Transmisión intrauterina e intraparto de la infección por HIV

Salud
Ciencia - Agosto de 2001
Sociedad
Iberoamericana
de Información
Científica
Programa SIIC de Educación
Médica Continuada
(PEMC-SIIC)
Consejo Superior
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siiconsu.htm
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Michel Batlouni
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Marcelo Corti
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Blanca Diez
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Ricardo Drut
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Miguel Falasco
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Gonzalo Rubio
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Elsa Segura
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Artun Tchoulamjan
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Alberto M. Woscoff
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Transmisión intrauterina e intraparto de la
infección por HIV
Nueva York, EE.UU.
[Especial para SIIC] - La
transmisión del HIV
constituye un proceso
no observable que sólo
puede inferirse luego
de que ha tenido lugar.
¿Cómo podemos
entonces saber si un
Dra. LOUISE KUHN
niño se ha infectado
Columnista Experta de la
durante la vida intrauSociedad Iberoamericana de
Información Científica.
terina o el transcurso
Función que desempeña:
del parto? HabitualProfesor Adjunto de Salud
mente la inferencia
Pública (Epidemiología) en el
acerca del momento de
Gertude H. Sergievsky
Center, College of Physicians
la transmisión se realiza
and Surgeons, Columbia
sobre la base de prueUniversity; y en la Joseph L.
bas diagnósticas espeMailman School of Public
cíficas para el virus
Health, Nueva York, EE.UU.
(como la reacción en
Otro trabajo de su autoría:
cadena de la polimeKuhn L, Stein Z. «Infant
rasa del HIV -PCR- o
survival, HIV infection, and
feeding alternatives in lesscultivos del virus) llevadeveloped countries»,
das a cabo en las
American Journal of Public
muestras de sangre
Health 87(6):926-31, 1997.
venosa extraídas en
momentos próximos al
nacimiento de los neonatos. Si la prueba es positiva, se considera que el niño se infectó durante la
vida intrauterina. Si, por el contrario, ese resultado
es negativo pero se revierte con posterioridad (en
ausencia de lactancia materna) se considera
entonces que el niño se infectó durante el parto.1
A pesar de que esta definición del momento de
la transmisión es limitada (ya que otras razones
pueden intervenir en la demora de la detección de
la enfermedad), ofrece una metodología práctica
para investigar el momento de la transmisión.
Desearía compartir algunos de los resultados de
nuestra investigación acerca del momento de la
transmisión de maternofilial del HIV.2 Es necesario
conocer el momento de la transmisión para dirigir
apropiadamente las intervenciones de prevención y
para colaborar en la clarificación de los mecanismos biológicos subyacentes involucrados. Como
parte de nuestro trabajo hemos cuantificado la
frecuencia de la transmisión a través de ambas
vías, hemos investigado los factores de riesgo
asociados con la transmisión intrauterina e intraparto por separado y hemos evaluado si el pronóstico de un niño con una infección por HIV adquirida
de forma intrauterina se diferencia de un niño con
una infección adquirida durante el parto.
Estudio colaborativo sobre la transmisión
del sida pediátrico
Los datos fueron recopilados como parte de un
estudio multicéntrico colaborativo encabezado por
los Centros de Control y Prevención de Enfermedades.3 En la recolección de información acerca de
madres seropositivas y sus recién nacidos participa-
3
ron pediatras, obstetras, epidemiólogos y profesionales de los hospitales de Nueva York (Nueva
York), Newark (Nueva Jersey), Baltimore
(Maryland) y Atlanta (Georgia). Se obtuvo el
consentimiento informado de las mujeres con HIV
tanto embarazadas como parturientas y se llevó a
cabo el seguimiento de sus hijos a intervalos regulares luego del nacimiento para establecer quiénes adquirían la infección. Se tomaron muestras
de sangre venosa a los dos días de vida de 432
recién nacidos vivos y se las sometió a exámenes
de HIV utilizando la reacción en cadena de la
polimerasa o cultivo viral. Ninguno de los niños
fue amamantado. Todos ellos fueron sometidos a
nuevos análisis al mes como también a los 2, 4 y
6 meses y de ahí en más cada 3 meses. Se consideraba que un niño estaba infectado si se comprobaba la existencia de anticuerpos para HIV
confirmados por el método Western blot a partir
de los 18 meses de vida, si tenían dos o más
pruebas positivas de PCR o cultivos virales a
cualquier edad, si evidenciaban síntomas de sida
o si morían a causa de una condición clínica
relacionada con el HIV.
Frecuencia de la transmisión intrauterina e
intraparto
En la población que hemos estudiado, 67 de los
432 niños (16%) hijos de madres seropositivas
para HIV resultaron estar infectados. En 19 de los
67 (28%, menos de un tercio del total) de tales
niños infectados se pudo detectar el ADN del HIV
o el virus en los cultivos dentro de los dos días
posteriores al nacimiento. En esta población no
expuesta a la lactancia materna, más de dos
tercios de las transmisiones de la madre a los hijos
tuvo lugar en el período perinatal. Si se toma en
consideración el total de hijos de madres HIV
positivas, el riesgo de transmisión intrauterina fue
de 19/432 (4.4%) y el riesgo de transmisión intraparto 48/413 (11.6%) (figura 1). (Para calcular el
riesgo de transmisión intraparto hemos restado
del denominador los 19 niños ya infectados.)
Figura 1. Frecuencia del momento del contagio del HIV de las
madres a los hijos en 432 niños con madres infectadas con HIV.
Intraútero 4%
Intraparto 12%
No infectados 84%
EXPERTOS
NVITADOS http://www.siicsalud.com/main/expinv.htm
Tabla 1. Tasas de riesgo para la transmisión intrauterina del HIV (niños infactados con resultados positivos de PCR o cultivo a los dos días de vida) y la transmisión
durante el parto (niños infectados con resultados negativos) elaboradas con características perinatales y maternas de 432 niños con madres con infección por HIV.
Transmisión Intrauterina
Característica
N
%
Duración de la rotura prematura
0-3 horas
178
3.9
de las membranas
4 + horas
151
4.0
Uso Materno de Zidovudina
No
221
5.4
Si
163
3.7
Edad gestacional del niño
Estado Clínico Materno
Recuento Materno de CD4+
Término > 37 semanas
350
4.3
Pretérmino < 37 semanas
66
6.1
Asimtomático
186
6.5
Simtomático/SIDA
128
2.3
> 500/ml
217
5.1
< 500/ml
204
3.9
Transmisión Intraparto
Riesgo Relativo
(95% CI)
%
1.0 (0.3-2.9)
16.6
Riesgo Relativo
(95% CI)
5.8
2.8 (1.4-5.7)
13.4
0.7 (0.4-1.3)
9.6
1.4 (0.5-4.1)
30.6
0.4 (0.1-1.3)
17.6
0.8 (0.3-1.9)
14.3
0.7 (0.4-1.3)
8.4
3.7 (2.2-6.1)
5.7
3.1 (1.5-6.3)
9.2
1.6 (0.9-2.7)
debido a que en nuestro estudio fue más probable que las
madres con enfermedad HIV avanzada recibieran ZDV
durante el embarazo y también fueran más propensas a
transmitir el HIV a sus hijos (tabla 1). Contrariamente a
nuestras expectativas iniciales, el riesgo relativo sin modificar
indicó una asociación de protección entre el uso de ZDV y la
transmisión intrauterina de magnitud similar a la de la
transmisión durante el parto (a pesar de no ser
estadísticamente significativa). Tampoco se registró evidencia
alguna de que la proporción de infecciones intrauterinas
fuera mayor entre los niños infectados cuyas madres recibían
ZDV. Un porcentaje casi idéntico de infecciones por HIV se
debieron a transmisión intrauterina en mujeres que utilizaban ZDV (29%) en comparación con aquellas que no la
recibían (30%). De esta manera la ZDV podría no haber
afectado la transmisión del HIV intrauterina como tampoco
durante el parto, pero podría ser la responsable de la
disminución de la transmisión por ambas vías.
Tales resultados indicarían que la inaptitud de la ZDV para
prevenir la transmisión en algunos casos no puede atribuirse
a la transmisión al inicio del embarazo. Sería necesario
investigar otros mecanismos si es que se desarrollan
intervenciones para reducir la transmisión del HIV de madres
a hijos por debajo de los límites que pueden alcanzarse con
los protocolos antirretrovirales sistematizados.6 En la
población que hemos estudiado, el tiempo de uso de la ZDV
era variable pero en algunos casos se utilizó durante todo el
embarazo. Por lo tanto no sería conveniente extender los
resultados aquí presentados a los regímenes breves de
fármacos antirretrovirales que se utilizan en los países en
desarrollo.
Factores de riesgo para la transmisión
intrauterina e intraparto
Factores obstétricos. Algunos factores obstétricos se
asocian con el riesgo de transmisión de la madre al hijo. La
rotura prematura de las membranas fetales se asocia de
manera consistente con el aumento del riesgo de transmisión
intrauterina.4,5 De forma temporaria, los eventos que ocurren
en el momento del parto no son capaces de influir en los
precedentes. La rotura de membranas puede asociarse con la
transmisión intrauterina ya que los factores obstétricos no
pueden afectar procesos que le han antecedido. Para
comprobar la validez de nuestra definición del momento de
la transmisión hemos investigado si los factores obstétricos se
asociarían con la infección por HIV no detectable en el
momento del nacimiento (adquirida intraútero según nuestra
definición).
Los resultados fueron alentadores, internamente consistentes y sugerían que es válido el uso de un análisis temprano de
PCR o el resultado de un cultivo para identificar el momento
de transmisión. La rotura de las membranas fetales más de 4
horas antes del parto (duración promedio para la población
en estudio) incrementó significativamente el riesgo de
infección por HIV intraparto (riesgo relativo [RR] = 2.8;
intervalo de confianza [IC] del 95%, 1.4-5.7) pero no
provocó aumento del riesgo de infección intrauterina por HIV
(RR = 1.0; IC 95%, 1.3-2.9) (tabla 1).
Uso de zidovudina en las madres
Las primeras díadas maternofiliales incluidas en nuestro
estudio fueron convocadas en 1985. Por lo tanto se tuvo
acceso a la transmisión del HIV de madres a hijos antes y
después que la aparición de los beneficios del tratamiento
con antirretrovirales para la prevención del contagio fuera
ampliamente conocida. Pudimos comparar el momento de la
transmisión de la infección en niños cuyas madres recibieron
zidovudina (ZDV) en algún momento del embarazo como
parte de su propio tratamiento o específicamente para
prevenir la transmisión.
Hemos hallado reducciones importantes y significativas en
la transmisión intraparto asociada con el uso materno de la
ZDV (RR = 0.3; IC 95%, 0.1-0.7) luego de la adaptación del
recuento de los linfocitos T CD4+ y los síntomas clínicos. Tal
observación indica que la ZDV resulta importante en la
reducción de la transmisión que se produce en el momento
del parto. Resulta necesario realizar un ajuste estadístico
Parto prematuro
Tanto el parto prematuro como el bajo peso al nacer se
asocian con riesgo aumentado para la transmisión del
HIV.4,7,8 Sin embargo, no pudo determinarse a partir de los
estudios anteriores si el parto prematuro constituye una
causa o una consecuencia de la transmisión del HIV. A través
de la separación de las infecciones intrauterinas de las
ocurridas durante el parto, en este trabajo hemos observado
que los niños nacidos prematuramente estaban expuestos a
un riesgo aumentado de infección intraparto en comparación
con los nacidos a término. No obstante, tanto unos como
otros tenían las mismas posibilidades de adquirir la infección
(Continúa en página 6)
4
EXPERTOS
NVITADOS http://www.siicsalud.com/main/expinv.htm
(Viene de página 4)
ve sustentada por el hecho
de que los niños con
resultados positivos de los
análisis realizados a los dos
1.0
días de vida desarrollaron
formas graves de la
0.9
enfermedad o murieron con
0.8
el doble de frecuencia.
