hematológicas
6 (1,7)
5 (1,4)
Otras RA cardíacas
4 (1,1)
10 (2,8)
RA musculoesqueléticas
10 (3,8)
5 (1,4)
Tos
6 (1,7)
5 (1,4)
Mareo
2 (0,6)
2 (0,6)
Hipotensión
7 (0,2)
0 (0)
Reacciones adversas (RA)
* Control (cáncer); polipíldora (accidente de tráfico)
Castellano JM, et al. J Am Coll Cardiol. 2014; 64: S0735-1097
Comparación de los resultados del FOCUS
con otros estudios con polipíldoras
FOCUS
Castellano JM, et al. JACC. 2014
Pacientes
Otros estudios con polipíldoras
Patel, et al. Eur J Preventive Cardiology. 2014
Selak, et al. BMJ. 2014
Thom S, et al. JAMA. 2013
Media de 3,4 años tras un IAM
Prevención primaria y secundaria
Componentes por separado a las mismas
dosis
Comparación con “tratamiento habitual”
Gratis para los pacientes
Medicación control proporcionada según la
práctica clínica: por el seguro, comprada
por pacientes, dada por el hospital o en
farmacias (comprada)
Número de visitas
Igual número de visitas en ambos grupos
Visitas no programadas, sólo las visitas
usuales en el grupo control
Seguimiento
9 meses
15-18 meses
Medida de
adherencia
Morisky y recuento de cápsulas en ambos
grupos
Reportada por el paciente por entrevista
telefónica
Medicación control
Conclusiones
• El tratamiento con polipíldora aumenta un 22% relativo el porcentaje
de pacientes adherentes a la medicación en pacientes post-IAM de
larga evolución que tenían baja adherencia basal
• La polipíldora es un tratamiento seguro en estos pacientes tras 9
meses de seguimiento
Evolución del concepto de la polipíldora
Variable
subrogada
Adherencia
UMPIRE
KANYINI-GAP
IMPACT
FOCUS
Seguridad
BIOEQUIVALENCIA
PROPS
(PA en pacientes con ictus)
2014
HOPE-3 (2016)
TIPS-3 (2019)
Eventos
RCT Prevención primaria
Tolerabilidad, PA, LDL-Chol
MINERVA
SECURE
(seguridad en pacientes ancianos)
TIPS-1 (2009)
PILL (2011)
TIPS-2 (2012)
2006
Wald & Law
2002
Estrategia de vacunación
6 componentes
Reducción eventos > 80 %
Estudios Trinomia®
Castellano JM, et al. Can J Cardiol. 2014; 30: 520-6
Conclusión
•
La polipíldora es una estrategia innovadora para la prevención
cardiovascular
Mejora la
adherencia
Reducción de eventos
Coste efectivo
Pacientes/médicos
•
Concepto farmacológico: combinar varios fármacos que intervienen en
los principales procesos causantes de la ECV a dosis que maximizan la
eficacia y minimizan efectos secundarios