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Biomarcadores y terapias
personalizadas en oncología
Alicia García
Hospital de Sant Joan Despí
Índice



Introducción
Antecedentes históricos
Biomarcadores en oncología





Definición
Tipos
Ejemplos: EGFR, BRCA, HER-2
Terapias personalizadas
Conclusiones
Cáncer
Modelo cáncer de colon
Cáncer
Hoy en día sabemos …
Visión Simplista
Visión Actual
El cáncer formado por célula tumoral + entorno
Fases del ciclo celular
Antecedentes históricos
Receptores hormonales y supervivencia
Hechos históricos en la terapia endocrina del
cáncer de mama
Año
1896
Hecho
Castración Ovárica en pacientes
con Cáncer de Mama Avanzado
Primera determinación del
1967
Receptor de Estrógenos
1971
Publicación
Lancet
Beatson
1896;148(3803):162GT
165
Arch Anat Microsc
Jensen
Morphol Exp
EV
1967;56(3):547-69.
Correlación entre el RE y la eficacia Jensen Natl Cancer Inst
a terapia endocrina
EV
Monogr 1971;34:55-70
Primer estudio con Tamoxifeno
(ICI46474) en Cáncer de Mama
Aprobación de Tamoxifeno por la
1977
FDA en Mama avanzada
Primer consenso internacional en
1996 la determinación del Receptor de
Estrógenos
1971
Autor
Cole MP
-
ASCO
Br J Cancer.
1971;25(2):270–275
FDA
J Clin Oncol
1996;14:2843-77
Mecanismos de acción de las terapias
endocrinas en Cáncer de mama
Modulación del Receptor
Bloqueo del RE
Tamoxifeno
Anti-estrógenos
Bloqueo y degradación del RE
Fulvestrant
Interacción con RE/RPg
Estrógenos
Progestágenos
Depleción del Sustrato
(Estradiol y Estrona)
Inhibición de la
Aromatización
Periférica
Anastrozol, Letrozol,
Exemestano
Bloqueo Actividad
Ovárica
Agonistas LHRH
Castración Ovárica
Biomarcadores en oncología
Definición


= “ algo” a nivel genómico, molecular, proteómico,…capaz de
determinar la presencia de una característica que identifica un subtipo
especial de neoplasia

pronósticos: son factores que se relacionan con la evolución natural de la
enfermedad en ausencia de un tratamiento. Son el reflejo de la agresividad
inherente del tumor

predictivos: son aquellos que se relacionan con la respuesta o falta de
respuesta a un determinado tratamiento
La mayoría de los marcadores pueden compartir propiedades
pronósticas y predictivas
Tipos

Mutaciones

Alteraciones genómicas/cromosómicas

Estructurales

Numéricas
Mutación

Una mutación es cualquier cambio en la
secuencia de nucleótidos del ADN.


génica: mutación que afecta a un solo gen
cromosómica: mutación que afecta a un segmento
cromosómico que incluye varios genes
Alteraciones genómicas/cromosómicas
Biomarcadores en oncología
 EGFR
 BRCA
 HER-2
EGFR
Hay cuatro receptores en la familia HER
HER1/EGFR
•
•
HER2
HER3
HER4
Los receptores son capaces de formar homodímeros o heterodímeros
Actúan como mediadores de una compleja red de vías de señalización
EGFR = receptor del factor de crecimiento epidérmico
Yarden & Sliwkowski. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127–137
EGF/TGF-a binds to EGFR
Tumor cell
invasion
metastasis
inhibition of apoptosis
angiogenesis
proliferation
Detección de mutaciones de EGFR
Plataforma 1DENTIFY
Plataforma 1DENTIFY
Plataforma 1DENTIFY
BRCA
Sistemas de reparación del ADN


Daño en las dos hebras de la doble cadena ( Double-strand
breaks):
BRCA

Homologous recombination (HR)