Alrededor del año de vida
0.7
había fallecido el 23% de los
0.6
niños que habían adquirido
la infección durante la vida
0.5
intrauterina (43% había
desarrollado sida o había
0.4
muerto) mientras que ocurrió
0.3
lo mismo con el 8% de los
Momento del contagio
Intrauterino
niños que había adquirido la
0.2
Intraparto
infección en el período peri0.1
natal (29% había desarrollado sida o había muerto)
0.0
(p = 0.12) (figura 2). El peor
0
60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 720
pronóstico fue estadísticaEdad del niño (en días)
mente significativo (RR = 2.5;
IC 95%, 1.1-5.8) luego de
modificarlo para los partos
prematuros y bajos recuentos
maternos de CD4+. De manera independiente entre sí tanto
durante la vida intrauterina. La tasa de transmisión de HIV
el parto prematuro (RR = 4.3; IC 95%, 1.8-9.9) como el bajo
durante el parto fue 31% en los prematuros y 8% para los
recuento materno de CD4+ (RR = 1.6; IC 95%, 0.7-3.5) se
nacidos a término (RR = 3.7; IC 95%, 2.2-6.1). No se
asociaron con peores pronósticos de los niños infectados.
registraron diferencias entre estos dos grupos en la tasa de
A pesar de que otros investigadores9,10 ya habían
transmisión intrauterina (tabla 1). Estos datos permiten
informado
acerca de la evolución más acelerada de la
inferir que resulta improbable que la infección intrauterina
infección en los niños contagiados durante la vida
desencadene un parto prematuro y que los niños nacidos
intrauterina es preciso destacar que la positividad de las
prematuramente están expuestos a un riesgo mayor de
pruebas específicas realizadas de manera precoz explica sólo
adquirir la infección en el momento del parto.
parcialmente la variabilidad de la evolución detectada en los
El incremento del riesgo para el contagio durante el
niños con infección por HIV. Mientras que más de la mitad
período perinatal en un parto prematuro fue exclusivo para
(56%) de los infantes con infecciones rápidamente mortales
los niños que nacen un lapso prolongado después de la
tenían resultados positivos tempranos, casi la cuarta parte
rotura de las membranas. Esto sustenta la idea de que los
(23%) de quienes mostraron una evolución de menor
nacidos pretérmino son más vulnerables a la exposición
gravedad también contaban con resultados positivos
prolongada al HIV durante el parto. Se verificó la transmisión
precoces. Por lo tanto las pruebas de la PCR o los resultados
del HIV en el 40% de los prematuros y en el 11% de los
de los cultivos además de la información acerca del
nacidos a término en el grupo de quienes nacieron luego de
momento del contagio otorgarían datos del huésped o del
transcurridas 4 horas o más después de la ruptura de las
virus relacionados con la replicación viral. Los niños con
membranas (RR = 3.8; IC 95%, 1.9-7.8). El contagio del HIV
evidencia de infección temprana exhiben mayor número de
se constató en el 6% de todos los niños durante el lapso de
copias del ARN del HIV en los primeros meses de vida que
hasta 3 horas luego de la rotura de as membranas (RR = 0.9;
quienes adquieren la infección en forma más tardía. Este
IC 95%, 0.1-6.8). La vulnerabilidad podría estar relacionada
constituye un contundente indicador de predicción de mal
con la inmadurez de las barreras mucosas o con la
pronóstico.11 Los fenotipos virales con replicación más eficaz
incapacidad para adquirir niveles de anticuerpos protectores
o los que no pueden ser frenados por las respuestas
ya que la transmisión pasiva de los anticuerpos maternos a
inmunitarias del huésped podrían alcanzar niveles
través de la placenta ocurriría en los últimos tiempos del
detectables con mayor rapidez que las variantes con
embarazo. También podría estar asociada con algún otro
replicación más lenta.12 Con fines de cuidar a los pacientes,
tipo de inmadurez inmunológica. Deberían emprenderse
los médicos deberían admitir que es probable que los niños
estrategias tendientes a asegurar que los niños nacidos
con infección por HIV con resultados positivos precoces de
pretérmino puedan acceder a programas de prevención ya
PCR o de cultivo viral desarrollen infecciones con evolución
que se encuentran expuestos a un riesgo mayor de contagio
más acelerada.
del HIV.
Probabilidad de sobrevida
Figura 2. Probabilidades de sobrevida a los 2 años de edad en 19 niños con infección por HIV adquirida durante la vida
intrauterina (línea delgada: PCR o cultivo positivos dentro de los dos días vida) y 48 niños con infección por HIV
contagiados durante el parto (línea gruesa: PCR o cultivo negativos dentro de los dos días de vida).
Conclusiones
A pesar de que la terapia antirretroviral proporciona una
esperanza para la prevención del contagio del HIV de las
madres a los hijos y para llevar a cabo el tratamiento de los
niños infectados, es necesaria la comprensión de los
procesos y el momento en que tiene lugar la transmisión
viral si tenemos intenciones de mejorar los programas de
prevención de la transmisión perinatal del HIV.
Pronóstico de las infecciones intrauterinas e
intraparto
La tesis de que la infección intrauterina tiene peor
pronóstico que la adquirida durante el período perinatal se
N. de R.: Los autores citan referencias bibliográficas que se encuentran a
disposición de los lectores que las soliciten expresamente a SIIC, Relaciones
Profesionales. Tel: (54 11) 4342-4901; Fax: (54 11) 4331-3305; E-mail:
[email protected]
© Salud(i)Ciencia, 2001.
6
Salud
Ciencia - Agosto de 2001
Mecanismos e implicaciones terapéuticas de la activación
simpática en la insuficiencia cardíaca crónica
Mérida, Venezuela [Especial
para SIIC] - En los pacientes con
insuficiencia cardíaca crónica, la
activación del sistema nervioso
simpático es la variable de mayor
importancia pronóstica y
terapéutica. Hasta hace muy poco
tiempo se pensaba que esta
activación era tardía y
Dr. DIEGO F. DAVILA
generalizada. Hoy sabemos, gracias
Columnista Experto de la
Sociedad Iberoamericana de
a estudios que permiten evaluar el
Información Científica.
grado de activación simpática
Función que desempeña:
hacia algunos de los órganos de la
Profesor Titular, Centro de
economía, que esta activación es
Investigaciones
preferencialmente cardíaca. Así, se
Cardiovasculares, Universidad
de Los Andes, Mérida,
ha demostrado que el incremento
Venezuela.
de la actividad simpática hacia el
Otro trabajo de su autoría:
corazón alcanza al 600%, mientras
«Efectos agudos de los
que hacia el riñón es del 200%, y
digitálicos y el enalapril sobre
hacia el pul-món el aumento es
el perfil neurohormonal de
los pacientes chagásicos»,
mínimo. Los resultados de los
http://www.siicsalud.com/
estudios cooperativos SOLVD
des/77431.htm.
indican que ésta aparece
tempranamente en los pacientes
con disfunción ventricular
asintomática. Más aún, tiene lugar
en ausencia de evidencias bioquímicas de activación del
sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Estudios
clínicos muy recientes han comparado el grado de activación
simpática cardíaca y renal de pacientes francamente
sintomáticos (clase funcional III-IV. NYHA), con la activación de
pacientes ligeramente sintomáticos (clase funcional I-II). La
activación simpática hacia el riñón de estos últimos es igual a
la de sujetos sanos. Por el contrario, la actividad simpática
hacia el corazón está muy aumentada en los pacientes
francamente sintomáticos. En otras palabras, la actividad del
sistema nervioso simpático hacia el corazón, además de
encontrarse aumentada de manera preferencial en tiempo y
magnitud, está disociada de la activación del SRAA. Sin
embargo, los niveles plasmáticos de vasopresina y del factor
natriurético auricular están significativamente incrementados.
El sistema nervioso autónomo cardíaco como
mecanismo de control de la activación simpática en
los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica
El sistema nervioso simpático forma parte de un complejo
mecanismo de control cardíaco que es el sistema nervioso
autónomo cardíaco. Este sistema requiere información que le
permita conocer el status funcional de los órganos bajo su
control. Las condiciones anatómicas y funcionales de estos
órganos determinarán, en parte, la respuesta del sistema. En
otras palabras, debe haber un flujo de información hacia los
órganos controlados (eferente) y desde éstos al sistema
controlador (aferente). Para satisfacer estas necesidades, el
sistema nervioso autónomo cardíaco dispone, además de las
muy conocidas fibras nerviosas eferentes, de fibras aferentes
dirigidas hacia el tronco encefálico en el nervio vago y de
fibras aferentes que van hacia la médula espinal, en los nervios
cardíacos simpáticos. Las primeras son conocidas como fibras
aferentes cardíacas vagales y las segundas como fibras
aferentes cardíacas simpáticas. Estas fibras se originan en
sensores mecánicos y químicos que se encuentran en el
miocardio auricular y ventricular.
Las características anatómicas y electrofisiológicas de estas
fibras aferentes fueron estudiadas de manera especial por
investigadores suecos, italianos y americanos. Dichas fibras
difieren en su localización y particularmente en su respuesta a
situaciones en que aumentan el estado inotrópico del corazón,
las presiones intracavitarias y el tamaño. Las aferencias vagales
son fundamentalmente subendocárdicas. Aumentan su actividad ante estímulos inotrópicos positivos. Su acción sobre el
centro vasomotor del tronco encefálico es inhibitoria. Por consiguiente, la función principal de estas fibras es informar al
sistema nervioso central sobre condiciones de normalidad y
reducir, de esta manera, la actividad simpática hacia el corazón y hacia otros órganos. Estas fibras controlan de manera
selectiva el arco reflejo cardiorrenal y son, por lo tanto, responsables de regular indirectamente al SRAA. Este sistema
neurohormonal es inhibido cuando se producen aumentos de
la volemia. El factor natriurético auricular juega un doble papel
en este mecanismo de control de los líquidos corporales. Por
una parte, promueve directamente la diuresis; por otra, la
facilita al estimular las aferencias vagales y reducir la actividad
del SRAA. Por el contrario, las aferencias simpáticas, localizadas en el subepicardio, incrementan su frecuencia de descarga
hacia la médula espinal, en presencia de isquemia, disminución de la contractilidad miocárdica, dilatación ventricular
izquierda y ante ciertos mediadores químicos como la adenosina y la bradiquinina. La acción primordial de estas fibras
consiste en desencadenar y perpetuar reflejos simpáticos
positivos hacia el corazón. Su función es responder a situaciones de anormalidad que requieren un aumento permanente
de la actividad simpática hacia el corazón.
Activación simpática y tratamiento médico de la
insuficiencia cardíaca. Estudios clínicos
Los únicos tratamientos con resultados beneficiosos sobre la
mortalidad y morbilidad de los pacientes con insuficiencia
cardíaca crónica son los que incluyen a los inhibidores de la
enzima convertidora, a los bloqueadores ß-adrenérgicos, a los
digitálicos y a los antiarrítmicos del tipo de la amiodarona. El
beneficio terapéutico de estos medicamentos deriva de su
capacidad para reducir y contrarrestar el grado de activación
del sistema nervioso simpático hacia el corazón. Se desconoce
el mecanismo responsable de este favorable efecto. Sin
embargo, se ha postulado que estos medicamentos podrían
actuar directamente sobre los mecanismos que controlan la
activación del sistema nervioso simpático. O por el contrario,
el efecto descripto sería secundario a una mejoría global del
síndrome de insuficiencia cardíaca. Estudios clínicos
demostraron que estos medicamentos tienen la particularidad
de reducir la activación simpática cardíaca. El efecto tiene
lugar, en el caso de los digitálicos, aun antes de que se
detecten cambios en la función cardíaca. De modo que la
acción inicial de estos medicamentos, quizás, tiene lugar
directamente sobre los mecanismos que controlan la actividad
simpática hacia el corazón.
Activación simpática y tratamiento médico de la
insuficiencia cardíaca. Estudios experimentales
En animales de laboratorio con insuficiencia cardíaca crónica, las fibras aferentes vagales no responden normalmente a
los incrementos de la volemia. Su capacidad de respuesta se
encuentra atenuada. La administración de digitálicos normaliza parcialmente esta respuesta. Así, permite que estas fibras
aumenten su frecuencia de disparo ante incrementos de la
volemia. Este efecto farmacológico va seguido de una reducción de la activación simpática hacia el corazón. De tal manera, hoy en día se considera a los digitálicos como drogas neuromoduladoras, más que como drogas con efecto inotrópico
positivo. La frecuencia de disparo de las fibras aferentes
7
EXPERTOS
NVITADOS http://www.siicsalud.com/main/expinv.htm
simpáticas es mínima en condiciones fisiológicas. Sin embargo,
durante el paro cardíaco (asistolia), durante la isquemia miocárdica y cuando las paredes de la aorta torácica son bruscamente distendidas, la frecuencia de disparo de estas fibras
aumenta considerablemente. Bajo estas condiciones experimentales, la administración de bloquea-dores ß-adrenérgicos
disminuye de manera muy significativa la respuesta de las
fibras aferentes simpáticas.
las fibras vagales. No obstante, la estimulación simultánea de
los dos sistemas de fibras aferentes sería posible al considerar
la acción estimulante del factor natriurético sobre las fibras
vagales. La disfunción sistólica y la dilatación ventricular serían
responsables de la activación de las fibras aferentes simpáticas. Esta modificación que proponemos a la hipótesis original
de Malliani y Pagani explicaría la activación simpática temprana y sobre todo la «normalidad» del SRAA observada en los
pacientes con disfunción ventricular sistólica asintomática. En
los estadios más avanzados -cuando la activación simpática y
neurohormonal incluyen ahora al SRAA- la estimulación de las
aferencias simpáticas y la atenuación de la capacidad de la
respuesta de las aferencias vagales, por la dilatación de las
cámaras cardíacas, acentuarían la activación del sistema
nervioso simpático. Finalmente, la existencia de estos dos
sistemas de fibras aferentes igualmente explicaría la acción
neuromoduladora de los digitálicos, de los inhibidores de la
enzima convertidora y de los bloqueadores ß-adrenérgicos. Los
dos primeros actuarían sobre las aferencias cardíacas vagales y
los últimos sobre las aferencias cardíacas simpáticas. Se
desconoce dónde y cómo actúa la amiodarona. En síntesis, la
estrecha relación anatómica y fisiológica entre la dilatación
ventricular progresiva y el sistema nervioso autónomo cardíaco
permite explicar la activación simpática hacia el corazón y los
efectos simpaticolíticos del tratamiento del síndrome de
insuficiencia cardíaca congestiva crónica.
Fibras aferentes cardíacas, activación simpática y
tratamiento médico de la insuficiencia cardíaca
crónica
Las características electrofisiológicas de las aferencias
cardíacas permiten proponer una explicación, en primer lugar,
para la disociación neurohormonal que se detecta en los
estadios iniciales y tardíos del síndrome de insuficiencia
cardíaca crónica; y, en segundo lugar, para el efecto beneficioso de los medicamentos señalados sobre los mecanismos
que controlan la activación simpática. En efecto, Malliani y
Pagani postularon, en los años 80, que la estimulación
simultánea de estos dos sistemas de fibras aferentes cardíacas
podría explicar la activación simpática progresiva y persistente
de los pacientes con insuficiencia cardíaca. De acuerdo con
estos autores, la dilatación ventricular activaría tanto las fibras
vagales como las simpáticas. Así se explicaría la activación
simpática. Sin embargo, la disfunción sistólica que acompaña
a la dilatación ventricular tendría un efecto atenuante sobre
© Salud(i)Ciencia, 2001.
Radioterapia adyuvante para el cáncer cervical en estadio inicial
de Ginecología y Oncología. Ellas tendrían que poder optar
entre la terapia radiante y la quimioterapia complementaria.
El objetivo debería ser evitar el uso de la terapia adyuvante
mediante una adecuada selección inicial de las pacientes.
Sydney, Australia [Especial
para SIIC] - El cáncer de cuello de
útero en sus etapas iniciales
(estadios 1B y 2A de la clasificación de la FIGO) puede tratarse
tanto con cirugía como con
radioterapia. La radioterapia
luego de la cirugía se administra
en las pacientes con alto riesgo
Dra. SHALINI VINOD
de recidivas pelvianas, pero las
Columnista Experta de la
indicaciones para este uso aún
Sociedad Iberoamericana de
Información Científica.
son controvertidas.
En las pacientes que presentan
Función que desempeña:
Becaria Clínica, Collaboration
ganglios linfáticos positivos, la
for Cancer Outcomes,
radioterapia posquirúrgica reduce
Research and Evaluation,
la recidiva pelviana pero no
Liverpool Hospital, Sydney,
Australia.
cuenta con repercusión en la
sobrevida. Además, esta
Otro trabajo de su autoría:
Vinod SK, Pendlebury SC.
alternativa disminuye de manera
«Review of internal
similar la tasa de recurrencia en
mammary chain irradiation in
las pacientes con ganglios
breast cancer», Breast 8:245250, 1999.
linfáticos negativos. El agregado
de la quimioterapia a la
radioterapia posquirúrgica mejora
significativamente la sobrevida total y las perspectivas de
sobrevida sin enfermedad en las pacientes con metástasis.
Sin embargo, la radioterapia adyuvante aumenta tanto la
toxicidad como el costo del tratamiento, por lo cual su
empleo debe reducirse al mínimo. Las pacientes con tumores
de tamaño superior a 4 cm pueden ser tratadas tanto con
cirugía como con radioterapia. Para aquellas con tumores de
mayor tamaño, los cuidados estándar indican, sin duda
alguna, que el tratamiento de elección es la radioterapia
combinada con quimioterapia con cisplatino.
La radioterapia posquirúrgica debería reservarse para las
pacientes con ganglios negativos y con características
histopatológicas de alto riesgo según la definición del Grupo
Introducción
El tratamiento óptimo de las pacientes con cáncer
cervical en etapas iniciales (estadios 1B y 2A dela FIGO)
resulta todavía un tema controvertido. Las recomendaciones
de los Institutos Nacionales de la Salud establecen que
estas pacientes pueden recibir histerectomía radical o
radioterapia pelviana con resultados equivalentes pero que
debería evitarse el uso conjunto de ambas modalidades.1
Generalmente se elige la cirugía para las pacientes más
jóvenes, que resultan más adecuadas debido a las
preocupaciones acerca de la función ovárica y sexual luego
de la radioterapia. Sin embargo, entre el 15 y el 27% de las
pacientes presentan compromiso pelviano y se encuentran
expuestas a un riesgo mayor de padecer una recaída.2,3
Entre los factores de predicción de recidivas se incluyen los
márgenes quirúrgicos positivos, el tamaño clínico del tumor,
el compromiso ganglionar, el aspecto del núcleo, la
profundidad de la invasión tumoral y extensión al
parametrio.4,5,6,7
El sitio en el que predominan las recidivas es la pelvis.
Luego de la cirugía, las recaídas se verifican en el 42% de
los casos en la pelvis, en sitios alejados en el 30% y
exclusivamente en localizaciones alejadas en el 28%.8 La
radioterapia adyuvante se ha utilizado en un esfuerzo para
mejorar el control de la enfermedad a nivel pelviano y
probablemente para incrementar la sobrevida.
Este grupo de pacientes en riesgo de recidivas pelvianas
que constituyen la base de un estudio llevado a cabo en el
Royal Prince Alfred Hospital en Sydney, Australia. Los
objetivos fueron registrar los resultados y la toxicidad de la
radioterapia pelviana.
(Continúa en página 10)
8
EXPERTOS
NVITADOS http://www.siicsalud.com/main/expinv.htm
(Viene de página 8)
Resumen del estudio
Se realizó la revisión retrospectiva de los registros médicos
de 81 pacientes con cáncer del cuello uterino en estadios 1B
y 2A de la clasificación de la FIGO que habían recibido
radioterapia posquirúrgica entre enero de 1986 y diciembre
de 1993. El promedio de seguimiento fueron 6.1 años.
Cincuenta y ocho pacientes (72%) presentaban neoplasias
en estadio 1B y 23 (28%) en estadio 2A. El tamaño clínico
del tumor se había documentado en 33 de las personas
(41%) y el promedio fue 4 cm. Las indicaciones para la
radioterapia estuvieron dadas por la presencia de compromiso ganglionar en 50 pacientes (61%), márgenes quirúrgicos
pequeños (< 5 mm) en 12 mujeres (15%) y operaciones que
no fueran una histeractomía radical en 9 (11%). En 10
pacientes (13%) las indicaciones no fueron claras. Veinte
pacientes se sometieron a tratamiento con quimioterapia en
esquemas tanto neoadyuvantes (5) como adyuvantes (15). La
radioterapia externa se suministró en la región de la pelvis en
dosis promedio de 50.4 Gray en 28 aplicaciones. Se utilizó
una técnica de cuatro campos en 74 mujeres y una de 2
campos en otras 7. Ninguna paciente recibió braquiterapia.
Se verificó toxicidad grado 1 o 2 en 38 pacientes (47%). Seis
pacientes (7%) presentaron toxicidad de grado 3 y otras 6 de
grado 4. La última incluyó fractura del cuello del fémur,
obstrucción del intestino delgado, quistes linfáticos y
formación de fístulas.
Veinte pacientes sufrieron recaídas. En 5 de ellas la recaída
estuvo localizada exclusivamente en la pelvis, en otras 5
tanto en la pelvis como en localizaciones alejadas y en 8
solamente en sitios distantes. No fue regitrada la ubicación
de la recaída de 2 pacientes. Dieciocho mujeres murieron
como consecuencia del cáncer cervical aproximadamente 6
meses después de la recidiva. La sobrevida a los 5 años sin
recaídas alcanzó el 78% y la sobrevida total llegó al 80%. El
análisis monovariado arrojó factores de predicción no
significativos de la sobrevida total y de la sobrevida a 5 años
sin recaídas.
Tabla 1. Lahousen y colaboradores 17
Cirugía
n
Recurrencia local
Cirugía + RT
Cirugía + QT
24
24
28
17%
8%
14%
Recurrencia a distancia
8%
8%
14%
Sobrevida a los 5 años
81%
80%
86%
RT = radioterapia, QT = quimioterapia
Tabla 2. Curtin y colaboradores 18
Cirugía + QT
n
Cirugía + QT + RT
44
45
Recurrencia local
14%
16%
Recurrencia a distancia
2%
4%
Recurrencia local y a distancia
5%
2%
84% *
52% *
Sobrevida a los 5 años
RT = radioterapia, Qt = quimioterapia, * = estadísticamente no significativo
pacientes con cáncer en estadio 1B hasta 2B se distribuyeron
al azar para cirugía sola, cirugía más radioterapia adyuvante
o cirugía más quimioterapia adyuvante con carboplatino y
bleomicina. Se incluyeron en el ensayo pacientes con
compromiso ganglionar pelviano (n = 39) o invasión linfática
o vascular (n = 37). No se constataron diferencias entre la
sobrevida total o sin recidivas luego de un seguimiento
promedio de 4.1 años (tabla 1). Las mujeres que recibieron
radioterapia adyuvante presentaron menor número de
racaídas pero este dato no alcanzó significación estadística.
No obstante, éste fue un ensayo pequeño, con 10
pacientes que debieron ser excluidas inicialmente por
violaciones al protocolo y 7 más que se perdieron durante el
seguimiento. Además se incluyeron pacientes con cáncer en
estadio 2B, que actualmente se considera inoperable, de
modo que no pueden extraerse conclusiones firmes acerca
del valor de la radioterapia adyuvante.
La radioterapia adyuvante también se evaluó a través de
un estudio realizado en el Memorial Sloan Kettering Cancer
Centre.18 Las pacientes que se sumaron al trabajo presentaban metástasis ganglionares pelvianas (37%), tumores de 4
cm o de mayor tamaño (37%), invasión profunda del
estroma, compromiso del parametrio, márgenes quirúrgicos
positivos o histología no escamosa. La diferencia en este
ensayo fue que la quimioterapia se administró en ambos
brazos. En el brazo control las pacientes se sometían a una
cirugía seguida por 4 ciclos de quimioterapia con cisplatino o
bleomicina. En el brazo a investigar la secuencia de tratamiento fue cirugía, 2 ciclos de quimioterapia, radioterapia
pelviana y 2 ciclos más de quimioterapia. Entre ambos
grupos no se evidenciaron diferencias significativas en la
sobrevida con recaídas, en sobrevida total o en las modalidades de recurrencia. (tabla 2).
Una vez más se trató de un estudio de reducidas dimensiones con poder insuficiente para detectar pequeñas diferencias. También aquí se verificaron 12 transgresiones mayores
al protocolo. Además el retardo en el comienzo de la
radioterapia puede haber dado como resultado un acelerado
recambio de la población, que puede traducirse en la
negación de cualquier beneficio de la radioterapia. De tal
manera, el valor de la radioterapia adyuvante permanece
como una pregunta sin respuesta. Sobre la base de datos
retrospectivos, la radioterapia favorece la reducción de las
recidivas pelvianas en las pacientes con compromiso de los
ganglios de esa región, pero queda sin demostrarse cualquier
beneficio relacionado con la sobrevida. En las pacientes sin
compromiso ganglionar se ha llevado a cabo un ensayo de
Discusión
Esta serie conduce a preguntarse qué pacientes deberían
recibir radioterapia adyuvante, qué beneficios pueden
esperar y a qué costo.
La indicación más frecuente de radioterapia posquirúrgica
es la presencia de compromiso de los ganglios linfáticos
pelvianos.9,10,11 En los centros en los que la linfadenectomía
no se realiza de rutina la presencia de otros factores de
riesgo (márgenes positivos, invasión profunda del estroma,
grado 3) se utilizan como criterios para el tratamiento
adyuvante.12 De manera similar, en las pacientes sin
compromiso ganglionar se utiliza una combinación de
factores adversos para determinar quienes recibirán tratamiento radiante luego de la cirugía. Entre los citados factores
se encuentra el tamaño tumoral, la invasión linfática y
vascular, la profundidad de la invasión del estroma y la
escasa diferenciación.11,13 Sin embargo no existe consenso
con respecto a las características exactas que requieren
radioterapia adyuvante.
La magnitud del beneficio será diferente según los factores
de riesgo a los que cada individuo esté expuesto y deberán
sopesarse con la toxicidad de la radioterapia adyuvante.
Las series que han comparado retrospectivamente la
cirugía como único tratamiento con la cirugía más radioterapia en las pacientes con compromiso ganglionar muestran
una reducción de hasta la mitad en la recurrencia de la
enfermedad a nivel pelviano.14,15,16 No obstante la tasa de
recidiva total permanece invariable. Se ha registrado una
mejoría de la sobrevida total.16 Un estudio aleatorizado
examinó el valor de la radioterapia adyuvante en pacientes
con compromiso de los ganglios de la pelvis.17 Setenta y seis
10
Salud
las drogas empleadas en la quimioterapia ni los esquemas
utilizados.
El trabajo aleatorizado mas reciente que analizó esta
cuestión fue llevado a cabo por Peters y sus colaboradores.20
La población estudiada estaba compuesta por mujeres con
carcinoma cervical en estadios 1B y 2A que se habían
sometido a la histerectomía radical y a linfadenectomía
pelviana y presentaban ganglios linfáticos positivos,
compromiso del parametrio o márgenes quirúrgicos
positivos. Las pacientes se distribuyeron al azar para recibir
radioterapia pelviana exclusivamente o la combinación de la
misma con quimioterapia con cisplatino y 5-fluorouracilo.
Se examinaron 268 mujeres de las cuales el 85%
presentaba compromiso de lo ganglios pelvianos y el 94%
padecía un carcinoma en estadio 1B. El grupo que recibió
quimioterapia tuvo mejor sobrevida sin recaídas y mayor
sobrevida total (tabla 5). Se comprobó la disminución de las
recidivas pelvianas y a distancia. Los trabajos recientes en
fase III en cáncer cervical avanzado dan sustento al uso de la
quimioterapia y radioterapia más que a la radioterapia
exclusiva.21,22
Sin embargo, todos los tratamientos adyuvantes elevan los
costos. En nuestro estudio se registró el 7% de toxicidad
tardía grado 3 y 7% de toxicidad grado 4. Esta cifra varía
ampliamente en otros informes institucionales y puede
depender de la magnitud de la cirugía realizada y los
parámetros de la radioterapia tales como dosis,
fraccionamiento, volumen y preparación del área.9,10,12,23
Resulta probable que en los estudios retrospectivos tenga
lugar un subregistro de la toxicidad.
En el estudio del GGO, las pacientes que se habían
sometido a terapia radiante de la pelvis presentaron mayor
incidencia de toxicidad grave o con amenaza de muerte (7%
vs. 2%). El agregado de quimioterapia incrementa la
toxicidad aún más si bien los casos son en general agudos y
reversibles.20 En el único ensayo aleatorizado que comparó
cirugía con radioterapia en el tratamiento del cáncer cervical
en estadios tempranos el 29% de las pacientes que recibían
radioterapia posquirúrgica padecieron toxicidad tardía y
requirieron intervenciones médicas o quirúrgicas 3. Esto
ocurrió con mayor frecuencia que en las pacientes que
solamente recibían una de las dos alternativas de
tratamiento.
El papel de la radioterapia posquirúrgica para el
carcinoma del cuello del útero es aún un tema controvertido.
Se dispone de datos tanto aleatorizados como
retrospectivos que avalan su eficacia y la reducción de las
tasa de recidivas. En ninguno de los estudios prospectivos se
ha comprobado beneficio alguno en relación con la
sobrevida. La combinación de quimioterapia adyuvante con
radioterapia mejora la sobrevida que supera a la obtenida
con el uso exclusivo de radioterapia en las pacientes con
compromiso de los ganglios de la pelvis. La radioterapia
pelviana adyuvante aumenta la toxicidad y los costos del
tratamieto.