Non-homologous end joining (NHEJ)
Daño en una hebra de la doble cadena (Single –strand breaks):
 Nucleotide excision repair (NER)
 Base excision repair ( BER)
 Mismatch repair ( MMR)
Método de detección BRCAmt
HER-2
Hay cuatro receptores en la familia HER
HER1/EGFR
•
•
HER2
HER3
HER4
Los receptores son capaces de formar homodímeros o heterodímeros
Actúan como mediadores de una compleja red de vías de señalización
EGFR = receptor del factor de crecimiento epidérmico
Yarden & Sliwkowski. Nat Rev Mol Cell Biol 2001;2:127–137
HER-2
HER-2
Inmunohistoquímica
Inmunohistoquímica
Técnicas de hibridación in situ
Técnicas de hibridación in situ
Métodos de detección
Métodos de detección
Cáncer de mama infiltrante
Expresión de proteina HER2
(Test validado IHQ)
POSITIVO
Expresión por IHQ
de HER2 3+
NO CONCLUYENTE
Expresión por IHQ
de HER2 2+
NEGATIVO
Expresión por IHQ
de HER2 0 o 1+
POSITIVO
Amplificación génica
Validación de la
amplificación génica
FISH/CISH/SISH
NEGATIVO
No amplificación génica
NO CONCLUYENTE











EGFR
ALK
VEGFR
K-Ras
HER-2
mTOR
c-kit
PDGFR
BRCA
PI3K
…











Gefitinib, erlotinib, afatinib,
Crizotinib
Bevacizumab, sunitinib, sorafenib
Cetuximab, panitumumab
Trastuzumab, lapatinib, pertuzumab
Everolimus, temsirolimus
Imatinib
Sunitinib, sorafenib, pazopanib
Olaparib, rucaparib
NVP- BEZ253, GDC-0032
…
Toxicidad de los nuevos fármacos antidiana
Terapias personalizadas

EGFR y cáncer de pulmón no microcítico
( CPNM)

BRCA y cáncer de ovario

HER-2 y cáncer de mama
Fármacos dirigidos o dianas
Moléculas pequeñas
•
Generalmente, sustancias químicas
(~400 Da)
•
Diferentes grados de especificidad
•
Penetran a través de la membrana
plasmática
•
No pueden marcar células para su
destrucción por el sistema inmunitario
•
Ej. Gefitinib, Olaparib,Lapatinib,…
Anticuerpos
•
Generalmente, proteínas grandes
(~150 000 Da)
•
Muy específicas
•
No pueden penetrar libremente a través
de la membrana plasmática
•
Marcan células para su destrucción por el
sistema inmunitario (CCDA)
•
Ej. Trastuzumab, pertuzumab,bevacizumab
Receptores
de la superficie
celular
Sos
PI3K
P
Sos
P
PDK1
P
RAS
Grb2
Shc
PI3K
P
P
PDK1
P
Akt
Raf
Shc
Akt
RAS
Grb2
Receptores
de la superficie
celular
Raf
Adjei, Hidlago. J Clin Oncol 2005;23:5386–5403;
El-Sahwi et al. Br J Cancer 2010;102:134–143
Imatinib y Leucemia Mieloide Crónica
EGFR y cáncer de pulmón no
microcítico ( CPNM)
BRCA y cáncer de ovario
• Primary- End Point: PFS
• Pre-specified exploratory analysis of all efficacy end-points according
to BRCA status
Probability of
progression-free survival
1.0
0.9
Hazard ratio 0.35,
(95% CI, 0.25–0.49);
P<0.00001
0.8
0.7
0.6
8.4 mos
0.5
0.4
0.3
4.8 mos
0.2
Randomized treatment
Placebo
Olaparib 400 mg bid monotherapy
0.1
0
0
3
6
9
12
15
18
Time from randomization (months)
•
•
Statistically significant PFS improvement (HR 0.35, P<0.00001)
Interim OS analysis: HR=0.94; 95% CI, 0.63–1.39; P=0.75( 29.7 mos vs 29.9 mos)
Ledermann J et al. N Engl J Med 2012;366:1382–1392
PARP Inhibitors in Clinical Trials
Agent
Olaparib
Administration
Phase*
Comments
Oral
I, II, III
Single Agent and Combination, BRCA and nonBRCA, Platinum-sensitive and resistant,
Primary and Recurrent
(AZD-2281)
SOLO-1;SOLO-2
AZD-2461
Oral
I, II
FIH, Solid Tumors
Veliparib
Oral
I, II, III
Single Agent and Combination, BRCA and nonBRCA, Platinum-sensitive and resistant,
Primary and Recurrent
ABT-888
(GOG-9923, PIS1004, GOG-280)
BMN 673
Oral
I, II
BRCA mutation carriers, Platinum Sensitive
CEP-9722
Oral
I
Combination, Solid Tumors
Niraparib
Oral
I, II, III
Single Agent and Combination, BRCA and nonBRCA, Platinum-sensitive and resistant : NOVA
Trial
Oral
I, II, III
BRCA mutation carriers and no carriers,
Platinum Sensitive: ARIEL-2, ARIEL-3
IV
II
Single Agent, BRCA, Platinum-sensitive and resistant
(MK4827)
Rucaparib
(CO-338)
AG014699
HER-2 y cáncer de mama
Recaídas en el cáncer HER2-positivo
(A) Tiempo hasta la recaída a distancia
X Censurado
Luminal A
(B) Supervivencia
Luminal B
1,0
1,0
Basal-like
X
X
X
X
XX
X
XX
XXXX
X
X
XX
XX XX XX X
X
X XX
X
0,8
XX X XXX
X
X XXXX
XX X
0,6
XX X
0,4
X
X
X
X
X
Probabilidad
Probabilidad
0,8
ErbB2+
XX
X
0,6
X
0,4
X
X
0,2
p < 0,01
0
X
X X X
0,2
0,0
X XX
24 48 72 96 120 144 168 192
Tiempo hasta la aparición de metástasis a distancia (meses)
X
X
X
X
X
p < 0,01
0,0
0
24
48
72
96
Supervivencia Global (meses)
Sorlie et al. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:8418–8423
Correlación entre la positividad HER2
y la supervivencia en el cáncer de mama
•
•
La amplificación del gen HER2
se ha asociado a una reducción de la
supervivencia en el cáncer de mama1
La positividad para HER2 predice una
menor respuesta del cáncer de mama a las
terapias estándar y una menor
supervivencia1
La positividad HER2 se correlaciona con un
comportamiento más agresivo del cáncer de
mama2
 con variables de mal pronóstico