En el futuro los objetivos deberían ser la evitación de la
cirugía en las pacientes que tienen probabilidades de recibir
radioterapia posquirúrgica debido al alto riesgo de recaídas.
A pesar de que existen numerosos factores que son
predictores de recidivas la mayoría son anatomopatológicos y
por lo tanto requieren una pieza quirúrgica. Se ha propuesto
la agrupación de las pacientes por medio de la combinación
de variables anteriores al tratamiento (estadio, tamaño del
tumor, grado, profundidad de la invasión del estroma
cervical, índice de ADN) pero depende de la utilización de la
resonancia magnética nuclear y de la citometría de flujo,
métodos que no están disponibles en todos los centros.24
El tamaño clínico del tumor es un parámetro que puede
ser evaluado con facilidad prequirúrgicamente. A pesar de
Tabla 3. Sedlis y colaboradores 13
Cirugía
n
Recurrencia local
Recurrencia a distancia
Cirugía + RT
140
137
19.3%
13.1%
5%
2.2%
Recurrencia local y a distancia
2.1%
0
Sin de recurrencias a los 2 a.
79%
88%
Sobrevida a los 5 a.
2.1%
7%
p = 0.008
RT = radioterapia, a. = años
Tabla 4. Tatterssall y colaboradores 19
Cirugía + RT
n
Recurrencia local
Recurrencia a distancia
SSE a los 5 años
Cirugía + QT + RT
37
34
14%
21%
16%
18%
68% *
54% *
RT = radioterapia, QT = quimioterapia , * = estadísticamente no significativo
SSE = sobrevida sin enfermedad
Tabla 5. Peters y colaboradores 20
Cirugía + RT
n
Cirugía + RT + CT
116
127
Recurrencia local
17.2%
5.5%
Recurrencia a distancia
11.2%
7.1%
Recurrencia local y a distancia
4.3%
3.1%
SSP estimativa a los 4 a.
63% *
80%
p = 0.003
SSP estimativa a los 4 a. y ST
71%
81%
p = 0.003
Toxicidad grado 4
3.6%
17.2%
Ciencia - Agosto de 2001
RT = radioterapia, QT = quimioterapia, a. = años, SSP = sobrevida sin
progresión de la enfermedad, ST = sobrevida total
fase III conducido por el Grupo de Ginecología y Oncología
(GGO).13 Todas las pacientes padecían un carcinoma de
cuello uterino en estadio 1B y se sometiron a una
histerectomía radical con linfadenectomía. Las pacientes
seleccionadas presentaban una combinación de factores
pronósticos adversos (tamaño clínico del tumor, profundidad
de la invasión del estroma, invasión del espacio capilar
linfático) con predicción de riesgo de recidiva del 31% a los
3 años. Las pacientes fueron distribuidas al azar para recibir
raditerapia o ningún otro tipo de tratamiento.
Doscientas setenta y siete mujeres se incluyeron en un
plan de seguimiento durante un promedio de 5 años. El
agregado de la radioterapia mejoró significativamente la tasa
de ausencia de recidivas a los dos años, que del 79% pasó al
88% (tabla 3). Los datos no son aptos para un análisis de la
sobrevida si bien el estudio preliminar muestra que el grupo
que recibió radioterapia presentó 36% menos de mortalidad.
A pesar de que el valor de la radioterapia adyuvante no ha
sido definido completamente, los estudios contemporáneos
han comenzado a hacer hincapié en la adición de quimioterapia a la radioterapia pelviana luego de una cirugía para las
pacientes de alto riesgo. Un ensayo multicéntrico australiano
convocó 71 pacientes con carcinoma de cuello de útero en
estadio 1B y 2A con compromiso de los ganglios linfáticos
pelvianos.19 Luego de la cirugía las mujeres fueron distribuidas al azar para recibir radioterapia pelviana solamente o 3
ciclos de quimioterapia (cisplatino, blomicina, vinblastina)
seguidos de radioterapia. No se verificaron diferencias
significativas en la sobrevida sin recaídas ni en la sobrevida
total al cabo de 2.5 años de seguimiento. (Tabla 4) Sin
embargo se trató de un estudio de reducido alcance.
Además existe la posibilidad de que no hayan sido óptimas
11
EXPERTOS
NVITADOS http://www.siicsalud.com/main/expinv.htm
todos los carcinomas de mayor tamaño. La radioterapia
implica la combinación de un tratamiento externo en la pelvis
(50 Gray en 25 sesiones) seguidas de braquiterapia (30 Gray
LDR o el equivalente en HDR). La quimioterapia se basa en la
administración de cisplatino, pero aún no se ha definido cuál
es el mejor esquema para su aplicación.
La radioterapia posquirúrgica debe reservarse para las
pacientes sin compromiso ganglionar con factores de alto
riesgo según la definición del GGO. La radioterapia y la
quimioterapia con cisplatino está indicada para aquellas
mujeres con compromiso de los ganglios linfáticos
pelvianos. Luego de la operación se administra radioterapia
externa en la región pelviana (50 Gray en 25 sesiones). No se
necesita braquiterapia. La paciente ubicada en pronación,
los dispositivos abdominales y el contraste administrado por
vía oral pueden colaborar en la reducción de la toxicidad a
través de la disminución del volumen de intestino en el área
del tratamiento. El objetivo debe ser evitar la radioterapia
adyuvante por medio de la selección inicial apropiada de las
pacientes.
que el examen clínico del tumor es subjetivo, el uso de
moldes vaginales proporciona una medición objetiva. Sin
embargo el tamaño del tumor no se ha registrado
sistemáticamente en todas las pacientes quizás porque su
importancia no se había establecido con anterioridad.25 Existe
un riesgo de compromiso ganglionar significativamente
mayor cuando se trata de tumores de más de 4 cm.26 Estas
pacientes deberían ser derivadas para recibir radioterapia o
cirugía en primera instancia debido a la evolución y así evitar
el aumento de la toxicidad asociado con la combinación de
cirugía con radioterapia.3
Conclusión
Es conveniente que todas las pacientes con cáncer de
cuello del útero sean evaluadas conjuntamente por oncólogos
especializados en ginecología y en medicina nuclear. Se
aconseja el registro sistemático del tamaño clínico del tumor.
Para tumores de más de 4 cm de tamaño se obtienen
resultados equivalentes tanto con cirugía como con
radioterapia. La radioterapia definitiva y la quimioterapia
concomitante deberían incorporarse al plan de tratamiento de
© Salud(i)Ciencia, 2001.
Cirugía endoscópica endonasal por vía transesfenoidal
Con el perfeccionamiento de la calidad de la visualización y
amplificación de las imágenes obtenidas con el endoscopio,
en los últimos años los otorrinolaringólogos han utilizado las
técnicas endoscópicas para el diagnóstico y tratamiento de la
patología sinusal y de las lesiones de la base del cráneo.
Actualmente se reconoce que ésta es una técnica segura
para la cirugía sinusal. Este tema se ha granjeado el interés
de los neurocirujanos ya que abría la posibilidad de usar los
endoscopios para cirugías de la glándula pituitaria.7-16 Las
principales ventajas de este abordaje son su simplicidad y el
rápido acceso a la silla turca. Por otra parte, con esta técnica
se evita la disección y reconstrucción de las estructuras septales y nasales, de manera que se reducen los inconvenientes
estéticos y funcionales que se suscitan con otros abordajes
como el sublabial, el transeptal, el transetmoidal externo o
cualquier tipo de incisión nasal. Además este método no sólo
proporciona el acceso endonasal directo sino que provee una
visión panorámica del interior de los senos esfenoidales, de la
silla turca y de la cavidad tumoral.
Probablemente la cirugía endoscópica endonasal permita
intervenciones reiteradas con mayor sencillez que las alcanzadas a través de otros abordajes.
Taichung, Taiwán [Especial
para SIIC] - Los tumores hipofisarios que aparecen en la base del
cerebro representan el 25% de
todos los tumores endocraneanos.
Debido a su localización y a su
lento crecimiento, los tumores de
la glándula pituitaria presentan
ciertos problemas para el diagnósDr. CHIUNG CHYI SHEN
tico y el tratamiento. Las alternatiColumnista Experto de la
Sociedad Iberoamericana de
vas del abordaje de esta patología
Información Científica.
incluyen medicación, cirugía,
Función que desempeña:
radioterapia o la combinación de
Neurocirujano, Departamencirugía con radioterapia. Existen
to de Neurocirugía, Taichung
dos objetivos asociados al
Veterans General Hospital,
Taichung. Conferencista en
tratamiento de un tumor de la
el National Defense Medical
pituitaria. El primero es disminuir
Center y la National Yang
la secreción hormonal hasta un
Ming University, Taipei,
Taiwan.
nivel normal de manera de
preservar la función de la hipófisis
Otro trabajo de su autoría:
Chiung-Chyi Shen, Yeouy revertir los cambios metabólicos.
Chih Wang, Shan-Hua Wei,
El segundo objetivo es reducir o
Chiung-Siu Chang, Yi-Chen
extirpar el tumor antes de que
Chan, Ching-Hsiang Leu.
«Microsurgical management
comience a afectar otras partes
of intracranial epidermoid
del cerebro. Las estrategias de
cysts», Chinese Medical
tratamiento se basan en la
Journal (Taipei) 61:313-323,
capacidad secretora del tumor y
1998.
en su tamaño. Para obtener el
control inmediato del nivel
hormonal y recuperar la función visual, la técnica de elección
para el tratamiento de los tumores hipofisarios es la
microcirugía, técnica que generalmente se realiza por vía
transesfenoidal.
El abordaje transesfenoidal tradicional con el empleo de un
microscopio para cirugía de la hipófisis puede ser llevado a
cabo por vía transnasal, transeptal o sublabial a través de una
o ambas fosas nasales. Sin embargo, con el microscopio la
iluminación y el ángulo de los campos visuales se encuentran
restringidos. Además, este método requiere la amplia
disección de la mucosa y el septum, como también un
vendaje oclusivo luego de la operación. En el posoperatorio
los pacientes experimentan tumefacción y dolor facial.1-6
Técnica quirúrgica (figura 1)
La cirugía requirió anestesia general e intubación
endotraqueal. El paciente fue colocado en posición supina y
con sus caderas levemente flexionadas (10° de elevación
sobre el tórax). La cabeza del paciente fue rotada 15° hacia
la derecha, extendida levemente por sobre el plano horizontal y fijada en esta posición a través de la utilización de un
soporte con forma de letra C. También se preparó la región
periumbilical del abdomen para la obtención de material para
un injerto de tejido adiposo. El paciente, el dispositivo
fluoroscópico en forma de letra C y la cámara de endoscopia
y video se cubrieron con técnica aséptica. Nuestro equipo
utilizó endoscopios rígidos de 3.7 mm y 1.9 con lentes de 0°
y 30°. Los instrumentos quirúrgicos se introdujeron cerca y
paralelos al endoscopio a través de una misma fosa nasal. El
cirujano sostenía el endoscopio del lado de su extremidad
inhábil pero de manera tal que la función de su mano
permaneciera intacta. La aplicación local de una solución
descongestiva y una inyección de epinefrina al 1:300 000
12
Salud
Ciencia - Agosto de 2001
Material y métodos
Entre enero de 1997 y julio de 1999, 66 pacientes fueron
intervenidos mediante el abordaje transesfenoidal y utilización de un endoscopio rígido a través de una de las fosas
nasales. De éstos, 32 casos eran de prolactinomas; 13,
adenomas secretores de hormona del crecimiento; 2,
enfermedad de Cushing; y 19, adenomas no funcionantes.
Todos recibieron un seguimiento de más de un año de
duración.
Resultados
La resolución completa o la mejoría de los síntomas y la
restauración de los niveles normales de hormonas se alcanzó
en 28 pacientes con prolactinoma, en 10 con tumores
secretores de hormona del crecimiento, en 2 con enfermedad de Cushing y en 15 pacientes con macroadenomas no
funcionantes. Cuatro prolactinomas presentaron compromiso cavernoso. Uno de ellos fue sometido a una nueva
intervención para resecar el tumor en su totalidad y los 3
restantes recibieron farmacoterapia con bromocriptina. En 3
pacientes con macroadenomas residuales secretores de
somatotrofina ubicados en el seno cavernoso se realizó
tratamiento con Sandostatin. En 4 sujetos con adenomas no
funcionantes la resección fue casi total. Debido a que
quedaron restos del tumor en el seno cavernoso, recibieron
radioterapia dirigida a la porción remanente del tumor que
comprometía al seno cavernoso. Durante el período de
seguimiento no se encontraron complicaciones relacionadas
con este tipo de abordaje en ninguno de los pacientes.
Figura 1. (A) La nariz luego de la preparación por medio de una técnica aséptica.
El abordaje quirúgico a través de la fosa nasal derecha. (B) Cornete inferior (it) y
septum nasal (ns) durante la inyección de epinefrina al 1:300 000.(C) El piso del
esfenoides (spf), el cornete superior (st), el cornete medio (mt), coana (c), septum
nasal ( s), microtaladro de alta velocidad (d). (D) El piso de la silla (sf), la
protuberancia carotídea (cp ), el septum del esfenoides ( ss ), el clivus y el
microtaladro (d). (E) Apertura de la duramadre en forma cruzada por medio de la
utilización de un cuchillo de diamante (k). (F) La remoción del tumor con la utilización
de curetas de Hardy (hc).
Discusión y conclusión
A pesar de que Griffith y Veerapen informaron un caso de
abordaje endonasal de la región selar en 1987,17 el abordaje
transesfenoidal por vía endonasal no adquirió popularidad.