con mayor probabilidad de recurrencia

con una supervivencia menor
100
Supervivencia Global1 (%)
•
80
Sin amplificación
(n = 52)
60
40
Con amplificación (n = 11)
>5 copias
20
p = 0,06
0
0
12
24
36
48
60
72
84
Tiempo (meses)
1. Slamon et al. Science 1987;234:177–182; 2. Ross et al. Oncologist 2003;8:307–325
Trastuzumab
Pertuzumab
Trastuzumab
HER2
HER3
Dominio de
dimerización
Subdominio IV
Cho et al. Nature 2003;421:756–760; Fendly et al. Cancer Res 1990;50:1550–1558; Franklin et al. Cancer Cell 2004;5:317–328;
Nahta et al. Cancer Res 2004;64:2343–2346; Scheuer et al. Cancer Res 2009;69:9330–9336
Trastuzumab aumenta significativamente
de la SG en pacientes con CMM HER2+
Quimio = doxorubicina o epirubicina + ciclofosfamida o paclitaxel
Supervivencia Global (%)
100
Quimio (n = 234)
Quimio + trastuzumab (n = 235)
80
60
RR = 0,80
p = 0,046
40
Mediana de la SG:
20,3 meses
20
Mediana de la SG:
25,1 meses
0
0
5
15
25
35
45
Meses tras la inclusión
Slamon et al. N Engl J Med 2001;344:783–792
Toxicidad cardíaca
Slamon et al. N Engl J Med 2001;344:783–792
Trastuzumab: el estándar en 1ªL CMM HER2+
Probabilidad de Supervivencia Global
Tras la adición de trastuzumab, la probabilidad de supervivencia
ya no depende de la enfermedad HER2-positiva
1,0
HER2-normal
HER2-positivo con trastuzumab
HER2-positivo sin trastuzumab
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
0
12
24
36
48
60
Tiempo (meses desde el diagnóstico)
CCM = cáncer de mama metastásico
Dawood et al. J Clin Oncol 2010;28:92–98
Trastuzumab + Pertuzumab: estándar en 1ªL CMM HER2+
100
90
Ptz + T + D
80
Pla + T + D
OS (%)
70
60
50
40
30
HR 0.68
95% CI = 0.56, 0.84
p = 0.0002
20
10
0
0
10
20
40.8
months
30
40
Δ 15.7
months
50
56.5
months
60
70
Time (months)
Median follow-up 50 months (range 0–70 months)
n at risk
Ptz + T + D
402
371
318
268
226
104
28
1
Pla + T + D
406
350
289
230
179
91
23
0
Swain S. ESMO 2014
Fármacos diana conjugados
HER2
Antibody
Stable linker:
MCC
Cytotoxic:
DM1
P
P
P
Nucleus
Adapted from LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res 2011.
Conclusiones
EGFR
HER-2
BRCA
Toxicidad de los nuevos fármacos antidiana
Muchas gracias por la atención