En 1994 Cookes y Jones reportaron sus experiencas con la
implementación de un abordaje endonasal y microspcópico a
la silla turca sin complicaciones en el septum nasal, del seno
cavernoso o de las piezas dentarias.18 La cirugía hipofisaria
endoscópica endonasal transesfenoidal adquirió popularidad
luego del espaldarazo aportado por el equipo liderado por
Jankowski y por los trabajos de Jho junto a Carrau.9-12
Nuestro abordaje posee similitudes con esos informes en
cuanto constituye un abordaje por vía nasal. La cirugía
endoscópica brinda nuevas posibilidades para el tratamiento
quirúrgico de los tumores hipofisarios no solamente porque
proporciona un acceso endonasal directo sino también
porque logra la visión panorámica dentro de los senos
esfenoidales, la silla turca y la cavidad tumoral. La ventaja de
la visualización de un endoscopio, especialmente de los que
poseen lentes de 30° y 70°, con respecto a la cirugía que
utiliza un microscopio, es obvia en la región supraselar. Esta
técnica elimina la necesidad del curetaje a ciegas de los
tumores supraselares. Otra ventaja del endoscopio es que
pueden verse las estructuras óseas que cubren las arterias
carótidas y los nervios ópticos. A pesar de que con la técnica
convencional con microscopio la incidencia de lesiones del
hipotálamo, la arteria carótida y el sistema óptico es baja,5,6
es posible que la visualización endoscópica directa de esas
estructuras disminuya el riesgo de lesión.
La desventaja de la técnica endoscópica comparada con la
cirugía microscópica convencional es que el cirujano debe
operar con una visión bidimensional. Las imágenes
endoscópicas aún son menos nítidas y menos claras que la
visión directa tridimensional del microscopio. La diferencia en
desongestionó la mucosa nasal. Entonces el cornete medio
fue desplazado hacia uno de los lados con un espéculo de
nariz para agrandar la cavidad nasal y para localizar el
orificio del seno esfenoidal. La mucosa nasal que rodeaba el
orificio se coaguló con la utilización de fórceps bipolares.
Acto seguido el cirujano llevó a cabo la esfenoidotomía en el
piso del seno esfenoidal, mediante el empleo de un
microtaladro de alta velocidad que realizó pequeños orificios
para crear una abertura de 1.0 a 1.5 cm de diámetro. El
septum del seno esfenoidal fue cuidadosamente identificado
por el endoscopio para permitir una mejor orientación
anatómica hacia el plano esfenoidal, la pared anterior de la
silla turca, el piso selar, las protuberancias óptica y carotídea,
el receso opticocarotídeo y la indentación clival, con el
objetivo de localizar el tumor hipofisario. Para la apertura del
piso selar se utilizó un microtaladro de alta velocidad que
ralizaba orificios de muy pequeño tamaño y curetas. En la
duramadre se practicó una apertura en cruz con un cuchillo
de diamante. El tumor se resecó bajo visualización
endoscópica directa con curetas de Hardy y fórceps especiales. La remoción del macroadenoma requirió la introducción
de un endoscopio de 1.7 mm y 30° en la silla turca para
realizar la inspección del tumor remanente y para facilitar la
remoción total del tumor hipofisario. Si la cavidad creada por
la resección del tumor era de grandes dimensiones o si
durante la operación se detectaba una pérdida de LCR se
colocaba un colgajo adiposo extraído del margen inferior del
ombligo. Luego de una cuidadosa cauterización se redujo el
cornete inferior y se roció con neomicina la mucosa nasal. No
se utilizó vendaje nasal.
N. de R.: Los autores citan referencias bibliográficas que se encuentran a
disposición de los lectores que las soliciten expresamente a SIIC, Relaciones
Profesionales. Tel: (54 11) 4342-4901; Fax: (54 11) 4331-3305; E-mail:
[email protected]
13
EXPERTOS
NVITADOS http://www.siicsalud.com/main/expinv.htm
la percepción de la distancia constituye la ventaja principal
del endoscopio estereoscópico que actualmente está
disponible para su comercialización.9-12 Recientemente la
adición de un dispositivo limpiador de la lente que combina la
irrigación con la succión elimina la necesidad de la remoción
periódica del endoscopio del campo quirúrgico para efectuar
su limpieza. La función del dispositivo limpiador de la lente
recuerda el del limpiaparabrisas de los automóviles.9-12
La cirugía endoscópica y la realizada con la ayuda del
microscopio se diferencian bastante entre sí, y cada una de
esas técnicas requiere un entrenamiento específico. De
hecho, se requiere un tiempo de aprendizaje para un cirujano
no familiarizado con un endoscopio; su utilización necesita
habilidades quirúrgicas distintas de las necesarias en las
técnicas de microcirugía debido a que el endoscopio debe
manipularse con la mano no dominante y los instrumentos
quirúrgicos con la otra. El endoscopio y los instrumentos
quirúrgicos deben entrar en la fosa nasal de forma paralela
entre sí. Un cirujano sin experiencia en esta técnica puede
verse frustrado si los dos instrumentos se chocan dentro del
pequeño espacio quirúgico. Este problema se soluciona con la
práctica. El dispositivo para el soporte del endoscopio permite
al cirujano el empleo de ambas manos y simultáneamente
proporciona una visión continuada de la pantalla de
monitorización.9-12
La tecnología guiada por la computadora, los endoscopios
estereoscópicos, el sistema de navegación estereotáxica y el
desarrollo de monitores de televisión de alta definición pueden resaltar las posibles aplicaciones del endoscopio en la
neurocorugía práctica. En la actualidad se dispone de tecnología asistida por computadora y de endoscopios estereoscópicos tridimensionales. Un sistema de televisión de alta definición es capaz de mejorar la claridad y nitidez de las imágenes.
La técnica de la cirugía endoscópica hipofisaria endonasal
puede simplificarse y perfeccionarse, además de beneficiarse,
con la modificación de los instrumentos quirúrgicos.9-12
La cirugía endonasal transesfenoidal puede emplearse en el
tratamiento de tumores de la hipófisis sin complicaciones
septales o sublabiales. A través de este procedimiento
miniinvasivo se redujo el sufrimiento posoperatorio y se
acortó el período de internación. En nuestra opinión, la
resección completa de un tumor de hipófisis se alcanza con
facilidad en el caso de los microadenomas con diámetros que
estén por debajo de los 2 cm. Los macroadenomas, con
dimensiones mayores de 2 cm, deben observarse en detalle y
es posible que requieran una segunda operación. La
redioterapia posoperatoria está indicada solamente para los
tumores con compromiso del seno cavernoso.
El procedimiento quirúrgico puede utilizarse tanto para los
microadenomas como para los macroadenomas, y también
para otras patologías localizadas en la región tales como las
lesiones quísticas, los abscesos o los cordomas.
© Salud(i)Ciencia, 2001.
Micofenolato mofetil associado a um inibidor de angiotensina
II inibe a lesão renal instalada no modelo de ablação renal
São Paulo, Brasil [Especial para
SIIC] - A patogênese da
nefropatia progressiva envolve a
participação de fatores
hemodinâmicos e não
Función que desempeña:
hemodinâmicos. A lesão renal
Biologista da Disciplina de
Nefrologia do Departamento
pode ser iniciada por agressões
de Clínica Médica,
mecânicas, como a hipertensão e
Faculdade de Medicina da
hipertrofia glomerulares e por
Universidade de São Paulo,
São Paulo, Brasil.
agressões não mecânicas como as
imunológicas e tóxicas, ou ainda
Otro trabajo de su
autoría:
por diminuição na função da
«Mechanisms of proteinuria
barreira glomerular (proteinúria).
in the chronic nitric oxide
Após o insulto inicial, há uma
inhibition model», American
Journal of Physiology: Renal
intensa proliferação celular,
Physiology 279(6):F1060recrutamento de células
F1066, 2000.
inflamatórias e produção de
* En colaboración con las
matriz extracelular, com
doctoras Noronha IdeL,
envolvimento de citocinas e de
Avancini Costa Malheiros
DM, Rutigliano Antunes G,
fatores de crescimento. Em
Braga de Oliveira I y el
estágios mais avançados da
profesor Zatz R.
doença, observa-se um processo
de cicatrização glomerular e
intersticial que termina na perda
total da função renal. Até o presente momento não há ainda
um tratamento capaz de interromper esse processo de
falência renal. Os tratamentos atualmente disponíveis, como
por exemplo a restrição proteica ou inibidores do sistema
renina-angiotensina, retardam mas não interrompem a
progressão da lesão renal.1,2
Um dos modelos experimentais que mais tem sido
utilizado para o estudo desses mecanismos é a redução de 5/
6 da massa renal (Nx). Esse modelo se caracteriza por
apresentar precocemente (após 1 semana) alterações
hemodinâmicas, como a hipertensão glomerular3 e
inflamatórias, como infiltração por linfócitos,10,17
macrófagos4-6 e miofibroblastos,6,7 além do aumento da
expressão de fatores de crescimento tais como transforming
growth factor beta TGF8 e de moléculas de adesão.9,10 Numa
fase tardia (2 a 3 meses após Nx), os animais apresentam
uma hipertensão arterial sistêmica, uma albuminúria 40
vezes maior do que a encontrada em ratos normais (apesar
da redução da massa renal), um índice de
glomeruloesclerose (GS) 20 vezes maior do que o de ratos
controle3 e uma área intersticial da córtex renal 10 vezes
maior que a dos ratos normais.11
O bloqueio das alterações hemodinâmicas iniciais com o
uso de drogas anti-hipertensivas, como os inibidores da
enzima conversora da angiotensina II (ACEI)3,12 ou os
bloqueadores competitivos dos receptores da angiotensina II
(AIIRA)13 possibilita a atenuação das lesões renais. Estudos
com ACEI e AIIRA sugerem a participação de AII nas etapas
hemodinâmica e inflamatória.14,15 No entanto, não está claro
se a ação da AII no processo inflamatório não é apenas uma
consequência da sua ação na hemodinâmica renal.
Recentemente demonstramos que é possível inibir apenas o
processo inflamatório, mantendo a hipertensão glomerular
ao longo do estudo, o que possibilitou verificar a
participação das células inflamatórias na progressão da lesão
renal. Num primeiro estudo inibimos a ciclooxigenase16 e
num outro inibimos a proliferacão de linfócitos.17
Demonstramos nesses estudos uma participação importante
dos fatores envolvidos no processo inflamatório na
progressão da lesão renal nesse modelo experimental.
O objetivo do presente estudo foi responder a duas
questões: 1) a associação de dois tratamentos, um inibindo a
etapa hemodinâmica do processo lesivo (losartan) e o outro
inibindo a etapa inflamatória (MMF), promove uma maior
proteção renal do que as respectivas monoterapias? 2) Se
esse tratamento combinado fosse iniciado após instalação da
Dra. CLARICE KAZUE
FUJIHARA *
Columnista Experto de la
Sociedad Iberoamericana de
Información Científica.
14
Salud
lesão renal, simulando o que observamos na clínica,
obteríamos sucesso na proteção renal?
Ciencia - Agosto de 2001
Após 90 dias, a monoterapia com losartan (Nx+L) e, em
menor extensão, a monoterapia com MMF (Nx+M),
atenuaram a hipertensão sistêmica e glomerular, o infiltrado
macrofágico e a albuminúria. Apesar de as duas
monoterapias promoverem atenuação nas lesões
glomerulares e intersticiais, os grupos Nx+L e Nx+M ainda
apresentavam valores maiores que o grupo prétratamento.
Esses resultados sugerem que tanto o tratamento com
losartan como com o MMF apresentam um efeito na
hemodinâmica e na inflamação sem no entanto impedir a
progressão das lesões renais. Esses achados estão
aparentemente em contradição com os resultados obtidos
anteriormente no nosso laboratório17 e por outros3,10,12,13 que
demonstraram a eficácia desses tratamentos. Deve-se notar
que, ao contrário de estudos anteriores, em que os
tratamentos foram iniciados 1-7 dias após Nx, no presente
estudo as monoterapias foram iniciadas somente 30 dias
após Nx. Esses achados, também descritos em outros
estudos18,19 sugerem que os tratamentos iniciados quando a
doença renal já está instalada são menos eficientes do que
os instaurados logo após a Nx.
O tratamento combinado com losartan e MMF (Nx+L+M)
reverteu a hipertensão sistêmica, albuminúria, infiltração de
macrófagos e manteve a intensidade das lesões glomerulares
e intersticiais próxima àquela obtida antes do início do
tratamento (Nxpré). Esse efeito protetor não pode ser
explicado apenas pela ação da terapia combinada sobre a
hemodinâmica glomerular, pois os valores da pressão
hidráulica glomerular foram semelhantes aos obtidos no
grupo Nx+L. Além disso o efeito anti-inflamatório do MMF
nesse grupo deve ter sido idêntico ao observado nos ratos
tratados apenas com MMF. Portanto, a grande eficácia da
terapia combinada losartan/MMF deve ter resultado de uma
interação entre as drogas. Embora tanto o losartan quanto o
MMF exerçam efeitos hemodinâmicos e não-hemodinâmicos,
eles podem agir em fases distintas na sequência de eventos
que levam à cicatrização glomerular. A ação simultânea de
terapias combinadas sobre diferentes mecanismos
patogênicos pode promover uma interrupção mais eficiente
da nefropatia, conforme sugerem os dados deste estudo e
de estudos anteriores.20,21
Materiais e métodos
Utilizamos neste estudo 135 ratos Munich-Wistar machos
e adultos pesando entre 240 e 270 gramas. Após a anestesia
com pentobarbital sódico na dose de 50 mg/kg, o rim direito
foi removido e dois ramos da artéria renal esquerda ligados
afim de obtermos redução de 5/6 da massa renal total
(grupo Nx). Todos os tratamentos foram iniciados após 30
dias de Nx.
Trinta dias após Nx foram realizadas medidas de pressão
arterial por medida indireta (TCP) e a taxa diária de excreção
urinária de albumina (UalbV). Foram incluídos no estudo
apenas os animais que apresentaram TCP>130 mmHg e
UalbV>20 mg/24 h. Os rins de 17 ratos foram perfundidos e
fixados com Dubosq-Brazil, após perfusão com solução
salina, e o tecido renal preparado para a quantificação de
GS, expansão intersticial e infiltração de macrófagos. Esse
grupo de animais denominado Nxpré, serve para estimar o
grau de lesão renal após 30 dias de Nx e também para
avaliar a eficiência dos tratamentos iniciados nesta fase da
doença. Os ratos Nx restantes foram subdividos em 4 grupos
experimentais: Nx+V, ratos Nx que receberam apenas o
veículo; Nx+M, ratos Nx que receberam MMF; 10 mg/kg v.o
uma vez ao dia, Nx+L, ratos Nx que receberam losartan
potassium (L), 30 mg/kg; Nx+L+M, ratos Nx que receberam o
tratamento combinado de MMF e losartan. Os animais do
grupo sham (S) foram anestesiados e o pedículo do rim
esquerdo foi apenas manipulado sem remoção da massa
renal.
Após 30 dias de tratamento (60 dias de Nx), avaliamos a
hemodinâmica renal, o que incluiu a medida da pressão
hidráulica glomerular (PGC) em 8 ratos de cada grupo. Após
90 dias de tratamento (120 dias de Nx), um estudo
histológico (quantificação de lesão glomerular e intersticial) e
imunohistoquímico (infiltração de macrófagos) foi realizado
nos animais restantes.
Resultados e discussão
A albuminúria, GS e expansão intersticial, que já eram
evidentes 30 dias após Nx foram progredindo ao longo do
estudo. Após 120 dias (Nx+V), os animais sem tratamento
apresentavam alto índice de GS, refletindo a frequência e a
extensão desse tipo de lesão. As lesões intersticiais e a
intensa infiltração de macrófagos ilustram a contribuição do
fenômeno inflamatório às lesões renais desse modelo
experimental.
© Salud(i)Ciencia, 2001.
N. de R.: Los autores citan referencias bibliográficas que se encuentran a
disposición de los lectores que las soliciten expresamente a SIIC, Relaciones
Profesionales. Tel: (54 11) 4342-4901; Fax: (54 11) 4331-3305; E-mail:
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15
EXPERTOS
NVITADOS http://www.siicsalud.com/main/expinv.htm
Diagnóstico y terapéutica del riñón multiquístico
Veracruz, México [Especial para
SIIC] - Las enfermedades quísticas
renales en pediatría forman un
complejo pero relativamente
común grupo de enfermedades
que abarcan gran número de
alteraciones del desarrollo.1
Existen múltiples clasificaciones
que describen este grupo
Dr. FERNANDO DE
heterógeneo de enfermedades, y
MEDINA MORALES
Columnista Experto de la
que varía de acuerdo con los
Sociedad Iberoamericana de
hallazgos histopatológicos,
Información Científica.
etiológicos, edad de presentación,
Función que desempeña:
herencia, localización y otras
Nefrólogo Pediatra,
características asociadas.1,2
Encargado del Servicio de
Nefropediatría en el
La enfermedad quística renal
Hospital de Ginecopediatría,
puede
resultar de una mutación
Instituto Mexicano del
genética primaria con herencia
Seguro Social (IMSS),
Veracruz, México.
autosómica dominante1 o
autosómica recesiva ,3 o ser el
Otro trabajo de su autoría:
«Manejo del niño nefrótico»,
resultado de una alteración
www.siicsalud.com/dato/
esporádica en el desarrollo
dat013/99d27033.htm
normal, como es el caso del riñón
multiquístico.1
Puede también presentarse
como una de muchas manifestaciones fenotípicas de una
variedad de trastornos genéticos, incluyendo varios bien
conocidos síndromes de malformación múltiple.
prenatalmente, gracias a los avances de la ultrasonografía.
En niños mayores el RM puede ser diagnosticado durante
una evaluación por falla en el crecimiento, infecciones del
tracto urinario, hematuria o proteinuria. Estos trastornos son
típicamente unilaterales, con una preferencia por el riñón
izquierdo.
La enfermedad bilateral ocurre con una alta mortalidad
neonatal, a menudo por severa hipoplasia pulmonar secundaria a oligohidramnios.
El diagnóstico de RM puede ser establecido por un
ultrasonido renal acompañado por estudios de medicina
nuclear, los cuales revelan que los quistes renales no son
funcionantes.
Además de un adecuado examen médico que incluya
parámetros de crecimiento, toma de presión arterial,
determinaciones de urea y creatinina como pruebas de
función renal, la evaluación completa de pacientes con RM
debe incluir una cuidadosa valoración del riñón contralateral
por ultrasonido y uretrocistograma miccional.
Hay una gran incidencia de anormalidades del tracto
urinario contralateral en estos pacientes, que varía de un
20% a un 80%, siendo las alteraciones más frecuentes el
reflujo vesicoureteral, obstrucción de la unión ureteropélvica,
obstrucción de la unión vesical, displasia o hipoplasia.9
Las complicaciones reportadas en la literatura, en relación
a RM, incluyen dolor en fosa renal afectada, infección del
tracto urinario, hipertensión arterial (que se ha reportado
aproximadamente en un 5% de los casos) y sobrecrecimiento
o transformación maligna del riñón afectado, lo cual ocurre
raramente en el grupo pediátrico.
Al respecto en los últimos 25 años han sido reportados
solamente seis casos de malignidad, tres de los cuales fueron
adultos.1
Riñón multiquístico
El trastorno quístico renal más común en pediatría es la
displasia multiquística, denominada también riñón
multiquístico (RM).
Displasia renal es un término general que describe una
colección de trastornos que tienen en común alguna
disrupción en la nefrogénesis normal, resultando una
diferenciación celular parenquimatosa. El evento celular
indiferenciado lleva a una desorganización estructural, muy
marcada en esta enfermedad.
El RM es diagnosticado en pediatría con una incidencia
estimada de 1 en 4 300 nacidos vivos. Esta patología se
puede presentar como una anomalía aislada o esporádica del
desarrollo. Sin embargo, puede estar asociado a varios
síndromes de malformación como los síndromes de Meckel,
de Jeune, cerebro-hepato-renal de Wellweger, de
Waardenburgh, de Joubert, etc.4-7 El RM está caracterizado
por múltiples quistes que varían en tamaño.
Estos quistes son típicamente no comunicantes, lo cual
diferencia esta enfermedad de una nefropatía obstructiva.
Recientemente Glassberg y Kassner hicieron estudios de
riñones multiquísticos en siete pacientes y encontraron que
los quistes se comunican de una manera u otra entre sí, o
con la pelvis renal.8 El parénquima renal que existe es
pobremente diferenciado y usualmente no funcional. El uréter
del mismo lado es clásicamente malformado o ausente,
puede existir tejido conectivo, túbulos primitivos y cartílago.
Clínicamente el RM se presenta como una masa abdominal
palplable en el período neonatal, y debe hacerse diagnóstico
diferencial con una hidronefrosis o con un tumor.
La gran mayoría de casos se detectan antes del año de
edad y la mitad de estos casos son diagnosticados
Tratamiento
Los niños con RM unilateral tienen un excelente curso
clínico. En el pasado, era común someter a estos niños a
nefrectomía para verificar el diagnóstico y prevenir potenciales complicaciones. Hoy en día el manejo conservador es lo
más recomendado como el «estándar de cuidado». Algunos
pacientes con reflujo vesicoureteral pueden ser tratados con
antimicrobianos profilácticos, y en caso de ser un reflujo de
grado mayor estaría indicada la cirugía.
Un seguimiento rutinario es extremadamente importante y
debe siempre incluir el monitoreo de la presión arterial, así
como exámenes de orina con urocultivos o sin ellos.
Ultrasonidos renales deben practicarse cada 3 a 6 meses
durante el primer año de la vida; cada 6 a 12 meses durante
los siguientes 5 años, y cada 1 a 2 años posteriormente.
La indicación para una nefrectomía puede incluir una
hipertensión arterial refractaria al manejo, un
sobrecrecimiento o sospecha de transformación maligna en el
riñón afectado, o infección urinaria crónica.1,10,11 La mayoría
de los RM involucionan con el tiempo y el paciente puede
permanecer asintomático.12
Finalmente, desde el punto de vista genético, el riesgo
total de recurrencia después del nacimiento de un niño
afectado es bajo, probablemente menos del 10%, sugiriendo
herencia multifactorial.3 Después del nacimiento de un niño
con RM, se debe realizar un ultrasonido renal a los padres; la
presencia de lesión en uno de ellos indica un alto riesgo de
recurrencia.
Consecuentemente, los exámenes de ultrasonido renal son
obligatorios durante embarazos posteriores.
N. de R.: Los autores citan referencias bibliográficas que se encuentran a
disposición de los lectores que las soliciten expresamente a SIIC, Relaciones
Profesionales. Tel: (54 11) 4342-4901; Fax: (54 11) 4331-3305; E-mail:
[email protected]
©Salud(i)Ciencia, 2001.
16
Salud
Ciencia - Agosto de 2001
Ventajas del tratamiento intensivo de la diabetes durante el
embarazo respecto del régimen de dos dosis diarias de insulina
Afula, Israel [Especial para SIIC]
- En la actualidad se acepta
ampliamente que las medidas
tendientes a alcanzar el control de
Función que desempeña:
la glucemia deberían iniciarse
Director del Departamento
de Obstetricia y Ginecología,
antes de la concepción si se trata
HaEmek Medical Center,
de la diabetes pregestacional
Afula, Israel.
(DPG), y en caso de la diabetes
Otro trabajo de su autoría:
gestacional (DG), tan pronto
Shalev E et al. «A
como sea diagnosticada. El
randomized, double-blind
clinical trial using fixed daily
tratamiento utilizado en las
doses of 100 or 200 IU of
pacientes portadoras de ambos
recombinant FSH in ICSI
tipos de enfermedad es un
cycles», Human
régimen de 2 aplicaciones diarias
Reproduction 16(6):1104-9,
2001.
de insulina con una dosis matinal
* En colaboración con los
que contiene dos terceras partes
doctores Zohar Nachum,
del total y una dosis vespertina
Izhar Ben-Shlomo y Ehud
con el tercio restante. La dosis de
Weiner.
la mañana se compone de un
tercio de insulina corriente regular
de corta duración y dos tercios de insulina intermedia
mientras que la de la tarde se compone de partes iguales de
insulina regular e insulina intermedia. Las desventajas del
citado régimen son la relativa hiperglucemia en ayunas y
luego de las comidas y la posible hipoglucemia nocturna,
situaciones que conllevan efectos negativos para el bienestar
del feto y su madre. El importante Ensayo sobre Control de la
Diabetes y sus Complicaciones demostró que un esquema
intensivo de 4 administraciones diarias de insulina logra la
normoglucemia y reduce la tasa de complicaciones a largo
plazo en personas que no están embarazadas. Tal resultado
nos condujo a realizar un estudio prospectivo aleatorizado
que comparó los controles de glucemia, las complicaciones
maternas y la evolución perinatal de dos grupos de casi 200
pacientes embarazadas cada uno que recibían el régimen de
2 aplicaciones o el de 4 dosis diarias.
El régimen de 4 dosis diarias se componía de 3 dosis de
insulina regular administradas con la lapicera de insulina (pen)
media hora antes de cada una de las 3 comidas principales, y
la cuarta se trataba de una dosis de insulina intermedia
administrada antes de acostarse.
La recomendaciones con respecto a la dieta fueron la
ingestión de 30 a 35 kcal/kg del peso corporal ideal
distribuidas en 3 comidas y 3 colaciones diarias con el 55%
de carbohidratos, el 20% de proteínas y el 25% de grasas,
con mayor proporción de hidratos de carbono complejos en
desmedro de los refinados. La evaluación del control se llevó
a cabo por monitoreo de glucosa, mediciones mensuales de
hemoglobina A1c glucosilada (HbA1c) y fructosamina. La
glucosa presente en sangre entera a nivel capila se midió con
el método de la glucosa quinasa durante los períodos de
internación y por automonitoreo con medidores de glucosa
en el hogar (los valores de glucosa se verificaban por la
memoria de los medidores). Hasta lograr un control adecuado
se realizaron 7 mediciones por día y luego de alcanzado se
efectuaban por lo menos dos veces por semana. Con las
pacientes que estaban en sus domicilios se mantuvo un
contacto telefónico de acuerdo con las necesidades. Los
objetivos del control se fijaron en valores de 3.3 - 5.3 mmol/l
(60 - 95mg/dl) para glucosa medida en ayunas, valores
posprandiales de 6.7 mmol/l (120mg/dl) o menores a las 2
horas y un promedio de los valores diarios de 4.4 - 5.3
mmmol/l (80 - 95mg/dl). Los valores más altos servían como
umbral para la iniciación de la administración de insulina o
para incrementar la dosis más tarde. Las cifras de la HbA1c
que se tomaron como meta fueron valores inferiores a 6.0%
(medidos en sangre entera por electroforesis en gel de agar;
valores normales = 3.7% - 6.0%). La hipoglucemia materna
grave fue definida como un estado suficientemente grave
como para no permitir a la paciente ingerir glucosa por vía
oral por sus propios medios y requerir ayuda de un tercero.
El momento para la inducción del trabajo de parto se
determinó por una evaluación general de los factores de
riesgo maternos y fetales. Estos factores incluían tolerancia
escasa, control subóptimo glucemia, vasculopatía,
macrosomía, pruebas biofísicas fetales sospechosas y
antecedentes obstétricos complejos. Se permitió que las
pacientes con DG sin complicaciones con cuello no favorable
esperaran el comienzo espontáneo del trabajo de parto. La
inducción del trabajo de parto se provocaba si había un
cuello favorable a las 38 - 41 semanas de gestación o si la
paciente no había dado a luz a las 41 semanas. Si el
embarazo de una mujer con DG presentaba complicaciones,
se efectuaba un tratamiento individualizado. El momento del
parto en las mujeres con DPG también se basaba en la
totalidad de los antecedentes obstétricos, en la evaluación
clínica y metabólica del embarazo como también en la
evaluación del estado del cuello uterino. En las mujeres
diabéticas que darían a luz antes de la semana número 38 se
realizó una amniocentesis para determinar la madurez
pulmonar fetal. El objetivo con respecto a los niveles de
glucosa durante el trabajo de parto y parto propiamente
dicho fue 3.3 - 5.6 mmol/l (60 - 100 mg/dl).
En el momento del parto el equipo de neonatología
evaluaba al recién nacido. Durante el primer día de vida se
extraían 6 muestras de sangre para medir losl niveles séricos
de glucosa sérica neonatal. El hematocrito y los niveles de
calcio se determinaban inmediatamente luego del nacimiento
y también más tarde si mediaba una indicación. La ponderación de bilirrubina se llevaba a cabo de 1 a 3 veces desde el
primer día de vida.
En total el estudio incluyó 274 pacientes con DG y 118 con
DPG. El protocolo de 2 dosis diarias se aplicó en 136 casos
de DG y en 60 de DPG y el esquema con 4 dosis por día se
efectivizó en 138 pacientes con DG y en 58 con DPG. No se
encontraron diferencias significativas entre los grupos en
cuanto a características demográficas, frecuencia de
antecedentes que cuenten con asociación conocida con la
evolución adversa del embarazo, momento del diagnóstico
de la enfermedad y momento de inicio del tratamiento. El
control total de la glucemia reflejado en el promedio de los
valores diarios de glucosa, HbA1c y fructosamina resultó ser
significativamente mejor en los casos en los que se aplicó el
protocolo de las 4 dosis que cuando se utilizaba el de 2 dosis
diarias de insulina. Este hecho es una consecuencia de la dosis
diaria total más alta que, notablemente, no va acompañada
del aumento concomitante del número de episodios de
hipoglucemia materna grave. No se registraron diferencias
entre los subgrupos con respecto a la cantidad de semanas
de gestación en el momento del parto y tampoco en las
tasas de cesáreas y de hipertensión inducida por el
embarazo. La tasa de morbilidad total fue menor para el
tratamiento con 4 dosis diarias que la del que utiliza
solamente 2 aplicaciones. En el grupo de pacientes con DG,
este dato fue significativo (riesgo relativo = 0.59, 95%,
intevalo de confianza = 0.38 a 0.92), pero no ocurrió lo
mismo para el grupo con DPG. El tratamiento durante el
trabajo de parto fue idéntico para todas las pacientes y no se
registraron diferencias en los niveles de glucosa en la sangre.
Sin embargo, tanto la hipoglucemia como la
Dr. ELIEZER SHALEV *
Columnista Experto de la
Sociedad Iberoamericana de
Información Científica.
17
EXPERTOS
NVITADOS http://www.siicsalud.com/main/expinv.htm
despreciable.
Se han fomulado preguntas acerca del posible aumento en
la frecuencia de los eventos hipoglucémicos observados
también en el Ensayo de Control de la Diabetes y sus
Complicaciones en pacientes no embarazadas. En nuestro
estudio no se verificaron más casos de eventos
hipoglucémicos de manera que el efecto en red del régimen
de las 4 dosis (al que se sugiere denominar «intensivo»)
alternativo al régimen de las 2 dosis diarias puede
considerarse ventajoso, sin aumento del riesgo para la madre
y el feto. Más aún el uso del régimen de las 4 dosis, aunque
implica 2 inyecciones más por, día permite la administración
de fórmulas de insulina pura. El protocolo de 2 dosis se
vincula con un frecuente cambio en la relación entre los
diferentes componentes de cada inyección mientras que el
esquema de 4 dosis se compone de inyecciones que incluyen
solamente una clase de insulina. Esta puede ser administrada
a través de «lapiceras» de insulina que han demostrado ser
más convenientes para los pacientes como también para el
equipo de salud, además de proporcionar dosis más exactas.
También los pacientes pueden ingerir sus comidas en
intervalos más flexibles y adaptar las dosis específicas a
variables como el ejercicio y el apetito. Por otro lado, la
insulina intermedia establece el momento y la cantidad de las
comidas.
Una técnica adicional que ha sido probada es la bomba de
insulina. En un trabajo retrospectivo reciente se asoció el
control de la glucemia con la evolución materna y perinatal, y
se comprobó que los costos de los cuidados de la salud eran
comparables con los empleados por los métodos de inyecciones mútiples de la hormona.
hiperbilirrubinemia (las complicaciones más frecuentes)
fueron menores en los neonatos nacidos de madres que
habían recibido el esquema con 4 aplicaciones diarias
comparados con quienes eran hijos de mujeres que habían
estado bajo el régimen de 2 dosis por día. El riesgo relativo
para la aparición de hipoglucemia e hiperbilirrubinemia fue
0.12 (0.02 a 0.97) para el grupo que recibió el esquema con 4
dosis diarias y 0.51 (0.29 a 0.91) para el que recibió 2
aplicaciones por día. En los subgrupos correspondientes a las
mujeres con DPG solamente fue significativa la diferencia en
la tasa de hipoglucemia neonatal, ya que el riesgo relativo
para el esquema con 4 aplicaciones comparado con el de
solamente 2 fue 0.17 (0.04 a 0.74). Tanto la hipoglucemia
como la hiperbilirrubinemia son dos de las complicaciones
más frecuentes que se esperan ver en los hijos de madres
diabéticas. Clínicamente, estos dos parámetros no sólo
resultan buenos medidores alternativos de la evolución
asociados con el aumento de las tasas de varias
complicaciones, sino que además son de utilidad como
indicadores para el tratamiento (infusión de glucosa y
fototerapia, respectivamente).
El régimen con 4 aplicaciones diarias no provocó
reducción alguna de la incidencia de niños macrosómicos.
Este hecho podría indicar que el esquema con 2 dosis ya llevó
la incidencia al mínimo posible. Es así como los casos
restantes podrían atribuirse a otros factores como edad,
paridad, peso materno y aumento de peso durante el
embarazo como también a factores constitucionales. Sin
embargo es posible que la profundización del análisis de los
grupos estudiados revele mayor reducción de esta complicación como también de otras de menor frecuencia. No
obstante, desde el punto de vista clínico tal diferencia sería
© Salud(i)Ciencia, 2001.
Asma en niños: prevalencia, tratamiento y sensibilización
Gotemburgo, Suecia [Especial
para SIIC] - Este estudio compara
la prevalencia de asma y la
sensibilización en dos regiones
suecas con clima diferente:
Gotemburgo, situada en la costa
sudoeste, y Kiruna, una región
del norte, tierra adentro, al norte
del círculo polar ártico. Se
Dr. BILL HESELLMAR *
estudiaron 412 niños, 203 en
Columnista Experto de la
Gotemburgo y 209 en Kiruna, a
Sociedad Iberoamericana de
Información.
los 7-8 años y a los 12-13 años.
Función que desempeña:
Se recibieron cuestionarios y
Médico en el Departamento
fueron entrevistados todos los
de Pediatría, Universidad de
niños de 7-8 años de edad. En
Gotemburgo, Gotemburgo,
Gotemburgo se realizó reacción
Suecia.
cutánea para aeroalergenos
Otro trabajo de su autoría:
Hesselmar B el al. «Does
comunes a 192 niños y en Kiruna,
early exposure to cat or dog
a 205. Se logró reevaluar a casi
protect against later allergy
todos los participantes en el
development?» Clinical and
Experimental Allergy 29:611seguimiento a 5 años. La
617, 1999.
prevalencia del asma, sibilancias y
* En colaboración con los
sensibilización aumentó con la
doctores Åberg Nils, Åberg
edad durante el período estudiaBirgita y Erikson Bo.
do. Los cuestionarios enviados
revelaron que la prevalencia de
asma era 8.5% a los 12-13 años
de edad. Todos los niños que declararon asma en el momento
del cuestionario recibían tratamiento para dicha patología.
Las entrevistas indicaron que la prevalencia de asma
clínicamente significativa puede ser más alta, y llegar incluso
hasta el 12%. El asma y las sibilancias fueron tan frecuentes
en Gotemburgo como en Kiruna, a pesar de las grandes
diferencias en la prevalencia de sensibilización. La sensibilización -principalmente frente a animales- fue mucho más
frecuente en Kiruna que en Gotemburgo. Este estudio mostró
que el asma y las sibilancias son altamente prevalentes,
incluso en niños en edad escolar, y la sensibilización no
necesariamente refleja la prevalencia de asma en la población.
Síntesis del artículo y comentarios
La prevalencia del asma y la alergia en la niñez ha aumentado notablemente. Cifras crecientes han sido notificadas en
Suecia (Åberg 1995) así como en otras sociedades occidentales (Ninan 1992, Nystad 1997). La sensibilización ha sido
identificada como un factor de riesgo para el asma en la
niñez; sin embargo, la relación entre sensibilización y
desarrollo de asma es ambigua. El grado de sensibilización en
una población no siempre refleja la ocurrencia del asma
(Leung 1994).
En este estudio de asma en niños en edad escolar,
comparamos la prevalencia y la sensibilización en dos áreas
de Suecia con climas diferentes. Una de ellas fue
Gotemburgo, una ciudad en la costa sudoeste. El clima en
Gotemburgo es templado y húmedo. La temperatura media
durante el año es 7.7 °C, y la duración del verano (temperatura media = 10 °C) es de 155 días. Kiruna, la otra región
estudiada, es una ciudad minera en el norte de Suecia. Está
localizada tierra adentro entre las montañas, al norte del
círculo polar ártico. El clima es frío y seco. La temperatura
media durante el año es -1.6 °C y el verano dura sólo 58 días.
La población estudiada fue un subgrupo de 412 niños. Al
comienzo del estudio tenían 7-8 años y fueron todos
18
Salud
seleccionados, de manera exhaustiva, a partir de un
cuestionario de estudio basado en la población, que
comprendía 2 481 niños. Excepto por informes del
cuestionario, los niños en el subgrupo también fueron
entrevistados e investigados para aeroalergenos comunes.
Cinco años después, casi todos los niños (402) pudieron ser
reevaluados.
Durante el seguimiento de 5 años, la prevalencia de asma
declarada por los mismos pacientes aumentó de 4.5% a
8.5%. Este aumento fue más pronunciado que lo esperado.
De acuerdo con estudios previos, la prevalencia del asma es
constante durante la edad escolar; esta cantidad es
balanceada por los nuevos niños que desarrollaron asma
versus otros que se recuperaban (Åberg 1989, Holmgren
1989). Sin embargo, esta prevalencia con el aumento de la
edad durante la niñez tardía podría ser una nueva tendencia,
contribuyendo a las cifras en aumento del asma en la edad
escolar.
Todos los niños que en el cuestionario declararon asma a
los 12-13 años de edad recibían tratamiento para la
enfermedad. La mitad de ellos sólo usaba broncodilatadores
a demanda, y el 50% utilizaba tratamiento antiinflamatorio.
De aquellos con tratamiento antiinflamatorio, el 50% lo
empleó por más de 6 meses al año. El hecho de que todos
los niños que declararon padecer asma utilizaran algún tipo
de medicamento para dicha patología podría sugerir que el
cuestionario está subestimando la verdadera prevalencia del
asma en la población. De esta forma, podrían haberse
desestimado casos leves y casos no diagnosticados. Por otra
parte la entrevista no pregunta específicamente por asma.
Por el contrario, con el objeto de identificar a los casos no
diagnosticados, hacía hincapié en síntomas relacionados con
el asma y en el uso de drogas para dicha enfermedad. En
consecuencia, cuando los parámetros tales como uso de
fármacos para el asma en los últimos 12 meses, o síntomas
recurrentes por lo menos una vez al mes, fueron utilizados
para caracterizar al asma, los resultados de la entrevista
revelaron cifras más altas de prevalencia que llegaban
inclusive al 12.7% a los 12-13 años de edad. Los síntomas
como sibilancias y disnea («pecho cerrado») fueron aún más
frecuentes, 17.7% y 23.7%, respectivamente, mientras que
el 10.2% tenía tos inducida por el ejercicio. La interpretación
de los resultados del cuestionario y de la entrevista indicaron
que la verdadera prevalencia del asma es por lo menos del
8.5%; sin embargo, puede alcanzar al 12.7% si se incluyen
casos leves o no diagnosticados. No debería dejar de tomarse
en cuenta que los síntomas pulmonares esporádicos tales
como sibilancias similares a las pulmonares y disnea («pecho
cerrado») son muy comunes en los adolescentes sin que
indiquen necesariamente la presencia de asma. La naturaleza
de estos síntomas similares al asma en adolescentes por otra
parte sanos no es clara. Sin embargo, se han propuesto
diferentes mecanismos explicativos, como respiración
disfuncional (Thomas 2001), disfunción de las cuerdas
vocales (Revisión por Bahrainwala 2001) e hiperreactividad
de la vía áerea (Millqvist 1998).
La mayoría de los niños con asma estaban sensibilizados,
el 69% a los 7-8 años y el 77.3% a los 12-13 años.
Aproximadamente el 60% lo estaba frente a animales (gato,
caballo y perro) a los 7-8 años, y permanecieron positivos en
el seguimiento. La sensibilización al polen (abedul o hierba
tinotea), por su parte, aumentó con el seguimiento de 39.3%
a 61.4%. Este aumento era esperado, ya que la fiebre del
heno se desarrolla generalmente durante este período de la
vida. La alergia a los ácaros no es muy común en Suecia.
Sólo el 15.9% de los niños con asma eran positivos a la edad
de 12-13 años.
Uno de los rasgos más llamativos del estudio fue las
diferencias en sensibilización entre las regiones. En el
Ciencia - Agosto de 2001
subgrupo del estudio basado en población general, el 20.8%
de los niños a los 7-8 años fue positivo a la prueba de
reacción cutánea frente al menos uno de los alergenos
investigados, y la cifra aumentó a 31.8% con el seguimiento.
Sin embargo, se presentó una diferencia sustancial entre las
regiones, con el doble de los valores en Kiruna respecto de
los registrados en Gotemburgo. La sensibilización al polen
tendió a ser más común en Kiruna, a pesar de que el período
de polinización es más corto. La sensibilización a animales
fue tres veces mayor en Kiruna que en Gotemburgo, pese a
que la frecuencia de contactos fue similar. La sensibilización
frente a los ácaros fue más prevalente en Gotemburgo ya
que la manifestación es infrecuente en la zona norte del país
debido al clima frío y seco (Warner 1996, Persanowski 1999).
Hasta el momento no encontramos una explicación para las
distintas frecuencias en la sensibilización entre las dos
regiones. Sin embargo, podría deberse a factores
relacionados con las diferencias climáticas. Un ambiente
cerrado parece aumentar el desarrollo de sensibilización y
alergia (Andrae 1989, Åberg 1996) y podría especularse que
los niños en Kiruna pasan más tiempo dentro de sus hogares
por el largo invierno. Por otra parte, datos del mismo estudio
han demostrado que el nacimiento durante los meses de
invierno aumenta el riesgo de desarrollar sensibilización y
alergia (Hesselmar, próxima publicación). La exposición a
alergenos puede también afectar la sensibilización y el
desarrollo del asma. Existe una relación dosis respuesta entre
la exposición a gatos y a los ácaros y la sensibilización frente
a estos agentes (Wahn 1997), por lo menos en el rango de
menor dosis. A pesar de ello, los contactos directos con
animales pueden actuar de manera diferente, generando
tolerancia. Los niños que han tenido un gato o un perro
durante el primer año de vida desarrollan asma menos
frecuentemente que los que no han tenido exposición a
mascotas (Hesselmar 1999). Los niños expuestos a gatos
durante el primer año de vida tienen una menor frecuencia
de sensibilización frente a los gatos. Las niñas suecas en
edad escolar tienen un gran interés por los caballos y la
equitación; pero a pesar del contacto cercano con estos
animales, están generalmente menos sensibilizadas a los
caballos que los varones (Hesselmar, próxima publicación). A
pesar de que el contacto con animales en Kiruna y
Gotemburgo fue similar, existieron algunas diferencias
cualitativas. En Kiruna es un poco más común tener perros,
mientras que montar a caballo y poseer gatos es bastante
más habitual en Gotemburgo (Hesselmar, Tesis médica
2000). Una exposición indirecta y en dosis bajas a alergenos
equinos y felinos podría ser más frecuente en Kiruna, con el
consiguiente aumento de sensibilización frente a los
animales en su población. Sin embargo, el asma presentó
una frecuencia igual en Kiruna y Gotemburgo, a pesar de
estas diferencias en la sensibilización. Estos hallazgos
destacan un hecho importante, generalmente olvidado, en el
debate acerca de las causas de la tendencia (observada en
las últimas décadas) al crecimiento del asma y enfermedades
alérgicas. La sensibilización y el asma no son equivalentes y
los factores de riesgo para la sensibilización no son
necesariamente los mismos que para el desarrollo de la
enfermedad. Las estrategias de prevención primaria del asma
deben poner énfasis en los factores de riesgo para el asma y
no solamente para la sensibilización, a pesar de la
importante superposición que pudiera existir entre ambos.
© Salud(i)Ciencia, 2001.
N. de R.: Los autores citan referencias bibliográficas que se encuentran a
disposición de los lectores que las soliciten expresamente a SIIC, Relaciones
Profesionales. Tel: (54 11) 4342-4901; Fax: (54 11) 4331-3305; E-mail:
[email protected]
19
EXPERTOS
NVITADOS http://www.siicsalud.com/main/expinv.htm
Papel de las células T citotóxicas en el exantema
maculopapular inducido por drogas
desempeñan una función esencial en la patogenia de estas
erupciones cutáneas.1-3 Esta hipótesis se dedujo de estudios
histológicos e inmunohistológicos de lesiones cutáneas y del
análisis de líneas de células T específicas para drogas y clones
de células T.
Histológicamente, el exantema maculopapular inducido
por drogas se caracteriza por un infiltrado leve a moderado
de células mononucleares, superficial, de distribución
perivascular predominante, con cierto grado de eosinofilia.4
Es típico observar una dermatitis de interfase, caracterizada
por acumulación de linfocitos en la zona de unión
dermoepidérmica junto con una alteración vacuolar (también
conocida como degeneración hidrópica) de los queratinocitos
en la capa basal (figura 1b).4 Además, ocasionalmente se
observan algunos queratinocitos disqueratósicos y necróticos
diseminados (figura 1c).
Los estudios inmunohistoquímicos demostraron que el
infiltrado celular en el exantema maculopapular está
compuesto, esencialmente, por células T CD3+ (40-70%) y
CD4+.4 Además, se encuentran células dendríticas CD1a+ y
macrófagos CD68+ diseminados en todos los cortes
cutáneos, que constituyen entre 10 y 20% del infiltrado
celular. Hasta 12% de las células son eosinófilos positivos
para la proteína básica mayor. Es interesante señalar que
también se detectan moléculas de la clase II de HLA en las
células epidérmicas, tanto en las células dendríticas CD1a+
residuales (células de Langerhans) como en la mayoría de los
queratinocitos de la capa basal.4,5 Por lo tanto, éstos estarían
estimulados y, como las células presentadoras de antígenos
(CPA), también podrían presentar antígenos a las células T
CD4+. Esta función adicional de CPA de los queratinocitos se
confirma, además, por la expresión de moléculas de
adhesión, como CD54, que se expresan particularmente en
sitios de infiltración de la epidermis por linfocitos.4 Un hecho
intrigante fue observar que hasta 20% de las células T
infiltrantes en el exantema maculopapular inducido por
drogas expresan perforina y granzima B.4 Estos son importantes mediadores en las reacciones citotóxicas mediadas por
células. Estas proteínas citotóxicas de los gránulos se
Boston, EE.UU. [Especial para
SIIC] - Las reacciones cutáneas se
incluyen entre las reacciones
adversas más comunes a los
medicamentos. En la forma de
alergia medicamentosa observada
con mayor frecuencia, el
exantema maculopapular, los
estudios de células T específicas
Dr. NIKHIL YAWALKAR *
contra ciertas drogas, obtenidas
Columnista Experto de la
Sociedad Iberoamericana de
de la piel y la sangre, así como la
Información Científica.
tinción inmunohistoquímica,
Función que desempeña:
sugieren firmemente que las
Profesor adjunto, Harvard
células T CD4+ citotóxicas
Skin Disease Research
desempeñan un papel importante
Center, Harvard Institutes of
Medicine, Boston, EE.UU.
en la patogenia de esta reacción
Otro trabajo de su autoría:
cutánea. Debido a que los
Yawalkar N el al. «Infiltration
queratinocitos activados expresan
of cytotoxic T cells in drugmoléculas de la clase II del HLA y
induced cutaneous
a que pueden presentar la droga,
eruptions», Clinical and
Experimental Allergy 30:847los linfocitos T CD4+ citotóxicos
855, 2000.
podrían ser responsables de
* En colaboración con el
algunos de los cambios
profesor Werner J. Pichler, de
morfológicos típicos observados
la Universidad de Berna,
en el exantema maculopapular
Suiza.
inducido por drogas, en especial
los producidos en la dermatitis
vacuolar de la interfase. Distintas citoquinas y quimioquinas,
como IL-5 y eotaxina (ligando cisteína-cisteína -LCC- 11),
contribuyen a la generación de eosinofilia, lo que podría
ampliar la respuesta inmunológica subyacente mediante la
liberación de otros mediadores proinflamatorios.
Introducción
Las reacciones de hipersensibilidad a las drogas pueden
causar diversas afecciones cutáneas, y entre las más
frecuentes se encuentran las erupciones maculopapulares
(figura 1a). En los últimos años, un número creciente de
evidencias indicó que las células T específicas para las drogas
Figura 1. a) Paciente con un exantema maculopapular inducido por drogas típico. b) El examen histológico revela una dermatitis de interfase, caracterizada por acumulación
predominante de linfocitos en la zona de unión dermoepidérmica junto con alteración vacuolar de los queratinocitos (flecha) en la capa basal (corte teñido con HE). c)
Además, se observan queratinocitos disqueratósicos aislados (flecha). d) Las células T que contienen proteínas citotóxicas como granzima B (coloreada en rojo) están
considerablemente aumentadas a lo largo de la zona de unión dermoepidérmica o en la epidermis (método del complejo de avidina-biotina/fosfatasa alcalina).
20
EXPERTOS
NVITADOS http://www.siicsalud.com/main/expinv.htm
reacciones maculopapulares, en donde los neutrófilos se
identifican aisladamente, sino en la pustulosis exantematosa
generalizada aguda inducida por drogas, en las que estas
células predominan en los infiltrados cutáneos.12 Estas
observaciones sugieren que en las personas susceptibles, las
drogas activan subgrupos específicos de células T, los que
provocarán entidades clínicas diferentes.
almacenan en los lisosomas secretorios y son liberadas por
exocitosis, causando con su acción combinada la muerte de
sus células blanco.
Las células positivas para perforina y granzima B a menudo
se encuentran en la zona de unión dermoepidérmica o en la
epidermis, junto con signos de daño celular en los
queratinocitos (figura 1d). La inmunotinción doble de las
moléculas citotóxicas y CD4 o CD8 indica que ambos tipos
celulares tienen potencial citotóxico.4 La inmunotinción de
otros receptores de la muerte celular, como el ligando FAS/
FAS, reveló que, aunque los queratinocitos pueden expresar
inmunorreactividad Fas, el FasL es apenas detectable en las
lesiones cutáneas del exantema maculopapular inducido por
drogas (Yawalkar N, datos no publicados).
Este hallazgo es complementario de observaciones in vitro
del análisis de líneas de células T específicas para drogas y
clones de células T, en los que se demostró que los
queratinocitos autólogos son destruidos en forma
predominante por clones de células T citotóxicos específicos
para drogas CD4+ que utilizan una vía dependiente de la
perforina.6 Tomados en conjunto, nuestros datos sugieren
que el exantema maculopapular inducido por drogas puede
ser desencadenado por células CD4 citotóxicas, que
reconocen los fármacos unidos a complejos peptídicos de la
clase II del HLA sobre queratinocitos activados.
Además de su función citotóxica, las células T específicas
para drogas también pueden desencadenar la inflamación
cutánea mediante la liberación e inducción de diferentes
citoquinas y quimioquinas. El análisis de diversos clones de
células T con especificidad por drogas in vitro reveló que
estas células exhiben un perfil heterogéneo de citoquinas,
incluyendo las de los tipos 1 y 2.7-10 De acuerdo con estos
resultados, el análisis de diferentes citoquinas en las lesiones
cutáneas también demostró un patrón heterogéneo con
aumentos moderados e importantes de la expresión de
interferón gamma (IFN-g) e interleuqina 5 (IL-5),
respectivamente.4,11 La expresión de IFN-g es importante
porque estimula la producción de moléculas de la clase II de
HLA en los queratinocitos, facilitando la presentación del
fármaco y la activación de los clones de células T
citotóxicos.
La mayor expresión de IL-5 junto con eotaxina (LCC 11)
también tiene particular importancia, debido a que estos
mediadores intervienen en la regulación del crecimiento,
diferenciación y activación de los eosinófilos, que pueden
estar aumentados en estas reacciones.11 Es interesante
mencionar que la IL-8 no se expresa fuertemente en las
Conclusiones
Al combinar datos in vitro sobre las células T de sangre
periférica con estudios inmunohistoquímicos ex vivo,
proponemos la siguiente hipótesis acerca de la patogenia del
exantema maculopapular inducido por drogas: las células
presentadoras de antígenos presentan la droga o su
metabolito a las células T de la epidermis y la dermis,
estimulando la producción de mediadores proinflamatorios
por células T con especificidad por estas drogas y,
eventualmente, por las células residentes (queratinocitos
activados). La drogas con reactividad química se unen en
forma covalente, mientras que las no reactivas no requieren
que el fármaco sea metabolizado y pueden unirse desde el
exterior en forma no covalente a moléculas de las clases I y II
del HLA.13,14 La producción de citoquinas proinflamatorias
(por ejemplo, IFN-g) estimula al HLA II y a las moléculas de
adhesión en las células residentes -queratinocitos- lo que
facilita la función de presentación de antígenos por estas
células. Las células T infiltrantes están constituidas por
elementos CD4 y CD8+ en una proporción que puede
determinar el tipo de exantema. Las células CD4+ citotóxicas
que infiltran la epidermis pueden destruir a los queratinocitos
que expresan moléculas de clase II del HLA e ICAM-1 en
forma específica para la droga, por lo que desempeñan un
papel importante en la patogenia del exantema
maculopapular.4,6
La alteración vacuolar en la capa basal con destrucción de
los queratinocitos representaría la correlación histológica de
esta citotoxicidad mediada por células T. Las células T CD8+
citotóxicas también podrían colaborar en la inducción del
daño a los queratinocitos; sin embargo, su activación
preferencial podría causar reacciones más graves como el
exantema ampollar.15,16 La producción de IL-5 y eotaxina
(LCC 11) induce el reclutamiento y activación de eosinófilos,
factores que amplifican aún más la respuesta inmunológica
subyacente.11 Este concepto también podría explicar el papel
potenciador de las infecciones virales sobre la alergia
medicamentosa, en especial, mediante el aumento de la
producción de IFN-g y la estimulación de la expresión de
moléculas de la clase II del HLA, lo que facilita la
presentación de la droga.6
N. de R.: Los autores citan referencias bibliográficas que se encuentran a
disposición de los lectores que las soliciten expresamente a SIIC, Relaciones
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